JPS6050166B2 - 消化管吸収用薬剤 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は消化管吸収の良好な薬剤組成物に関し、特に消
化管からの吸収が困難とされている医薬品であつても、
血中濃度を有意に高め得る組成物に関するものである。

消化管からの吸収を促進する為の吸収助剤としては、こ
れ迄に幾つかの化合物が提供されているが、経口投与に
よる腸管吸収の場合に限られたり、血中濃度を治療に十
分な濃度迄高め得なかつ、たり、であり、多くの問題点
が残されている。本発明者は、かねてからこれらの事情
に注目して研究を進めており、特に座剤として適用した
場合の直腸吸収を促進する助剤を探求してきた。その結
果下記する様な吸収助剤を配合した組成物でノあれば、
薬剤の形態の如何にかかわらず、即ち、座剤、錠剤、カ
プセル剤、舌下錠等の如何を問わす高い血中濃度を有意
に長く維持し得ることが判つた。即ち本発明に係る薬剤
組成物とは、一般式（式中８゛一甲−８” は、有機ア
ミノカルボン酸又は有機アミノスルホン酸のアミノ基か
ら水素原子１個を除いた残基で、該残基中のカルボキシ
基又はスルホ基は、夫々アルカリ金属塩又はエステルで
あつてもよく、Ｒ１とＲ２はその一部が共同して環式基
を形成することがあり、Ｒ３は水素低級アルキル基又は
低級アルキルオキシ基、Ｒ４は水素、低級アルキル基又
は低級アルキルオキシカルボニル基、Ｒ５は低級アルキ
ル基又は低級アルキルオキシ基を示す。

又Ｒ３とＲ４が共に低級アルキル基であるときはそれら
が結合して炭素環式基を形成してもよく、Ｒ４が低級ア
ルキル基Ｒ５が低級アルキルオキシ基であるときはそれ
らが結合して含酸素脂環式基を形成してもよい）で示さ
れる有機アミノカルボン酸又は有機アミノスルホン酸の
エナミン誘導体の１種又は２種以上からなる吸収助剤を
治療有効成分と共に含んでなる点に要旨が存在する。

前記一般式（１）で示される化合物のうち、例えばＮ−
〔１−メチルー２−エトキシカルボニルビニル〕−α−
アミノフェニル酢酸カリウムは公知の化合物であり、ヘ
ミツシユ・ベリヒテ第９？第７８９頁（１９６岬）にそ
の製造法が記載されており、本発明に含まれるその他の
化合物（１）の大部分は、新規及び公知の如何を問わず
前記文献記載の方法に準じて製造することができる。

即ち代．表的には、アミノカルボン酸又はアミノスルホ
ン酸のアルカリ金属塩にアシル酢酸エステル類或はβー
ジケトン類を室温或は加温下に反応させることによつて
得られる。本発明て使用される化合物（１）は新規化合
物４を含むものであり、前述の如く定義されるが、これ
を更に具体的に説明すると下記の通りである。

即ち一般式（１）において示される基 は
、有機アミノカルボン酸又は有機アミノスルホン酸のア
ミノ基から水素原子１夕個を除いた残基を意味する。

そして有機アミノカルボン酸とは、１級又は２級アミノ
基を有するカルボン酸であり、アミノ酸の範−に入るも
のの他、バラアミン安息香酸の如き非アミノ酸を含むも
のである。又該アミノ酸は、酸性、塩基性及びθ中性ア
ミノ酸の全てを含むものであり、場合によつてはジ又は
トリペプタイド等をも含み、より具体的には、グリシン
，アラニン，バリン，ロイシン，イソロイシン等の脂肪
族モノアミノモノカルボン酸；セリン，トレオニン等の
脂肪族オキシア５ミノ酸；システイン，シスチン，メチ
オニン等の脂肪族含硫横アミノ酸；アスパラギン酸，グ
ルタミン酸等の脂肪族モノアミノジカルボン酸（或はそ
れらのアミノ酸におけるカルボキシ基の１つがアミド化
されたアスパラギンやグルタミン） リジン，アルギ
ニン等の脂肪族ジアミンモノカルボン酸：フエニルアラ
ニン，チロシン等の芳香族カルボン酸；ヒスチジン，ト
リプトファン，プロリン，オキシプロリン等の複系環式
アミ酸が例示され、又前記非アミノ酸としては、β−ア
ミノプロピオン酸、γ−アミノ酪酸，アントラニル酸，
ｍ−アミノ安息香酸等が例示され、これら有機アミノカ
ルボン酸におけるカルボキシ基はアルカリ金属塩であつ
たり、脂肪族・芳香族・複素環式エステルであつてもよ
い。又有機アミノスルホン酸とは、例えば前示アミノカ
ルボン酸におけるカルボキシ基がスルホン基で置換され
た様な脂肪族・芳香族・複素環式スルホン酸を意味し、
よく知られたものとしてはタウリンアミノベンゼンスル
ホン酸等が例示され、これらにおけるスルホン基は、前
記カルボキシ基の場合と同様にしてアルカリ金属塩やエ
ステルになつていてもよい。次に前記一般式（１）にお
けるＲ３〜Ｒ５の意味を述べるが、まずＲ３で示される
低級アルキル基としては、メチル，エチル，Ｎ−プロピ
ル，イソプロピル，ｎ−ブチル，イソブチル，第３級ブ
チル，ペンチル，ヘキシル，シクロペンチル，シクロヘ
キシル等が例示され、又同じくＲ３で示される低級アル
キルオキシ基としては、メトキシ，エトキシ，ｎ−プロ
ポキシ，イソプロポキシ，ｎ一ブトキシ，イソブトキシ
，第３級ブトキシ，ペンチルオキシ，ヘキシルオキシ，
シクロペンチルオキシ，シクロヘキシルオキシ等が例示
される。

