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JPS6049630B2 - Ｎ−置換２−メトキシベンゼンスルホンアミド、その製造方法およびその含有薬 - Google Patents
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JPS6049630B2 - Ｎ−置換２−メトキシベンゼンスルホンアミド、その製造方法およびその含有薬 - Google Patents

Ｎ−置換２−メトキシベンゼンスルホンアミド、その製造方法およびその含有薬

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JPS6049630B2
JPS6049630B2 JP51065723A JP6572376A JPS6049630B2 JP S6049630 B2 JPS6049630 B2 JP S6049630B2 JP 51065723 A JP51065723 A JP 51065723A JP 6572376 A JP6572376 A JP 6572376A JP S6049630 B2 JPS6049630 B2 JP S6049630B2
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Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、新規なＮ一置換２−メトキシベンゼンスルホ
ンアミド、その製造方法およびこれを含有する薬剤に関
するものである。
本発明のＮ一置換２−メトキシベンゼンスルホンアミド
は、つぎの一般式を有するものである。
（ただし、式中、ｎは２または３、Ｒ１およびＲ２は水
素原子、メチル基、エチル基あるいは窒素と共にピペリ
ジノ、ピロリジノまたはモルホリノ基を形成するもので
あり、Ｒ３は水素原子、ＮＯ２基、ＮＨ２基あるいはハ
ロゲンであり、また、Ｒ４は水素，原子、ハロゲンまた
はスルホンアミド基である。）本発明は、さらにこれら
Ｎ一置換２−メトキシベンゼンスルホンアミドに、とく
に生理的に包容できる無機または有機酸を付加した塩に
も関するフものである。
本発明によるＮ一置換２−メトキシベンゼンスルホンア
ミドのなかで好ましい化合物は、つぎの一般式を有する
ものである。
（ただし、式中、ｎは２または３、Ｒ１およびＲ２はメ
チルまたはエチル基、Ｒ４は水素原子またはＮＨ２基で
ある。
）とくに興味深い化合物は、つぎの式を有する化合物で
ある。
式１＜７）Ｎ一置換２−メトキシベンゼンスルホンアミ
ドの一般的製造法は、次式の２−メトキシベンゼンスル
ホニルクロライド（ただし、式中、Ｒ３およびＲ４は前
記のとおりである。
）を、つぎの一般式を有するアミン（ただし、式中、Ｒ
１およびＲ２は前記のとおりである。
）と反応させることにより行なわれる。２−メトキシベ
ンゼンスルホニルクロライド（■）は、つぎの方法を用
いて対応するアリールアミンから出発する一般的方法で
えられる。
（ａ）アリールアミンから出発し、とくに塩酸中に溶解
したアリールアミンをアルカリ金属の亜硝酸塩溶液と反
応させ、反応混合物を１０℃以下に保つてジアゾニウム
塩を生成させる。（ｂ）このようにしてえられた溶液状
ジアゾニウム塩を無水硫酸（二酸化イオウ）と反応させ
る。
なるべくならば、酢酸およびとくに銅塩基性触媒を加え
た方が有利である（サンドマイヤー反応変法）。本発明
によるＮ一置換２−メトキシベンゼンスルホンアミド製
造の完全な反応式は、つぎのようになる。
２−メトキシベンゼンスルホニルクロライドの製造に
有用なアリールアミンは、つぎのとおりである。
２−アミノアニソール ２ ２
−メトキシ−４−ニトロアニリン ２−アミノ−４−ク
ロロ−５−ニトロアニソーノレ ２−アミノ−４−クロ
ロアニソール ２−ニトロアニソール ３ ２
−メトキシベンゼンスルホニルクロライドとの反応によ
つてＮ一置換２−メトキシベンゼンスルホンアミド（１
）を製造するための有利なアミンは、つぎのとおりであ
る。
ジメチルアミノエチルアミン ３
ジメチルアミノプロピルアミン ジメチルアミノエチル
