JPS6050164B2 - 放出持続性医薬組成物 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は放出持続性を有する家畜用医薬組成物（デバイ
ス）に関する。

反鯛動物、特に牛と羊とは種々の症状の治療および軽減
のために家畜用医薬を定期的に投与しなければならない
重要な動物群である。

たとえば治療または予防の目的でこの種の動物に駆虫剤
を投与することが望ましい場合が多い。時間間隔をおい
て動物に頻繁にこのような家畜用医薬を反復投与するこ
とは費用がかかり不便である。英国特許第１３１８２関
号明細書は長時間にわたつて緩慢放出性家畜用医薬製剤
をを反稠胃中に保持し、従つて所要の結果を得るための
種々の組成物を記載している。

反鯛胃中に製剤を長時間保持することは組成物を反鯛胃
に経口投与できる比較的にせまい第一の形状と、製剤を
反鯛胃に保持し、あるいは保持させることによつて製剤
が反澗胃から吐きもどされることを妨害または防止する
比較的に広い第二の形状とを有する医薬組成物によつて
得られる。前記特許明細書に特記されているこの種の組
成物の典形的な例は牛の胃内ガス蓄積を抑制するための
清浄剤を含むプラスチックの円筒形カプセルである。

カプセルは経口投与できるように長さ１５０ＴＷ１１幅
３０瓢の大きさをもち一辺に平行にピンジ接続された２
つ割り円筒からなる。ヒンジはゴム製てあつて、２つ割
り円筒が反桐胃中ではじきとばされて、幅が広くなるよ
うにかたよせられ、反制胃から排泄されることも、また
食道を通つて吐きもどすこともなくなる。２つ割り円筒
はそれぞれ目的とする胃内ガス蓄積防止剤を含むエチル
セルロースゲルを含み、防止剤は長時間にわたつて胃液
によつてゲルからとけ出す。

ヒンジは反御胃の中の条件で医薬を効果的に放出した後
で２つ割り円筒からひきちぎられ、２つになつた組成物
が容易に逆流できるような構造になつている。前記特許
明細書に記載されている組成物の別の例は、目的とする
胃内ガス蓄積防止剤を含有するエチルセルロースゲル製
のドーナツツ型環である。投与するために環をジエラチ
ンテープによつて細長い形に変形させる。反鯛胃中でこ
のテープは溶解し、環の弾力によつて環ははじめの形状
にもどり、環の吐きもどしを防止または妨害する。本発
明において、水溶性医薬の目的する持続放出はその医薬
を水に不溶性のポリマーシートに分散させ、そのシート
が投与に十分な程度のせまさの形におしちぢめることが
でき、しかも反鯛胃の中で吐きもどすことを防止するの
に十分な幅になるような形に拡げることができるような
寸法および構造にすることによつて得ることができるこ
とがわかつた。このことは前記の英国特許第１３１８２
関号明細書には簡単で安価で強くて容易に製造できるこ
の問題解決法を全く示唆されていないので特に意外な発
明である。

事実同特許明細書に示されているポリマーの関連用途は
ポリマー中に含有され、プラスチックの円筒形カプセル
を通じて投与される医薬が反澗胃をバイパスするための
保護材料としてだけの用途がある。本発明によれば、経
口投与できる形におしちぢめることができ、また反鯛胃
中でこの形から拡げて組成物を反鯛胃中に保持てきるよ
うな寸法と構造とを有する水に不溶性ポリマーシートに
分散させた水溶性家畜用医薬よりなる組成物を得る。

本明細書でいう１水溶性家畜用医薬ョという用語は３９
℃で０．１％、好ましくは１％ｗ／■以上の水に対する
溶解度を有する医薬のことである。本明細書で１水に不
溶性ポリマーョという用語は３９書Ｃにおける水に対す
る溶解度が０．００１％ｗ／ｖ以下のポリマーのことで
ある。シートは水に不溶性であつて、経口投与できる形
におしちじめることができ、また反飼胃中でこのおしち
ぢめられた形から拡げた形にすることができる程度に弾
力性を有する任意の不活性ポリマーから作ることができ
る。

シートの大きさは、拡げた形にしたとき吐きもどしを防
止するだけの広い断面積を生じるようにしなければなら
ない。本発明でシートの有利性が見出された後ではこれ
らの必要な性質をもつシートを作ることはこの分野の専
問家にとつて簡単な実験によつて可能である。例をあげ
ると、特に適したシートはエチレンー酢酸ビニルコポリ
マーから作り得ることがわかつた。

これらのコポリマーは好ましくは酢酸ビニル約１０〜６
０％を含有する。シートの大きさおよび形はもちろん投
薬しようとしている反飼動物にとつて変化する。

たとえば羊の場合、好ましくはシートの厚さ１〜３萌、
長さ５〜８ｃｍ１幅３〜５ｃｍである。同様に牛に適す
る寸法はそれぞれ２〜４Ｔｆ＄Ｌｌ７〜１−および４〜
７７１７７！である。家畜用医薬が所要の水溶性を有し
、これを分散させるポリマーに適合する限り、どんな医
薬でも使用できる。