次にＲ４で示される低級アルキル基としては、Ｒ３で示
された低級アルキル基として例示されたものと同一の基
が例示される。同じくＲ４で示される低級アルキルオキ
シカルボニル基における低級アルキルオキシとしては、
Ｒ３で示された低級アルキルオキシ基として例示された
ものと同一の基が例示される。更にＲ５で示される低級
アルキル基及び低級アルキルオキシ基としては、Ｒ３に
おいて例示された低級アルキル基及び低級アルキルオキ
シ基の各具体例がそれぞれそのまま再例示できる。

ここでＲ３とＲ４で示される基が共に低級アルキル基で
あるときは、化合物（１）は一般式（式中Ｒｌ，Ｒ２，
Ｒ５等については夫々前と同じ意味、Ｒ６は低級アルキ
レン基を示す）で表わされる化合物である場合もあり、
Ｒ６で示される低級アルキレン基としては、メチレン，
プロピレン，ブチレン等が例示される。

又一般式（１）においてＲ４が低級アルキル基で、Ｒ５
が低級アルキルオキシ基であるときは、化合物（１）は
一般式（式中Ｒｌ，Ｒ２，Ｒ３等については夫々前と同
じ意味、Ｒ７は低級アルキレン基を示す）で表わされる
化合物である場合もあり、Ｒ７で示される低級アルキレ
ン基としては、エチレン，プロピレン，ブチレン等が例
示される。

本発明化合物（１）は概略前述の如くして製造されるが
、より具体的には下記反応式によつて製造される。

化合物（１） （式中Ｒ１〜Ｒ，は前と同じ意味、Ｒ８はアミンと反応
して脱離する基）即ち有機アミノカルボン酸又は有機ア
ミノスルホン酸（■）中の１級或は２級アミノ基がアシ
ル酢酸エステル又はβージケトン（■）又はその誘導体
（■）との反応によつてエナミン誘導体に変化される訳
で、化合物（■），（■）を更に具体的例示化合物によ
つて説明すると、例えばアセチルアセトン，プロピオニ
ルアセトン，ブチロイルアセトン，メチルアセトアセテ
ート，エチルアセトアセテート，ｎ−プロピルアセトア
セテート，イソプロピルアセトアセテート，ｎ−ブチル
アセトアセテート，イソブチルアセトアセテート，第３
級ブチルアセトアセテート，ｎ−ペンチルアセトアセテ
ート，メトキシエチルアセトアセテート，エトキシエチ
ルアセトアセテート，イソプロポキシエチルアセトアセ
テート，ｎ−プロポキシエチルアセトアセテート，α−
アセチルブチロラクトン，シクロペンタノンカルボン酸
メチル，シクロノペンタノンカルボン酸エチル，シクロ
ペンタノンカルボン酸イソプロピル、シクロペンタノン
カルボン酸ｎ−ブチル，シクロヘキサノンカルボン酸メ
チル，シクロヘキサノンカルボン酸エチルシクロヘキサ
ノンカルボン酸プロピル，エトキシメチ７レンマロン酸
ジエチル，エトキシメチレンマロン酸ジプロピル等が掲
げられる。

この反応は一般に溶媒中で行なわれるが、使用される溶
媒としては、イソプロピルアルコール，エーテル，クロ
ロホルム，ジオキサン，ベンゼフン，トルエンの他、反
応に悪影響を及ぼさないものが例示される。