アミン ジメチルアミノプロピルアミン ピペリジノプロピルアミン モルホリノエチルアミン ４
モルホリノプロピルアミン ピロリジノエチルアミン 以下の実施例において本発明による製造方法を詳細に
説明する。
実施例 １ ＣＡ） ２−メトキシベンゼンスルホニルクロライド
の製造法 攪拌装置、温度計および滴下漏斗を備えた
５００ｍｌの三つロフラスコに、酢酸２５ｍｌ中に溶
解 した２−アミノアニソール０．２５モル（３０．８
ｙ） を注いだ。
少量ずつ５５ｍｌの無水塩酸（ｄ＝ １．１８）を添加
した。４５ｍｌの水に溶解した１９ｑの 亜硝酸ナトリ
ウムを加え、−５℃て上記アミン をジアゾ化した。
一方、純粋な酢酸１５０ｍｌに、充分な水に溶か
した塩化銅１９ｙを加え、無水亜硫酸によつてこ の溶
液を冷間飽和させた。
使用時に調製したジアゾニウム塩を、充分に 攪拌
した酢酸溶液中に徐々に注入した。
この混 合液を無水亜硫酸を還流しながら５０〜６０℃
に４ 時間加熱した。 この溶液を砕氷の上に注ぎ、
ついでスルホク ロライドを５０ｍｔのクロロホルムで
３回抽出し た。
有機相を乾燥、淵過してから残留物を減圧 蒸発させた
。えられた油を真空蒸発（ベーンポ ンプによつて）に
より二つの留分に分離でき た。初留分は、２−クロロ
アニソールからなる（１３Ｔｍ！ＴｔＨｇにおける沸点
８４℃、収率３５％）。
第二回留分は、２−メトキシベンゼンスルホニルクロラ
イドである〔０．１Ｔｆ＄ＬＨｇにおける沸点１２０゜
Ｃ（０．３噸でＩｉｔｔｌ２６−９）、融点５０℃、収
率３０％〕。（Ｂ）Ｎ一置換２−メトキシベンゼンスル
ホンアミドの製造法一般的操作方式： ２０ｍＬのクロロホルムに２−メトキシベンゼンスルホ
ニルクロライドを溶かし、０．０１モルの溶液とした。
１０ｍ１のクロロホルムに溶かした０．０１モルのアミ
ン溶液を徐々に滴下し、２時間接触させた。混合液を乾
燥蒸発し、えられた固形分に水５０ｍ１を加えてエチル
エーテル１０ｎＬｔで２回洗浄した。
水相に生成された析出物が再溶解するまで充分な量の水
酸化カリウム溶液（ｄ＝１．３８）を加えて、この水相
をアルカリ性にした。この溶液をエチルエーテル１０ｍ
ｔで２回洗浄し、ついで．塩酸を徐々に滴下し、析出物
を生成させた（ＰＨは弱アルカリ）。これを３０ｍ１の
エチルエーテルまたはクロロホルムで２回洗浄した。有
機相を乾燥、ろ過し、減圧蒸発させた。かくして油状ま
たは結晶状の塩基性スルホンアミドがえられた。収率：
用いたアミンによつて５９〜７０％。
ピクリン酸のアルコール溶液を添加することによつて２
−メトキシベンゼ゛ンスルホンアミドのピクリン酸塩が
えられ、これを沸とう無水エタノール中で結晶化させる
。上述の方法で調製したＮ一置換２−メトキシベンゼン
スルホンアミドの実例を第１表に示す。
これらの化合物は、下式に相当する構造式を有している
。第１表は、各化合物について生成結晶（または複数）
ことの置換基Ｒの意味、分子量および融点を示した。
収率はベンゼンスルホンアミドを基礎として示した。実
施例２ ＣＡ）２−メトキシー４−ニトロベンゼンスルホニルク
ロライドの製造２−メトキシー４−ニトロアニリン０．
０５モル（８．６ｙ）を塩酸（ｄ＝１．１８）１７ｍｔ
中に溶解した。
水１７ｍ１に３．８ｑの亜硝酸ナトリウムを溶かした溶
液を添加して０℃でアミンをジアゾ化した。一方、４０
ｍ１の純酢酸に、必要最小限の水に溶解した塩化銅２ｙ
を加え、この溶液を無水亜硫酸を用いて冷間飽和させた
。
酢酸溶液中に攪拌しながら使用時に調製したジアゾニウ
ム塩を徐々に注入した。
窒素を発散させてから氷水によつてこの反応性媒質を希
釈したところ、スルホクロライドが析出した。これを分
離し、乾燥した。収率７９％、融点９１゜Ｃ ジアゾ化に際して、ジアゾ化されないアミンが残留する
ので、たとえばデカンテーシヨンなどによつてこれを除
去して、先に生成されたスルホクロライドとの二次反応
を防がなければならない。
（Ｂ）Ｎ一置換２−メトキシー４−ニトロベンゼンスル
ホンアミドの製造一般的操作方式： ２−メトキシー４−ニトロベンゼンスルホニ★Ｙルクロ
ライド０．１モルを無水ベンゼン１５０ｍｔに溶解した
。
攪拌しながら０．１モルのアミンを徐々に滴下した。溶
液は発熱し、つぎに混濁した。生成したサルファ剤の塩
酸塩は黄色結晶微粒子状で沈澱した。これを分離してか
