JPS6042235B2 - ２−アミノセトアミド−α−フエニルベンジリデンアミノアルカノ−ル誘導体及びその誘導体を含有する中枢神経抑制剤 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は一般式 を有する新基な２−アミノアセトアミドーα−フェニル
ベンジリデンアミノアルカノール誘導体及びこれを有効
成分として含有する中枢神経抑制剤に関するものである
。

上記式中Ｒ１は水素原子またはハロゲン原子を示し、Ｒ
２は水素原子または弗素原子を示し、Ａは炭素数１乃至
４個を有するアルキレン基を示す。

前記一般式（１）において、ハロゲン原子は弗素、塩素
、臭素を示し、アルキレン基は例えばメチレン、エチレ
ン、トリメチレン、１−メチルエチレン、２−メチルエ
チレン、テトラメチレン、１，２−ブチレン、１，３−
ブチレンまたは２，３−ブチレンのような炭素数１乃至
４個を有する直鎖状若しくは分枝鎖状のアルキレン基を
示す。

本発明によつて得られる前記一般式（１）を有する化合
物は、いずれも新規な化合物であり、中枢神経系の抑制
作用を有し、毒性の低い優れたマイナートランキライザ
ー作用を有する医薬として有用な化合物である。その薬
理効果をマウスを対象として試験方法およびＥＤ５Ｏ値
をもつて例示すると以下の如くである。〔試験方法〕 （１）抗ビメグライド痙皐作用 検体経口投与１時間後にビメグライドの３０７ＴＬｙ／
Ｋ９を皮下投与し、３吟間にわたつて痙皐の抑制作用を
調べる。

（２）抗電撃痙皐作用 検体経口投与１時間後に電撃（１０００Ｖ１１２．５ｎ
１Ａ１０．鍬）を両眼から与えて痙皐の抑制作用を調べ
る。

（３）麻酔増強作用 検体経口投与１時間後にチオペンタールの３０Ｔｒ１，
ｙ／Ｋ９を静脈内投与し、正向反射消失の持続時間がチ
オンペタール単独投与群の２倍に延長される用量を算出
する。

（４）ＥＤ５Ｏ値の算出 ＬｉｔｃｈｆｉｅｌｄＷｉｌｃＯｘＯｎ法〔Ｊ．Ｐｈａ
ｒｍａｃＯｌ．Ｅｘｐ．Ｔｌｌｅｒａｐ．，？巻、９９
頁（１９４咋）〕によつて算出する。

〔薬理効果〕ＥＤ５Ｏ値 （Ｍｙ／Ｋｇ、経口）本発明
によつて得られる化合物を中枢神経抑制剤として投与す
る場合には、経口的投与あるいは非経口的投与のいずれ
かでもよく、例えば錠剤、カプセル剤、散剤、顆粒剤、
シロツプ剤等による経口的投与、溶液若しくは懸濁液と
しての注射剤または坐剤等による非経口的投与があげら
れる。

投与量は症状、年令、体重等によつても異なるが、通常
成人の場合約０．０５乃至１０ｒｒＩ．ｑ／Ｋ９体重／
日を１回または数回に分けて与えることができる。本発
明の前記一般式（１）を有する化合物は、一般式（式中
、Ｒｌ，Ｒ２及びＡは前述したものと同意義を示す。

）を有する２−アミノーα−フェニルベンジリデンアミ
ノアルカノール化合物を一般式１工υυ〜ノーＶｌｌ２
ｌｌｌｌ−ｂ（１Ｌ１ノ（式中、Ｚは水素原子またはア
ミノ基の保護基を示す。）を有するグリシンまたはその
反応性誘導体と反応させることによつて一般式（式中、
Ｒｌ，Ｒ２，Ａ及びＺは前述したものと同意義を示す。

）を有する化合物とし、さらにＺはアミノ基の保護基で
ある化合物の場合には、これを加水分解することによつ
て得られることができる。前記一般式（■）及び（■）
において、アミノ基の保護基は加水分解によつて容易に
除去し得るものであり、好適にはジクロロアセチル、ジ
プロモアセチル、トリクロロアセチル、トリブロモアセ
チル、トリフルオロアセチルのようなハロゲンアセチル
基をあげることができる。

