JPS6047263B2 - ビグアナイド誘導体複素五員環カルボン酸塩及びその製造方法 - Google Patents
ビグアナイド誘導体複素五員環カルボン酸塩及びその製造方法Info
- Publication number
- JPS6047263B2 JPS6047263B2 JP7920877A JP7920877A JPS6047263B2 JP S6047263 B2 JPS6047263 B2 JP S6047263B2 JP 7920877 A JP7920877 A JP 7920877A JP 7920877 A JP7920877 A JP 7920877A JP S6047263 B2 JPS6047263 B2 JP S6047263B2
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- JP
- Japan
- Prior art keywords
- formula
- carboxylic acid
- acid salt
- membered ring
- hetero5
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired
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- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
【発明の詳細な説明】
技術分野
本発明は新規なビグアナイド誘導体複素五員環カルボン
酸塩及びその製造方法に関する。
酸塩及びその製造方法に関する。
発明の背景
現在一般的に糖尿病はインシュリンの作用不足によつて
起こる代謝障害であると理解されているが、従来糖尿病
における代謝異常は糖質代謝の障害が主で、その他の障
害は二次的の如く考えられてきた面がある。
起こる代謝障害であると理解されているが、従来糖尿病
における代謝異常は糖質代謝の障害が主で、その他の障
害は二次的の如く考えられてきた面がある。
しかし近年ランドル及びウェ−バーらにより糖質代謝と
脂質代謝の相互作用が明らかにされ（ＲａｎｄｌｅＰ．
Ｊ．，Ｌｌｎｃｅｔ．Ｌ７８５（１９６３），Ｗｅｂｅ
ｒＧ．，Ｓｃｉｅｒ］Ｃｅ巧（１３５７（１９６６））
、糖尿病における脂質代謝の占める役割の大きさが認識
されてきた。今日、ビクアナイド系糖尿病治療薬として
、フエネチルビクアナイド、ブチルビクアナイド及びジ
メチルビクアナイドが塩酸塩として臨床的に使用されて
いるが、これらのビクアナイド誘導体塩酸塩は比較的毒
性が強く、また脂質に対する作用は非常に弱いことが知
られている。
脂質代謝の相互作用が明らかにされ（ＲａｎｄｌｅＰ．
Ｊ．，Ｌｌｎｃｅｔ．Ｌ７８５（１９６３），Ｗｅｂｅ
ｒＧ．，Ｓｃｉｅｒ］Ｃｅ巧（１３５７（１９６６））
、糖尿病における脂質代謝の占める役割の大きさが認識
されてきた。今日、ビクアナイド系糖尿病治療薬として
、フエネチルビクアナイド、ブチルビクアナイド及びジ
メチルビクアナイドが塩酸塩として臨床的に使用されて
いるが、これらのビクアナイド誘導体塩酸塩は比較的毒
性が強く、また脂質に対する作用は非常に弱いことが知
られている。
本発明者はビクアナイド誘導体の顕著な血糖低下作用に
更に脂質に対する作用をも兼ね合わせて有し、しかもよ
り低毒性の化合物が得られれば極めて有利な糖尿病治療
薬が得られるという知見に基づいて研究を重ねた結果、
ビクアナイド誘導体と複素五員環カルホン酸を結合せし
めることにより、その目的が達成されることを見い出し
た。本発明の開示本発明のビグアナイド誘導体複素五員
環カルボン酸塩は一般式（式中Ｒ１及びＲ２は一方が水
素原子、低級アルキル基またはアラルキル基を、他方が
低級アルキル基またはアラルキル基を表わす）で示され
る化合物である。
更に脂質に対する作用をも兼ね合わせて有し、しかもよ
り低毒性の化合物が得られれば極めて有利な糖尿病治療
薬が得られるという知見に基づいて研究を重ねた結果、
ビクアナイド誘導体と複素五員環カルホン酸を結合せし
めることにより、その目的が達成されることを見い出し
た。本発明の開示本発明のビグアナイド誘導体複素五員
環カルボン酸塩は一般式（式中Ｒ１及びＲ２は一方が水
素原子、低級アルキル基またはアラルキル基を、他方が
低級アルキル基またはアラルキル基を表わす）で示され
る化合物である。
式中Ｒ１及びＲ２で示される低級アルキル基としては例
えばメチル、エチル、プロピル、ブチル基等が挙げられ