らエチルエーテル２０ｍ１で２回洗浄した。場合によつ
ては、僅かな加熱によつて反応を誘発することも可能で
ある。
収率：用いたアミンにより７５〜９０％ ？）Ｎ一置換２−メトキシー４−アミノベンゼンスルホ
ンアミドの製造一般的操作方式： ニトロスルホンアミド０．０１ｍｔを無水アルコール５
０ｍＬ中に懸濁させ、ラネー法によつて調製したニッケ
ル３ｑを加えた。
混合液を攪拌しつつ大気圧、かつ、常温で水素と化合（
還元）させた。分離後、触媒を沸とうエタノール１０ｍ
１で２回洗浄した。アルコール溶液を濃縮し、エーテル
を加えると、塩酸塩は白色の針状結晶となつた。上記方
法によつて製造したＮ一置換２−メトキシー４−ニトロ
ーおよび−４−アミノーベンゼンスルホンアミドの二例
をつぎに示す。
これらの化合物は、次式に相当する構造式を有するもの
てある。第２表は、化合物ごとの置換基Ｒの内容、分子
量および融点を示している。
ニトロ化合物では、融点は塩酸塩と一致している。アミ
ノ化さｔた化合物の場合は、アミド塩基と塩酸塩の融χ
を示してある。実施例３ 囚４−クロロー２−ニトロフェノールの製造攪拌装置と
温度計を取りつけた容量１２５ｍ１のΞつロフラスコに
４−クロロフェノール０．１２５モル（１６ダ）、水２
５ｍιおよび酢酸３５ｍ１を入れ、この混合液を４０℃
に熱してから硝酸（ｄ＝１．３８）１４．２ｍ１を徐々
に滴下して、５時間放置接触させた。
生成物をろ過分離し、最少量の無水アルコール中で結晶
化させた。収率９８％、融点８５℃ （Ｂ）４−クロロー２−ニトロアニソールの製造攪拌装
置、温度計および冷却装置を取りつけた２５０ｍ１のΞ
つロフラスコに、４−クロロー２−ニトロフェノール０
．０７２モル（１２．６ｙ）、アセトン４０ｍιおよび
炭酸カリウム９．２７ｙを入れた。
混合物を４０℃に熱してから硫酸ジメチル９．７２ｙを
徐々に滴下した。混合物を５時間還流加熱し、硫酸カリ
ウムを分離した。アセトン溶液を減圧濃縮し、４−クロ
ロー２−ニトロアニソールを析出させた。これを分離し
、水／アセトン混合液中で結晶化させた。収率８５％、
融点９５℃ （Ｃ）２−アミノー４−クロロアニソールの製造４−ク
ロロー２−ニトロアニソール０．０３７モル（７ダ）を
無水アルコール１００ｍ１に溶解し、ラネー法によつて
つくられたニッケル３ｇを加えた。
攪拌しながら大気圧、かつ、常温下でこの溶液を水素と
化合（還元）させた。触媒を分離し、沸とうエタノール
２０ｗＬＬで２回洗浄した。アルコール溶液を減圧濃縮
し、２−アミノー４−クロロアニソールを結晶化させた
。収率８０％、融点８４℃ ［Ｄ）２−アセトアミドー４−クロロアニソールの製造
１５０ｍ１フラスコに２−アミノー４−クロロアニソー
ル０．２モル（３１．５ｙ）、無水アルコール４０Ｍｔ
ｌ無水酢酸２０ｍ１および亜鉛末一つまみを入れた。
この溶液を３紛還流し、反応液を砕氷上に注いだ。えら
れた生成物を分離し、メタノール／水（２０／８０）混
合液中で結晶化させた。収率９３％、融点１０２′Ｃこ
の収率は、還元性媒質中ではさらに向上するとおもわれ
る。
（Ｅ）２−アセトアミドー４−クロロー５−ニトロアニ
ソールの製造１０００ｍｔの三つロフラスコに、無水硫
酸（三酸，化イオウ）２０％を含有するノルドハウゼン
（ＮＯＲＤＨＡＵＳＥＮ）硫酸１６８ｍｔをいれ、この
酸を約＋５℃に冷却し、次いで２−アセトアミドー４−
クロロアニソール０．４２モル（８４ダ）を少量づつ添
加した。
硝酸４４．４ｍ１および発煙硫酸，３７．２ｍ１からな
る混合液を徐々に滴下した。この混合液を常温にし、６
時間攪拌しながら接触せしめておいた。これを砕氷上に
注ぎ、生成物を析出させ、分離してから氷水で十分に洗
浄した。収率６８％、融点１８５℃ この反応過程中に二次生成物が生成される。
えられた析出物を希釈アルコールで洗浄することによつ
て一つの物質が単離されるが、これをカリウム水溶液で
処理することによつて２−ア；ミノー４−クロロアニソ
ールが同定された。５００ｍＬフラスコに２−アセトア
ミドー４−クロロー５−ニトロアニソール０．５モル（
９９．５ｙ）および水酸化カリウム溶液１２５ｍ１（Ｋ
ＯＨｌ４Ｏｙ／水１００ｍｔ）をいれ、この混合液を．
１１時間の間１００〜１１０℃の間に保つた。