適する医薬には、たとえばモランテル （ＭＯｒａｎｔｅｌ）、ピランテル（Ｐｙｔ′Ａｎｔｅ
ｌ）、テトラミソール（ＴｅｔｒａｍｉｓＯｌｅ）、レ
バミソール（１ｅｖａｍｉｓ０１ｅ）、プタミソール（
ＢｕｔａｍｉｓＯｌｅ）、ニトラミソール（Ｎｉｔｒａ
ｍｉｓＯｌｅ）およびジエチルカ・バマジン（Ｄｊｅｔ
ｈｙｌｃａｒｂａｍａｚｉｎｅ）およびそれらの塩およ
びニトロキシニル（ＮｉｔｒＯｘｙｎｉｌ）の塩たとえ
ばＮ−エチルグルカミン塩のような駆虫剤がある。

ピペラジンおよびその塩もまた使用できる。より好まし
い駆虫剤はモランテル、ピランテル、テトラミソール、
レバミソールまたはそれらの塩から選ばれる。

駆虫剤のさらにより好ましい例にはモランテルまたはそ
の塩たとえばクエン酸塩または酒石酸塩ノおよびレバミ
ソールまたはその塩たとえば塩酸塩がある。

他の適当な医薬には殺虫剤、メタン抑制剤、コクシジオ
スタツト（ＣＯｃｃｉｄｉＯｓｔａｔ）、ビタミン、銅
、セレン、コバルトまたはマグネシウムのような鉱物質
補給剤、生長促進剤等がある。

医薬はシートがその必要な弾力を失なうほど高いパーセ
ントで含まれていてはならない。

従つて医薬の含有量はシートの３０〜７５重量％、さら
に好ましくは４０〜６呼量％とすることが適当である。
シートがその必須の物理的性質を失なわない限り、シー
ト中に分散させる医薬の量は目的とする持続治療の時間
の長さ、医薬の性質および処置しようとする動物の種類
によつて変化する。簡単な実験によつて任意の医薬一ポ
リマー系に適する相対量を決定することができる。たと
えばモランテルクエン酸塩を使用するとき、羊に対して
は２〜萌、牛に対して５〜１０ｇが適当であることがわ
かつた。前述のことかられかるように、本発明の特に有
用な態様によれば、経口投与できる形におしちぢめるこ
とができ、また反鯛胃中でこの形から拡げて組成物を反
徊胃中に保持できるような寸法と構造とを有するエチレ
ンー酢酸ビニルコポリマーに分散された水溶性駆虫剤よ
りなる組成物が得られる。

好ましくはこの組成物中の駆虫剤はモランテルまたはそ
の塩、またはレバミソールまたはその塩である。

本発明によればまた経口投与できる形におしちぢめるこ
とができ、また反徊胃中でこの形から拡げて組成物を反
御胃中に保持できるような寸法と構造とを有する水に不
溶性ポリマーシートに水溶性家畜用医薬を分散させ、シ
ートを水に不溶性ポリマーのフィルムで被覆した好まし
い組成物が得られる。

シートを被覆するフィルムがあると、シートからの医薬
の放出速度を変えることができる。

フィルムに水によつて変質する（Ｄｅｇｒａｄａｂｌｅ
）充填剤を入れてシートの医薬放出性をさらに変えるこ
とができる。反鯛胃中でたとえば水溶性であり、また（
あるいは）生体内で変質し得る変質性充填剤は徐々に分
解してフィルムの自由面とフィルムが結合されるシート
面とを連絡するダクトまたはみぞを形成する。次に反稠
胃液はこれらの孔に侵入して、シートの表面に作用して
シートから医薬を溶出する。これと同時に医薬は反剥胃
液によつてシートの被覆されていない部分からたえず溶
出する。明らかにシートの医薬放出性はシートの表面の
うち被覆されている部分のパーセント、フィルムの厚さ
およびフィルム中の変質可能充填剤のパーセントを変え
ることによつて希望通りに変えることができる。

好ましくはシートの両面をフィルムで被覆するがエッジ
の部分は被覆しない。

このようにするとシートのエッジの部分から比較的に速
い瞬間放出が得られ、シートの被覆表面を通して瞬間放
出か”らおくれて比較的に緩慢な放出が得られる。変質
可能な充填剤を入れるとき、その量は好ましくはフィル
ムの２０〜６暉量％、さらに好ましくは３０〜５呼量％
にするとよいことが判明した。本発明で使用に適する充
填剤には澱粉および乳糖のような化合物があり、そのう
ち澱粉は好ましい充填剤である。フィルムの厚さは好ま
しくは０．１〜０．５Ｔ！＄ｔ１さらに好ましくは０．
２〜０．４Ｔｎｍである。この性質の好ましい組成物は
ともにエチレンー”酢酸ビニルコポリマーから製造され
たシートおよびフィルムを有するこのような好ましい組
成物中の医薬をモランテルまたはその塩のような駆虫剤
とすることが適当である。最適には組成物は６０％のク
エン酸モランテルを含有し、厚さが１．０〜１．５Ｔｆ
＄ｌであり、酢酸ビニル含有量が１８〜２１％であるエ
チレンー酢酸ビニルコポリマーのシートおよび３５〜４
０％の澱粉を含有し、厚さが０．２〜０．４７Ｔ０ｆ１
であり、酢酸ビニル含有量が４１。

