JPS6041641B2 - 抗炎症剤 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 この発明はセコイリドイド化合物を有効成分として含有
する抗炎症剤に関する。

生薬のリユウタン〔龍胆：トウリンドウ（ゲンチアナ・
スカブラ、ブンゲ、ＧｅｎｔｉａｎａｓｃａｂｒａＢＵ
ＮＧＥ）及び類縁植物の根、根茎〕、ジンギヨウ〔奏充
：ジンギヨウ（ゲンチアナ・マクロフイラア、パァル、
ＧｅｎｔｉａｎａｍａｃｒｏｐｈｙｌｌａＰＡＬＬ）ま
たは小ジンギヨウ（ゲンチアナ・ダフリかフィシャー、
ＧｅｎｔｉａｎａｄａｈｕｒｉｃａＥＩＳＣＨＥＲ）の
根〕、ゲンチアナ〔ゲンチアナ（ゲンチアナ・ルテア、
リンネ、ＧｅｎｔｉａｎａｌｕｔｅａＬＩＮＮＥ）の根
、根茎〕およびセンブリ〔当薬：センブリ（スエルチア
・ヤポニカャマキノ、Ｓｗｅｒｔｉａｙａｐｏｎｉｃａ
ＭＡＫＩＮＯ）の開花期の全草〕はいずれもリントウ科
植物を基源としているものであつて我が国では古くより
苦味健胃剤として広く用いられてきたものである。

これら生薬中にはその共通成分としてセコイリドイド化
合物が含有されており、この化合物が唾液分泌、胃液分
泌促進作用を有する物質であつて苦味健胃剤としての有
効成分であることは従来より知られていたものである。

この発明の発明者らはこのセコイリドイド化合物（およ
びそのアンレート誘導体）が意外にも抗炎症剤としても
有効であることを見い出した。この発明におけるセコイ
リドイド化合物とは、ゲンチオピクロサイド、スエルチ
アマリン、スエロサイド、アマロゲンチン及びアマロス
エリン、並びにそれらのアンレート誘導体が含まれる。
１ ゲンチオピクロサイドは前記した四生薬中に共通し
て含まれている成分であつてその量はリユウタン中に１
．０〜３．０％、ジンギヨウ中に０．２〜１．５％、ゲ
ンチアナ中に１．０〜２．０％、センブリ中に０．１〜
０．５％含まれている。一方、スエルチアマリンも多量
含有されており、その量はセンブリ中に１〜２．５％、
ゲンチアナ中に０．１〜０．３％、ジンギヨウ中に０．
０２〜０．０６％含まれている。

これらゲンチオピクロサイド、スエルチアマリンおよび
それらのテトラアシレート体はこの発明の特に好ましい
化合物群である。

この発明における特に好ましいセコイリドイド化合物は
、ゲンチオピクロサイドおよびそのテトラアシレート体
で、式（１）（式中Ｒは水素原子またはアシル基を示す
）で表わされる構造を有する。

また他の特に好ましいセコイリドイド化合物はスエルチ
アマリンおよびそのテトラアシレート体で、式（■）（
式中Ｒは水素原子またはアシル基を示す）で表わされる
構造を有しているものである。

その他、この発明のセコイリドイド化合物に含まれる他
の化合物としては、式（■）で表わされるスエロサイド
、およびそのテトラアシレート、で表わされるアマロゲ
ンチンおよびそのヘキサアシレート、で表わされるアマ
ロスエリンおよびそのヘキサアシレートなどが挙げられ
る。

この発明におけるアシレート誘導体としては各分子中に
含まれる糖成分の水酸基（通常４個、時に６個）が全て
アシル基されたものを意味する。

アシル基の種類としては、医薬的に受容でかつ立体障害
が少なくその上水酸基が容易に誘導されるものが好まし
い。このよう観点から、好ましいアシル基としてはアセ
チル基のごとき低級アルカノイル基がある。また別の好
ましいアシル基としてはベンゾイル基、フエナシル基な
どがある。これらの中で最も好ましいのはアセチル基で
ある。この発明の最も好ましい化合物はゲンチオピクロ
サイドテトラアセテートである。これらの化合物は後述
する薬理試験にみられるように極めて強い消炎効果を有
するものてあり、現在合成消炎剤として臨床に頻用され
ているインドメサチンと同等あるいはそれ以上の効果が
あることがわかつた。

このようにセコイリドイド化合物が唾液分泌、胃液分泌
促進作用を有する以外に消炎作用を有する事実は今まで
全く知られておらず、我々がこの発明ではじめて見い出
したものであると信する。強い抗炎症作用をもつこれら
の化合物は壱般に苦味健胃の胃腸薬として長い間用いら
れてきた化合物であるので合成薬に見られるような副作
用がなく安全な消炎剤として、リウマチ、関節炎、打身
、捻挫、手術創の腫脹等の広範囲な抗炎症医薬品として
用いられる。

