JPS6041676B2 - Ｓ−２−（３−アミノプロピルアミノ）エチルジハイドロジエンホスホロチオエ−ト１水和結晶の新規製法 - Google Patents
Ｓ−２−（３−アミノプロピルアミノ）エチルジハイドロジエンホスホロチオエ−ト１水和結晶の新規製法Info
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- JPS6041676B2 JPS6041676B2 JP11360177A JP11360177A JPS6041676B2 JP S6041676 B2 JPS6041676 B2 JP S6041676B2 JP 11360177 A JP11360177 A JP 11360177A JP 11360177 A JP11360177 A JP 11360177A JP S6041676 B2 JPS6041676 B2 JP S6041676B2
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Description
【発明の詳細な説明】
ジエームズ・アール、ハイパーらは優れた放射線防護
剤として有用な一連の５−ω一（ω−アミノアルキルア
ミノ）アルキルジハイドロジエンホスホロチオエート誘
導体、就中最も好適なＳ−２−（３−アミノプロピルア
ミノ）エチルジハイドロジエンホスホロチオエート１本
和物を初めて合成した（アメリカ特許第３８９２８２４
号）。
剤として有用な一連の５−ω一（ω−アミノアルキルア
ミノ）アルキルジハイドロジエンホスホロチオエート誘
導体、就中最も好適なＳ−２−（３−アミノプロピルア
ミノ）エチルジハイドロジエンホスホロチオエート１本
和物を初めて合成した（アメリカ特許第３８９２８２４
号）。
当該アメリカ特許の記載によれば、５−２一（３−ア
ミノプロピルアミノ）エチルジハイドカジエンホスホロ
チオエート１本和物は、その合成の最終段階において晶
出結晶の水溶液にメタノールを加えて再結晶処理して単
離精製されている。 しカルながら、本発明者らの研究
の結果、この方法では精製処理された結晶中にメタノー
ルが残留してしまうこと、しかも通常の溶媒除去手段で
はメタノールを容易に除去できないことを判明した。メ
タノールは周知の如く、人体に対して眼障害が激しいの
で極めて有害であり、従つて医薬品行政上も厳格な規制
の対象となつている。例えば天然物より抽出した医薬品
中には、一般試験法でメタノールが検出される程含有し
ていてはならないと規定されている。合成医薬品につい
ても通常この規定が準用されるのは当然である。 本発
明者らは先ずアメリカ特許方法によつて得られたメタノ
ール含有結晶（第１表、ロッド１）を室温下五酸化リン
上減圧乾燥する方法を試みたが、メタノールを完全には
除去できず（第１表、ロッド２）、しかもここに得られ
た結晶を各種有機溶媒即ちエタノール、メチレンクロリ
ド、アセトン、エーテル、ベンゼン等で長時間攪拌して
洗浄する方法によつてもメタノールの除去は不可能であ
つた（第１表、ロッド３）。そこで本発明者らは更に残
留メタノールの除去方法を鋭意研究し、含湿窒素ガスや
含湿空気でメタノール含有結晶内に通気させることによ
り残留メタノールを減少させる方法を見出したものの該
方法によるときは、１水和結晶はその一部が多（主とし
２５）水和結晶に変わつてしまうことがわかつた。
ミノプロピルアミノ）エチルジハイドカジエンホスホロ
チオエート１本和物は、その合成の最終段階において晶
出結晶の水溶液にメタノールを加えて再結晶処理して単
離精製されている。 しカルながら、本発明者らの研究
の結果、この方法では精製処理された結晶中にメタノー
ルが残留してしまうこと、しかも通常の溶媒除去手段で
はメタノールを容易に除去できないことを判明した。メ
タノールは周知の如く、人体に対して眼障害が激しいの
で極めて有害であり、従つて医薬品行政上も厳格な規制
の対象となつている。例えば天然物より抽出した医薬品
中には、一般試験法でメタノールが検出される程含有し
ていてはならないと規定されている。合成医薬品につい
ても通常この規定が準用されるのは当然である。 本発
明者らは先ずアメリカ特許方法によつて得られたメタノ
ール含有結晶（第１表、ロッド１）を室温下五酸化リン
上減圧乾燥する方法を試みたが、メタノールを完全には
除去できず（第１表、ロッド２）、しかもここに得られ
た結晶を各種有機溶媒即ちエタノール、メチレンクロリ
ド、アセトン、エーテル、ベンゼン等で長時間攪拌して