そして反応温度は常温乃至加温程度の温和な条件でよい
。こうして製造される化合物（１）は、前述の如く消化
管からの吸収を促進する為の吸収助剤として利用される
が、本化合物（１）を含む消化管吸収用薬剤の形態とし
ては、経口剤、座剤、舌下錠等が挙げられるが、本発明
組成物の人体投与形態は、消化管からの吸収を目的とす
るものであればよく格別制限されるものではない。

化合物（１）を製造する為の原料物質は、先に述べた如
く有機アミノカルボン酸（又は有機アミノスルホン酸）
及びアシル酢酸エステル類（又はジケトン類）で、これ
らはいずれも比較的良好な親水性を有するが、反応の結
果生成するエナミン誘導体は水に易容であるが、同時に
概して良好な親油性を有している。

従つて親油性溶媒の存在下に行なう前記反応は、最初懸
濁状態で始まることが多いが、反応の進行に伴なつて親
油性のエナミン誘導体（１）が生成するとこれらが順次
溶解し、次第に澄明になつてくる。該化合物（１）が後
述する如き薬剤吸収促進効果を有している根拠について
は、本発明者においてもそれを完全に解明し得ている訳
ではないが、この様に良好な脂溶性がなんらかの寄与を
しているものと推察される。そしてこのことからも理解
される様に、本発明組成物中に配合される治療上の主薬
は、一般に脂溶性が少ない化合物の場合において顕著な
効果を受け易い。又その主薬は、神経系薬剤、抗菌剤、
消化管系薬剤、代謝促進剤、循環器系薬剤、呼吸器系薬
剤等の如何を問わず広範囲のものが利用され、又治療目
的や薬剤の形態に応じて賦形剤、増量剤、基材等の補助
剤を併用し得ることは言う迄もない。又これら製剤の調
製方法については如何なる制限もなく、それ自身既知の
方法、或．はその改良法に従つて調製される。代表例と
して直腸坐剤の調製法についてのべると、まず基材に化
合物（１）を添加し、均一に分散させた後、治療有効成
分を添加し、均一に分散させ、これを坐剤用コンテナに
充填して成型する！ことによつて調製される。

添加の順序は、必ずしも上記の順序に限定されるもので
はなく任意に選択できる。更に抗酸化剤、防腐剤、増量
剤などを添加してもよい。基材としては、油性基材、水
溶性基材など自体既知のクものがあげられ、たとえば、
油性基材としては、ラツカセイ油，オリーブ油，トウモ
ロコシ油，脂肪酸のグリセリンエステル〔たとえばウイ
テプゾール（登録商標：ダイナマイトノーベル社製）、
ＳＢ一基材（鐘淵化学工業（株）製）、０．Ｄ．０（登
録商標：日清製油製）〕などの植物性油脂類，ワセリン
，パラフィン等の鉱物油などがあげられる。また水溶性
基材としては、たとえばポリエチレングリコール，プロ
ピレングリコール，グリセリンなどがあげられる。化合
物ＣＩ）の添加量は、通常、全製材中０．５〜８５％好
ましくは１〜２０％である。

さらに具体的ノには治療有効成分がβ−ラクタム系抗菌
剤の場合には、全製剤中１〜８５％、好ましくは２〜２
０％、インシュリン製剤の場合には全製剤中０．５〜２
０％、好ましくは１〜１５％である。以下本発明の実施
例を示す。

・化合物（１）の製造例 製造例１ 第１表に示す原料アミノカルボン酸又はアミノスルホン
酸のナトリウム塩又はメチルエステル（イ）．２Ｍ）を
イソプロピルアルコール５０〜１００ｍ１に加え、更に
第１表に併記するアシル酢酸エステル又はβージケトン
類（０．２５Ｍ）を加え、室温或は加温下に、反応混合
物が澄明な溶液になるまで攪拌した。

反応後必要により不溶物を淵去し、減圧下に溶媒を留去
した。残留物を石油エーテル又はジエチルエーテル等で
洗浄すると、第１表に示した分子式のエナミン誘導体（
１）が得られた。製造例２第１表に示す原料アミノカル
ボン酸のナトリウム塩又はメチルエステル（イ）．２Ｍ
）とエトキシメチレンマロン酸ジエチル（イ）．３Ｍ）
をベンゼン２００ｍ１中で沸騰反応させる。

