JPS6051482B2 - 新規なスルフエ−ト化多糖類 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は血栓の予防および治療のための抗凝血．剤およ
び抗血栓剤として並びに血中脂肪過多症の治療剤として
使用できる、へバリンよりも低い重量平均分子量の新規
なスルフェート化多糖類に関する。

へバリンは動物起源のスルフェート化多糖類で・あり、
その抗凝血作用性および抗血栓作用性により特に術後血
栓の予防のために広く使用され、またその血中脂肪低減
作用性により広く使用されている。

これは血液中に含まれる自然の凝血抑制体、アンチトロ
ンピン眠を活性化させることにより凝血過程で作用する
ことは公知である。このタンパク質の活性化は２種のプ
ロテアーゼ、すなわち１種はＸ一活性化因子（因子Ｘａ
）およびも・う１種はトロンビン、の作用を抑制する作
用を有する。へバリンのインビトロ抗凝血活性は一般に
、国際スタンダードに引用されている、特に米国、英国
またはフランス国の薬局方の公式方法により測″定する
。

しかしながら、１方で因子Ｘａに関連するその特異なイ
ンビトロでの活性および他方でトロンビンに関連するそ
の特異なインビトロでの活性を測定することが現在可能
である（たとえば、Ａ．ＴＥＩＥＮ等のＴｈｒＯｍｂＯ
ｓｉｓＲｅｓｅａｒｃｈ，ｌｌ，ｌＯ７，ｌ９７７）。
その重量平均分子量が１００００ダルトン以上であり、
その分子量分布が４０００から約４５０００ダルトンに
わたつている多糖類の混合物である市販のへバリンはイ
ンビトロで次の活性を示す：第３回国際スタンダードに
引用されたフランス国薬局方、８版、へバリン章の方法
により測定された抗凝血活性（または薬局方抗凝血活性
）１４０〜２００Ｌ１主／Ｍｇ；第３図国際スタンダー
ドに引用された前記ＴＥＩＥＮ等の方法により測定され
た抗−Ｘａ活性：１６０〜１８０ｕ．ｉ．／Ｍｇ；第３
回国際スタンダードに引用された前記ＴＥＩＥＮ等の方
法により測定されたＡ．Ｐ．Ｔ．Ｔ．活性〔活性化部分
トロンボプラスチン時間（ＡｃｔｉｖａｔｅｄＰａｒｔ
ｉａｌＴｈｒＯｍｂＯｐｌａｓｔｉｎＴｉｍｅ）〕１５
０〜１７０Ｌ１．ｉ．／ＭｇＯへバリンは強制的非経口
投与され（実際には皮下投与）、その作用は比較的短か
く、このことから次の２つの重大な欠点が生じる：１日
当り３回の投与が必要である、および術後出血事故のひ
ん度が比較的高い。

へバリンを、たとえばセフアデツクスゲル上での酒過に
より、分別し、へバリンより小さい重量平均分子量を有
しそしてその分子量分布がへバリンよりも狭い分画を得
ることができることは知られている（ＪＯ）１ＮＳ０Ｎ
等のＴ１−１ｒ０ｍ１Ｘ）Ｓ．ＨａｅｍＯｓ色Ｓ．Ｓｔ
ｕｔｔｇ．ｌ９７６，３５，５８６〜５９１；ＬＡＮＥ
等のＴｈｒＯｍｂＯｓｉｓＲｅｓｅａｒｃｈ，ｌ６，６
５ｌ〜６６２，Ｐｅｒｇａｍ０ｎＰｒｅｓｓＬｔｄ．１
９７９；ＬＡＳＫＥＲ，ＣＨＩｕの，０ｎｎａ１ｓＮ．
Ｙ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．２２２，１９７３，９７１〜９
７７：ＬＡＳＫＥＲのＡｄｖ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．ＢｌＯ
ｌ．，５２，ｌ９７５，ｌｌ９〜１３０）。

このような分画はインビトロおよびインビボで行なつた
試験で１方ではＸ一活性化因子に対する活性がトロピン
よりも比較的高く（すなわちこれ 抗Ｘａ活性は■，Ａ
７５、、ァ活１１比が１より著しく大である）、そして
他方ではへバリンそれ自体に比較してその循環系におけ
る吸収が容易であり、さらにまた、へバリンに比べて高
くそして長く持続する血漿系活性（Ｐｌａｓｍａｔｉｃ
ａｃｔｉｕｊｔｙ）を有することを示す。

へバリンの酵素的加水分解により、低い平均分子量（超
遠心分離により測定して実際に５３００〜４５００ダル
トン）およびＵ．ｓ．ｐ．ＮＯ．Ｘ■■の方法で測定し
て約７０１１．ｉ．／Ｍｇの抗凝血活性を有する解重合
生成物を生成することも知られている（ＬＡＳＫＥＲお
よびＣＨＩｕによる前記文献；ＬＡＳＫＥＲによる前記
文献；米国特許第３７６６１６７号；ＰＥＲＬＩＮ等の
Ｃａｒｌｘ）ＨｙｄｒａｔｅＲｅｓｅａｒｃｈ，ｌ８，
ｌ９７ｌ，ｌ８５〜１９４）。

これらの解重合生成物はセフアデツクス ゲル上でのｐ
過により、その平均分子量が超遠心分離で測定して３２
００〜５９００ダルトンにわたりそして４５〜９５ｕ．
１．／Ｍｇの抗凝血活性（Ｕｓ．ｐ．方法）を有する分
画に分別できる。これらの解重合生成物および得られる
分画は経口および非経口投与すると活性である。へバリ
ンをアスコルビン酸および過酸化水素により解重合させ
て、低い平均分子量の生成物を生成することも知られて
いる（ＬＡＳＫＥＲの前記文献）。

アスコルビン酸および過酸化水素による解重合はアルコ
ール中で分留した後に、４０００〜７１００ダルトンの
平均分子量および１２〜１００Ｌ１．ｉ．／Ｍｇの抗凝
血活性（Ｕ．ｓ．ｐ．の方法）を有する分画を導く。

さらにまた、抗凝血活性の無いへバリンの解重合生成物
の再スルフェート化により、ＳＯｍＯｇｙの方法により
測定して２６００〜５５００ダルトンの平均分子量、水
溶液中２０′Ｃで測定して＋４００〜＋５００の比旋光
度および５０Ｌ１．ｉ．／Ｍｇの抗凝血活性（Ｕ．ｓ．
ｐ．法）を有するオリゴ多糖類を生成することも知られ
ており（１９７ＣＰ−．２月２１日付で発行された英国
特許出州０２００２４０６号）、これらは経口および非
経口投与により血栓の予防に活性である。本発明による
スルフェート化多糖類はへバリンを構成する多糖類の一
般構造を有する、すなわちへバリンを構成する多糖類と
同じ成分結合を示し、その成分結合がへバリンと同じ方
式で結合している、スルフェート化多糖類である。

しかしながら、へバリンを構成する多糖類に比較して、
本発明の多糖類はその鎖の１末端にエチレン性二重結合
を有する。本発明による多糖類では、スルフェート化多
糖類の酸基は遊離の形でもまたは塩の形、特にナトリウ
ム、カルシウムまたはマグネシウム塩の形であつてもよ
い。

本発明による多糖類はそのナトリウム塩の形で、次の特
徴を示す：硫黄 ％：９％〜１３．５％ 窒素 ％：１．８％〜２．５％ ウロン酸％：２０％〜３０％ ノ 重量平均分子量：２０００〜１００００ダルトン水
溶液中２０℃における比旋光度：
〔α〕芭０：＋２５ダ〜＋５５口上記の硫黄および窒
素％並びに旋光度はフランス国薬局方、８版、へバリン
章の方法で測定し５た。