この発明による抗炎症剤はセコイリドイド化合物を単体
または数種混合したもの、またはこれらに固体もしくは
液体の医薬的に受容な賦形剤を加えたものからなるもの
である。

投与法ならびに投与の剤型としては、通常散剤、錠剤、
乳剤、カプセル剤、茶剤、顆粒剤、液剤（酒精剤、チン
キ剤、流工キズ剤、シロツプ剤などを含む）などの内服
の形がある。

また注射剤、点滴剤の形で体内に注入するか、あるいは
軟膏剤、液剤、外用散剤、シロツプ剤、坐薬、噴霧剤、
滋養浣腸剤、貼附剤（パスター剤）、乳剤などの形で外
用であつてもよい。ここに使用される固体または液体の
賦形剤としては当該分野て公知のものが使用される。

すなわち、いくつかの具体例を挙げると散剤その他の内
服用粉末剤における賦形剤としては乳糖、澱粉、デキス
トリン、リン酸カルシウム、合成および天然ケイ酸アル
ミニウム、酸化マグネシウム、乾燥水酸化アルミニウム
、ステアリン酸マグネシウム、乾燥酵母などが挙げられ
、外用散剤の場合は酸化亜鉛、タルク、澱粉、カオリン
、ステアリン酸亜鉛、ステアリン酸マグネシウム、炭酸
マグネシウム、沈降炭酸カルシウム、次没食子酸ビスマ
スどが挙げられる。

液剤における賦形剤としては、水、グリセリン、単シロ
ツプ、プロピレングリコール、エタノール、脂肪油、エ
チレングリコール、ポリエチレングリコール、ソルビト
・−ルなどが挙げられる。さらに軟膏剤の楊合には、脂
肪、脂肪油、ラノリン、ワセリン、グリセリン、ミツロ
ウ、モクロウ、パラフィン、流動パラフィン、樹脂、高
級アルコール、プラスチックス、グリコール類、水、界
面活性剤などを組合せ・て作つた疎水性基剤あるいは親
水性基剤（乳剤性基剤、水溶性基剤および懸濁剤性基剤
を含む）賦形剤として使用される。この発明で用いられ
るセコイリドイド化合物は一部のアシレートを除き公知
の化合物であるが、ノこの中で特に好ましいものである
ゲンチオピクロサイドならびにゲンチオピクロサイドテ
トラアシレートを得る方法としては例えば次の方法で得
ることができる。すなわち、リンドウ、ゲンチアナ、ジ
ンギヨウ等のゲンチオピクロサイドを含有する生薬を細
かく切断し、脱脂せずに、あるいは通常の脂溶性有機溶
剤を用いて脱脂後、水または低級脂肪族アルコール類あ
るいは含水低級脂肪族アルコールを用いてその有効成分
を抽出し、抽出液を蒸発濃縮して抽出工キズとする。

これをアセトンのような有機溶媒で熱時抽出を行つて有
機溶媒を濃縮乾固後、残留物を少量の低級脂肪族アルコ
ールに溶解し、大量のエーテル中に攪拌注入して析出物
を枦取する。この析出物を通常行なわれている精製法、
たとえばカラムクロマトグラフィーあるいは再結晶によ
り精製してゲンチオピクロサイドを得る。またものテト
ラアシレート体はピリジン及び無水酢酸の存在下で反応
させることにより得ることができる。

〔参考文献：ｒケミカル アンド フアーマシユーテイ
カルビユーレチンョ田巻、１８５６頁（１９７０年）、
１テトラヘドロンョ２７巻１９５１頁（１９６師）〕一
方、この発明によるもう１つの好ましい化合物であるス
エルチアマリンおよびそのテトラアシレート体もセンブ
Ｉ八ムラサキセンブリ等のスエルチアマリンを多量含有
する生薬を原料として、前記した方法と同様にして得る
ことができる。

またベンゾエート等のアシレートは上記の参考文献公知
の方法を利用して作ることができる。次にこの発明によ
る製造例および薬理試験例を述べる。製造例ゲンチオピ
クロサイドの製造 リユウタン（リンドウの根および根茎）１ｋ９を細かく
切断し、無水メタノール５ｆで１時間つつ２回熱抽出し
、抽出液を合して沖過し、沖液を５０℃をこえない温度
で減圧蒸留乾固し、黄かつ色、シロツプ状の残留物５８
ｇを得た。

