JPS6041668B2 - α−チオ−α−（２−フルオロ−４−ビフェニリル）カルボン酸誘導体 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は一般式 h■□ −ＣＯＯＲ２−（Ｉ） （式中、Ｒは水素又はメチル基であり、Ｒ”はアルキル
基又はアリール基であり、Ｒ”は水素又はアルキル基で
ある。

）で表わされるα−チオーα一（２−フルオロー４−ビ
フエニリル）カルボン酸誘導体に関するものである。前
記一般式（Ｉ）で表わされ、Ｒが水素である化合物は塩
基存在下メチル化剤で処理することにより容易にＲがメ
チル基である一般式（Ｉ）の化合物に導くことが出来る
。

このＲがメチル基である一般式（Ｉ）の化合物は所望に
より加水分解をしたのち、還元脱硫することによつて、
α−（２−フルオロー４−ビフエニリル）プロピオン酸
に導くことが出来る。このものは、フルピプロフエンと
して知られ、著しい抗炎症、鎮痛及び解熱作用を有する
化合物である（Ｓ、Ｓ、Ａｄａｍｓ９に、Ｆ、ＭｃＣｕ
Ｉｌｏｕｇｈ、Ｊ、Ｓ。

Ｎｉｃｈｏｌｓｏｎ９Ａｒ２ｎｅｉｍ、−Ｆｏｒｓｃｈ
、ＤｒａｇＲｅｓ）、）巨、１７８６（１９７５）参照
）。従来α一（２−フルオロー４−ビフエニリル）プロ
ピオン酸（フルピプロフエン）の製造法として提唱され
ている方法は次の通りである。４−ブロモー３−ニトロ
アセトフェノンとヨードベンゼンとのウルマン反応で４
、−アセチルー２−ニトロビフェニルを得て、このニト
ロ基を還元してアミノ基にしたのちに、このアミノ基を
シーマン反応によつてフッ素に変換することにより４−
アセチルー２−フルオロビフェニルを製造する。

さらにこの４−アセチルー２ーフルオロビフェニルをモ
ルホリンおよび硫黄と加熱する所謂ウイルゲロツト反応
でチオモルホリドとした後、硫酸−酢酸の系で加水分解
して２−フルオロー４−ビフエニリ酢酸に導く。これを
エタノール硫酸によりエチルエステルにした後に炭酸ジ
エチルーナトリウムエトキシドによりα一エトキシカル
ボニルー（２−フルオロー４−ビフエニリル）酢酸エチ
ルに変換し、さらにこれをジメチル硫酸でメチル化して
相当するα−メチル化体を得る。このα−メチル化体の
エステル基を水酸化ナトリウムにより加水分解して、ジ
カルボン酸とした後、１８０〜２００℃の高温て脱炭酸
すると、目的とするα−（２−フルオロー４−ビフエニ
リル）プロピオン酸が得られる〔ＵＳＰ３，７５５，４
２７号（１９７３）参照〕。しかしながらこの従来法は
中間原料である４−アセチルー２−フルオロビフェニル
から７工程を要する上に、ウイルゲロツト反応の様な苛
酷な条件下の反応や、また最終工程の脱炭酸反応の様に
高温の反応を要するので工業的製造法としては適してい
ない。本発明者らは斯様な難を克服すべく鋭意検討を重
ねた結果、本発明の化合物を経由することにより、工程
数が短く、且つ各工程が温和な条件で進行する全く新規
な方法に到達し、本発明を完成させるに至つたものであ
る。