本発明において、前記一般式（■）を有する化合物を前
記一般式（■）を有する化合物と反応させる場合には、
以下に例示する縮合剤の存在下で行なわれる。即ち、例
えばＮ，Ｎ″ージシクロヘキシルカルボジイミド、１−
（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジ
イミド塩酸塩、１−シクロヘキシルー３−（２−モルホ
リノエチル）カルボジイミド、１−シクロヘキシルー３
−（Ｎ−メチルー２−モルホリニウムエチル）カルボジ
イミドのようなＮ，Ｎ″−ジ置換カルボジイミド類；Ｎ
，Ｎ″一カルボニルジイミゾール、ジーα−ピリジルカ
ルボネート、Ｓ，Ｓーカルボニルジ（α−チオピリジン
）、Ｎ，Ｎ″カルボニルジ（１，２，４−トリアゾリド
）、Ｎ，Ｎ″ーカルボニルジ（１，２，３−トリアゾリ
ド）、Ｎ，Ｎ″ーカルボニルジ（１，２，３，５−テト
ラゾリド）、Ｎ，Ｎ″ーカルボニルジ（３，５−ジメチ
ルピラゾリド）のような置換カルボニルジ化合物；クロ
ル炭素メチル、クロル炭素エチル、クロル炭素イソブチ
ルのようなりロル炭酸エステル類：Ｎ，Ｎ″−チオニル
ジイミゾール、亜硫酸ジ゛−ｐ−ニトロフェニル、亜硫
酸ジーｐ−ニトロフェニルチオエステルのようなジ置換
チオニル化合物；燐酸トリーｐ−ニトロフェニル、ジイ
ミダゾールー１−ホスフィン酸モノエステル、ジエチル
クロルホスファイト、テトラエチルピロホスファイトの
ような燐酸化合物；Ｎ−エチルー５−フェニルイソオキ
サゾリウムー３″−スルホン酸塩のようなウッドワード
試薬：エトキシアセチレン、メチルエチニルジエチルア
ミン、エチルエチニルジエチルアミン、プロピルエチニ
ルジエチルアミｌン、ブチルエチニルジエチルアミンの
ようアセチレン化合物；トリクロロアセトニトリル、Ｎ
，Ｎージエチルシアナミド、Ｎ，Ｎ−ジフエニルシアナ
ミド、Ｎ，Ｎ−ジベンジルシアナミド、ジフエニルケテ
ンーｐ−トリルイミンのような窒素化合物；トリフルオ
ロ酢酸ｐ−ニトロフェニル、トリフルオロ酢酸ペンタク
ロルフェニルのようなトリフルオロ酢酸エステル類；フ
ェニルスルホニルクロリドのようなアリールスルホニル
クロリド類；ジヒドロビランのような不飽和複素環化合
物；Ｎ−カルボニルグリシンエチルエステルのようなＮ
−カルボニルアミノ酸エステル化合物；ジフエニルケテ
ンのようなケテン類：３−ニトロアセトフエノンオキシ
ムのようなオキシム類；Ｎ−ベンジルオキシカルボニル
オキサゾリジノン、Ｎ−トシルオキサゾリジノンのよう
なＮ−アシルオキサゾリジノン類；トリフェニルホスフ
ィンー２，２″ージピリジルジスルフィド、トリフェニ
ルホスファイトー２，２″ージピリジルジスルフィドの
ような三価の燐化合物−ジスルフィド化合物；ホスフア
ゾ化合物などを好適な縮合剤としてあげることができる
が、これらの縮合剤に特に限定されるものではない。一
般に酸アミドの製造法として知られる方法は本発明の製
造法として適用することが可能である。更に縮合剤の種
類によつて例えは燐酸化合物を縮合剤として使用する場
合には、例えばピリジン、ピコリン、ルチジン、キノリ
ン、イソキノリン、コリシン、Ｎ−メチルピペリジン、
Ｎ−メチルモルホリンのような異項環化合物；トリエチ
ル−アミン、トリーｎ−ブチルアミンのような第三級ア
ミン類などの有桟塩基類；炭酸ナトリウム、炭酸カリウ
ム、炭酸カルシウムのようなアルカリ金属およびアルカ
リ土類金属の炭酸塩；水酸化ナトリウ１・、水酸化カリ
ウノ・、水酸化カルシウムのよ．うなアルカリ金属およ
びアルカリ土類金属の水酸化物；炭酸水素ナトリウム、
炭酸水素カリウム、炭酸水素カルシウムのようなアルカ
リ金属およびアルカリ土類金属の重炭酸塩のような無機
塩基類などの塩基の存在下で好適に行なわれることがあ
！る。