この残留物をア．セトン２′で３紛づつ３回熱抽出し、
抽出液を合してろ過し、沖液を減圧蒸留乾固した。得ら
れた残留物をムタノール７０ｍ１にとかし、エーテル中
に攪拌しながら少量づつ注入し、析出した黄白色物質を
淵取し、低温で乾燥して固体２８ｇを得た。このものを
２回に分けてシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付
した。カラムはシリカゲル（メルク社製、シリカゲル６
へ７０〜２３０メッシュ）１．３ｋ９を径８Ｃ７ｎ１高
さ印ｄのカラムに充顛したものを用い、展開溶剤として
クロロホルム２ｅを先ず流下させた。次いでクロロホル
ム・メタノール（９：１）の溶剤に切りかえて１００ｍ
１ずつ分取した。流出液を薄層クロマトグラフィー〔担
体：ワコーゲルＢ５ＦＭｌ展開溶剤：クロロホルム●メ
タノール・水（３０：１０：１）、展開距離１５Ｃ７１
１検出：ＰＡＮ−ＵＶ−ランプ照射によつてＲｆ約０．
４０に赤褐色のゲンチオピクロサイドのスポットが確認
される〕に付すことによつてゲンチオピクロサイド部分
のフラクシヨンを集め、減圧蒸留乾固して白色粉末を得
た。２回分の白色粉末を合し、酢酸エチル●ベンゼン●
メタノール（９：９：２）の溶剤により再結晶して融点
１８１℃のゲンチオピクロサイド９．０ｇを得た。

ゲソチオピクロサイドテトラアシレートの製造ゲンチオ
ピクロサイドの場合と同様にリユウタン１ｋ９を細かく
切断し、無水メタノール５′て１時間づつ２回熱抽出し
、抽出；炉液を５０′Ｃをこえない温度で減圧蒸留乾固
した。

この残留物をアセトン２ｅて３紛つつ３回熱抽出し、抽
出液を合して沖過し、沖液を減圧濃縮乾固して淡黄かつ
色ペースト状残留物３２ｇを得た。このペーストを４０
′Ｃで２０！間乾燥し、このものにピリジン３００ｍ１
および無水酢酸６００ｍ１を加え、２昼夜放置してアセ
チル化した。反応混合物を氷水中に徐々に注加して析出
物をｐ取し、水洗後４０゜Ｃて減圧乾燥して反応生成物
２６を得た。これをカラムクロマトグラフィーに付した
。

径８ｃｍのカラムにシリカゲル（メルク社製、シリカゲ
ル６０１７０〜２３０メッシュ）１．０ｋ９を充顛し、
展開溶剤としてクロロホルム３ｅ１次いでクロロホルム
・酢酸エチル（９：１）を順次流下せしめて１００ｍＬ
すつ分取した。流出液を薄層クロマトグラフィー〔担体
：ワコーゲルＢ５Ｆ′Ｍ１展開溶剤：クロロホルム・酢
酸エチル（９１）、展開距離：１５ＣＴＩ１１検出：Ｐ
ＡＮ−ＵＶ−ランプ照射によつてＲｆ約０．５５に赤褐
色のゲンチオピクロサイドテトラアセテートが確認され
る〕に付し、ゲンチオピクロサイドテトラアセテートの
みが含まれるフラクシヨンを集めた。溶液を減圧蒸留乾
固して白色の残留物が得られた。このものをエタノール
から２回再結晶してゲンチオピクロサイドテトラアセテ
ート１３．０？く得られ、融点１３９℃であた。スエル
チアマリンの製造センブリ１ｋ９を細切し、水１ｆで８
時間づつ３回攪拌下で常温抽出を行なつた。