本発明の化合物は次式に従い製造できる。

この工程は３−フルオロー４−フェニルベンズアルデヒ
ド（■）と一般式（式中、Ｒ１はアルキル基又はアリー
ル基である。

）で表わされるホルムアルデヒドメルカプタールＳ−オ
キシドとを塩基の存在下反応させるものである。この反
応の際、反応溶媒としてはジメチルホルムアミド、テト
ラヒドロフラン、ジオキサン、メタノール、エタノール
、ベンゼンなどの一般的有機溶媒を使用できる。原料と
して用いるホルムアルデヒドメルカプタールＳ−オキシ
ドが液状物質である場合には特に溶媒を用いなくても反
応は円滑に進行する。また、塩基としては水酸化ナトリ
ウム、水素化カリウム、トリトンＢ１水酸化ナトリウム
、水酸化カリウム等の比較的強い塩基が好ましい。反応
温度は室温〜１５０℃で進行するが、５０〜１１０℃が
特に適当である。上記の反応条件下で一般式（■）で表
わされるケテンメルカプタールＳ−オキシドを形成する
ことができる。Ｂ工程 この工程は一般式（■）の化合物と酸塩化物とを反応さ
せるものである。

酸塩化物としては塩化チオニル、オキシ塩化燐、五塩化
燐、塩化アセチル、塩化メタンスルホニル、塩化ベンゼ
ンスルホニル、塩化ｐ−トルエンスルホニル等を例示す
ることができるが、反応が円滑に進行し、かつ収率が高
い観点から塩化チオニル及びオキシ塩化燐が好ましい。

このＢ工程の実施に当つては、原料物質をほＳ゛等モル
量用い、好ましくは塩化メチレン、クロロホルム、テト
ラヒドロフラン、エーテル、ベンゼン等の非プロトン性
溶媒中て反応させるものである。反応は一１００℃〜室
温で円滑に行なわれるが、操作が簡便である観点から好
ましくは−８０゜Ｃ〜室温である。またＢ工程で副生す
る塩化水素を補促するために塩基を存在させるのが好ま
しい。塩基としては有機塩基例えばジエチルアミン、ジ
シクロヘキシルアミン、ピリジン、トリエチルアミンが
好適に使用できる。Ｂ工程で形成される化合物は前記一
般式（■）で表わされるクロロケテンメルカプタールで
あるが、このものは単離するかあるいは完全に単離する
ことなく粗生成物のままＣ工程に付すことができる。

Ｃ工程 Ｃ工程は前記一般式（■）で表わされる化合物と一般式
Ｒ２ＯＨ（式中、Ｒ２はアルキル基である。

）で表わされるアルコールとを酸の存在下反応させるこ
とを必須要件とするものである。酸としては硫酸、過塩
素酸、塩化水素、臭化水素の如き無機酸、ｐ−トルエン
スルホン酸、トリフルオロ酢酸、トリクロロ酢酸の如き
有機酸を好適に使用できる。酸の使用量はいわゆる接触
量で十分である。この工程の実施に当つては、反応に関
与しない溶媒の使用は一向に差し支えないが、反応試剤
として用いるアルコールを過剰量用いて溶媒的に用いる
ことができる。

反応は室温乃至１５０℃の温度で円滑に進行するが、反
応系の還流温度で行うのが接作が簡便である観点から好
ましい。

上記の操作によソー般式（１″）で表わされ、かつＲ２
がアルキル基であるエステル化合物を形成することがで
きる。該エステルは所望ならばアルカリ加水分解により
相当するカルボン酸（１″，Ｒ２＝水素）に導くことも
できる。Ｄ工程 この工程は前記一般式（１″）の化合物に塩基の存在下
メチル化剤を反応させるものである。

用いる塩基は水酸化ナトリウム、水素化カリウムの如き
金属水素化物、メチルリチウム、ブチルリチウム、リチ
ウムジエチルアミドの如き有機りチオ化合物、ナトリウ
ムアミドの如きアルカリ金属アミド、ナフタレン−ナト
リウム等を例示することができる。また、メチル化剤と
してはヨウ化メチルの如きハロゲン化メチル、あるいは
ジメチル硫酸、トリメチルリン酸、フルオロスルホン酸
メチル等の活性メチルエステル等を用いることができる
。一般式（１″）でＲ２がアルキル基の場合は塩基及び
メチル化剤は原料化合物に対しほＳ゛当モル量用い、又
、Ｒ２が水素の場合には、塩基は２当量用いれば充分で
ある。