ウロン酸の含有量はＮ．ＢＬｕＭＥＮＫＲＡＮＴＺ等の
方法（ＡｎａｌｙｔｉｃａｌＢｌＯｃｈｅｍｉｓｔｒｙ
，５４，４８４，ｌ９７３）により測定した。重量平均
分子量はＡＮＤＥＲＳＳＯＮ等の方法に従い、既知の平
均分子量のへバリンによる標準に対してポリアクリルア
Ｏミドー寒天のゲル上でのゲル透過クロマトグラフィに
より測定した。本発明による多糖類を構成する多糖類は
次式に相当する：〔式中Ｒは水素原子または遊離酸状態
または塩の形のカルボキシ基であり；Ｒ″は０Ｈ基また
は遊離酸の形または塩の形のスルフェート基であり；Ｒ
１は０Ｈ基または遊離酸または塩の形のスルフェート基
でありニＲ２は遊離酸または塩の形のスルホン基または
アセチル基であり；−０−は酸素架橋であり；Ｇ結合は
へバリンの構造に見られるグルコサミン形の結合であり
；ｕ結合はへバリンの構造に見られるウロン酸形（Ｄ−
グルクロン酸、Ｌ−レデユロン酸、スルフェート化Ｌ−
レデユロン酸）の結合であり；そしてｎは３〜２０の正
数である〕。

上記式（１）において、多糖類の酸基は遊離の形であつ
てもまたは塩の形、特にナトリウム、カルシウムまたは
マグネシウム塩の形であつてもよい。

本発明は前記に定義したとおりの多糖類の全てに関する
が、ナトリウム塩の形で次表Ａの群１１■、■で示す追
加の特徴を示す多糖類を特にその目的とするものである
：上記表に示した薬局方抗凝血活性はフランス国θ薬局
方第８版、へバリン章の方法により測定した。

表Ａ並びに表ＢおよびＣに示した抗−ＸａおよびＡ．Ｐ
．Ｔ．Ｔ．活性は前記ＴＥＩＥＮ等の方法により次の方
法で測定した：ａ抗−Ｘａ活性の測定 夕 この活性は第３回国際スタングードに引用された発
色団系基質Ｓ２２２２〔次の構造を有する発色団系ペプ
チドニ（Ｎ−ベンゾイルー１１ｅ−Ｇｌｕ−Ａｒｇ一（
ｐ−ニトロ）アニリド〕を用いて、血小板を含まない牛
血漿で測定する。

ノ トリス／ＥＤＴＡ水性緩衝液（ＰＨ８．４）で２〜
５倍に稀釈したクエゾ酸処理した（Ｃｌｔｒａｔｅｄ）
牛血漿１００Ｐｅを被験生成物または対照のトリス／Ｅ
ＤＴＡ水性緩衝液（ＰＨ８．４）中の溶液１００μ′に
れは被験生成物または標準対照の０．０２〜０．０８μ
ｇに相当する）に加える。

３７照Ｃで３分間インキュベートした後に、牛からのＸ
ａ因子の水性溶液１００μｆ（これはＸａ因子の７ｎＫ
ａｔに相当する）を加える。

頷秒のインキユベーシヨン後に、Ｓ２２２２の水溶液２
００μｅ（これはＳ２２２２Ｏ．２μモルに相当する）
を加える。３分間のインキユベーシヨンの後に、酢酸３
００μ′を加え、この溶液の光学濃度を４０５ｎｍで、
蒸留水と比較して測定する。

生成物または標準対照の濃度の函数として光学濃度をグ
ラフに描くと、２本の直線が得られる。この１本は被験
生成物に関するものであり、他の１本は標準対照に関す
るものである。国際単位／Ｍｇで表わされる被験生成物
の活性は次式で計算する：１７３という数値は第３回国
際スタンダードの活性値に相当する。

ＢＡ．Ｐ．Ｔ．Ｔ．活性の測定 被験生成物および第３回国際標準対照を０．１５Ｍ塩化
ナトリウム水溶液に溶解し、次いでクエン酸処理した血
小板を含まない牛血漿で稀釈して、０〜４μｇ／ＭＬ（
７）被験生成物（または標準対照）濃度を得る。

１自動化ＡＰＴＴプレシビオＪ（ＡｕｔＯｍａｔｅｄＡ
ＰｌＴｐｒｅｃｉｂｉＯ）試薬（ウサギ血液のホスホリ
ピドおよび微細化シリカに基づく試薬）１００ｐｆを上
記で得られた溶液１００μｅに加える。

３７ｆＣで５分間インキュベートした後に、０．０２５
Ｍ塩化カルシウム水溶液１００Ｐｅを加える。

凝集時間をＢｉＯ，−Ｍ″Ｅｒｉｅｕｘフィプロメータ
ーで測定する。凝集時間の１０ｇ値を被験生成物または
標準対照の濃度の函数としてグラフに描き、２本の直線
を得る、その１本は被験生成物に関するものであり、他
の１本は標準対照に関するものである。国際単位／Ｍｇ
で表わされる被験生成物の活性を次式により計算する：
１７３という数値は第３国際標準対照の活性値に相−当
する。

表ＡＮＢおよびＣに示されている全ての活性値は第３回
国際スタンダードに引用されている国際単位／Ｍｇ（Ｕ
．ｉ．／Ｍｇ）で表わす。

本発明による混合物はへバリンのカルボン酸基の部分的
または全体的エステル化から生成するへバリン エステ
ルに対し無機または有機塩基を作用させることにより製
造する。

このエステルにおいて、エステル化されていない酸基（
すなわち、酸スルフェート基および多分、カルボン酸基
の１部）は遊離の状態であつても、または塩の形、特に
ナトリウム塩のようなアルカリ金属塩、カルシウム塩の
ようなアルカリ土類金属塩、マグネシウム塩またはベン
ズエトニウム塩のような長鎖を有する４級アンモニウム
塩の形であつてもよい。へバリン エステルが水溶性で
ある場合（たとえば、エステル化されていない酸基がナ
トリウム塩の形である場合）には、エステルと塩基との
間の反応を水中で、２０℃〜８０℃の温度で行なうこと
ができ、この場合の媒質中の塩基のモル濃度は０．１〜
０．６が好ましい。使用できる塩基は水溶性塩基、特に
水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、アルカリ金属炭酸
塩、トリエチルアミン、トリエチレンジアミン、キナク
リジン、１，５−ジアザービシクロ〔４．３．０〕５−
ノネンおよび１，５−ジアザービシクロ〔５，４，０〕
５−ウンデセンである。反応が終了した時点で、形成さ
れた解重合生成物を、たとえば塩化ナトリウム、ついで
メタノールの添加による沈澱により単離する。

エステルと塩基との反応はまた、特にエステルのエステ
ル化されていない酸基が長鎖の４級アンモニウム塩の形
である場合に、たとえばジクロルメタン、ジメチルホル
ムアミド、ホルムアミドまたはテトラヒドロフランのよ
うなエステル用の不活性有機溶媒中で、好ましくは２０
゜Ｃ〜８０℃の温度で行なうこともできる。