また縮合剤が例えばＮ，Ｎージシクロヘキシルカルボジ
イミドのようなＮ，Ｎ″−ジ置換カルボジイミド類の場
合は、前記一般式（■）を有する化合物は例えは塩酸塩
、硫酸塩、硝酸塩のような塩の形で好適に用いられる。
４本発明の方法において、前記一般式（
■）を有する化合物と前記一般式（■）を有する化合物
の反応性誘導体とを反応させる場合に、使用される前記
一般式（■）を有する化合物の反応性誘導体としては例
えば酸クロリド、酸プロミドなどの酸ハロゲン化合物；
フェニル酢酸などとの混酸無水物；酸アジド；メチルエ
ステル、エチルエステルのようなアルキルエステル、ｐ
−ニトロフェニルエステルのようなアリールエステルな
どのエステル類；アセトアミド、プロピオンアミドなど
との混酸イミド等あげられることができるが、これらの
反応性誘導体に特に限定されるものではない。また反応
試剤として、前記一般式（■）を有するフ化合物の反応
性誘導体が例えば酸ハロゲン化合物、酸アジドなどであ
る場合は常法に従つて塩基の存在下で好適に行なわれる
。使用される塩基としては例えばピリジン、ピコリン、
ルチジン、キノリン、イソキノリン、コリシン、Ｎ−メ
チルピ）ペリジン、Ｎ−メチルモルホリンのような異項
環化合物：トリエチルアミン、トリーｎ−ブチルアミン
のような第三級アミン類などの有機塩基類；炭酸ナトリ
ウム、炭酸カリウム、炭酸カルシウムのようなアルカリ
金属およびアルカリ土類金属の・炭酸塩；水酸化ナトリ
ウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウムのようなアル
カリ金属およびアルカリ土類金属の水酸化物；炭酸水素
ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸水素カルシウムの
ようなアルカリ金属およびアルカリ土類金属の重炭酸塩
のような無機塩基類をあげることができるがこれらの塩
基に特に限定されるものではない。これらの塩基のうち
、有機塩基類は溶剤をねることができる。本発明の方法
を実施するに当つて、反応は溶剤の存在下または不存在
下で行なわれる。

反応を円滑に行なうには溶剤を使用する方が好ましく、
使用される溶剤としては反応に関与しい溶剤なら特に限
定はなく例えばメタノール、エタノール、イソプロパノ
ールのような低級アルカノール類；ジエチルエーテル、
テトラヒドロフラン、ジオキサンのようなエーテル類；
クロロホルム、ジクロメタン、ジクロルエタンのような
ハロゲン化炭化水素類；ベンゼン、トルエン、キシレン
のような芳香族炭化水素類；酢酸エチル、プロピオン酸
メチルのような低級カルボン酸エステル類：アセトニト
リルのようなニトリル類：ジメチルホルムアミドのよう
なジアルキルアミド類；ジメチルスルホキシドのような
ジアルキルスルホキシド類；ピリジン、ピコリン、ルチ
ジン、キノリン、イソキノリン、コリシン、Ｎ−メチル
ピペリジン、Ｎ−メチルモルホリンのような異項環化合
物；トリエチルアミン、トリーｎ−ブチルアミンのよう
な第三級アミン類等をあげることができる。特に好適な
溶剤としては例えばベンゼン、テトラヒドロフラン、ジ
オキサン、アセトニトリル、ジクロルメタン、ジメチル
ホルムアミド等をあげることができる。反応温度には特
に限定はないが、副反応を抑えるためには比較的低温で
行なうのが望ましく、通常好適には反応当初は氷冷下で
行ない、次いで徐々に室温まで反応温度を上げることに
よつて行なわれる。

反応試剤のうち、前記一般式（■）を有する化合物の反
応性誘導体がエステル類の場合は、反応は室温以下では
充分に進行しないため通常は加熱によつて好適に行なわ
れる。反応に要する時間は主として原料化合物の種類溶
剤の有無および種類、反応温度等によつて異なる。反応
終了後、前記一般式（■）を有する目的化合物は常法に
よつて反応混合物から採取される。