７％であるエチレンー酢酸ビニルコポリマーの被覆用フ
ィルムを有する。

本発明の組成物の医薬放出性はさらにシートに１個また
は複数個の孔を形成することによつて変えることができ
る。

しかしながら、最良の結果はこのような孔を設けないで
も得られることがわかつた。経口投与するのに必要な組
成物のおしちぢめは動物そのものののどによつて組成物
に与えることができる。

しかしながら、あるおしちぢめ手段を組成物に講じてこ
れを経口投与するためにこのおしちぢめた形にすること
が通常好ましい。おしちぢめの手段は、本発明の方法で
反飼胃に入るやいなや反鯛胃の環境ですばやく取り除か
れてシートを拡げることができるように選ばれる。この
おしちぢめる手段は組成物を経口投与するためにおしち
ぢめた形にすることができ、反鯛胃の環境の中で容易に
溶解し、こわれ、破れ、あるいはその他の方法で取除く
ことができるものであればどんなものでもよい。好まし
いおしちぢめ手段はたとえばゼラチンのひも、ゼラチン
のテープ、水溶性接着剤を裏に塗布した紙帯および水溶
性紙である。組成物はシートをたたみあるいは巻くこと
によつておしちぢめられた形にすることが好ましい。お
しちぢめた形にした組成物を水溶性プラスチック外皮で
被覆してその外観をよくし、のみこみやすくし、組成物
の貯蔵安定性を増すことができる。場合によつてはこの
被覆そのものによつて必要なおしちぢめを行なうことも
できる。組成物の重量は羊用で約５〜１０ｇ１牛用で６
〜２０ｇとすることが適当である。

本発明によれは、本発明の組成物を反鯛動物に経口投与
することよりなる反訓動物の機能不全の処置法が得られ
る。

本発明の組成物は反鯛胃中て医薬を持続して放出するこ
とによつて、疾病の抑制または予防を行なうのに必要な
投与回数を減らすことができることがわかつた。

本発明によればまた医薬をポリマーに分散させることよ
りなる本発明の組成物の製造法が得られる。

この方法は予備成形したポリマーを軟化させ、その中に
医薬を配合することによつて行なうことが適することが
多い。

たとえばこの方法はポリマー細片を、ポリマーを軟化さ
せるのには十分であるが医薬を分解しない温度に加熱さ
れているロールミルに通し、医薬をミルのニップに一定
速度で加え、所定の組成が得られるまでポリマー細片を
ロールミルに反復して通すことによつて実施するとよい
。次に細片を、好ましくは裁断によつて所定寸法のシー
トに成形する。

場合によつては最初に、たとえは研磨した２枚の鋼板の
間て加熱ブレスして所定の厚さにすることもできる。被
覆フィルムを使用する本発明の好ましい組成物はブレス
中にシートおよびフィルムを好ましい相対位置になるよ
うに置いて加熱するだけで簡単に作ることができる。

ポリマーシートおよびフィルムは通常の方法で作ること
ができる。本発明の一実施態様を添付図面を参照して説
明する。

本明細書中の１Ｕ１ｔｒａｔｈｅｎｅＪという用語はユ
ー●エス●アイ●ヨーロッパ●エヌ●ヴイー（Ｕ．Ｓ．
Ｉ．ＥｕｒＯｐｅＮ．Ｖ．）社の商標名であり、ＲＵＥ
６３し及び１ＥＹ９０２Ｊという用語はこの商標名の商
品の種類をそれぞれ表し、ＵＥ６３ｌは１８〜２１％の
酢酸ビニルを含有するエチレンー酢酸ビニルコポリマー
であり、ＥＹ９Ｏ２は４１．７％の酢酸ビニルを含有す
るエチレンー酢酸ビニルコポリマーである。

第１図の組成物は６５％のクエン酸モランテルおよび３
５％のエチレンー酢酸ビニルコポリマー（Ｅ６Ｖ．Ａ．
）（グレードＵＥ６３ｌ）よりなるシート１を有する。

このシート１の厚さは約１Ｔｆ＄Ｌ１幅は約４ｃｍで長
さは約６Ｃ７７１である。シート１はそれぞれ５０％の
乳糖と５０％のＥ．Ｖ．入グレードＵＥ６３ｌよりなり
約０．３？の厚さを有する２枚のフィルム２で被覆され
る。

シート１のエッジ面３はフィルムで被覆されない。第２
図は羊に投与するために巻いて、水溶性接着剤ではりつ
けた紙帯４によつて巻いた形に保つている組成物を示す
。

羊に経口投与した後で紙帯は反刹胃液の作用によつては
がれ、組成物はその弾性によつて実質的に平たい形に拡
げられて吐きもどしを防ぐ。次の実施例はさらに本発明
の特徴を例示する。

実施例１らなシート にした下記の方法を使用して５０
％のクエン酸モランテルおよび５０％のエチレン．酢酸
ビニルコポリマー（ＥＮ．Ａ．）を含有するシートを製
造した。