生成物を加熱乾燥し、水で洗浄した。収率８１％、融点
１３ｒｃ （Ｆ）５−クロロー２−メトキシー４−ニトロペン．ゼ
ンスルホニルクロライドの製造塩酸（ｄ＝１．１８）６
０Ｔｎ１中に２−アミノー４ークロロー５−ニトロアニ
ソール０．１モル（２０．２ｙ）を加えた。
水５０ｍ１に亜硝酸ナトリウム１０ｑを加えた溶液を添
加してＯ〜＋５℃の間でアミンをジアゾ化させた。一方
、純酢酸１００ｍｔに、塩化銅７ｙを最少量の水に溶解
させたものを加え、この溶液を無水亜硫酸（二酸化イオ
ウ）で冷間飽和させた。
使用時調製したジアゾニウム塩を攪拌しながら上記酢酸
溶液中に徐々に注ぎ、窒素が発散してからこの反応媒質
を氷水で希釈した。析出したスルホンクロライドを分離
、洗浄した。収率６６％、融点１００℃ ］）Ｎ一置換２−メトキシー５−クロロー４−ニトロベ
ンゼンスルホンアミドの製造一般式操作方式： ５−クロロー２−メトキシー４−ニトロベンゼンスルホ
ニルクロライド０．０５ｍ１をベンゼン６０ｍｔ中に溶
解させた。
選んだアミン０．０５モルを滴下した。溶液は、発熱し
、つぎに混濁した。生成したスルファミド塩酸塩は、結
晶末状で沈澱した。これを分離し、エチルエーテル１０
ｍｔで２回洗浄した。収率７４〜９０％（用いたアミン
による。
）Ｈ）Ｎ一置換２−メトキシー４−アミノー５−クロロ
ベンゼンスルホンアミドの製造一般的操作方式： 無水アルコール５０ｍｔ中にニトロスルホンアミド０．
０１モルを懸濁させ、ラネー法で調製したニッケル３ｇ
を加えた。
この混合液を攪拌しながら大気圧、常温て水素と化合さ
せた。分離してから等量に希釈したアルコール１０ｍｔ
で２回洗浄を行なつた。えられた溶液を減圧濃縮し、工
ーテルを加えて塩酸塩を結晶化させた。上述の方法て調
製したＮ一置換２−メトキシー５−クロロー４−ニトロ
ーおよび−４−アミノスルホンアミドの例を第３表に示
す。
これらの化合物は次式に相当する一般構造を示している
。第３表は、各化合物の置換基Ｒの意味、分子量、融点
および塩酸塩に相当する収率を示した。
実施例４ ＣＡ）５−クロロー２−メトキシベンゼンスルホニルク
ロライドの製造攪拌装置、温度計および滴下漏斗を取り
つけた２５０ｍ１三つロフラスコに、クロロスルホン酸
１モル（６６ｍ１）を入れ、約１０′Ｃに冷却してから
４−クロロアニソール０．２モル（２９．８ｙ）を滴下
した。
添加後、この混合液を２時間６０℃に保つた。
えられた溶液を砕氷上に注いだ。スルホクロライドは白
色粉末状で析出した。収率６８％、融点１０４℃ 塩酸（ｄ＝１．１８）４２ｍ１中に２−アミノー４−ク
ロロアニソール０．１３モル（２１ｙ）を溶解した。
水４０ｍ１中に亜硝酸ナトリウム１０ｙを溶かした溶液
を加えてアミンを０〜＋５℃の間でジアゾ化した。一方
、純酢酸１５０ｍ１に、最少限の水に溶かした塩化銅６
ダを加えた。
溶液を無水亜硫酸によつて冷間飽和させた。攪拌しなが
らこの酢酸溶液に使用時調製したジアゾニウム塩を徐々
に注いだ。
窒素の発散が終了してからこの溶液を砕氷上に注いだ。
スルホクロライドが析出した。収率４６％、融点１０７
Ｃ （Ｂ）Ｎ一置換２−メトキシー５−クロロベンゼンスル
ホンアミドの製造一般的操作方式： ５−クロロー２−メトキシベンゼ゛ンスルホニルクロラ
イド０．０５モルをクロロホルム５０ｍ１中に注いだ。
アミン０．０５モルを徐々に滴下し、１時間放置した。
生成されたスルファミド塩酸塩を析出後分離した。これ
をエタノール中て結晶化した。
上述の方法で調製したＮ一置換２−メトキシー５−クロ
ロベンゼンスルホンアミドの例を第４表に示す。
これら化合物は次式に相当する。第４表は、各化合物に
ついて置換基Ｒの意礼分子量および対応する塩（塩酸塩
またはメタンスルホン酸塩）の融点を示してある。
実施例５ （Ａ）４−メトキシー５−ニトロベンゼンスルホニルク
ロライドの製造攪拌装置、温度計および滴下漏斗を取り
つけた１′の反応器に、クロロスルホン酸２．５モル（
１６５ｍ１）を入れ、氷と塩の混合物て約０℃に冷却し
た。
２−ニトロアニソール０．８モル（１００ｍ１）を徐々
に滴下してから溶液が室温に戻るまで放置し、３紛接触
させたのち、この反応混合液をその１１５量の砕氷上に
注いだ。
スルホクロライドが油状となつて析出するので、これを