使用できる塩基は使用溶媒に溶解する塩基、特に１，５
−ジアザービシクロ〔４．３．０〕５−ノネン、キナク
リジンおよび１，５−ジアザービシクロ〔５，４，０〕
５−ウンデセンである。反応が終了した時点で、カルボ
ン酸基がまだエステル化されている形成された解重合生
成物をアルカリ性塩の形で単離し、次いでアルカリ金属
水酸化物、特に水酸化ナトリウム、の少なくとも１Ｎ水
溶液により低温（０℃〜＋５℃）で加水分解する。最終
生成物は、たとえば塩化ナトリウム、ついでメタノール
の添加による沈殿により単離する。本発明による多糖類
の製造に原料として使用できるへバリン エステルは非
撰択的エステルまたは撰択的エステルでありうる。

非撰択的エステルとはＤ−グルクロン酸、非スルフェー
ト化Ｌ−イデユロン酸およびスルフェート化Ｌ−イデユ
ロンノ酸結合のカルボキシル基が無差別にエステル化さ
れているへバリン エステルを表わす。撰択的エステル
とはＤ−グルクロン酸結合のカルボキシ基だけが、また
はＤ−グルクロン酸および非スルフェート化Ｌ−イデユ
ロン酸結合のカルボキシ基だ７けが、または非スルフェ
ート化Ｌ−イデユロン酸およびスルフェート化Ｌ−イデ
ユロン酸結合のカルボキシル基だけが、またはスルフェ
ート化Ｌーイデユロン酸結合のカルボキシル基だけが、
部分的にまたは全体的にエステル化されているヘパリフ
ン エステルを表わす。本発明による方法に原料生成物
として使用できるへバリン エステルは、特にフランス
国特許第２１５０７２４号および英国特許第１５０１０
９５号に記載されているへバリン エステル、並びにへ
バリンのメチル、エチル、エトキシカルボニルメチル、
シアノメチル、ベンジルおよび置換ベンジル（特に、４
−クロルーベンジル、４−ニトロベンジル）エステルで
ある。

原料生成物として、へバリンのベンジルまたは置換ベン
ジルを使用すると好ましい。本発明による方法に原料物
質として使用するへバリン エステルはいずれかの起源
のへバリン（牛肺へバリン、豚筋膜からのへバリン、家
禽腸からのへバリン等）から得ることができる。へバリ
ンの非撰択的メチル、エチル、エトキシカルボニルメチ
ル、シアノメチル、ベンジルおよび置換ベンジル エス
テルは、たとえばへバリンの中性４級アンモニウム塩ま
たはアミン塩に式Ｈａｌ−ＣＨ２−Ｒ（■）（式中Ｈａ
ｌは塩素、臭素またはヨウ素原子を表わし、そしてＲは
素原子またはメチル、エトキシカルボニル、シアノ、フ
ェニルまたは置換フェニル基を表わす）のハロゲン化誘
導体を作用させることにより、得ることができる。この
反応はジメチルホルムアミド、塩化メチレン、ジメチル
スルホキシド、テトラヒドロフランまたはアセトンのよ
うな不活性溶媒中の溶液または懸濁液中で、−２０℃〜
＋６０℃の温度で行なう。Ｄ−グルグロン酸結合のカル
ボキシル基だけが、またはＤ−グルクロン酸および非ス
ルフェート化Ｌ−イデユロン酸結合のカルボキシル基だ
けがエステル化されているへバリンのメチル、エチル、
エトキシカルボニルメチル、シアノメチル、ベンジルお
よび置換ベンジル エステルは上記式（■）のハロゲン
化誘導体とスルフェート基以外。

に、Ｄ−グルクロン酸結合のカルボキシル基だけが、ま
たはＤ−グルクロン酸および非スルフェート化Ｌ−イデ
ユロン酸結合のカルボキシル基だけが塩形成しており、
その他のカルボキシル基が遊離酸の形であるへバリンの
酸性４級アンモニウム．塩とを反応させることにより得
られる。この反応は式（■）のハロゲン誘導体とへバリ
ンの中性４級アンモニウム塩との反応と同じ条件下に行
なう。スルフェート基以外に、Ｄ−グルクロン酸結合４
のカルボキシル基だけが塩形成しているへバリンの酸性
４級アンモニウム塩は３〜４のＰＨの水性媒質中でへバ
リンと４級アンモニウム塩とを反応させることにより製
造する。

スルフェート基以外に、Ｄ−グルクロン酸および非スル
フェート化Ｌ−イデユロン酸結合のカルボキシル基だけ
が塩形成しているへバリンの酸性４級アンモニウム塩は
４級アンモニウム塩をへバリンとへバリンのスルフェー
ト基だけが塩形成しているへバリンの４級アンモニウム
塩を形成するように十分に低いＰＨ（実際に、このＰＨ
は２〜２．５である）の水性媒質中で反応させ、次にか
くして得られた生成物のＤ−グルクロンおよびび非スル
フフエート化Ｌ−イデユロン酸結合のカルボキシル基を
ジメチルホルムアミド媒質中で既定量の４級アンモニウ
ム水酸化物の添加により選択的に中和することにより得
られる。

添加すべき４級アンモニウム水酸化物の量は既知重量の
生成物の試料に・ついてジメチルホルムアミド媒質中で
中和曲線を作成して推定する。スルフェート化Ｌ−イデ
ユロン酸結合のカルボキシル基だけが、または非スルフ
ェート化Ｌ−イデユロン酸およびスルフェート化Ｌ−イ
デユロン”酸結合のカルボキシル基だけが部分的にまた
は全体的にエステル化されているへバリンのメチル、エ
チル、エトキシカルボニルメチル、シアノメチル、ベン
ジルおよび置換ベンジル エステルは式ＨＯ−ＣＨ２−
Ｒ（■）（式中Ｒは水素原子またはメチル、エトキシカ
ルボニル、シアノ、フェニルまたは置換フェニル基を表
わす）のアルコールをへバリンと水性媒質中で、たとえ
ば１−エチルー３−（３−ジメチルアミノプロピル）一
カルボジイミドのようなりルボジイミドタイプの水溶性
縮合剤の存在下に反応させることにより製造する。

この際に、媒質のＰＨは第１番目の場合は３．５〜４．
５の範囲にそして第２番目の場合は２〜３の範囲に調整
する。使用できる式（■）のアルコールとしては、特に
メタノールおよびエタノールを挙げることができ、これ
らの場合にそれぞれへバリンの選択的メチル エステル
およびへバリンの選択的エチルエステルが得られる。β
一説離により進行するへバリンに対する無機または有機
塩基の作用を用いる本発明による方法はへバリンをその
一般構造を変えることなく部分的にそして制御して解重
合させることができる。

本発明によるスルフェート化多糖類は抗凝血活性、抗血
栓活性および血中脂肪減少活性を有する。十分に低い平
均分子量（実際に７０００ダルトンより少ないかまたは
７０００ダルトンに等しい）を有する多糖類の場合に、
その抗血栓活性はその抗凝血活性より大きい。本発明に
よる多糖類は僅かな毒性を有する。たとえば、例９の生
成物はラットおよびマウスに静脈投年した場合に３００
ｍ９／Ｋ９の投与量で非毒性である。皮下投与した場合
のその毒性はへバリンの毒性に等しい。次表に下記例１
〜１９により得られた本発明の代表的多糖類のマウス〔
静脈投与（１．Ｖ．）および皮下投与（Ｓ．Ｃ．）〕お
よびラット（静脈投与）における急性毒性測定値（ＬＤ
５Ｏ）を示す。

多糖類の酸基が製薬上許容されうる塩の形、特にナトリ
ウム、カルシウムまたはマグネシウム址の形である本発
明によるスルフェート化多糖類（Ｊ血栓の予防および治
療に抗凝血剤および抗血栓斉として使用できる。