５０ｇ（７）Ｅ．Ｖ．Ａ．（酢酸ビニル含有量１８．２
１％のグレードＵＥ６３ｌ）を２５×７ｃｍの２本ロー
ルミルで溶・融させ、平滑な生皮状になつて出てきだし
たときに５０ｇのクエン酸モランテル粉末をロールニッ
プに絶え間なく加え、生皮状のストリップを何回も切り
かえして均一にした。

ロールミルは樹脂を溶融させるには十分であるが、化合
物をロールにはノリつかしたり、医薬を分解させるほど
高くない１００′Ｃに油加熱した。この１００ｇの混合
物からそれぞれ２０ｇｆ′つにわけたミルからの生皮状
のストリップをホットブレスにかけて、２８０ｋ９／Ｃ
Ｔｌの圧力および１００℃の温度で内寸法１５．５×１
０．５ＣＴＬ（７）銅製枠中で研磨した２枚の銅板の間
で２分間圧縮して厚さ１Ｔ！ＵｒＬのシートに成形した
。

離型剤としてメリネツクス（Ｍｅｌｌｎｅｘ）ポリエス
テルフィルムを使用してコポリマーがブレスから容易に
はがせるようにした。これらのシートから次にサンプル
を裁断した。

同様に他の種々の組成物をモランテルとポリマーとのち
がつた配合比で製造した。これらの組成物の組成を第１
表に示す。実施例２ フィルムで被覆したフィルムよりなる組成物次の方法を
使用して、６５％のクエン酸モランテルおよび３５％Ｅ
．Ｖ．Ａ．（グレードＵＥ６３ｌ）の中央心材を５０％
の乳糖および５０％のＥ．Ｖ．Ａ．（グレードＵＥ６３
ｌ）を含有する外側の外皮よりなるサンドウイツチ状の
組成物を製造した。

外皮を製造する材料は実施例１に記載されている方法と
同様に１００゜Ｃの油で加熱された２本ロールミルで５
０ｇの乳糖と５０ｇ（７）Ｅ．■．Ａ．（グレード［Ｊ
Ｅ６３ｌ）とを配合することによつて製造された。

この混合物の厚さ０．２〜０．４ＴＷＬの薄いシートは
この混合物２０ｇを研磨した２枚の鋼板の間で２８０ｋ
９／Ｃ鑓の圧力で１００℃て５分間ブレスすることによ
つて得られた。離型剤としてメリネツクスポリエステル
フイルムが使用された。内部の心材となる材料は前述の
如く１００′Ｃの油で加熱された２本ロールミルで６５
ｇのクエン酸モランテルと３５ｇ（７）Ｅ．Ｖ．Ａ．（
グレードＵＥ６３ｌ）を配合することによつて製造され
た。

この混合物から２０ｇずつを、内寸法１５．５×１０．
５ｃｍの鋼製枠内で２枚の研磨鋼板の間で２８０ｋ９／
ｄの圧力で１００製Ｃで２分間ブレスして１？の厚さの
シートにした。成形シートをブレスから離しやすくする
離型剤としてメリネツクスポリエステルフイルムを使用
した。最終目的とするサンドウイツチ構造体は６５％の
クエン酸モランテルおよび３５％ＥＮ．Ａ．を含有する
中央の心剤混合物を５０％乳糖および５０％ＥＮ．Ａ．
を含有するシート２枚の間にはさみ、２枚の研磨鋼板の
間で１００℃で２分間加熱することによつて製造された
。前のように離型剤としてメリネツクスポリエステルフ
イルムを使用した。試験管試験用のサンプルはブレスし
たサンドウイツチの中央からメスまたは裁断器によつて
切りとられた。別のサンプルはポリマー、モランテル、
澱粉および乳糖の比率を変えて前述と同様にして調整さ
れた。これらの例を第２表に示す。裁断された各サンプ
ルの寸法は２×３ＣＷＬであつた。実施例３医薬放出試
験管試験 実施例２で調製されたある種の組成物からのモランテル
の放出を試験管試験で調べた。

各組成物から採取されたサンプル４個をそれぞれ別々に
ＰＨ６．８のリン酸塩で緩衝された食塩水２０瓦ｔを入
れたネジこみ蓋付ピンに入れ、α−アミラーゼ酵素（微
細杆菌から調製）の１％溶液１ｍＬをノ澱粉を含有する
組成物に加えた。

この試験で各ピンはドラム中で３９℃で連続的に回転し
、サンプルを最初の４日の間に新しい液の入つたピンに
移し、それから１週間に１〜２回移しかえた。これらの
サンプルから放出されたモランテルは、標準７モランテ
ル溶液で補正した後で、波長３２５ＴｎＩｎでベツクマ
ンの紫外線分光光度計を使用して定量され、放出される
澱粉崩壊生成物および乳糖は、標準麦芽糖および乳糖溶
液で補正した後で呈色試薬としてジニトロサリシル酸を
使用し、イールの比つ色計（ＥｅｌｃＯｌＯｒｉｍｅｔ
ｅｒ）で定量された。得られた結果を第３表に示す。得
られた結果は、すべての場合に持続放出が得られること
および放出率は組成物の成分およびこれを被覆する外皮
のレベルを変化させることによつて変えることができる
ことを明示している。