洗浄する方法によつてもメタノールの除去は不可能であ
つた（第１表、ロッド３）。そこで本発明者らは更に残
留メタノールの除去方法を鋭意研究し、含湿窒素ガスや
含湿空気でメタノール含有結晶内に通気させることによ
り残留メタノールを減少させる方法を見出したものの該
方法によるときは、１水和結晶はその一部が多（主とし
２５）水和結晶に変わつてしまうことがわかつた。
ここに得られた多（主として２５）水和結晶は１水和結
晶に比して著しく安定性及び溶状が劣り、到底実用に供
することができないものである（第１表、ロッド４、含
湿窒素ガス）、一方、アメリカ特許方法の再結晶処理の
際、メタノールに代えてエタノールを使用したところ、
メタノールの残留は認められなかつたが、多（主として
２５）水和結晶のみ晶出し、目的とする１水和結晶を得
るることはできなかつた（（第１表、ロッド５）。
晶に比して著しく安定性及び溶状が劣り、到底実用に供
することができないものである（第１表、ロッド４、含
湿窒素ガス）、一方、アメリカ特許方法の再結晶処理の
際、メタノールに代えてエタノールを使用したところ、
メタノールの残留は認められなかつたが、多（主として
２５）水和結晶のみ晶出し、目的とする１水和結晶を得
るることはできなかつた（（第１表、ロッド５）。
なお、アメリカ特許方法の晶出処理、再結晶処理にメタ
ノールを全く用いず、他の有機溶媒を用いた場合も前記
法で得られた多（主として２５）水和結晶のみ晶出し、
メタノールを用−いた際の様に１水和結晶は得られない
。このように、アメリカ特許に記載された方法特にその
結晶力法にはメタノールが残留する重大な難点があり、
しかも当業界において通常用いられている溶媒含有結晶
から溶媒を除去する手段等に，よつても残留メタノール
を除去できない困難性があつたにも拘らず、本発明者ら
は鋭意研究の結果、メタノールを全く含有しない本化合
物の１水和結晶を得ることを成功し、本発明を完成させ
るに到つた。
ノールを全く用いず、他の有機溶媒を用いた場合も前記
法で得られた多（主として２５）水和結晶のみ晶出し、
メタノールを用−いた際の様に１水和結晶は得られない
。このように、アメリカ特許に記載された方法特にその
結晶力法にはメタノールが残留する重大な難点があり、
しかも当業界において通常用いられている溶媒含有結晶
から溶媒を除去する手段等に，よつても残留メタノール
を除去できない困難性があつたにも拘らず、本発明者ら
は鋭意研究の結果、メタノールを全く含有しない本化合
物の１水和結晶を得ることを成功し、本発明を完成させ
るに到つた。
即ち、本発明は
（１）Ｓ−２−（３−アミノプロピルアミノ）エチルジ
ハイドロジエンホスホロチオエートの多水和結晶をエタ
ノールに懸濁させ、氷冷乃至６０℃以下で処理して、１
水和結晶に変換させること．を特徴とするＳ−２−（３
−アミノプロピルアミノ）エチルジハイドロジエンホス
ホロチオエート１水和結晶の新規製法（以下第１製法と
いう）及び（２）粗製Ｓ−２−（３−アミノプロピルア
ミノ）エチルジハイドロジエンホスホロチオエートの水
溶液にエタノールを含有する又は含有しないポリオール
を加えるか又はエタノール及びポリオールの単独若しく
はその混合物に該水溶液を加えて晶析させることを特徴
とするＳ−２−（３−アミノプロピルアミノ）エチルジ
ハイドロジエンホスホロチオエート１水和結晶の製法（
以下第２製法という）に関するものである。
ハイドロジエンホスホロチオエートの多水和結晶をエタ
ノールに懸濁させ、氷冷乃至６０℃以下で処理して、１
水和結晶に変換させること．を特徴とするＳ−２−（３
−アミノプロピルアミノ）エチルジハイドロジエンホス
ホロチオエート１水和結晶の新規製法（以下第１製法と
いう）及び（２）粗製Ｓ−２−（３−アミノプロピルア
ミノ）エチルジハイドロジエンホスホロチオエートの水
溶液にエタノールを含有する又は含有しないポリオール
を加えるか又はエタノール及びポリオールの単独若しく
はその混合物に該水溶液を加えて晶析させることを特徴
とするＳ−２−（３−アミノプロピルアミノ）エチルジ
ハイドロジエンホスホロチオエート１水和結晶の製法（
以下第２製法という）に関するものである。
上記第１製法はアメリカ特許方法の再結晶処理の際メタ
ノールに代えてエタノールを用いて得られたメタノール
を含有しない多水和結晶に着目し、不安定な多水和結晶
を１水和結晶に結晶変換する方法に係り、これらの方法
において真に工業的生産が可能となつたものである。即
ち、第１製法においては本発明者らの研究の結果エタノ