生成してくるエチルアルコールを共沸留去させていくと
、３〜５時間で少量の結晶を懸濁する淡横色の溶液とな
る。反応終了後ベンゼンを留去し、残留物をメタノール
に溶解し、不溶物を口過後、メタノールを留去する。残
留物を石油エーテル又はジエチルエーテル等で洗浄する
と、第１表に示した分子式のエナミン誘導体が得られた
。又第１表に示す化合物の元素分析結果、融点及び紫外
線吸収におけるλＭａｘ（エタノール）を第２表に示す
。

得られた化合物の名称は下記の通りである。水溶液中で
の安定性前記で得られた化合物（１）の水溶液中での安
定性を調べる為に、代表的化合物を選んでＰＨ７．４の
燐酸緩衝液（μ：０．１５，温度：２５゜Ｃ）中での半
減期：ＴＯ．５（分）を紫外線吸収スペクトルによつて
測定した。

その結果を第３表に示すが、表中の１安定ョとは、６時
間経過後もエナミン構造を失なわなかつたものを意味す
る。実施例１ アンピン（以下ＡＢ−ＰＣと略記する）ナトリウム
１５ｍ９／Ｋ９になる様なりプ
セル剤を調製して３羽の家兎に投・与し、その後直ちに
水２０ｍ１を服用させ、生物試験法によつて血中油−Ｐ
Ｃ濃度を定量した。

測定結果の平均は第１図に示す。図中の白丸は蔀−ＰＣ
単独、黒丸は前記した本発明のカプセル剤で、化合物■
−ａの吸収促進効果は投与後２〜３時間めノに顕著にあ
られれており、曲線下面積（ＡＵＣ：μＹ．ｍｉｎ．／
ｍｌ）で各家兎の比較結果は、１．５２，１．９９及び
１．７３で、いずれも１市倍を越えた。実施例２鳩−Ｐ
Ｃ・ナトリウム１５ｍ９／Ｋ９になる様なりプ，セル剤
を調製して家兎に経口投与し、ひきつづいて化合物■−
ａ（２５０ｍ９）を水（２０７ＴＬＬ）に溶解した溶液
を服用させた。

このときの血中ＡＢ−ＰＣ濃度（黒丸）を第２図に示す
。尚白丸はＡＢ−ＰＣ単独の場合で、吸収促進剤を水溶
液として添加した場合は、最初の１時間の間に顕著な吸
収促進効果があられれた。直腸投与における化合物（１
）の吸収促進作用実施例３直腸からは全く吸収されない
薬物としてセフアロジン（以下ＣＥＴと略記する）を選
び、本剤を流動パラフィンー白色ワセリン系基材中に分
散し、家兎の直腸に投与した。

第３図はＣＥＴ２Ｏ％に化合物■−ａを１０％添加した
座剤の投与例（投与量はＣＥＴとして５０ｍ９／Ｋｇ）
における血中濃度．の推移を示し、極めてすみやかに高
濃度のＣＥＴ血中濃度を得ることができた。実施例４ ＣＥＴの他ＡＢ−ＰＣやセフアレキシン（以下ＣＥＸと
略記する）も腸管吸収されない抗菌剤であるが、これら
に種々の化合物（１）を併用させて、最高血中濃度（μ
ｑ／Ｔｎｔ）及びＡＵＧ（μＶ−Ｍｉｎ／ＴｒＬｌ）を
調べたところ、夫々次の如き結果を得た。

（１ｙＪ具Ｖノ 処方 蔀−ＰＣ●ＮａｌＯ％ エナミン誘導体（１） １０％ 流動
パラフィン ４０％ 白色ワセリン
４０％投与量 蔀−ＰＣ−Ｎａとして
１５ｍｇ／Ｋ９結果は第２４表の通りであつた。

（ＣＥＸ） 処方ＣＥＸ−Ｈ２Ｏ２Ｏ％ エナミン誘導体（１） １０％ 流動
パラフィン ３５％ 白色ワセリン
３５％投与量ＣＥＸ−Ｈ２Ｏとして５
０ｍ９／Ｋ９結果は第５表の通りであつた。

ＣＥＴ） 処方ＣＥＴ●Ｎａ２Ｏ％ エナミン誘導体（１） １０％
流動パラフィン ３５％ 白色ワセ
リン ３５％投与量ＣＥＴ−Ｎａとして
５０ｍ９／Ｋ９結果は第６友の通りであつた。

実施例５ 前記実施例によつてβ−ラクタム系抗菌剤に対する吸収
促進効果を確認し得たが、更に高分子量の薬剤について
の効果を調べる為、分子量６０００のインシュリンを選
んだ。