、アラルキル基としては例えばベンジル、フェネチル基
等が挙げられる。本発明の上記化合物は新規化合物であ
つて、優れた血糖低下作用、遊離脂肪酸低下作用を有す
る。
えばメチル、エチル、プロピル、ブチル基等が挙げられ
、アラルキル基としては例えばベンジル、フェネチル基
等が挙げられる。本発明の上記化合物は新規化合物であ
つて、優れた血糖低下作用、遊離脂肪酸低下作用を有す
る。
また連続投与においてもその効力は減じることなく、糖
尿病治療薬として有用なものである。本発明の一般式〔
１〕で示される化合物は一般式（式中Ｒ１及びＲ２は前
記に同じ）で示される化合物と一般式で示される化合物
を反応させることにより製造することができる。
尿病治療薬として有用なものである。本発明の一般式〔
１〕で示される化合物は一般式（式中Ｒ１及びＲ２は前
記に同じ）で示される化合物と一般式で示される化合物
を反応させることにより製造することができる。
本発明の詳細な説明すれは本発明原料として用いられる
化合物〔２〕及び化合物〔３〕は公知化合物てあり、化
合物〔２〕としては例えばジメチルビグアナイド、ブチ
ルビクアナイド、フエネチルビグアナイド等が挙げられ
、化合物〔３〕としては例えば３−メチルイソオキサゾ
ールー５−カルボン酸、５−メチルイソオキサゾールー
３−カルボン酸等が挙けられる。
化合物〔２〕及び化合物〔３〕は公知化合物てあり、化
合物〔２〕としては例えばジメチルビグアナイド、ブチ
ルビクアナイド、フエネチルビグアナイド等が挙げられ
、化合物〔３〕としては例えば３−メチルイソオキサゾ
ールー５−カルボン酸、５−メチルイソオキサゾールー
３−カルボン酸等が挙けられる。
化合物〔２〕は通常反応に際しては遊離型を使用するの
が好ましいが、その鉱酸塩を使用することもてきる。後
者の鉱酸塩を用いる場合は、例えば等モルの金属ナトリ
ウムを無水アルコールに溶かした中へ該鉱酸塩を加えて
析出した無機塩を■過して後使用することが出来るが、
反応に際しては必ずしも単離する必要はない。化合物〔
２〕と化合物〔３〕の反応は通常溶媒中で行なうのが好
ましい。
が好ましいが、その鉱酸塩を使用することもてきる。後
者の鉱酸塩を用いる場合は、例えば等モルの金属ナトリ
ウムを無水アルコールに溶かした中へ該鉱酸塩を加えて
析出した無機塩を■過して後使用することが出来るが、
反応に際しては必ずしも単離する必要はない。化合物〔
２〕と化合物〔３〕の反応は通常溶媒中で行なうのが好
ましい。
溶媒としては反応に関与しないものである限り特に限定
されないが、一般にメタノール、エタノール、アセトン
等が好適に使用される。化合物〔２〕と化合物〔３〕の
割合は適宜選択ずればよいが一般に等モル使用するのが
有利である。反応温度も適宜選択すればよいが一般に室
温〜１００℃において有利に進行する。上記反応により
新規化合物〔１〕が生成し、これは蒸留、クロマトグラ
フィー、再結晶等の通常の分離手段により単離可能であ
る。以下本発明の代表的化合物について、その毒性、血
糖低下作用及び遊離脂肪酸低下作用を示す。
されないが、一般にメタノール、エタノール、アセトン
等が好適に使用される。化合物〔２〕と化合物〔３〕の
割合は適宜選択ずればよいが一般に等モル使用するのが
有利である。反応温度も適宜選択すればよいが一般に室
温〜１００℃において有利に進行する。上記反応により
新規化合物〔１〕が生成し、これは蒸留、クロマトグラ
フィー、再結晶等の通常の分離手段により単離可能であ
る。以下本発明の代表的化合物について、その毒性、血
糖低下作用及び遊離脂肪酸低下作用を示す。
１急性毒性
ウイスター系ラット（雄）５週令を１週間飼育し、１６
〜１？間絶食後、後記実施例４の化合物を経口投与した
。
〜１？間絶食後、後記実施例４の化合物を経口投与した
。
ＬＤ５Ｏは常法のアップ・ダウン法により算出した。結
果を表１に示す。２血糖低下作用及ひ遊離脂肪酸低下作
用 ウイスター系ラット（雄）５週令、（体重１４０〜１５
０ｇ）にアロキサン・１水化物の５％生理食塩水溶液を
５０ｍ９／Ｋ９静注し、２週間経過して体重良好、高血
糖値（〉４００ｍｇ／ｄ１）を示すものを選出して試験
に用いた。
果を表１に示す。２血糖低下作用及ひ遊離脂肪酸低下作
用 ウイスター系ラット（雄）５週令、（体重１４０〜１５
０ｇ）にアロキサン・１水化物の５％生理食塩水溶液を
５０ｍ９／Ｋ９静注し、２週間経過して体重良好、高血
糖値（〉４００ｍｇ／ｄ１）を示すものを選出して試験
に用いた。