ールは多水和結晶を与える溶媒としてしかとらえなかつ
たにも拘らず多水和結晶をエタノールに懸濁させて１水
和結晶を得た点に大きな特徴を有する。
ノールに代えてエタノールを用いて得られたメタノール
を含有しない多水和結晶に着目し、不安定な多水和結晶
を１水和結晶に結晶変換する方法に係り、これらの方法
において真に工業的生産が可能となつたものである。即
ち、第１製法においては本発明者らの研究の結果エタノ
ールは多水和結晶を与える溶媒としてしかとらえなかつ
たにも拘らず多水和結晶をエタノールに懸濁させて１水
和結晶を得た点に大きな特徴を有する。
一方、上記第２製法はアメリカ特許方法の晶出及び再結
晶処理の改良に係り、通常晶出溶媒としては用いられる
ことのないポリオール及びエタノールの単独又は混合溶
媒を用いて初めて純粋な本化合物１水和結晶が得られた
ことは全く予想外のことであつた。
晶処理の改良に係り、通常晶出溶媒としては用いられる
ことのないポリオール及びエタノールの単独又は混合溶
媒を用いて初めて純粋な本化合物１水和結晶が得られた
ことは全く予想外のことであつた。
なお、ポリオールとして具体的にはプロピレングリコー
ル、エチレングリコール、グリセリン等の多価アルコー
ルやポリエチレングリコール等のポリオールが挙げられ
る。以下に上記各種条件下で得られた結晶（ロッド１〜
５）及び本発明方法によつて得られた結晶（ロッド６）
の性状を比較したデータを示す。
ル、エチレングリコール、グリセリン等の多価アルコー
ルやポリエチレングリコール等のポリオールが挙げられ
る。以下に上記各種条件下で得られた結晶（ロッド１〜
５）及び本発明方法によつて得られた結晶（ロッド６）
の性状を比較したデータを示す。
上記本発明方法を以下に詳述する。（１）第１製法
この方法はＳ−２−（３−アミノプロピルアミノ）エチ
ルジハイドロジエンホスホロチオエートの２５水和結晶
を１〜２皓量の特に好ましくは４〜８倍量のエタノール
に懸濁させ、次いで氷冷乃至６０゜Ｃ以下好ましくは室
温下至適には１５〜３５゜Ｃて、１０〜７［相］間、好
ましくは２０〜５（ロ）間至適には０時間かきませるこ
とにより行なわれる。
ルジハイドロジエンホスホロチオエートの２５水和結晶
を１〜２皓量の特に好ましくは４〜８倍量のエタノール
に懸濁させ、次いで氷冷乃至６０゜Ｃ以下好ましくは室
温下至適には１５〜３５゜Ｃて、１０〜７［相］間、好
ましくは２０〜５（ロ）間至適には０時間かきませるこ
とにより行なわれる。
加温は高温下ては本発明の目的が充分には達成されず約
６０℃迄を限度とするのが好ましい。（２）第２製法 第２製法はアメリカ特許方法で得られた粗製のＳ−２−
（３−アミノプロピルアミノ）エチルジハイドロジエン
ホスホロチオエートを水、好ましくは３０〜５０′Ｃに
加温した水に溶解させ、エタノールを含有するか又は含
有しないポリオールを添加し室温乃至冷却下に保持する
ことにより行なわれる。
６０℃迄を限度とするのが好ましい。（２）第２製法 第２製法はアメリカ特許方法で得られた粗製のＳ−２−
（３−アミノプロピルアミノ）エチルジハイドロジエン
ホスホロチオエートを水、好ましくは３０〜５０′Ｃに
加温した水に溶解させ、エタノールを含有するか又は含
有しないポリオールを添加し室温乃至冷却下に保持する
ことにより行なわれる。
添加溶媒はポリオールの粘度を抑えるためエタノールと
ポリオールの混合溶媒が好ましく、溶媒は水の３〜５倍
量使用するのが好適である。
ポリオールの混合溶媒が好ましく、溶媒は水の３〜５倍
量使用するのが好適である。
特に好ましい使用量は水：エタノールニポリオールが１
．５〜３：４〜５．５：３．５〜５である。得られた結
晶は、更に上記晶出溶媒中かきまぜ後、結晶を泊取、洗
浄して減圧下乾燥するか、もしくは通風乾燥する。洗浄
液としてはエタノールが好ましい。なお、Ｓ−２−（３
−アミノプロピルアミノ）エチルジハイドロジエンホス
ホロチオエート２５水和物は新規物なのて参考例として
その製法を示す。参考例 アメリカ特許第３８９２８２４号と同一方法によつて製
したＳ−２−（３−アミノプロピルアミノ）エチルジハ
イドロジエンホスホロチオエート８．２５ｇの反応混液
（水溶液）にメタノール２５０ｍＬを入れ、一昼夜４℃
に冷却する。
．５〜３：４〜５．５：３．５〜５である。得られた結
晶は、更に上記晶出溶媒中かきまぜ後、結晶を泊取、洗
浄して減圧下乾燥するか、もしくは通風乾燥する。洗浄
液としてはエタノールが好ましい。なお、Ｓ−２−（３