例えば反応終了後、反応混合物に適量の水または食塩水
を加え、さらに適当な有機溶剤を加えて抽出し、次いて
有機層を水洗し乾燥した後、有機層より溶剤を留去する
ことによつて得られる。得られる目的化合物は更に再結
晶法、カラムクロマトグラフィー法等の常法に付して精
製することによつて目的化合物の純品が得られる。次い
で、前記一般式（■）を有する化合物のうち、置換基Ｚ
がジクロロアセチル基、トリクロロアセチル基若しくは
トリフルオロアセチル基のようなアミノ基の保護基であ
る場合に、これらの保護基を加水分解して除去する反応
は水の存在下で加水分解試剤を用いて常法に従つて実施
することができる。

使用される加水分解試剤としては例えば水酸化ナトリウ
ム、水酸化カリウムのようなアルカリ金属水酸化物：水
酸化カルシウム、水酸化バリウムのようなアルカリ土類
金属水酸化物；炭酸ナトリウム、炭酸カリウムのような
アルカリ金属炭酸塩；炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カ
リウムのようなアルカリ金属重炭酸塩；水酸化アンモニ
ウム等のアルカリ性加水分解試剤があげることができる
が、特に炭酸ナトリウム、炭酸カリウムのようなアルカ
リ金属炭酸塩が好適に使用される。反応は通常、溶剤の
存在下で好適に行なわれる。使用される溶剤としては例
えば水；メタノール、エタノール、ｎ−プロパノールの
ようなアルカノール類；テトラヒドロフラン、ジオキサ
ンのようなエーテル類；ジメチルホルムアミドのような
ジアルキルホルムアミド類等の有機溶剤が好適な溶剤と
してあげられ、特に水と有機溶剤との混合溶剤が好適な
溶剤として使用される。反応温度には特に限定はないが
、副反応を抑えるためには比較的低温で行なうのが望ま
しく、通常好適には室温付近で行なわれる。反応に要す
る時間は主として原料化合物および溶剤の種類、反応温
度等によつて異なるが、約８時間乃至２時間である。反
応終了後、前記一般式（１）を有する目的化合物は常法
に従つて反応混合物から採取される。例えば反応混合物
より有機溶剤を留去し、次いで適当な有機溶剤て抽出し
、抽出液を水洗し、乾燥した後、抽出液より溶剤を留去
することによつて得られる。得られる目的化合物は必要
ならば常法、例えば再結晶法、カラムクロマトグラフィ
ー法などによつて精製することができる。次に本発明の
化合物の製造法を示す。

製造例１ ２−（〔２−アミノアセトアミドー５−ブロモーα−（
２−フルオロフェニル）ベンジリデン〕アミノ）エタノ
ールＮ，Ｎ″ージシクロヘキシルカルボジイミド４．５
ｙをジメチルホルムアミド１００ｍ１に溶解した後、氷
冷下で攪拌しながらグリシン塩酸塩２．２ｑを水２．２
ｍ１に溶解した溶液を約３０秒で加える。

反応混合物にただちに２−（〔２−アミノー５−ブロモ
ーα−（２−フルオロフェニル）ベンジリデン〕アミノ
）エタノール３．４ｙをテトラヒドロフラン１０ｍ１に
溶解した溶液を滴下し、さらに室温で３時間攪拌する反
応終了後、反応混合物に水１′を加え、ベンゼン１００
ｍ１で１回、さらに５０ｍＬで４回抽出する。有機層を
水洗し無水硫酸ナトリウムで乾燥後、有機層より溶剤を
留去すると黄色油状の残留物が得られる。得られる油状
物をアルミナを用いるカラムクロマトグラフィーに付し
て精製し、・次いでベンゼンーｎ−ヘキサンより再結晶
すると融点１６７〜１６８℃を有する目的化合物２．３
ｙが得られる。製造例２ ２−〔（２−アミノアセトアミドー５−ブロモ一α−フ
ェニルベンジリデン）アミノ〕エタノーノレ２−（２−
アミノー５−ブロモーα−フェニルベンジリデンアミノ
）エタノール３．２ｙおよびトリクロロアセチルグリシ
ン２．６ｙをジクロルメタン５０ｍ１に溶解した後、０
℃でＮ，Ｎ″ージシクロヘキシルカルボジイミド２．５
ｙを加えて、徐々に室温にもどし３時間攪拌する。