実施例４子羊に対する組成物の試験１ の １および・ これらの組成物は中心層に６０％のクエン酸モランテル
および４０％のＥ．Ｖ．Ａ．ポリマー（グレードＵＥ６
３ｌ）を有する実施例２の如くに製造した３層サンドウ
イツチ構造よりなる。

中心層の表面に接着された外側の薄い２層は次の組成と
した。

組成Ａ３Ｏ％澱粉＋７０％Ｅ．Ｖ．Ａ．（グレード
ＥＹ９Ｏ２）組成り３５％澱粉＋６５％Ｅ．Ｖ．Ａ．（
グレード ＥＹ９Ｏ２）組成Ｃ４Ｏ％澱粉＋６０％Ｅ
．Ｖ．Ａ．（グレード ＥＹ９Ｏ２）組成り 一方の
外層は組成Ａと同じて他の外層 は組成りと同じ。

平たくのばした形にしたときの総合寸法は約８×４×０
．２ｃｍとした。

投与するためにサンドウイツチ構造物は約８×１．３ｃ
ｍの円筒に巻いた。群Ａ，ＢおよびＤから３２個の組成
物を、Ｃから２７個の組成物を作つた。各組成物の重量
は７〜８ｇで、クエン酸モランテルの含有量は３．０〜
３．５ｇであつた。モランテルの重量は約１．６ｍ９／
Ｋ９／日の放出速度て医薬を放出するように選ばれた。

）被験動物 ７瀕の子羊を使用して駆虫試験を行なつた。

子羊を１２頭ずつの６群に分け、次の如く処理された。
第１群 未処理対照群 ノ 第２群 第０週、第４週および第８週（１日
目、２９日目および５７日目に１０ｍ９／Ｋ９／
ずつのクエン酸モランテルで単独処理第３群 反鯛
胃用組成物Ａを第１日目に投与第４群 反稠胃用組成物
Ｂを第１日目に投与第５群 反制胃用組成物Ｃを第１日
目に投与第６群 反制胃用組成物Ｄを第１日目に投与子
羊はウエルシユーヒル 雑種（ＷｅｌｓｈｈｉＩｌｃｒ
Ｏｓｓｂｒｅｅｄ）であつた。

第１日目の投与時に約２５ｋ９の体重の子羊は生後”約
８週間児であつた。

これらの動物はずつと寄生虫卵で汚染された牧場で放牧
されていた。通常の投与用ガンを使用して組成物を投与
するとき、困難なことは起らなかつた。

（１）ネマトデイルス（ＮｅｍａｔＯｄｉｒｕｓ）卵の
計数未処理の対照群では第１週目に計数値は２９１ｅ．
ｐ．ｇ．の平均ピークレベルに達し、その後次第に低下
して非常に低いレベルになつた。

第９週以後は６頭のうち３頭しか印が発見できなかつた
。単独処理対照群では３週間の間無視できるレベルに低
下したが第４週から増加し始めた。この増加は第２回お
よび第３回の投与後にはずつと少なかつた。本発明の組
成物で処理された動物群全部で、計数値は第１週でほと
んどゼロに低下し、９週間の間非常に低いレベルを続け
、その後大部分の動物でわずかな増加が起つた。

（１１）円虫（ＳｔｒＯｎｇｙｌｅ）卵の計数未処理対
照群で第１週で計数値は６５２ｅ．ｐ．ｇ．の平均ピー
クレベルに達し、その後第５週までに２００〜３００ｅ
．ｐ．ｇ．に低下し、残りの実験期間中ほぼこのレベル
を続けた。

単独処理対照群で、最初の投与によつて第１週に５頭の
うち３頭ですべての卵の排出が事実上なくなり、その後
第４週で徐々の上昇が起つた。

同様のパターンが第４週および第８週の投与後に現われ
たが、その後に生じる計数値は第１回の投与後より低か
つた。本発明の組成物を投与されたすべての動物の計数
値は投与後に低レベルに低下し、１〜２頭の例外を除い
て次の１２週の間低値を続けた。

組成物ＢおよびＣを投与された動物の計数値は常に組成
物ＡおよびＤを投与された動物の計数値より低かつた。
（１１１）死後検査のときの寄生虫計数 各動物群のうちから３頭を組成物投与後４、８および１
２週に層殺した。

試験中に観察された主な寄生虫は、最初の８週間の間は
糞線虫属（ＳｔｒＯｎｇｙｌＯｌｄｅｓ）、線虫類（Ｔ
ｒｉｃｈｕｒｉｓ）、オステルタギア（０ｓｔｅｒｔａ
ｇｉａ）、ネマトデイルス（ＮｅｍａｔＯｄｌｒｔｌｓ
）および２〜３種の毛様線虫属虫（ＴｒｉｃｈＯｓｔｒ
ＯｎｇｙｌＬｌｓ）であつた。