−アミノプロピルアミノ）エチルジハイドロジエンホス
ホロチオエート２５水和物は新規物なのて参考例として
その製法を示す。参考例 アメリカ特許第３８９２８２４号と同一方法によつて製
したＳ−２−（３−アミノプロピルアミノ）エチルジハ
イドロジエンホスホロチオエート８．２５ｇの反応混液
（水溶液）にメタノール２５０ｍＬを入れ、一昼夜４℃
に冷却する。
析出した沈殿を酒取し乾燥する。得られた粗製の固体８
．９０ｇを水４０ｍ１に溶解し、不溶物は淵去する。次
いでエタノール２５０ｍ１を添加して生成物を再沈殿さ
せる。混液を約１時間冷却した後生成物を淵取しエタノ
ールで洗浄し、次いでエーテルで洗浄後室温で減圧乾燥
すると白色のＳ−２−（３−アミノプロピルアミノ）エ
チルジハイドロジエンホスホロチオエート２５水和物９
ｇが得られる。実施例１ 参考例で得られたＳ−２−（３−アミノプロピルアミノ
）エチルジハイドロジエンホスホロチオエート２５水和
物１００ｇをエタノール６００ｍ１に懸濁し３０〜３５
℃で約旬時間かきまぜる。
．９０ｇを水４０ｍ１に溶解し、不溶物は淵去する。次
いでエタノール２５０ｍ１を添加して生成物を再沈殿さ
せる。混液を約１時間冷却した後生成物を淵取しエタノ
ールで洗浄し、次いでエーテルで洗浄後室温で減圧乾燥
すると白色のＳ−２−（３−アミノプロピルアミノ）エ
チルジハイドロジエンホスホロチオエート２５水和物９
ｇが得られる。実施例１ 参考例で得られたＳ−２−（３−アミノプロピルアミノ
）エチルジハイドロジエンホスホロチオエート２５水和
物１００ｇをエタノール６００ｍ１に懸濁し３０〜３５
℃で約旬時間かきまぜる。
沈殿を淵取しエタノールで洗浄し、次いでエーテルでエ
タノール・を洗浄した後減圧乾燥すると白色粉末結晶の
Ｓ一２−（３−アミノプロピルアミノ）エチルジハイド
ロジエンホスホロチオエート１水和物８６ｇが得られる
。この方法によつて得られた結晶の性状を第１表ロッド
６に示す。実施例２ 粗製のＳ−２−（３−アミノプロピルアミノ）エチルジ
ハイドロジエンホスホロチオエート１水和結晶Ｋｇを４
０℃に加温した水８ｍ１に溶解させ、エタノール２２５
ｍ１及びプロピレングリコール２０ｍ１よりなる混合溶
媒３２ｍ１を加えて晶出させ室温に放置した後氷冷する
。
タノール・を洗浄した後減圧乾燥すると白色粉末結晶の
Ｓ一２−（３−アミノプロピルアミノ）エチルジハイド
ロジエンホスホロチオエート１水和物８６ｇが得られる
。この方法によつて得られた結晶の性状を第１表ロッド
６に示す。実施例２ 粗製のＳ−２−（３−アミノプロピルアミノ）エチルジ
ハイドロジエンホスホロチオエート１水和結晶Ｋｇを４
０℃に加温した水８ｍ１に溶解させ、エタノール２２５
ｍ１及びプロピレングリコール２０ｍ１よりなる混合溶
媒３２ｍ１を加えて晶出させ室温に放置した後氷冷する
。
得られた結晶は晶出溶媒（工タノールニプロピレングリ
コールニ４．５：４）３０ｍ１中に入れて室温で２時間
かきまぜた後結晶をｐ取し、エタノールで洗浄し、次い
でエーテルでエタノールを洗浄し減圧下乾燥する。本品
は実施例１で得られた標品と一致する。実施例３以下は
実施例２と同様に操作して行なわれたがその晶出溶媒組
成は以下の通りてある。
コールニ４．５：４）３０ｍ１中に入れて室温で２時間
かきまぜた後結晶をｐ取し、エタノールで洗浄し、次い
でエーテルでエタノールを洗浄し減圧下乾燥する。本品
は実施例１で得られた標品と一致する。実施例３以下は
実施例２と同様に操作して行なわれたがその晶出溶媒組
成は以下の通りてある。
実施例７実施例２と同様に調製した１７Ｗ／■％水溶液
１０ｍ１を２５℃で６０ｍ１のエタノールに加えて晶出
させ、晶出した結晶を泊取し、エタノール次いで洗浄後
−減圧下乾燥すると純粋なＳ−２−（３−アミノプロピ
ルアミノ）エチルジハイドロジエンホスホロチオエート
１水和結晶が得られる。
１０ｍ１を２５℃で６０ｍ１のエタノールに加えて晶出
させ、晶出した結晶を泊取し、エタノール次いで洗浄後
−減圧下乾燥すると純粋なＳ−２−（３−アミノプロピ
ルアミノ）エチルジハイドロジエンホスホロチオエート
１水和結晶が得られる。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ Ｓ−２−（３−アミノプロピルアミノ）エチルジハ
イドロジエンホスホロチオエートの多水和結晶をエタノ
ールに懸濁させ氷冷乃至６０℃以下で処理して、１水和
結晶に変換させることを特徴とするＳ−２−（３−アミ
ノプロピルアミノ）エチルジハイドロジエンホスホロチ