処方 無晶形インシュリン亜鉛 適量
化合物■−ＡＯ．５ｙ基剤（ウイテプゾールＨ−１５）
４．５９調製された座剤０．５ｙを家兎（体重：２．０
〜２．５Ｋ９）の直腸に投与したときの血中グルコース
濃度は第４図の如くであつた。

図中の破線は対照実験で、基材にインシュリンのみ或は
化合物■−ａのみを加えて別々に投与したときの血糖値
を示し、全く変化していない。７ 図の白三角は１羽当
り１単位投与したとき、黒三角は１羽当り３単位投与し
たときの値で、特に後者では約５０％まで低下している
。

尚血糖値がもつとも低下したときの値をリスポンス（Ｒ
ｅｓｐＯｎｓ）％としていわゆるドーズ・リスポンＯス
●カーブ（ＤＯｓｅＲｅｓｐＯｎｓｅＣｕｒｖｅ）を求
めたところ第５図の通りであつた。

尚インシュリン単独を筋肉注射したときのＤＯｓｅＲｅ
ｓｐＯｎｓｅＣｕｒｖｅを第６図に示したが、本発明の
吸収促進剤を用いたときの吸収促進効果は筋肉注射にも
匹敵し得るものであつた。実施例６ 本発明吸収促進剤の汎用性を調べる為、他の多糖類とし
てイヌリン（分子量５０００）を選択した。

処方 イヌリン ０．１ｇ化合物■−
ＡＯ．２ｙ基材（ウイテプゾールＨ−１５）１．７ｇ調
製された座剤０．５ｙを家兎（体重２．０〜２．５ｋｇ
）の直腸に投与し、血中濃度を測定した。

結果を第７図に示す通りであり、エナミン誘導体（１）
の汎用性が確認された。尚尿中に排泄されたイヌリン量
は、投与量の１８％であつた。又下記処方を犬及び人の
直腸に投与してイヌリンの尿中回収率を測定したところ
、家兎の場合と同様の結果を得た（第７表）。実施例７ 第８表に示す原料アミノ酸又はそのナトリウム塩を同表
に示す溶媒中に加えて均一溶液又は懸濁液とした。

これを室温又は加温下に攪拌し、等モルのアセト酢酸エ
チルを滴下してから２〜１叫間攪拌した。反応液より溶
媒を減圧留去し、残留固形物を洗浄又は再結晶法で精製
したところ、同表に示す収率で夫々の目的物質が得られ
た。尚生成物の物性は第９，１０，１１表に、又吸収助
剤としての効果は第１該に夫々示す。但し第１２表の効
果は、実施例５の処方に準じて検討した結果を示すもの
である。次に本化合物による抗生物質の吸収促進効果を
見る為、第１３表に示す処方からなる直腸坐剤を常とう
手段で調製した。

これら処方の直腸坐剤についての、イヌにおける血中へ
の吸収性を血中濃度によつて測定し、その結果を第１譲
に一括して示した。

血中濃度の測定は、日本抗生物質医薬品基準に準拠し、
検定菌としては、ペニシリン類の場合にはサルシナ・ル
テア（Ｓ．ｌｕｔｅａ）を、またセフアロスポリン類の
場合にはバチルス・ズブチリス（Ｂ．ｓｕｂｔｉｌｌｌ
ｓ）を用いカップ法により検定した。

【図面の簡単な説明】

第１〜７図は本発明の効果を示すグラフである。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中▲数式、化学式、表等があります▼は、有機アミ
   ノカルボン酸又は有機アミノスルホン酸のアミノ基から
   水素原子１個を除いた残基で、該残基中のカルボキシ基
   又はスルホ基は、夫々アルカリ金属塩又はエステルであ
   つてもよく、Ｒ＿１とＲ＿２はその一部が共同して環式
   基を形成することがあり、Ｒ＿３は水素低級アルキル基
   又は低級アルキルオキシ基、Ｒ＿４は水素低級アルキル
   基又は低級アルキルオキシカルボニル基、Ｒ＿５は低級
   アルキル基又は低級アルキルオキシ基を示す。 又Ｒ＿３とＲ＿４が共に低級アルキル基であるときはそ
   れらが結合して炭素環式基を形成してもよく、Ｒ＿４が
   低級アルキル基でＲ＿５が低級アルキルオキシ基である
   ときはそれらが結合して含酸素脂環式基を形成してもよ
   い）で示される有機アミノカルボン酸又は有機アミノス
   ルホン酸のエナミン誘導体の１種又は２種以上からなる
   吸収助剤を治療有効成分と共に含んでなることを特徴と
   する消化管吸収用薬剤。