後記実施例４の化合物を０．５・％カルボキシメチルセ
ルロース水溶液あるいは懸濁液とし、１ｍ１／１００ｙ
の割合で経口投与した。投与後０，２，４，６時間目に
尾静脈より採血し、測定には血漿を用いた。血漿中グル
コースはグルコース・オキシダーゼ法により、また遊離
脂）肪酸はイタヤ・ウイ法により測定した。効力判定は
コントロールに対する低下率（％）で表わした。結果を
表２に示す。実施例 次に本発明の実施例を挙げて具体的に説明する。
ルロース水溶液あるいは懸濁液とし、１ｍ１／１００ｙ
の割合で経口投与した。投与後０，２，４，６時間目に
尾静脈より採血し、測定には血漿を用いた。血漿中グル
コースはグルコース・オキシダーゼ法により、また遊離
脂）肪酸はイタヤ・ウイ法により測定した。効力判定は
コントロールに対する低下率（％）で表わした。結果を
表２に示す。実施例 次に本発明の実施例を挙げて具体的に説明する。
実施例１
無水メタノール８０ｍ１に金属ナトリウム１．３８ｙを
溶解したのち、１，１−ジメチルビグアナイド硫酸塩６
．８１ｑを加える。
溶解したのち、１，１−ジメチルビグアナイド硫酸塩６
．８１ｑを加える。
室温で１時間、還流下に１時間攪拌する。冷時不溶物を
除去した後、３−メチルイソオキサゾールー５−カルボ
ン酸３．８１ｙを加える。室温て１時間攪拌し、溶媒を
減圧留去する。残渣をイソプロピルアルコールから再結
晶するとＭｐｌ７６〜１７７℃の１，１−ジメチルビグ
アナイドの３−メチルイソオキサゾールー５−カルボン
酸塩５．５ｙを得る。（収率７１．６％）元素分析（Ｃ
９Ｈｌ６Ｎ６Ｏ３）実施例２ 実施例１における３−メチルイソオキサゾールー５−カ
ルボン酸にかえて５−メチルイソオキサゾールー３−カ
ルボン酸を使用し、同様に操作をするとＭｐｌ４４〜１
４５使Ｃの１，１−ジメチルビグアナイドの５−メチル
イソオキサゾールー３−カルボン酸塩５．９ｙを得る。
除去した後、３−メチルイソオキサゾールー５−カルボ
ン酸３．８１ｙを加える。室温て１時間攪拌し、溶媒を
減圧留去する。残渣をイソプロピルアルコールから再結
晶するとＭｐｌ７６〜１７７℃の１，１−ジメチルビグ
アナイドの３−メチルイソオキサゾールー５−カルボン
酸塩５．５ｙを得る。（収率７１．６％）元素分析（Ｃ
９Ｈｌ６Ｎ６Ｏ３）実施例２ 実施例１における３−メチルイソオキサゾールー５−カ
ルボン酸にかえて５−メチルイソオキサゾールー３−カ
ルボン酸を使用し、同様に操作をするとＭｐｌ４４〜１
４５使Ｃの１，１−ジメチルビグアナイドの５−メチル
イソオキサゾールー３−カルボン酸塩５．９ｙを得る。
（収率７６．８％）元素分析（Ｃ９Ｈ、６Ｎ６０３）実
施例３ 無水メタノール１００ｍ１に金属ナトリウム１．３８ダ
を溶解したのち、１−ｎ−ブチルビグアナイド硫酸塩７
．６６ｑを加える。
施例３ 無水メタノール１００ｍ１に金属ナトリウム１．３８ダ
を溶解したのち、１−ｎ−ブチルビグアナイド硫酸塩７
．６６ｑを加える。
室温で１時間、還流下に１時間攪拌する。冷時不溶物を
除去したのち３−メチルイソオキサゾールー５−カルボ
ン酸３．８１ｆを加える。５０℃で１時間攪拌し、溶媒
を減圧留去する。
除去したのち３−メチルイソオキサゾールー５−カルボ
ン酸３．８１ｆを加える。５０℃で１時間攪拌し、溶媒
を減圧留去する。
残渣をイソプロピルアルコ−ルーエーテルから再結晶す
るとＭｐｌ４２〜１４４ーＣの１−ｎ−ブチルビグアナ
イドの３−メチルイソオキサゾールー辱ノーカルボン酸
塩６．４ｑを得る。（収率７５．１％）元素分析（Ｃｌ
ｌＨ２ＯＮＧＯ３）実施例４ −ーーーー 無水メタノール８０ｍ１に金属ナトリウム０．６９ｆ１
を溶解したのち、１−フエネチルビグアナイド塩酸塩７
．２５ｙを加える。
るとＭｐｌ４２〜１４４ーＣの１−ｎ−ブチルビグアナ
イドの３−メチルイソオキサゾールー辱ノーカルボン酸
塩６．４ｑを得る。（収率７５．１％）元素分析（Ｃｌ
ｌＨ２ＯＮＧＯ３）実施例４ −ーーーー 無水メタノール８０ｍ１に金属ナトリウム０．６９ｆ１
を溶解したのち、１−フエネチルビグアナイド塩酸塩７
．２５ｙを加える。
室温で一晩攪拌したのち３−メチルイソオキサゾールー
５−カルボン酸３．８１ｙを加える。室温で１時間攪拌
し不溶物を沖去する。）戸液を減圧濃縮し、エタノ−ル
ーエーテルーアセトンから再結品するとＭｐｌ３３〜１
３５℃の１−フエネチルビグアナイドの３−メチルイソ
オキサゾールー５−カルボ７酸塩７．４ｙを得る。（収
率７４．３％）元素分析（Ｃｌ５Ｈ２ＯＮ６Ｏ３）