オエート１水和結晶の新規製法。 ２ 粗製Ｓ−２−（３−アミノプロピルアミノ）エチル
ジハイドロジエンホスホロチオエートの水溶液にエタノ
ールを含有する又は含有しないポリオールを加えるか又
はエタノール及びポリオールの単独若しくはその混合物
に該水溶液を加えて晶析させることを特徴とするＳ−２
−（３−アミノプロピルアミノ）エチルジハイドロジエ
ンホスホロチオエート１水和結晶の製法。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP11360177A JPS6041676B2 (ja) | 1977-09-21 | 1977-09-21 | Ｓ−２−（３−アミノプロピルアミノ）エチルジハイドロジエンホスホロチオエ−ト１水和結晶の新規製法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP11360177A JPS6041676B2 (ja) | 1977-09-21 | 1977-09-21 | Ｓ−２−（３−アミノプロピルアミノ）エチルジハイドロジエンホスホロチオエ−ト１水和結晶の新規製法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS5446722A JPS5446722A (en) | 1979-04-12 |
| JPS6041676B2 true JPS6041676B2 (ja) | 1985-09-18 |
Family
ID=14616338
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP11360177A Expired JPS6041676B2 (ja) | 1977-09-21 | 1977-09-21 | Ｓ−２−（３−アミノプロピルアミノ）エチルジハイドロジエンホスホロチオエ−ト１水和結晶の新規製法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS6041676B2 (ja) |
Families Citing this family (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| SG47101A1 (en) * | 1992-07-31 | 1998-03-20 | Us Bioscience | Crystalline amifostine compositions and methods for the preparation and use of same |
| US5424471A (en) | 1992-07-31 | 1995-06-13 | U.S. Bioscience, Inc. | Crystalline amifostine compositions and methods of the preparation and use of same |
| US6407278B2 (en) | 1998-11-16 | 2002-06-18 | Medimmune Oncology, Inc. | Stable amorphous amifostine compositions and methods for the preparation and use of the same |
| US6384259B1 (en) | 1998-11-16 | 2002-05-07 | Medimmune Oncology, Inc. | Stable amorphous amifostine compositions and dosage form |
| US7629333B2 (en) | 2002-03-29 | 2009-12-08 | Medimmune, Llc | Stable amorphous amifostine compositions and methods for the preparation and use of same |
-
1977
- 1977-09-21 JP JP11360177A patent/JPS6041676B2/ja not_active Expired
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPS5446722A (en) | 1979-04-12 |
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