これらはまた血中脂肪過多ｍｌの処置にも使用できる。
これらはへバリンの代りにこのような用途に有利に使用
できる。実際に−皮下投与すると、これらはへバリンに
比較してムい持続作用を示し、注射の回数を減すことが
できる。さらにまた、これらはへバリンに比較して副作
用（出血作用）をほとんど生じさせない。本発明による
多糖類は、製薬上許容されうるベクトルと混合して、静
脈内、皮下、肺経由（吸入）、直腸および十分に低い平
均分子量の場合（特に群■の混合物）に、経口投与でき
る。投薬量は投与方法および所望の効果（抗血栓作用ま
たは血中脂肪減少作用）により変わる。次例は本発明を
制限することなく説明するものである。

例１〜３、１０１１２〜１５で原料物質として使用した
へバリンの中性ベンズエトニウム塩またはベンズエトニ
ウム へバリネートは次の特徴を有する豚の腸へバリン
から得る：重量平均分子量：１６０００ダルトン 水溶液中、２０℃での比旋光度： 〔α〕芭０：＋４１薬
局方抗凝血活性：１５７ｕ．ｉ．／Ｍｇノ 例４〜９お
よび１１て原料物質として使用したへバリンの中性ベン
ズエトニウム塩またはベンズエトニウム へバリネート
は次の特徴を有する家禽腸へバリンから得る：重量平均
分子量：１１４００ダルトン ７ 〔α〕？：＋３７４ 薬局方抗凝血活性：１２８ｕ．ｉ．／Ｍｇ例１６で原料
物質として使用したへバリンの中性ベンズエトニウム塩
またはベンズエトニウムヘパリネートは次の特徴を有す
る豚筋肉へバリンからθ得る：重量平均分子量：１６０
００ダルトン 水溶液中、２０℃での比旋光度：＋４４リ薬局方抗凝血
活性：１８０ｕ．ｉ．／Ｍｇ例１７〜１９で原料物質と
して使用したへバリンの５ナトリウム塩は上記豚筋肉へ
バリンに相当する。

例１ （４−クロル）ベンジル クロリド３０ｇをジメ
チルホルムアミド６００ｍＬ中のベンゾエトニウムヘパ
リネート３０ｇの溶液に加える。

溶解させた後ＦＯに、反応体を室温（約２０℃）で６Ｃ
＠間接触させておき、次にメタノール中の１０％酢酸ナ
トリウム溶液６００ｍＬを加える。形成された沈殿を沖
取し、メタノールで洗浄し、次に減圧で乾燥させる。か
くして、へバリンの４−クロルーベンジル エステル１
０．７５ｇをナトリウム塩の形で得る。得られたエステ
ルを０．４Ｎ水酸化ナトリウム水溶液２６９ｍ１と２５
０℃で攪拌しながら接触させる。２時間後に、０．４Ｎ
塩酸水溶液を加えて中和し、次にメタノールの２倍量（
すなわち水性層の容量の２倍）を加えて沈殿させる。

ナトリウム塩の形の解重合へバリン８．４６ｇを戸取す
る。例２ ベンジル クロリド３０ｇをジメチルホルムアミド６０
０ｍｔ中のベンゾエトニウム へバリネート３０ｇの溶
液に加える。

溶解させた後に、反応体を印時間、室温で接触させてお
き、次いでメタノール中の１０％酢酸ナトリウム溶液６
００ｍ１を加えて沈殿させる。沈殿を枦取し、メタノー
ルで洗浄し、次に減圧で乾燥させる。かくして、へバリ
ンのベンジル エステル１１．４ｇをナトリウム塩の形
で得る。上記エステル３ｇを０．４Ｎ水酸化ナトリウム
水溶液７５ｍ１と攪拌しながら２時間、２０℃〜２５０
℃て接触させておく。

次に、この溶液を０．４Ｎ塩酸水溶液の添加により中和
し、次にメタノール２倍量を加えて沈殿させる。かくし
て、解重合へバリン２．２３ｇをナトリウム塩の形で得
る。例３ ベンジル クロリド１０ｇをジクロルメタン２５０ｍ１
中のベンズエトニウム へバリネート１０ｇの溶液に加
える。

溶解させた後に、混合物を室温で２４時間放置し、次に
溶媒を減圧で蒸発させる。残留物をジメチルホルムアミ
ド１５０ｍ１に溶解し、メタノール中の１０％酢酸ナト
リウム溶液１５０７７！ｌの添加！により沈殿させる。
へバリンのベンジル エステル３．６７ｇをナトリウム
塩の形で淵過により単離する。上記エステルＫｇを０．
１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液５０ｍｔ．（５攪拌しなが
ら６０′Ｃで２時間処理する。

冷５却後に、溶液を０．１Ｎ塩酸水溶液の添加により中
和し、次にメタノール２倍量を加えて沈殿させる。かく
して解重合へバリン１．５４ｇをナトリウム塩の形で得
る。例４４ エチル クロルアセテート５ｇをジクロルメタン１２５
７７１Ｌ中のベンズエトニウム へバリネート５ｇの溶
液に加え、溶解後に、室温で３日間接触させておく。

溶媒を減圧下に蒸発させ、残留物をジメチルホルムアミ
ド７５ｍ１中に取り、酢酸ナトリウムの１０％メタノー
ル溶液７５ｍＬの添加により沈殿させる。淵取した沈殿
をメタノールで洗浄し、次に減圧で乾燥させる。かくし
て、へバリンのカルボエトキシメチル エステル１．７
２ｇをナトリウム塩の形で得る。上記エステル１．７ｇ
を０．１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液４３ｍ１で６０℃に
おいて攪拌しながら２時間処理する。

冷却後に、溶液を０．１Ｎ塩酸水溶液の添加により中和
し、メタノール２倍量の添加により沈殿を生じさせる。
解重合へバリン１．３３ｇをナトリウム塩の形で戸取す
る。例５ （４−クロル）ベンジル クロリド１０ｇをジクロルメ
タン２５０ｍｔのベンズエトニウム へバリネート１０
ｇの溶液に加え、攪拌により溶解させる。

溶液を室温で２４時間放置し、次に溶媒を蒸発させる。
残留物をジメチルホルムアミド１５０Ｔｒｔｔ中に取り
入れ、メタノール中の１０％酢酸ナトリウム溶液１５０
ｍ１の添加により沈殿させる。酒過後に、沈殿をメタノ
ールで洗浄し、減圧で乾燥させ、へバリンの（４−クロ
ル）ベンジルエステル３．８４ｇをナトリウム塩の形で
単離する。上記エステルＫｇを０．１Ｎ水酸化ナトリウ
ム水溶液５０ｍ１で６０℃において攪拌しながら２時間
処理する。

冷却し、０．１Ｎ塩酸水溶液で中和した後に、メタノー
ル２倍量の添加により沈殿させる。沈殿を沖取し、メタ
ノールで洗い、次に減圧で乾燥させる。かくして、解重
合へバリン１．３８ｇをナトリウム塩の形で得る。例６ （４−ニトロ）ベンジル クロリド５ｇをジクロルメタ
ン１２５ｍ１中のベンズエトニウム へバリン５ｇの溶
液に加え、攪拌により溶解させる。

溶液を室温で３日間放置し、次に溶媒を減圧で蒸発させ
、残留物をジメチルホルムアミド７５ｍ１中に溶解する
。形成されたエステルをメタノール中の１０％酢酸ナト
リウム溶液７５ｍ１の添加により沈殿させる。沈殿をｐ
取し、メタノールで洗浄し、次に減圧で乾燥させる。か
くして、へバリンの（４−ニトロ）ベンジル エステル
１．８９ｇをナトリウム塩の形で得る。上記エステル１
．８５ｇ／８−０．１Ｎ水酸化ナトリウム水容液４６ｍ
ｔで６０℃において２時間攪拌しながら処理する。