８週〜１２週間の間に毛様線虫属の数が増加し、コオペ
リア（ＣＯＯｐｅｒｉａ）およびブノストマム（Ｂｕｎ
ＯｓｔＯｍｕｍ）が現われた。

ハエモンカス（ＨａｅｍＯｎｃｈｕｓ）またはオエソフ
アゴストマム（αＳＯｐｈａｇＯｓｔＯｍｕｍｌ）は存
在しなかつた。モランテルは糞線虫属および線虫類に対
して活性がなかつた。４週間て、本発明の組成物で処理
されたすべての動物群から少数のオステルタギア、ネマ
トデイルス、毛様線虫属およびチヤベルチア（Ｃｈａｂ
ｅｒｔｉａ）が検出された。

第１週の始めにモランテルの単独投与を受けた動物群で
は、寄生虫の数は未処理対照群とほとんど同数で１５，
０（４）程度であるが、少なくとも５０％は未熟な形の
寄生虫であつた。投与後８週間で組成物Ａ．．Ｃおよび
Ｄを投与された動物中の寄生虫の数は増加し、そのうち
少なくとも５０％が未熟虫であつた。

組成物Ｂを投与された動物群中の寄生虫の数は増加しな
かつた。組成物Ａ−Ｄを投与された動物群中の寄生虫数
は２つの対照群から検出された数よりもかなり低かつた
。１２週で、組成物Ａ−Ｄを投与された動物群から検出
された寄生虫数は実質的に増加したが、組成物Ｂを投与
された動物群は対照群に比較してまだ優れていた。

組成物Ａ．．ＣおよびＤを投与された動物群から検出さ
れた寄生虫数が大きいことは組成物から医薬の放出が第
８〜１２週の間で終ることに原因していた。の の この保持は十分であつた。

結論 この試験は、試験された組成物が反鯛胃中でクエン酸モ
ランテルを長時間にわたつて有効レベルを生じることを
示した。

実施例５ 子羊に対する組成物の試験２ 組成物の団成 これらの組成物は６０％の医薬および４０％のＥ．Ｖ．
Ａ．コポリマー（グレードＵＥ６３ｌ）の中心層を含み
、実施例２のように調製された３層サンドウイツチ構造
物であつた。

外皮は中心層の両側に接着され、次の組成のものであつ
た。

組成物Ａ３５％澱粉＋６５％Ｅ．Ｖ．Ａ．（グレード
ＥＹ９Ｏ２）ノ 組成物Ｂ３７．５％澱粉＋６２
．５％ＥＮ．Ａ．（クレー ドＥＹ９Ｏ２）組
成物Ｃ４Ｏ％澱粉＋６０％Ｅ．Ｖ．Ａ．（グレード
ＥＹ９Ｏ２）組成物Ｄ組成物Ｂと同じであるがモラ
ンテル 含有量を３３％少なくするように寸法
を小さくした。

組成物の寸法 組成物Ａ，．ＢおよびＣの巻かない場合の総合寸法は６
．４Ｘ６．４×０．１８ｃｍであり、組成物Ｄでは５．
３Ｘ）５．３×０．１８ＣＴｒＬであつた。

投与するために組成物をまきつけて、組成物Ａ．．Ｂお
よびＣの場合は直径１．３ｃｍ１長さ６．４ｃｍの円筒
に、組成物Ｄの場合は直径１．２ｃｍ長さ５．３Ｃｒｆ
１の円筒にした。組成物の重量各群毎に２４個の組成物
を調製した。

組成物ＡｌＢおよびＣの場合の１個あたりの重量は７．
３〜８．４ｇであり、組成物Ｄの場合は５〜６ｇであり
、各モランテル含有量は組成物Ａ．．ＢおよびＣの場合
約３．５〜眩であり、組成物Ｄの場合約２．５ｇであつ
た。被験動物 ７瀕の子羊を使用して駆虫試験を行なつた。

子羊を１２頭すつの６群に分け、次の如く処理された。
第１群 未処理対照群 第２群 第０週、第４週および第７週（１日 目、
２９日目および５０日目）に１０ｍ９／Ｋ９ずつのクエ
ン酸モランテルで３回単独 処理 第３群 反鯛胃用組成物Ａを第１日目に投与第４群 反
飼胃用組成物Ｂを第１日目に投与第５群 反鯛胃用組成
物Ｃを第１日目に投与第６群 反澗胃用組成物Ｄを第１
日目に投与子羊はサツフオーク雑種（ＳｕｆｆＯｌｋｃ
ｒＯｓｓｂｒｅｅｄ）であり、投与の第１日目で体重４
０〜４５ｋｇの子羊は約６力月児であつた。

通常の投与用ガンを使用して組成物を投与するとき、不
都合な点はなかつた。結果 （１）ネマトデイルスの卵の計数 対照群ては１００ｅ．ｐ．ｇ．以上の計数値が最初の７
週間の間続いてから次第に低下した。

第０週、第４週および第７週にモランテルだけを投与す
ると、計数値をわずかなレベルに維持するのに非常に有
効であつた。低レベルの計数値は組成物Ａで７週間、 組成物Ｂで６週間、 組成物Ｃで５週間、 組成物Ｄて８週間、 維持され、それから増加が起つた。