抽出戸液を合し、６０℃を越えない温度で減圧濃縮乾固
した。残留物をアセトン１ｅで３扮づつ３回熱抽出を行
ない、全抽出淵液を減圧濃縮乾固した。その残留物を５
０ｍＬのメタノールに溶かし、その溶液を５ｅのエーテ
ル中に徐々に注加して析出するーテル不溶物を淵取して
減圧乾燥して４０ｇの固体を得た。これをシリカゲルク
ロマトグラフィーに付して精製した。径８ｃｍのカラム
にシリカゲル（メルク社製、シリカゲル６０、７０〜２
３０メッシュ）２ｋ９を充顛し、上記をクロロホルム・
メタノール系の展開溶剤を順次組み合わせて流下させ１
００ｍｔずつ分取た。流出液を薄層クロマトグラフィー
〔担体：ワコーゲルＢ５Ｆ′Ｍ１展開溶剤：酢酸エチル
●ｎ−プロパノール・水（６：１：３）下層、展開距離
１５ｃｍ１検出：ＰＡＮ−ＵＶ−ランプ照射によつＲｆ
約０．３に紅色スポットとして確認される〕に付し、ス
エルチアマリンを含有するフラクシヨンを集め減圧蒸留
乾固して白色粉末を得た。このものをシーリカゲル１ｋ
９を使用するカラムクロマトグラフィーに再び付し、ベ
ンゼン●酢酸エチル●メタノール（４：１：１）で展関
した。各フラクシヨンを前回と同様にして薄層クロマト
グラフィーに付し、スエルチアマリンのみを含むフラク
シヨンをノ集め、減圧蒸留乾固して白色残留物８．９ｇ
を得た。このものをクロロホルム●エタノール（１：１
）より再結晶して融点１１０〜１１３℃のスエルチアマ
リン８ｇを得た。スエルチアマリンテトラアセテートの
製造センブリより前記の方法で得たスエルチアマリンを
良く乾燥し、その５ｇをとつてピリジン５０ｍＬに溶か
し、無水酢酸１００ｍ１を加えて密栓した。

２日間常温で放置し、よく攪拌しながら冷水中に徐々に
注加し、得られた白色析出物を沖別した。

この析出物を洗液が中性となるまで水洗した後、５０℃
で減圧乾燥した。このものをエタノールより２回再結晶
し、融点１９０〜１９ｒＣのスエルチアマリンテトラア
セテート５．１ｇを得た。次にこのよにして製造したゲ
ンチオピクロサイド、ゲンチオピクロサイドテトラアセ
テート、スエルチアマリン、スエルチアマリンテトラア
セテートの抗炎症効果を調べた。

試験は抗炎症作用を検定するのに最も一般的に使用され
ているカラゲニン浮腫抑制試験法を用いてその経口によ
る効果を検定した。

薬理試験 試験方法：動物はウイスター（Ｗｌｓｔｅｒ）系♀ラッ
ト（体重１２０〜１５０ｇ）を使用し、一群を５匹とし
た。

被検薬剤１０ｍ９／Ｋ９をカラゲニン１％液０．０５ｍ
１をラット後肢足蹄皮下に注射し、１時間、２時間、３
時および４時間後の足容積を測定し、浮腫率（カラゲニ
ン注射前と注射後の足容積の比率）を算定した。一方、
薬剤を投与せず、カラゲニンを注射したものを対照群（
コントロール）とした。

抑制率は次式に基いて算定した。

Ｅｃ：対照群の一定時間後の平均浮腫率 Ｅｔ：被検薬剤投与群の平均浮腫率 別に合成抗炎症剤であるインドメサチン１０ｍｇ／Ｋ９
の経口投与群を陽性対照として検査した。

試験結果以上の如くゲンチオピクロサイドテトラアセテ
ート、ゲンチオピクロサイド、スエルチアマリンテトラ
アセテート、スエルチアマリンいずれもに強い抗炎症作
用が認められ、そのうちゲンチオピクロサイドテトラア
セテートは現在臨床医薬品として広く医療に使用されて
いる合成消炎剤インドメサチンを上廻る強い抗炎症作用
を示した。

またゲンチオピクロサイドテトラアセテートは経口投与
だけではなく、静注投与（１００ｍ９／Ｋ９）によつて
も同様に１眉時間後で６１．５％、３時間後に４８％、
４時間後に２９．８％の強い抑制率を示した。

【図面の簡単な説明】

図１は対照群Ａ１ゲンチオピクロサイドテトラアセテー
ト投与群Ｂ１ゲンチオピクロサイド投与群Ｃ１スエルチ
アマリンテトラアセテート投与群Ｄ１スエルチアマリン
投与群Ｅおよびインドメサチン投与群Ｆの、この発明の
薬理試験に従つて行なつたカラゲニン注入後の経時平均
浮腫率を示す。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ セコイリドイド化合物を有効成分として含有する抗
   炎症剤。 ２ セコイリドイド化合物がゲンチオピクロサイド、ス
   エルチアマリンおよびこれらのテトラアンレートである
   特許請求の範囲第１項記載の抗炎症剤。 ３ ゲンチオピクロサイドまたはスエルチアマリンのテ
   トラアンレートがテトラアセテートである特許請求の範
   囲第１または２項記載の抗炎症剤。 ４ ゲンチオピクロサイドテトラアセテートを含有する
   特許請求の範囲第１〜３項の何れかに記載の抗炎症剤。 ５ 経口投与用に調製した特許請求の範囲第１〜４項の
   何れかに記載の抗炎症剤。６ 外用に調製した特許請求
   の範囲第１〜４項の何れかに記載の抗炎症剤。