反応の実施に当つてはジメチルホルムアミド、ジメチル
スルホキシド、テトラヒドロフラン、１，２ージメトキ
シエタンの如き非プロトン性溶媒を使用することが好ま
しく反応はＯ〜１００℃て円滑に進行する。上記の反応
によつてα−チオーα−（２−フルオロー４−ビフエニ
リル）プロピオン酸誘導体（ピ）が形成されるが所望な
らばエステル体はアルカリ加水分解することにより相当
するカルボン酸に導くこともできる。

Ｃ及びＤ工程におけるアルカリ加水分解は炭酸カリウム
や水酸化ナトリウムを原料化合物に対し当モル以上用い
、水、アルコール、水−１，２一ジメトキシエタンまた
は水−テトラヒドロフランを溶媒とすることによつて容
易に達成できる。

上述の条件下で所望の一般式（１）で表わされるα−チ
オーα−（２−フルオロー４−ビフエニリル）カルボン
酸誘導体を形成することができる。以下参考例及び実施
例により本発明を更に詳細に説明する。

実施例１ アルゴン雰囲気下、３−フルオロー４−フエニルベズア
ルデヒド１３３ｍｇをｔ−ブタノール１ｍｔにとかし、
ホルムアルデヒドジメチルメルカプタールＳ−オキシド
１０９ｍｇを加えた。

カリウムｔ−ブトキシドのｔ−ブタノール溶液（イ）．
５１へ）０．５ｍ１を加え室温で６時間，５０゜Ｃで５
紛間攪拌した。水０．５ｍ１と塩化メチレン５０ｍ１を
加え、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留
去後、カラムクロマトグラフィー（フロリジール，酢酸
エチル）により分離して、１−メチルスルフィニルー１
−メチルチオー２−（２−フルオロー４−ビフエニリル
）エチレン１１９ｍｇを得た。収率５９％。淡黄色油状
物質ＩＲ（Ｎｅａｔ）：３０３０，２９００，１４８１
，１４１３，１１２７，１０６０，７６４，６９５ｃｍ
−１．ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ２．３０（Ｓ，３Ｈ）
，２．７２（Ｓ，３ｌ（），７．１６〜７．９０（Ｍ，
９ｌ（）．ＭＳ：ｍ／Ｅ２９Ｏ（Ｍ＋−１６，５０％）
，２４３（２５％），２２９（１８％），２２８（基準
ピーク），１８．３（２０％），１１４（２２％）Ｃｌ
６Ｈｌ５Ｓ２ＯＦとして 計算値：Ｃ，６２．７２；Ｈ，４．９３％．実測値：Ｃ
，６２．３８：Ｈ４．８３％，Ｃ，６２．３６：Ｈ，４
．８６％． 実施例２ アルゴン雰囲気下、０℃に冷却したクロロホル．ム１ｍ
１に、１−メチルスルフィニルー１−メチルチオー２−
（２−フルオロー４−ビフエニリル）エチレン２２５ｍ
９とトリエチルアミン０．１４ｍ１を溶かした。