冷却後に、０．１Ｎ塩酸水溶液の添加により中和し、メ
タノール２倍量を加えて沈殿させる。沈殿を沖取し、メ
タノールで洗浄し、減圧乾燥させる。かくして、解重合
へバリン１．１３ｇをナトリウム塩の形で得る。例７ ベンジル クロリド３０ｇをジクロルメタン５００ｍＬ
中のベンズエトニウム へバリネート３０ｇの溶液に加
え、攪拌して溶解させる。

溶液を次に室温て２鞘間放置し、溶媒を減圧て蒸発させ
、残留物をエーテル４００ｍ１に取る。不溶性物質を？
去する。へバリンのベンジル エステル３０ｇをかくし
てベンズエトニウム塩の形で得る。このエステルを１，
５−ジアザービシクロ〔４，３，０〕５ーノネン８ｍ１
含有ジクロルメタン２００ｍ１に溶解する。溶液を３時
間３紛還流し、次に溶媒を減圧で蒸発させる。残留物を
ジメチルホルムアミド４５０ｍ１に溶解し、等量の１０
％酢酸ナトリウム メタノール溶液を加える。沈殿を沖
取し、メタノールで洗浄する。次いで、１Ｎ水酸化ナト
リウム水溶液で０℃において１時間処理する。中和後に
、沈殿を２倍量のメタノールの添加により生じさせる。
沈殿を沖取し、メタノールで洗浄し、減圧で乾燥させる
。解重合へバリン６．６ｇをナトリウム塩の形で得る。
例８ （４−クロル）ベンジル クロリド１０ｇをジクロルメ
タン２５０ｍ１中のベンズエトニウム へバリネート１
０ｇの溶液に加え、攪拌して溶解させる。

溶液を室温で２柵間放置し、次に溶媒を減圧で蒸発させ
る。残留物をエーテル２００ＴｆＬ１に取り、形成され
た沈殿を淵過により単離する。かくして、へバリンの（
４−クロル）ベンジル エステル１０ｇをベンズエトニ
ウム塩の形で得る。この生成物５ｇを１，５−ジアザー
ビシクロ〔４，３，０〕５−ノネン１．５ｍ１含有ジク
ロルメタン１００ｍＬに溶解し、４時間還流する。

次に、溶媒を減圧で蒸発させ、残留物をジメチルホルム
アミド３０ｍｔ中に取り、酢酸ナトリウムの１０％メタ
ノール溶液１００ｍＬを加える。形成された沈殿を？取
し、メタノールで洗浄し、次いで１Ｎ水酸化ナトリウム
水溶液２４ｍ１でＯ℃で１時間処理する。溶液をＩＮ塩
酸水溶液の添加により中和し、次に２倍量のメタノール
を加えて沈殿させる。沈殿を炉取する。メタノールで洗
浄し、減圧乾燥させた後に、解重合へバリン１ｇをナト
リウム塩の形で得る。例９ ベンジル クロリド３０ｇをジメチルホルムアミド６０
０ｍ１中のベンズエトニウム へバリネート３０ｇの溶
液に加える。

溶解させた後に、反応体を室温で６（ロ）間接触させて
おき、形成されたエステルを次に酢酸ナトリウムの１０
％メタノール溶液１２００ｍｔの添加により沈殿させる
。沈殿を戸取し、メタノールで洗浄し、次に減圧乾燥さ
せる。かくして、へバリンのベンジル エステル１１．
４ｇをナトリウム塩の形で得る。上記エステル１０ｇを
０．１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液２５０ｍ１で６０℃に
おいて２時間、攪拌しながら処理する。

冷却後に、溶液を０．１Ｎ塩酸水溶液の添加により中和
し、２倍量のメタノールの添加により沈殿させる。沈殿
を沖取し、メタノールで洗浄し、次に減圧乾燥させる。
かくして、解重合へバリン６．６５ｇをナトリウム塩の
形て得る。例１０（４−クロル）ベンジル クロリド１
２０ｇをジメチルホルムアミド２．４ｆ中のベンズエト
ニウムヘパリネート１２０ｇの溶液に加え、攪拌により
溶解させる。

溶液を次に室温て６０１寺間放置し、次に酢酸ナトリウ
ムの１０％メタノール溶液２．４′を加える。形成され
た沈殿を酒取し、メタノールで洗浄し、次に減圧乾燥さ
せる。かくしてヘパリンンの（４−クロル）ベンジル
エステル４６ｇをナトリウム塩の形て得る。上記エステ
ル２０ｇを０．１Ｎ水酸化ナトリウム５００ｍ１で６０
′Ｃで２時間攪拌しながら処理する。

冷却させ、中和した後に、２倍量のメタノールの添加に
より沈殿させる。解重合へバリン１１．７ｇをナトリ・
ウム塩の形で？取する。例１１ ヨウ化メチル３０ｇをジクロルメタン７５０ｍＬ中のベ
ンズエトニウム クロリド３０ｇの溶液に加え、攪拌に
より溶解する。

溶液を室温て４８時間放置ノし、次に溶媒を減圧蒸発さ
せる。残留物をジメチルホルムアミド４５０ｍ１に取り
、酢酸ナトリウムの１０％メタノール溶液４５０ｍ１の
添加により沈殿を生じさせる。沖過後に、沈殿をメタノ
ールで洗浄し、次に減圧乾燥させる。かくして、へバリ
ンのメチルエステル１０．５ｇをナトリウム塩の形で単
離する。上記エステル？を０．１Ｎ水酸化ナトリウム水
溶液５０ｍ１で６０℃で攪拌しながら２時間処理する。

冷却後に、溶液のＰＨをＨ＋形のカルボキシルイオン交
換樹脂で攪拌しながら約４．５にする。樹脂を？過によ
り分離し、次に水で洗う。集めた水性層を稀水酸化ナト
リウム水溶液の添加により中和し、次に真空凍結乾燥さ
せる。かくして、解重合へバリン医をナトリウム塩の形
で得る。例１２例１０で得られたへバリンの（４−クロ
ル）ベンジル エステル３ｇを１０％炭酸２ナトリウム
水溶液１２０ｍ１で６０℃で攪拌しながら２時間処理す
る。

冷却後に、溶液を０．４Ｎ塩酸水溶液により中和し、２
倍量のメタノールの添加により沈殿を生じさせる。解重
合へバリン１．５７ｇをナトリウム塩の形でｐ取する。
例１３ クロル酢酸エチル３０ｇをジメチルホルムアミド６００
ｍ１中のベンズエトニウム へバリネート３０ｇの溶液
に加える。

溶解させた後に、反応体を室温で６時間接触させておき
、次に酢酸ナトリウムの１０％メタノール溶液６００ｍ
１を加える。形成された沈殿を戸取し、メタノールで洗
浄し、次に減圧で乾燥させる。かくして、へバリンのカ
ルボエトキシメチル エステル１０．７８ｇをナトリウ
ム塩の形で得る。上記エステル３ｇを３％トリエチルア
ミン水溶液１００ｍ１と６０゜Ｃの温度で接触させる。

５時間後．に、溶液を塩酸水溶液の添加により中和し、
次に２倍量のメタノールの添加により沈殿を生じさせる
。

解重合へバリン２．５ｇをナトリウム塩の形でｐ過によ
り単離する。例１４ クロルアセトニトリル５ｇをジクロルメタン１２５ｍＬ
中のベンズエトニウム へバリネート５ｇの溶液に加え
、攪拌により溶解させる。