クロロホルムで抽出した。有機相を蒸発せしめてから、
これをベンゼン／石油エーテル混合液中で結晶化させた
。収率４０％、融点６７Ｃ ３）４−メトキシー５−ニトロベンゼンスルホンアミド
の製造４−メトキシー５−ニトロベンゼンスルホニルク
ロライド０．４モル（６３ｙ）をクロロホルム２５０ｍ
ｔ中に溶解した。
この溶液を約−５℃に冷却してから約１紛間アンモニア
ガスで泡立たせて反応させる。えられたスルホンアミド
は析出するので、生成された塩化アンモニウムを氷水で
洗浄した。アルコール／エーテル混合液中でスルホンア
ミドを結晶化させた。収率８１％、融点１３５さＣ （Ｃ）３−アミノー４−メトキシベンゼンスルホンアミ
ドの製造４−メトキシー５−ニトロベンゼンスルホンア
ミド０．１モル（２３．２ｙ）の溶液を無水アルコール
３００ｍ１に入れ、ラネー法で調製したニッケル１０ｙ
を加えた。
この溶液を攪拌しながら大気圧、室温下て水素と化合さ
せた。触媒を分離してから５０ｍ１のアルコールで２回
洗浄した。溶液を減圧濃縮し、えられた３−アミノー４
−メトキシベンゼンスルホンアミドを結晶化させた。収
率８５％、融点１４７Ｃ（Ｄ）２−メトキシー５−スル
ファモイルベンゼンスルホニルクロライドの製造３−ア
ミノー４−メトキシベンゼンスルホンアミド０．０５モ
ル（１０．１ｙ）を塩酸（ｄ＝１．１８）１０ｍ１およ
び水２０ｍ１に溶かした。
アミンを、水２０ｍ１に溶かした亜硝酸ナトリウム４ｙ
を加えて０〜＋５゜Ｃの間でジアゾ化させた。一方、純
酢酸４０ｗＬＬに、最少限の水に溶かした塩化銅３ｙを
加え、この溶液を無水亜硫酸によ２つて冷間飽和させた
。
攪拌しながら酢酸溶液中に使用時調製したジアゾニウム
塩をわずかに温めてから注いだ。
反応物を３紛間約３０゜Ｃで接触放置した。反応媒質を
氷水て希釈した。氷室中に１卆寺間放置して２スルホク
ロライドを析出させた。これを分離してから氷水で洗浄
した。ジオキサン／石油エーテル混合液中で結晶化した
。収率３６％、融点１７８℃ （Ｅ）Ｎ一置換２−メトキシー５−スルファモイルベン
ゼンスルホンアミドの製造一般的操作方式： ２−メトキシー５−スルファモイルベンゼンスルホニル
クロライド０．０５モルをクロロホルム１５ｍ１中に懸
濁させ、予め無水アルコール１０ｍ１中に溶解した選定
されたアミン０．０５モルを攪拌しながら滴下した。
まず、発熱してからゴム状物質が形成された。精製は、
つぎの要領によつた。
（１）分別結晶法 ゴム状物質を分離してからエタノール中で熱溶解させ
、続いてエーテルを添加して目的の塩酸塩が微晶質状の
結晶でえられる。
（２）アルミナ、カラムクロマトグラフ法クロロホルム
／アセトン（９５−５）混合液で溶出を行ない、次にク
ロロホルム／エタノール（９０−１０）混合液で溶出を
行なう。
上述の方法で調製したＮ一置換２−メトキシー５−スル
ファモイルベンゼンスルホンアミドの諸例を第５表に示
す。これらの化合物は次式に相当する。第５表は、各化
合物ごとに置換基Ｒの意味、分子量および融点を示して
ある。
一般式（１）の新規な化合物は大きな価値をもつ薬理学
的性質を示す。
これらはその制吐性、局部麻酔性ならびに鎮痙性の特性
において顕著である。そのうえ、これらは抗生物質であ
る。さらにその弱毒性について注目すべきものである。
毒性の検定 体重２４〜２６ｙ（７）雄マウスについて本発明による
化合物の急性毒性を検定した。
本化合物を溶液の形で体重２０ｙ当り０．５ｍ１の割合
で経静脈投与を行ない、注射液の濃度は様々に変えた。
化合物の各々を、５匹からなる一群について試み、注射
後６日間検査を続けた。
これら各化合物の大多数の場合ＤＬ５Ｏは１００ｍ９１
Ｋ９を超えており、かつ、すべての化合物の場合５０ｍ
９１ｋｇを超えていたことが指摘される。
中枢性制吐活性の検定これらの検定は、ビークル種成犬
について実施した。
動物は体重７〜１２ｋｇ、比時間絶食させておいた。動
物には本発明による化合物１ｍ９ノＫ９（０．１ｍ９１
ｋ９）量を筋肉注射により投与し、３０分後に中枢性催
吐剤としてアポモルフィン０．１ｍ９１ｋ９（０．１ｍ
ｇＩｋｇ）を皮下注射により投与した。アポモルフィン
注射後３吟間の嘔吐回数を計つた。対照例としてアポモ
ルフィンのみを投与した２頭においては２２回を数えた