（Ｉｉ）円虫卵の計数 対照群の卵数は試験中を通して徐々に上昇し、最初の平
均レベル４００ｅ．ｐ．ｇ．から２．０００ｅ．ｐ．ｇ
．以上になつた。

クエン酸モランテル１０ｍ９／Ｋｇだけで第・０週、第
４週および第７週に処理することは試験期間を通じて卵
数を低レベルに維持するのに効果があつた。投与後４０
０ｅ．ｐ．ｇ．以下の卵数は 組成物Ａの場合７週間、 組成物Ｂの場合６週間、 組成物Ｃの場合５週間、 組成物Ｄの場合６週間、 持続された。

（１１１）死後検査のときの寄生虫数 駆虫剤を投与しない対照群の場合試験期間を通じて、オ
ステルタギア、Ｔ．アクセイ（Ｔ．ａｘｅｉ）、小型腸
内毛様線虫属、ネマトデイルス、コオペリフア、ブノス
トマム、糞線虫属、チヤベルチアおよび線虫類の著しい
寄生があつた。

４週目における寄生虫数 組成物Ａ．．Ｂ．ＣおよびＤで処理された動物群で糞線
虫属および線虫類を除くすべての種類の寄・生虫に対し
て良好な効果が得られた。

反鯛胃中の組成物の保持 保持は完全であつた。

結論 この試験もまた試験された組成物は反鯛胃中でノ長時間
にわたつてクエン酸モランテルの有効レベルを与えたこ
とを示した。

実施例６ レバミソールを含有する組成物 次の組成物は実施例２の如く調製された。

組成物（１） 内層：ＥＮ．Ａ．（グレードＵＥ６３ｌ）に分散させ
た４０％レバミソール塩酸塩外層：Ｅ．Ｖ．Ａ．（
グレードＥＹ９Ｏ２）組成物８内層：Ｅ．Ｖ．Ａ．（グ
レードＥＹ９Ｏ２）に分散され た４０％レバミソ
ール塩酸塩外層：Ｅ．Ｖ．Ａ．（グレードＥＹ９Ｏ２）
を３０×２０×１．２Ｔ！ｒ！ｎのサンプルに裁断して
試験管試験に使用された。

実施例７ 実施例６の組成物の試験管試験 試験１ 実施例３の試験法に従い、波長２１３７０７７！でベツ
クマンの分光光度計を使用し、第３図に示した結果を得
た。

放出率は最初の８週間にわたつてかなりの一定値を示し
、その後で低下した。

図イのＵＥ６３ｌ（４０％レバミソール、全医薬含有量
３２２ｍ９）より軟質の図口のポリマーＥＹ９Ｏ２（４
０％レバミソール、全医薬含有量３２２ｍ９）は［ＪＥ
６３ｌよりも多量のレバミソールを放出した。