溶液を室温で眺時間放置し、次に溶媒を減圧で蒸発させ
る。残留物をジメチルホムアミド７５ｍＬに溶解し、酢
酸ナ・トリウムの１０％メタノール溶液７５ｍ１の添加
により沈殿を生じさせる。沈殿を淵取し、メタノールで
洗浄し、次に減圧乾燥させる。かくして、へバリンのシ
アノメチル エステル１．６３ｇをナトリウム塩の形で
得る。得られたエステルを０．１Ｎ水酸化ナトリウム水
溶液４０ｍｔで６０℃において攪拌しながら２時間処理
する。

冷却後に、溶液を０．１Ｎ塩酸水溶液の添加により中和
し、次いで２倍量のメタノールの添加により沈殿を生じ
させる。解重合へバリン１．３３ｇをナトリウム塩の形
で沖過により単離する。例１５例１０で得られたへバリ
ンの（４−クロル）ペン）ジル エステル３ｇを１０％
炭酸２ナトリウム水溶液１２０ｍ１中に攪拌しながら溶
解する。

２０゜Ｃ〜２５℃の温度で２時間攪拌した後に、溶液の
ＰＨをＮ塩酸水溶液の添加により６にし、次にこの水溶
液の量の２倍量のメタノールを加える。

形成された沈殿ｊを戸取し、かくしてへバリンの（４−
クロル）ベンジル エステル２．１ｇを得る。上記エス
テル？を０．１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液５０７７！ｌ
て６０℃で攪拌しながら２時間処理する。

冷却後に、溶液を０．１Ｎ塩酸水溶液の添加により中１
和し、次に２倍量のメタノールの添加により沈殿を生じ
させる。かくして、解重合へバリン１．４ｇをナトリウ
ム塩の形で得る。前記例１〜１０および１２〜１５にお
いて、２倍量のメタノールの添加により生成された生成
物を沈殿させる前に、水性層中のＮａＣｌ濃度を塩化ナ
トリウムの添加により１０％に調整した。

例１６ （４−クロル）ベンジル クロリド１０ｇをジクロルメ
タン２５０ｍ１中のベンズエトニウム へバリネート１
０ｇの溶液に攪拌しながら溶解する。

溶液を室温で２橋間放置し、次に酢酸ナトリウムの１０
％メタノール溶液を加える。形成された沈殿を淵取し、
メタノールで洗浄する。かくして、へバリンの（４−ク
ロル）ベンジル エステル３．７２ｇをナトリウム塩の
形で得る。ホルムアミド１０ｍ１中の上記エステル０．
５００ｇの溶液を６０℃で１，５−ジアザービシクロ〔
４，３，０〕５−ノネン０．５ｍ１で５時間処理する。

冷却後に、アセトン７０ｍ１を加え、沈殿０．３６？を
ｐ取する。この沈殿をＮ水酸化ナトリウム水溶液６ｍ１
で０℃で２時間処理する。水性層をＮ塩酸水溶液の添加
により中和し、媒質中のＮａＣｌの濃度を次に塩化ナト
リウムの添加により１０％に調整する。２倍量のメタノ
ールを加えて沈殿を生じさせる。

かくして、解重合へバリン０．２６３ｇをナトリウム塩
の形で得る。例１７ 水４０ｍ１中のへバリン（ナトリウム塩）１０ｇの溶液
に、酢酸２．５ｍＬを加え、次いで１０％ベンズエトニ
ウム クロリド水溶液１５０ｍｔをゆつくりと攪拌しな
がら加える。

形成された沈殿を遠心分離により採集し、水で洗い、次
に乾燥させる。ベンズエトニウム酸へバリネート１９．
６７ｇを得る。上記生成物１１ｇをジメチルホルムアミ
ド１１０ｍ１に溶解し、（４−クロル）ベンジル クロ
リド１１ｇを加える。反応体を室温で４８時間接触させ
ておき、次にメタノール中の１０％酢酸ナトリウム溶液
２２０ｍ１を加える。形成された沈殿をろ過により単離
し、メタノールで洗浄し、減圧乾燥させる。かくして、
へバリンの（４−クロル）ベンジルエステル４．７０ｇ
をナトリウム塩の形で得る。上記エステル収を水２０ｍ
ｔに溶解し、２０％ベンズエトニウム クロリド水溶液
４０ｍ１を攪拌しながらゆつくり加える。形成された沈
殿を酒取し、水で洗浄し、次に減圧乾燥させる。かくし
て、へバリンの（４−クロル）ベンジル エステルをベ
ンズエトニウム塩の形で得る。上記エステル（ベンズエ
トニウム塩）１ｇをジメチルホルムアミド２０ｍ１に溶
解し、１，５−ジアザービシクロ〔４，３，０〕５−ノ
ネン１ｍＬで６０℃で５時間処理する。

冷却後に、メタノール中の１０％酢酸ナトリウム溶液５
０ＴｎＬを加える。形成された沈殿（４）．３４６ｇ）
を採取し、Ｎ水酸化ナトリウム５．８ｍｔて００Ｃで２
時間処理する。水性層をＮ塩酸水溶液の添加により中和
し、次に塩化ナトリウムの添加により媒質中のＮａＣｌ
の濃度を１０％に調整する。２倍量のメタノールの添加
により沈殿を生じさせる。

沈殿を戸取し、メタノールで洗浄し、かくして解重合へ
バリン０．２５３ｇをナトリウム塩の形で得る。例１８ 水４０ｍｔ中のへバリン（ナトリウム塩）１０ｇの溶液
に、ギ酸２．５ｍ１を加え、次いで１０％ベンズエトニ
ウム クロリド水溶液１５０ｍｔをゆつくりと攪拌しな
がら加える。

沈殿を遠心分離により採集し、水で洗浄し、減圧乾燥さ
せる。かくして、ベンズエトニウム酸へバリネート２０
．５ｇを得る。上記生成物２．９５ｇをジメチルホルム
アミド６０ｍ１に溶解し、次にｎ−プロパノール／メタ
ノール混合物中の０．１Ｎテトラブチルアンモニウム水
酸化物溶液５．９ｍＬを加える。（４−クロル）ベンジ
ルクロリド２．９５ｇの添加後に、溶液を室温で５日間
放置する。メタノール中の１０％酢酸ナトリウム溶液７
４ｍｔを加える。へバリンの（４−ク的レ）ベンジル
エステル１．３２ｇをナトリウム塩の形で？過により単
離する。上記エステルを水６．４ｍＬに溶解し、２０％
ベンズエトニウム クロリド水溶液１２．８ｍｔを攪拌
しながらゆつくり加える。

形成された沈殿を遠心分離により採取し、水で洗浄し、
減圧乾燥させる。かくして、へバリンの（４−クロル）
ベンジル エステルをナトリウム塩の形で得る。上記エ
ステル（ベンズエトニウム塩）１ｇをジクロルメタン２
０ｍｔに溶解し、１，５−ジアザービシクロ〔４，３，
０〕５−ノネン１ＴｆＬ１を加える。

溶液を５時間、加熱還流し、次に溶媒を減圧下に蒸発さ
せ、残留物をジメチルホルムアミド１５ｍ１中に取り、
メタノール中の１０％酢酸ナトリウム溶液２０ｍＬを加
える。形成された沈殿を淵取し、メタノールで洗浄する
。かくして得られた生成物０．４０５ｇをＮ水酸化ナト
リウム水溶液６ｍ１で０℃で２時間処理する。水性層を
Ｎ塩酸水溶液の添加により中和し、媒質中のＮａＣｌ濃
度を塩化ナトリウムの添加により１０％に調整する。２
倍量のメタノールを加えて沈殿を生じさせる。