。被検化合物の大多数、とくに一般式（■）の化合物の
場合はある程度の制吐活性を示し、またこの活性は若干
の生成物、とくに２ーメトキシー４−アミノー５クロロ
ーＮ−（３ージエチルアミノプロピル）ベンゼンスルホ
ンアミド製剤においては卓越したものがあることが確か
められた。実験成績は、試験を繰りかえしまた対，照犬
と予め本発明による化合物の試験を受けた犬との順を逆
転するクロスチェックによつて確認された。鎮痙活性 本発明による化合物の鎮痙活性について、下記の実験計
画にしたがつて検定を行なつた。
化合物の各々をマウスの群に体重Ｋｇ当り５０ｍ９また
は１００ｍ９の割合で腹腔内注射により投与した。
３吟後やはり腹腔内注射によりペンテトラゾール１００
ｍ９１ｋ９を投与した。
続いて最初の痙窒（間代性痙皐）、強直性痙皐（伸展過
度）の出現時間および致死時間を測定した。
これと並行して、対照群にはペンテトラゾール注射を行
なつた。すべての場合に本発明の化合物を投与したマウ
スでは上述の三現象の出現時間に著しい遅延が証明され
た。
化合物２−メトキシー４−アミノー５−クロローＮ−（
３−ジエチルアミノプロピル）ベンゼンスルホンアミド
（１）ではこれに加えて致死率の減少が証明され、本剤
を投与した群の５匹中、実験終了時に死亡したのは３匹
のみであつた。上記化合物の毒性、中枢性制吐活性及び
鎮痙活性に関する成績を第６表に示す。
制吐活性は２頭の平均嘔吐回数で表わし、かつ、対照群
からえた２２回の数値と比較されている。局部麻酔活性 この活性はレグニール（Ｒｅｇｒｌｊｅｒ）の「薬力学
原理」（Ｐ．２Ｏ４〜２０６．Ｍａｓｓ０ｎ．１９５９
）中に詳述されている方法によつて家兎の角膜について
測定を行なつた。
化合物２−メトキシー４−アミノーＮ−（２−ジエチル
アミノエチル）ベンゼンスルホンアミド（ｂ）および２
−メトキシー４−アミノーＮ−（３−ジエチルアミノー
プロピル）ベンゼンスルホンアミド（Ｃ）は、両者とも
ある程度の局部麻酔作用を証明した。抗生活性本発明に
よるこれら物質の制菌活性を、スルホメトキシピリダジ
ン感受性のプニユーモコーク（ＰｎｅｕｍＯｃＯｑｕｅ
）株についてとくに調査を行なつた。
この試験のために径５〜６Ｗ０ｆＬ（７）泊紙のペース
トに１個につき、１１１０ｍ９の割合で本発明による活
性物質を含浸させた。ペーストをかように調製し識別し
、対照ペーストはペトリ皿に容れたゲロース上に分配し
た。次にペーストを沈めてプニユーモコークを培養せし
めた。制菌活性は本発明による物質を含浸せしめたペー
スト周辺の溶菌域の形成によつて証明された。これらの
顕著な薬理学的特性のため、本発明によるベンゼンスル
ホンアミド誘導体は各種の治療薬の活性物質として大き
な興味を示すものである。
とくに下記の用途が可能である：（１）臨床上に観察さ
れる消化器の病理学的発現、すなわち悪心、嘔吐、苦悶
症状、片頭痛における制吐剤として、（２）局部麻酔剤
として、 （３）中枢神経系、とくに精神運動性興奮状態における
神経病変の場合の抑制鎮痙剤として。
本発明による化合物を活性物質の範囲て含有する薬剤は
、慎重な処理と相まつて極めて多様な調剤の形て提供し
うるものてある。
制吐あるいは鎮痙療法の場合は、錠、糖衣、カプセル、
ゼラチン、カプセル、溶質、シロツプ、調合を補足しう
る固形または液状アジユバントまたは補薬の形て経口投
与が可能である。
また同様の治療に当り、滅菌液体基剤中の溶質の形で活
性物質の注射による投与も可能である。またさらに、坐
薬の形でこれらの薬剤を投与することも可能である。局
所麻酔処理の場合は、活性物質を含む薬剤をポマード、
ローシヨン、点眼薬の形で提供可能である。これら薬剤
のすべてにおいて、本発明による化合物はさらに他の活
性物質と組合わせることが可能である。
参考のため、本発明による化合物の使用単位置は、約１
０ないし約５００ｍ９、なるべくならば５０から３００
ｍ９の範囲である。
使用量は、とくに選択する投与方式とともに増減がある
。本発明の範囲がごく特殊な考慮に基づくこれらの使用
および実施方式に全く限定されないことは上述のことか
らも当然であり、すべての変形を含むものである。

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １ ベンゼン核が２−位置でメトキシ基で置換され、つ