反応終了後、反応混合物より析出した沈澱を戸去し、枦
液より溶剤を留去すると融点１７５〜１７６℃を有する
結晶４．３ｙが得られる。こね結晶をメタノール８０ｍ
１およびテトラヒドロフラン８０ｍ１に溶解した後、炭
酸ナトリウム４．０ｙを水８０ｍＬに溶かした溶液を加
えて、更に室温で一夜攪拌する。反応終了後、反応混合
物より溶剤を留去し、残留物をジクロルメンタンで抽出
し、抽出液を水洗し無水硫酸ナトリウムで乾燥後、抽出
液より溶剤を留去すると目的化合物の結晶が得られる。
これを酢酸エチルより再結晶すると融点１５３〜１５４
℃を有する目的化合物の結晶０．９６ｙが得られる。製
造例３ ２−（〔２−アミノアセトアミドー５−クロローα−（
２−フルオロフェニル）ベンジリデン〕アミノ）エタノ
ールＮ，Ｎ″ージシクロヘキシルカルボジイミド４．５
〜ｙをジメチルホルムアミド１００ｍ１に溶解した後、
氷冷下で攪拌しながらグリシン塩酸塩２．２ｆを水２．
２ｍ１に溶解した溶液を約３０秒で加える。

反応混合物にただちに２−（〔２−アミノー５−クロロ
ーα−（２−フルオロフェニル）ベンジリデン〕アミノ
）エタノール３．２ｙをテトラヒドロフラン１０ｍｔに
溶解した溶液を滴下し、さらに室温で３時間攪拌する。
反応終了後、反応混合物を以下、製造例１と同様に処理
、精製すると融点１２８〜１３７Ｃ”を有する目的化合
物１．７ｙが得られる。製造例４２−〔（２−アミノア
セトアミドー５−クロローα−フェニルベンジリデン）
アミノ〕プロパノーノレＮ，Ｎ″ージシクロヘキシルカ
ルボジイミド４．５ｆをジメチルホルムアミド１００ｍ
１に溶解した後、氷冷下で攪拌しながらグリシン塩酸塩
２．２ｙを水２．２ｍ１に溶解した溶液を約３０秒で加
える。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中Ｒ＾１は水素原子またはハロゲン原子を示し、Ｒ
   ＾２は水素原子または弗素原子を示し、Ａは炭素数１乃
   至４個を有するアルキレン基を示す。 ）を有する２−アミノアセトアミド−α−フェニルベン
   ジリデンアミノアルカノール誘導体。２ ２−｛〔２−
   アミノアセトアミド−５−ブロモ−α−（２−フルオロ
   フェニル）ベンジリデン〕アミノ｝エタノールで示され
   る特許請求の範囲第１項記載の化合物。 ３ ２−〔（２−アミノアセトアミド−５−ブロモ−α
   −フェニルベンジリデン）アミノ〕エタノールで示され
   る特許請求の範囲第１項記載の化合物。 ４ ２−｛〔２−アミノアセトアミド−５−クロロ−α
   −（２−フルオロフェニル）ベンジリデン〕アミノ｝エ
   タノールで示される特許請求の範囲第１項記載の化合物
   。 ５ ２−〔（２−アミノアセトアミド−５−クロロ−α
   −フェニルベンジリデン）アミノ〕プロパノールで示さ
   れる特許請求の範囲第１項記載の化合物。 ６ 一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＾１は水素原子またはハロゲン原子を示し、
   Ｒ＾２は水素原子または弗素原子を示し、Ａは炭素数１
   乃至４個を有するアルキレン基を示す。 ）を有する２−アミノアセトアミド−α−フェニルベン
   ジリデンアミノアルカノール誘導体を含有する中枢神経
   抑制剤。７ ２−アミノアセトアミド−α−フェニルベ
   ンジリデンアミノアルカノール誘導体が２−｛〔２−ア
   ミノアセトアミド−５−ブロモ−α−（２−フルオロフ
   ェニル）ベンジリデン〕アミノ｝エタノールである特許
   請求の範囲第６項記載の中枢神経抑制剤。