沈殿を沖取し、メタノールで洗浄する。かかくして、解
重合へバリン０．３５５ｇをナトリウム塩の形で得る。
Ｌ例１９ へバリン（ナトリウム塩）０．６００ｇを水７ｍＬに溶
解し、溶液のＰＨをＮ塩酸水溶液の添加により３．５に
あわせる。

１−エチルー３−（３−ジメチルアミノプロピル）カル
ボジイミド０．３００ｇを加え、溶解させた後に、溶液
を室温で１時間放置する。

１′当り塩化ナトリウム２８０ｇを含有する水溶液２．
５ＴＴＬ１を、次いでメタノール１５ｍ１を加える。

形成された沈殿を淵取し、メタノールで洗浄し、減圧乾
燥させる。かくして、そのカルボキシル基のエステ′ル
化率が５０％であるへバリンのメチル エステル０．５
２７ｇがナトリウム塩の形て得られる。上記エステル０
．３００ｇを０．１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液７．５ｍ
Ｌに溶解し、溶液を６０′Ｃで２時間加熱する。冷却後
に、溶液を０．１Ｎ塩酸水溶液の添加により中和し、媒
質中のＮａＣｌ濃度を塩化ナトリウムの添加により１０
％に調整し、次に２倍量のメタノールを加えて沈殿を生
じさせる。かくして、解重合へバリン０．２００ｇをナ
トリウム塩の形で得る。次表ＢおよびＣに例１〜１９て
製造した生成物（ナトリウム塩の形の解重合へバリン）
の特性を示す。硫黄％、窒素％、ウロン酸％、水溶液中
で２０℃における比旋光度、重量平均分子量およびこれ
ら表に示した諸活性は前記方法により測定した。
＊８分子量分
布の項にはポリアクリルアミドー寒天のゲル上でのゲル
透過クロマトグラフィにより測定した、混合物を構成す
る多糖類の分子量の大体の末端値を示す。粘度の項には
生成物の１０％水溶液の２５℃における粘度が示してあ
る。Ｕｖ吸収項には、０．０１ＮＨＣ１中の生成物の１
０％溶液の１ｃｍ厚さにおける吸収値を示してあり、こ
の吸収値は２２０〜２３２ｎｍの範囲に現われる吸収波
長て測定した。牧Ｕ２Ｏｌ つは例１の生成物をそしてもう１つは市販へバリンを用
いて、５０００Ｌ］．ｊ薬局方（ＣＯｄｅｘ）の投与量
で５人の健康な志願者に異なる回数で、皮下投与した。