    ぎの一般式▲数式、化学式、表等があります▼（ I ）
    （ただし、式中、ｎは２または３、Ｒ＿１およびＲ＿２
    は水素原子、メチル基、エチル基、または窒素と共にピ
    ペラジノ、ピロリジノまたはモルホリノ基を形成するも
    のであり、Ｒ＿３は水素原子、ＮＯ＿２基、ＮＨ＿２基
    あるいはハロゲンであり、また、Ｒ＿４は水素原子、ハ
    ロゲンまたはスルホンアミド基である。 ）で示されるＮ−置換ベンゼンスルホンアミドまたはそ
    の生理的に包容しうる無機または有機酸の付加塩である
    Ｎ−置換２−メトキジベンゼンスルホンアミド。２ つ
    ぎの一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼（II）（ただし、ｎ
    は２または３、Ｒ＿１およびＲ＿２はメチルまたはエチ
    ル基、Ｒ＿４は水素原子またはＮＨ＿２基である。 ）で示される特許請求の範囲第１項に記載のＮ−置換２
    −メトキシベンゼンスルホンアミド。３ つぎの式 ▲数式、化学式、表等があります▼ で示される特許請求の範囲第１項に記載の２−メトキシ
    −４−アミノ−５−クロロ−Ｎ−（３−ジエチルアミノ
    プロピル）ベンゼンスルホンアミド。 ４ つぎの式 ▲数式、化学式、表等があります▼ で示される特許請求の範囲第１項に記載の２−メトキシ
    −４−アミノ−５−クロロ−Ｎ−（３−ジメチルアミノ
    プロピル）ベンゼンスルホンアミド。 ５ つぎの式 ▲数式、化学式、表等があります▼ で示される特許請求の範囲第１項に記載の２−メトキシ
    −４−アミノ−５−クロロ−Ｎ−（２−ジエチルアミノ
    エチル）ベンゼンスルホンアミド。 ６ つぎの一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼（IV）（ただし、式
    中、Ｒ＿３は水素原子、ＮＯ＿２基、ＮＨ＿２基−ある
    いはハロゲンであり、また、Ｒ＿４は水素原子、ハロゲ
    ンまたはスルホンアミド基である。 ）で示される２−メトキシベンゼンスルホニルクロライ
    ドを、つぎの一般式▲数式、化学式、表等があります▼
    （III）（ただし、式中、ｎは２または３であり、また
    、Ｒ＿１およびＲ＿２は水素原子、メチル基、エチル基
    、または窒素と共にピペリジノ、ピロリジノまたはモル
    ホリノ基を形成するものである。 ）で示されるアミンと反応させることを特徴とする一般
    式▲数式、化学式、表等があります▼（ I ）（ただし
    、式中、ｎ、Ｒ＿１、Ｒ＿２、Ｒ＿３およびＲ＿４は前
    記のとおり。 ）で示されるＮ−置換２−メトキシベンゼンスルホンア
    ミドの製造方法。７ ２−メトキシベンゼンスルホニル
    クロライド（IV）と反応させる一般式（III）を有する
    アミンを、ジメチルアミノエチルアミン、ジメチルアミ
    ノプロピルアミン、ジエチルアミノエチルアミン、ジエ
    チルアミノプロピルアミン、ピペリジノプロピルアミン
    、モルホリノエチルアミン、モルホリノプロピルアミン
    およびピロリジノエチルアミンよりなる群から選択する
    ことを特徴とする特許請求の範囲第６項に記載の方法。 ８ 下記一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （ただし、式中、Ｒ＿３は水素原子、ＮＯ＿２基、ＮＨ
    ＿２基またはハロゲンであり、Ｒ＿４は水素原子、ハロ
    ゲンまたはスルホンアミド基である。 ）で示されるアリールアミンをジアゾ化し、得られたジ
    アゾニウム塩を好ましくは触媒の存在下に無水亜硫酸と
    反応させ、このようにしてつぎの一般式▲数式、化学式
    、表等があります▼（IV）（ただし、式中、Ｒ＿３およ
    びＲ＿４は前記のとおり。 ）で示される２−メトキシベンゼンスルホニルクロライ
    ドを得、これをつぎの一般式▲数式、化学式、表等があ
    ります▼（III）（ただし、式中、ｎは２または３であ