塩化チオニル１０７ｍｇを滴下し、氷溶上で６０分間、
ついで室温で１紛間攪拌した。反応液にクロロホルムを
加え、水で洗浄後無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶
媒を減圧留去後、カラムクロマトグラフィー（フロリジ
ール，ベンゼン）により分離し、１，１−（ビス（メチ
ルチオ）−２ークロロー２−（２−フルオロー４−ビフ
エニリル）エチレン１６８ｍ９を得た。収率７０％。淡
黄色油状物質（尚、これを冷蔵庫に放置して固化させ、
融点６８．５〜６９．℃の淡茶色結晶を得た。）ＩＲ（
Ｔｌｅａｔ） ．３０４８，２９１０，１５５３，１４
８６，１４１０，１２７７，１１５９，１１２８，８０
７，６９８，５６３０−１．ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ
２．１５（Ｓ，３Ｈ），２．４１（Ｓ，３Ｈ），７．０
４〜７．５９（Ｍ，８ｌ（）．ＭＳ：ｍ／Ｅ３２６（Ｍ
＋＋２，３８％），３２４（Ｍ＋，９０％），２６４（
３８％），２６２（基準ピーク），２２８（２３％），
２２７（５２％），２２６（３１％），１８５（２４％
），１８３（７１％），４７（２２％），４５（３１％
）．Ｃｌ６Ｈｌ４Ｓ２ＦＣＩとして 計算値：Ｃ，５９．ｌ６：Ｈ，４．３４％．実測値：Ｃ
，５９．３８：Ｈ，４．３７％．実施例３１−メチルス
ルフィニルー１−メチルチオー２−（２−フルオロー４
−ビフエニリル）エチレン１１９ｍ９をクロロホルム１
．５ｍｔにとかし、アルゴン雰囲気下トリエチルアミン
０．１ｍＬと塩化チオニル８４ｍｇを氷冷下加え、１時
間攪拌した。

反応液にクロロホルム３０ｍ１を加えて後、水１０ｍ１
で２回洗浄した。反応液を無水硫酸マグネシウムで乾燥
したのち、溶媒を減圧留去し、１６５ｍｇの油状物質を
得た。このものが１，１−ビス（メチルチオ）−２−ク
ロロー２−（２−フルオロー４−ビフエニリル）エチレ
ンであることをＮＭＲで確認した後、無水メタノール５
ｍ１にとかし、塩化水素飽和メタノール０．１ｍｔを加
え、加熱還流を４時間行なつた。溶媒を減圧留去し、残
留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル，ｎ−ヘ
キサンとベンゼンの１：１混合溶媒）で分離し、α−メ
チルチオ（２−フルオロー４−ビフエニリル）酢酸メチ
ル８９ｍｇを得た。収率７９％。無色油状物質（尚、こ
れを冷蔵庫に放置して固化させ、融点５０〜５１℃の無
色結晶を得た。

）ＩＲ（Ｎｅａｔ） ３０４５，３０２０，２９４０，
２９１０，１７４０，１４８３，１４１８，１２６８，
１１５３，１０１０，７６７，６９Ｆ３Ｃｍ−１．ＮＭ
Ｒ（ＣＤＣｌ３）：δ２．２３（Ｓ，３ＦＩ），３．８
６（Ｓ，３ｌｌ），４．５９（Ｓ，ｌＨ），７．１０〜
７．８０（Ｍ，８Ｈ），ＭＳ：ｍ／Ｅ２９Ｏ（Ｍ＋，１
８％），２４４（２１％），２４３（２４％），２３１
（基準ピーク），２１５（５３％），１８５（４７％）
，１８３（４７％）．Ｃｌ６Ｈｌ５Ｏ２ＳＦとして計算
値：Ｃ，６６．ｌ９：Ｈ，５．２ｌ％．実測値：Ｃ，６
５．６４：Ｈ，５．ｌ２％．実施例４１，１−ビス（メ
チルチオ）−２−クロロー２−（２−フルオロー４−ビ
フエニリル）エチレン１６８ｍ９を無水メタノール２ｍ
１にとかし、塩化水素飽和メタノール０．１ｍ１を加え
、加熱還流を４時間おこなつた。

溶媒を減圧留去したのち、塩化メチレン５０ｍｔを加え
無水硫酸マグネシウムで乾燥をした。溶媒を留去したの
ち１２９ｍｇの油状物質を得た。これをカラムクロマト
グラフィー（シリカゲル、ｎ−ヘキサンとベンゼンの１
：１混合溶媒）で分離し、α−メチルチオ（２−フルオ
ロー４ービフエニリル）酢酸メチル８６ｍｇを得た。収
率５７％。実施例５ α−メチルチオー（２−フルオロー４−ビフエニリル）
酢酸メチル８９ｍｇを無水ジメチルスルホキシド１ｍ１
にとかし、アルゴン雰囲気下水素化ナトリウム１８ｍｇ
（５５％含有）を氷冷下加え室温で３吟間攪拌した。