試験２ 温度を３６℃により正確に制御して試験１を反復し、得
られた結果を第４図の図イ及び帽こ示した。

得られた結果は試験１の結果と非常によく似ていた。

結論 反鯛胃をまわした条件で、組成物が有効量のレバミソー
ルを長期間放出できることが示された。

【図面の簡単な説明】

第１図は本発明の組成物の斜視図である。 第２図は投与するときの形にした第１図の組成物の斜視
図である。第３図及び第４図は夫々実施例７の試験１及
び試験２の結果を示す試験管試験による長方形のサンド
ウイツチ状にしたレバミソールの週間放出量を示す図で
あり、夫々イは［ＪＥ６３ｌ中に４０％のレバミソール
を含有する組成物の医薬放出量を示し、夫々口はＥＹ９
Ｏ２中に４０％レバミソールを含有する組成物の医薬放
出量を示す。 ノ １・・・シート、２・・・フィルム、３・・・エッ
ジ面、４・・・紙帯。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 経口投与できる形におしちぢめることができ、また
   反芻胃中でこの形から拡げて組成物を反芻胃中に保持す
   ることができるような寸法と構造とを有する水に不溶性
   ポリマーシートに分散させた水溶性家畜用医薬よりなる
   組成物。 ２ シートがエチレン−酢酸ビニルコポリマーで作られ
   ている特許請求の範囲第１項記載の組成物。 ３ ポリマーが酢酸ビニル１０〜６０％を含有する特許
   請求の範囲第２項記載の組成物。 ４ 医薬が駆虫剤である特許請求の範囲第１項、第２項
   または第３項記載の組成物。 ５ 駆虫剤がモランテル（ｍｏｒａｎｔｅｌ）、ピラン
   テル（ｐｙｒａｎｔｅｌ）、テトラミソール（ｔｅｔｒ
   ａｍｉｓｏｌｅ）、レバミソール（ｌｅｖａｍｉｓｏｌ
   ｅ）、ブタミソール（ｂｕｔａｍｉｓｏｌｅ）、ニトラ
   ミソール（ｎｉｔｒａｍｉｓｏｌｅ）またはジエチルカ
   バマジン（ｄｉｅｔｈｙｌｃａｂａｍａｚｉｎｅ）また
   はそれらの塩またはニトロキシニル（ｎｉｔｒｏｘｙｎ
   ｉｌ）の塩である特許請求の範囲第４項記載の組成物。 ６ 駆虫剤がモランテルまたはレバミソールまたはそれ
   らの塩である特許請求の範囲第５項記載の組成物。７
   医薬が殺虫剤、メタン抑制剤（ｍｅｔｈａｎｅｉｎｈｉ
   ｂｉｔｏｒ）、コクシジオスタツト（ｃｏｃｃｉｄｉｏ
   ｓｔａｔ）、ビタミン、鉱物質補給剤または生長促進剤
   である特許請求の範囲第１項、第２項または第３項記載
   の組成物。 ８ 医薬がシートの３０〜７５重量％を表わす特許請求
   の範囲第１項ないし第７項のいずれか一つの項記載の組
   成物。 ９ 医薬がシートの４０〜６５重量％を表わす特許請求
   の範囲第８項記載の組成物。 １０ 経口投与できる形におしちぢめることができ、ま
   た反芻胃中でこの形から拡げて組成物を反芻胃中に保持
   できるような寸法と構造とを有するエチレン−酢酸ビニ
   ルコポリマーシートに分散させた水溶性駆虫剤よりなる
   特許請求の範囲第１項記載の組成物。 １１ 医薬がモランテル、レバミソールまたはそれらの
   塩である特許請求の範囲第１０項記載の組成物。 １２ 経口投与できる形におしちぢめることができ、ま
   た反芻胃中でこの形から拡げて組成物を反芻胃中に保持
   することができるような寸法と構造とを有し、表面を水
   に不溶性ポリマーからなるフィルムで被覆した水に不溶
   性ポリマーシートに分散させた水溶性家畜用医薬よりな
   る組成物。 １３ ポリマーがエチレン−酢酸ビニルコポリマーであ
   る特許請求の範囲第１２項記載の組成物。 １４ ポリマーが１０〜６０％の酢酸ビニルを含有する
   特許請求の範囲第１３項記載の組成物。 １５ シートのポリマーが１８〜２１％の酢酸ビニルを
   含有するエチレン−酢酸ビニルコポリマーである特許請
   求の範囲第１４項記載の組成物。 １６ フィルムのポリマーが４１．７％の酢酸ビニルを
   含有するエチレン−酢酸ビニルコポリマーである特許請
   求の範囲第１４項または第１５項記載の組成物。 １７ 経口投与できる形におしちぢめることができ、ま
   た反芻胃中でこの形から拡げて組成物を反芻胃中に保持
   することができるような寸法と構造とを有し、表面を水
   に不溶性ポリマーからなり且つ水で変質する充填剤を含
   有するフィルムで被覆した水に不溶性ポリマーシートに
   分散させた水溶性家畜用医薬よりなる組成物。 １８ ポリマーがエチレン−酢酸ビニルコポリマーであ
   る特許請求の範囲第１７項記載の組成物。 １９ ポリマーが１０〜６０％の酢酸ビニルを含有する
   特許請求の範囲第１８項記載の組成物。 ２０ シートのポリマーが１８〜２１％の酢酸ビニルを
   含有するエチレン−酢酸ビニルコポリマーである特許請
   求の範囲第１９項記載の組成物。 ２１ フィルムのポリマーが４１．７％の酢酸ビニルを
   含有するエチレン−酢酸ビニルコポリマーである特許請
   求の範囲第１９項または第２０項記載の組成物。 ２２ 充填剤がフィルムの２０〜６０％である特許請求
   の範囲第１７項記載の組成物。 ２３ 充填剤が澱粉または乳糖である特許請求の範囲第
   ２２項記載の組成物。 ２４ フィルムがシートの両面を被覆する特許請求の範
   囲第１２項ないし第２３項のいずれか一つの項記載の組
   成物。 ２５ 医薬が駆虫剤である特許請求の範囲第１２項ない
   し第２４項のいずれか一つの項記載の組成物。 ２６ 駆虫剤がモランテル、ピランテル、テトラミソー
   ル、レバミソール、ブタミソール、ニトラミソールまた
   はジエチルカバマジンまたはそれらの塩またはニトロキ
   シニルの塩である特許請求の範囲第２５項記載の組成物
   。 ２７ 駆虫剤がシートの４０〜６５％である特許請求の
   範囲第２５項または第２６項記載の組成物。 ２８ 駆虫剤がモランテルまたはその塩である特許請求
   の範囲第２６項または第２７項記載の組成物。 ２９ 駆虫剤がレバミソールまたはその塩である特許請
   求の範囲第２６項または第２７項記載の組成物。 ３０ シートが６０％のモランテルクエン酸塩を含み厚
   さが１．０〜１．５ｍｍであり且つ１８〜２１％の酢酸
   ビニルを含有するエチレン−酢酸ビニルコポリマーであ
   り、シートの両面を被覆するフィルムが３５〜４０％の
   澱粉を含み厚さが０．２〜０．４ｍｍであり且つ４１．
   ７％の酢酸ビニルを含有するエチレン−酢酸ビニルコポ
   リマーである特許請求の範囲第１７項記載の組成物。