    り、また、Ｒ＿１およびＲ＿２は水素原子、メチル基、
    エチル基、または窒素と共にピペリジノ、ピロリジノま
    たはモルホリノ基を形成するものである。 ）で示されるアミンと反応させることを特徴とする一般
    式▲数式、化学式、表等があります▼（ I ）（ただし
    、式中、ｎ、Ｒ＿１、Ｒ＿２、Ｒ＿３およびＲ＿４は前
    記のとおり。 ）で示されるＮ−置換２−メトキシベンゼンスルホンア
    ミドの製造方法。９ アリールアミンのジアゾ化を行な
    う場合、これを塩酸に溶解し、温度を１０℃以下に保つ
    てアルカリ性亜硝酸塩溶液に添加することを特徴とする
    特許請求の範囲第８項に記載の方法。 １０ ジアゾニウム塩と無水亜硫酸との反応を酢酸と塩
    基性銅触媒を用いて行なうことを特徴とする特許請求の
    範囲第８項に記載の方法。 １１ ２−アミノアニソール、２−メトキシ−４−ニト
    ロアニリン、２−アミノ−４−クロロ−５−ニトロアニ
    ソール、２−アミノ−４−クロロアニソールおよび２−
    ニトロアニソールよりなる基からアリールアミンを選択
    することを特徴とする特許請求の範囲第８項ないし第１
    ０項のいずれか一つに記載の方法。 １２ ２−メトキシベンゼンスルホニルクロライド（I
    V）と反応させる一般式（III）を有するアミンを、ジメ
    チルアミノエチルアミン、ジメチルアミノピロピルアミ
    ン、ジエチルアミノエチルアミン、ジエチルアミノプロ
    ピルアミン、ピペリジノプロピルアミン、モルホリノエ
    チルアミン、モルホリノプロピルアミンおよびピロリジ
    ノエチルアミンよりなる群から選択することを特徴とす
    る特許請求の範囲第８項に記載の方法。 １３ 常用の補薬およびアジユバントまたはそのいずれ
    かと組合わされ、かつ、場合によつては他の活性物質と
    組合わされてなるつぎの一般式（ I ）▲数式、化学式
    、表等があります▼（ I ）（ただし、式中、ｎは２ま
    たは３、Ｒ＿１およびＲ＿２は水素原子、メチル基、エ
    チル基または窒素と共にピペリジノ、ピロリジノまたは
    モルホリノ基を形成するものであり（他し、Ｒ＿１＝Ｒ
    ＿２＝Ｈの場合は除く）、Ｒ＿３は水素原子、ＮＯ＿２
    基、ＮＨ＿２基あるいはハロゲンであり、また、Ｒ＿４
    は水素原子、ハロゲンまたはスルホンアミド基である（
    但し、Ｒ＿３＝Ｒ＿４＝Ｈの場合は除く）。 ）で示されるＮ−置換２−メトキシベンゼンスルホンア
    ミドまたはその生理的に包容しうる無機または有機酸の
    付加塩を少なくとも一つ含むことを特徴とする制吐剤。
    １４ 一般式（ I ）を有する化合物またはその塩が１
    ０〜５００ｍｇ、好ましくは５０〜３００ｍｇの単位量
    で配量されていることを特徴とする特許請求の範囲第１
    ３項に記載の制吐剤。 １５ 常用の補薬およびアジユバントまたはそのいずれ
    かと組合わされ、かつ、場合によつては他の活性物質と
    組合わされてなるつぎの一般式（ I ）▲数式、化学式
    、表等があります▼（ I ）（ただし、式中、ｎは２ま
    たは３、Ｒ＿１およびＲ＿２は水素原子、メチル基、エ
    チル基または窒素と共にピペリジノ、ピロリジノまたは
    モルホリノ基を形成するものであり（但し、Ｒ＿１＝Ｒ
    ＿２＝Ｈの場合は除く）、Ｒ＿３は水素原子、ＮＯ＿２
    基、ＮＨ＿２基あるいはハロゲンであり、また、Ｒ＿４
    は水素原子、ハロゲンまたはスルホンアミド基である（
    但し、Ｒ＿３＝Ｒ＿４＝Ｈの場合は除く）。 ）で示されるＮ−置換２−メトキシベンゼンスルホンア
    ミドまたはその生理的に包容しうる無機または有機酸の
    付加塩を少なくとも一つ含むことを特徴とする鎮痙剤。
    １６ 一般式（ I ）を有する化合物またはその塩が１
    ０〜５００ｍｇ、好ましくは５０〜３００ｍｇの単位量
    で配量されていることを特徴とする特許請求の範囲第１
    ５項に記載の鎮痙剤。
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