ヨウ化メチル０．１ｍＬを加え室温で４０分間反応させ
た。塩化アンモニウム水溶液（２００ｍｇを水３０ｍｔ
にとかしたもの）を加えた後、エーテル２０ｍＬで４回
抽出し、有機層を水１０ｍＬで３回洗浄した。無水硫酸
マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残留物を
カラムクロマトグラフィー（シリカゲル，ｎ−ヘキサン
とベンゼンの１．１混合溶媒）により分離し、α−メチ
ルチオーα−（２−フルオロー４−ービフエニリル）プ
ロピオン酸メチル６９ｍ９を得た。収率７４％。無色油
状物質（尚、これを冷蔵庫に放置して固化させ、融点６
４．５〜６６．５℃の無色結晶を得た。

ＩＲ（Ｎｅａｔ）：２９８０，２９４８，２９１１，１
７３２，１４８７，１４１０，１２４２，１１０３，７
６８，７００ｃｒｆｔ−１．ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ
１．８０（Ｓ，３Ｈ），２．００（Ｓ，３ｌｌ），３．
７５（Ｓ，３Ｈ）７．００〜７．６２（Ｍ，８］１）．
ＭＳ：ｍ／Ｅ３Ｏ４（Ｍ＋，６％），２５７（５６％）
，２４５（５２％），２２９（４４％），１９９（２５
％），１９８（３６％），１９７（基準ピーク），１９
６（３３％）， １７０（２３％），４３（２７％），
１５（４６％）．Ｃｌ７Ｈｌ７Ｏ２ＳＦとして 計算値
：Ｃ，６７．Ｏ８：Ｈ，５．６３％． 実測値：Ｃ，６
７．２７：Ｈ，５．６３％．実施例６α−メチルチオー
α−（２−フルオロー４−ビフエニリル）プロピオン酸
メチル５８ｍｇをメタノール１．０ｍｔにとかし、水０
．５ｍ１と水酸化カリウム５４７７１９を加えた。

６０℃で３時間反応させた後、水３０ｍ１を加え、塩化
メチレン１０ｍｔで洗浄した。

水層に濃塩酸２．５ｍ１を加え、エーテル２０ｍＬで３
回抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した
。溶媒を減圧留去することによりα−メチルチオーα−
（２−フルオロー４−ビフエニリル）プロピオン酸をほ
ぼ定量的に得た。無色結晶 融点：１４１．５〜１４３。

Ｃ（ｎ−ヘキサンとベンゼンより）．１Ｒ（Ｎｕね１）
：１６８８，１２７４，７６７．７２１，６９９α−１
．ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）： δ１．８２（Ｓ，３Ｈ），
２．０７（Ｓ，３Ｈ），６．９７〜７．６８（Ｍ，８Ｈ
），１０．５３（Ｂｓ，ｌＨ）．ＭＳ：２９０１Ｔ１／
ｅ（Ｍ＋，２２．６），２４５（３１．８），２４３（
８９．１），１９８（２４．８），１９７（８９．２）
，１９６（２６．８），４３（９３．７）．Ｃｌ６Ｈｌ
５Ｏ２ＲＳとして 計算値：Ｃ，６６．ｌ９：Ｈ，５．２ｌ％． 実測値
：Ｃ，６６．４Ｏ：Ｈ，５．２ｌ％．参考例α−メチル
チオーα一（２−フルオロー４−ビフエニリル）プロピ
オン酸５７ｍ９を酢酸１Ｔｒ１１にとかし、無水硫酸銅
６ｍ９、亜鉛末３２ｍ９を加え、加熱還流を■時間おこ
なつた。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ で表わされるα−チオ−α−（２−フルオロ−４−ビフ
   エニリル）カルボン酸誘導体〔式中、Ｒは水素又はメチ
   ル基であり、Ｒ＾１はアルキル基又はアリール基であり
   、Ｒ＾２は水素又はアルキル基である。 〕。