５−カルボン酸３．８１ｙを加える。室温で１時間攪拌
し不溶物を沖去する。）戸液を減圧濃縮し、エタノ−ル
ーエーテルーアセトンから再結品するとＭｐｌ３３〜１
３５℃の１−フエネチルビグアナイドの３−メチルイソ
オキサゾールー５−カルボ７酸塩７．４ｙを得る。（収
率７４．３％）元素分析（Ｃｌ５Ｈ２ＯＮ６Ｏ３）
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ 一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中Ｒ＾１及びＲ＾２は一方が水素原子、低級アルキ
ル基またはアラルキル基を、他方が低級アルキル基また
はアラルキル基を表わす）で示されるビグアナイド誘導
体複素五員環カルボン酸塩。 ２ 式 ▲数式、化学式、表等があります▼ で示される特許請求の範囲第１項記載のビグアナイド誘
導体複素五員環カルボン酸塩。 ３ 式 ▲数式、化学式、表等があります▼ で示される特許請求の範囲第１項記載のビグアナイド誘
導体複素五員環カルボン酸塩。 ４ 式 ▲数式、化学式、表等があります▼ で示される特許請求の範囲第１項記載のビグアナイド誘
導体複素五員環カルボン酸塩。 ５ 式 で示される特許請求の範囲第１項記載のビグアナイド誘
導体複素五員環カルボン酸塩。 ６ 式 ▲数式、化学式、表等があります▼ で示される特許請求の範囲第１項記載のビグアナイド誘
導体複素五員環カルボン酸塩。 ７ 式 ▲数式、化学式、表等があります▼ で示される特許請求の範囲第１項記載のビグアナイド誘
導体複素五員環カルボン酸塩。 ８ 一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中Ｒ＾１及びＲ＾２は一方が水素原子、低級アルキ
ル基またはアラルキル基を、他方が低級アルキル基また
はアラルキル基を表わす）で示される化合物と一般式▲
数式、化学式、表等があります▼ で示される化合物を反応させることを特徴とする一般式
▲数式、化学式、表等があります▼（式中Ｒ＾１及びＲ
＾２は前記に同じ）で示されるビグアナイド誘導体複素
五員環カルボン酸塩の製造方法。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP7920877A JPS6047263B2 (ja) | 1977-07-01 | 1977-07-01 | ビグアナイド誘導体複素五員環カルボン酸塩及びその製造方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP7920877A JPS6047263B2 (ja) | 1977-07-01 | 1977-07-01 | ビグアナイド誘導体複素五員環カルボン酸塩及びその製造方法 |
Related Child Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP8350485A Division JPS6122071A (ja) | 1985-04-18 | 1985-04-18 | ビグアナイド誘導体複素五員環カルボン酸塩及びその製造方法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS5414968A JPS5414968A (en) | 1979-02-03 |
| JPS6047263B2 true JPS6047263B2 (ja) | 1985-10-21 |
Family
ID=13683518
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP7920877A Expired JPS6047263B2 (ja) | 1977-07-01 | 1977-07-01 | ビグアナイド誘導体複素五員環カルボン酸塩及びその製造方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS6047263B2 (ja) |
-
1977
- 1977-07-01 JP JP7920877A patent/JPS6047263B2/ja not_active Expired
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPS5414968A (en) | 1979-02-03 |
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