投与して１時間、３時間、５時間および７時間目に血液
試料を採血し、前記の抗−Ｘａおォ＊よびＡ．Ｐ．Ｔ．
Ｔ．試験により血漿の抗凝血活性を測定した。既知量の
対照へバリン（第３回国際スタンダード）を加えた対照
血漿に対して行なつた試験から得た標準対照曲線を参考
にして、得られた結果を国際単位／血漿ｍｌで示す。得
られた結果の平均値を次表Ｄに示す： 上記表は例１の生成物が市販へバリンに比較して、一層
強力な抗−Ｘａ効果を示すことを示している。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ）〔式中Ｒは
   遊離酸の形または塩の形のカルボキシル基または水素原
   子であり；Ｒ′は遊離酸の形または塩の形のスルフェー
   ト基またはＯＨ基であり：Ｒ＿１は遊離酸の形または塩
   の形のスルフェート基またはＯＨ基であり；Ｒ＿２は遊
   離酸の形または塩の形のスルホン基またはアセチル基で
   あり：−Ｏ−は酸素架橋であり；Ｇ結合はヘパリンの構
   造に見られるグリコサミン形の結合であり：Ｕ結合はヘ
   パリンの構造に見られるウロン酸形（Ｄ−グルクロン酸
   、Ｌ−イデユロン酸、スルフェート化Ｌ−イデユロン酸
   ）の結合であり；そしてｎは３〜２０の正数である〕で
   示され、そしてその酸基が遊離の形または塩の形であり
   、そのナトリウム塩の形で、次の特徴：硫黄重量％：９
   ％〜１３．５％ 窒素重量％：１．８％〜２．５％ ウロン酸重量％：２０％〜３０％ 重量平均分子量：２０００〜１００００ダルトン水溶液
   中で２０℃における比旋光度：〔α〕＾２＾０＿Ｄ：＋
   ２５゜〜＋５５゜を有するスルフェート化多糖類。 ２ ナトリウム塩の形で、次の特徴： 重量平均分子量：８０００〜１００００ダルトンインビ
   トロ薬局方抗凝血活性：１３０〜１６０ｕ．ｉ．／ｍｇ イソヒドロ抗−Ｘａ活性： １３０〜１８０ｕ．ｉ．／ｍｇ インビトロＡ．Ｐ．Ｔ．Ｔ．活性： １００〜１５０ｕ．ｉ．／ｍｇ インビトロ抗−Ｘａ 比（インビトロ抗−Ｘａ／インビトロＡ．Ｐ．Ｔ．Ｔ．
   ）：１〜１．５を示す、特許請求の範囲第１項に記載の
   スルフェート化多糖類。 ３ ナトリウム塩の形で、次の特徴： 重量平均分子量：３０００〜８０００ダルトンインビト
   ロ薬局方抗凝血活性：８０〜１４０ｕ．ｉ．／ｍｇ インヒドロ抗−Ｘａ活性： １２０〜２５０ｕ．ｉ．／ｍｇ インビトロＡ．Ｐ．Ｔ．Ｔ．活性： ８０〜１２０ｕ．ｉ．／ｍｇ インビトロ抗−Ｘａ活性 比（インビトロ抗−Ｘａ活性／インビトロＡ．Ｐ．Ｔ．
   Ｔ．活性）：１．４〜３を示す、特許請求の範囲第１項
   に記載のスルフェート化多糖類。 ４ ナトリウム塩の形で、次の特徴： 重量平均分子量：２０００〜７０００ダルトンインビト
   ロ薬局方抗凝血活性：１０〜８０ｕ．ｉ．／ｍｇ インビトロ抗−Ｘａ活性： ８０〜２５０ｕ．ｉ．／ｍｇ インビトロＡ．Ｐ．Ｔ．Ｔ．活性： １０〜８０ｕ．ｉ．／ｍｇ 比（インビトロ抗−Ｘａ活性／インビトロＡ．Ｐ．Ｔ．
   Ｔ．活性）：２〜１０を示す、特許請求の範囲第１項に
   記載のスルフェート化多糖類。 ５ ナトリウム塩の形で、次の特徴： 重量平均分子量：４２００ダルトン 旋光度〔α〕＾２＾０＿Ｄ：＋３３゜ インビトロ薬局方抗凝血活性： ６０ｕ．ｉ．／ｍｇ インビトロ抗−Ｘａ活性：１４０ｕ．ｉ．／ｍｇインビ
   トロＡ．Ｐ．Ｔ．Ｔ．活性：３３ｕ．ｉ．／ｍｇを示す
   、特許請求の範囲第４項に記載のスルフェート化多糖類
   。 ６ ナトリウム塩の形で、次の特徴： 重量平均分子量：４１００ダルトン 旋光度〔α〕＾２＾０＿Ｄ：＋３３゜ インビトロ薬局方抗凝血活性： ５０ｕ．ｉ．／ｍｇ インビトロ抗−Ｘａ活性：１３０ｕ．ｉ．／ｍｇインビ
   トロＡ．Ｐ．Ｔ．Ｔ．活性：３０ｕ．ｉ．／ｍｇを示す
   、特許請求の範囲第４項に記載のスルフエート化多糖類
   。 ７ ナトリウム塩の形で、次の特徴： 重量平均分子量：４５００ダルトン 旋光度〔α〕＾２＾０＿Ｄ：＋３５゜ インビトロ薬局方抗凝血活性： ５４ｕ．ｉ．／ｍｇ インビトロ抗−Ｘａ活性：１１０ｕ．ｉ．／ｍｇインビ
   トロＡ．Ｐ．Ｔ．Ｔ．活性：３３ｕ．ｉ．／ｍｇを示す
   、特許請求の範囲第４項に記載のスルフェート化多糖類
   。 ８ ナトリウム塩の形で、次の特徴： 重量平均分子量：４０００ダルトン 旋光度〔α〕＾２＾０＿Ｄ：＋３８゜ インビトロ薬局方抗凝血活性： ８０ｕ．ｉ．／ｍｇ インビトロ抗−Ｘａ活性：１５９ｕ．ｉ．／ｍｇインビ
   トロＡ．Ｐ．Ｔ．Ｔ．活性：４５ｕ．ｉ．／ｍｇを示す
   、特許請求の範囲第４項に記載のスルフエート化多糖類
   。 ９ ナトリウム塩の形で、次の特徴： 重量平均分子量：３８００ダルトン 旋光度〔α〕＾２＾０＿Ｄ：＋４１゜ インビトロ薬局方抗凝血活性： ６２ｕ．ｉ．／ｍｇ インビトロ抗−Ｘａ活性：１５９ｕ．ｉ．／ｍｇインビ
   トロＡ．Ｐ．Ｔ．Ｔ．活性：４０ｕ．ｉ．／ｍｇを示す
   、特許請求の範囲第４項に記載のスルフェート化多糖類
   。 １０ ナトリウム塩の形で、次の特徴： 重量平均分子量：２８００ダルトン 旋光度〔α〕＾２＾０＿Ｄ：＋２７゜ インビトロ薬局方抗凝血活性： ４０ｕ．ｉ．／ｍｇ インビトロ抗−Ｘａ活性：９０ｕ．ｉ．／ｍｇインビト
   ロＡ．Ｐ．Ｔ．Ｔ．活性：２０ｕ．ｉ．／ｍｇを示す、
   特許請求の範囲第４項に記載のスルフェート化多糖類。 １１ ナトリウム塩の形で、次の特徴：重量平均分子量
   ：４０００ダルトン 旋光度〔α〕＾２＾０＿Ｄ：＋４０゜ インビトロ薬局方抗凝血活性： ７５ｕ．ｉ．／ｍｇ インビトロ抗−Ｘａ活性：１４０ｕ．ｉ．／ｍｇインビ
   トロＡ．Ｐ．Ｔ．Ｔ活性：３５ｕ．ｉ．／ｍｇを示す、
   特許請求の範囲第４項に記載のスルフェート化多糖類。 １２ ナトリウム塩の形で、次の特徴：重量平均分子量
   ：４０００ダルトン 旋光度〔α〕＾２＾０＿Ｄ：＋４５゜ インビトロ薬局方抗凝血活性： １１０ｕ．ｉ．／ｍｇ インビトロ抗−Ｘａ活性：１７０ｕ．ｉ．／ｍｇインビ
   トロＡ．Ｐ．Ｔ．Ｔ．活性：８６ｕ．ｉ．／ｍｇを示す
   、特許請求の範囲第４項に記載のスルフェート化多糖類
   。 １３ 式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ）〔式中Ｒは
   遊離酸の形または塩の形のカルボキシル基または水素原
   子であり：Ｒ′は遊離酸の形または塩の形のスルフェー
   ト基またはＯＨ基であり：Ｒ＿１は遊離酸形または塩の
   形のスルフェート基またはＯＨ基であり：Ｒ＿２は遊離
   酸形または塩の形のスルホン基またはアセチル基であり
   ：−Ｏ−は酸素架橋であり：Ｇ結合はヘパリンの構造に
   見られるグルコサミン形の結合であり：Ｕ結合はヘパリ
   ンの構造に見られるウロン酸形（Ｄ−グルクロン酸、Ｌ
   −イデユロン酸、スルフェート化Ｌ−イデユロン酸）の
   結合であり：そしてｎは３〜２０の正数である〕で示さ
   れ、そしてその酸基は遊離の形または塩の形であり、そ
   のナトリウム塩の形で、次の特徴：▲数式、化学式、表
   等があります▼ 〔式中Ｒは遊離酸の形または塩の形のカルボキシル基ま
   たは水素原子であり；Ｒ′は遊離酸の形または塩の形の
   スルフェート基またはＯＨ基であり；Ｒ＿１は遊離酸形
   または塩の形のスルフェート基またはＯＨ基であり；Ｒ
   ＿２は遊離酸形または塩の形のスルホン基またはアセチ
   ル基であり；−Ｏ−は酸素架橋であり；Ｇ結合はヘパリ
   ンの構造に見られるグルコサミン形の結合であり；Ｕ結
   合はヘパリンの構造に見られるウロン酸形（Ｄ−グルク
   ロン酸、Ｌ−イデユロン酸、スルフェート化Ｌ−イデユ
   ロン酸）の結合であり；そしてｎは３〜２０の正数であ
   る〕で示され、そしてその酸基は遊離の形または塩の形
   であり、そのナトリウム塩の形で次の特徴：硫黄重量％
   ：９％〜１３．５％ 窒素重量％：１．８％〜２．５％ ウロン重量酸％：２０％〜３０％ 重量平均分子量：２０００〜１００００ダルトン水溶液
   中で２０℃における比旋光度：〔α〕＾２＾０＿Ｄ：＋
   ２５゜〜＋５５゜を有するスルフェート化多糖類の製造
   方法において、ヘパリンのカルボン酸基の部分的または
   全体的エステル化により生成する水溶性ヘパリンエステ
   ルを水性媒質中で２０℃〜８０℃の温度で水溶性無機ま
   たは有機塩基と反応させ、かくして形成された解重合生
   成物を単離することを特徴とする上記スルフェート化多
   糖類の製造方法。 １４ 式▲数式、化学式、表等があります▼（ I ）の
   形または塩の形であり、そのナトリウム塩の形で、次の
   特徴：硫黄重量％：９％〜１３．５％ 窒素重量％：１．８％〜２．５％ ウロン酸重量％：２０％〜３０％ 重量平均分子量：２０００〜１００００ダルトン水溶液
   中で２０℃における比旋光度：〔α〕＾２＾０＿Ｄ：＋
   ２５゜〜＋５５゜を有するスルフェート化多糖類の製造
   方法において、ヘパリンのカルボン酸基の部分的または
   全体的エステル化から生成するヘパリンエステルをこの
   エステルの不活性有機溶媒中で塩基と反応させ、かくし
   て形成された解重合生成物をアルカリ金属塩として単離
   し、次いで少なくとも０．１Ｎの水酸化ナトリウム水溶
   液により低温で加水分解することを特徴とする上記スル
   フェート化多糖類の製造方法。 １５ 活性成分として、式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ）〔式中Ｒは
   遊離酸の形または塩の形のカルボキシル基または水素原
   子であり：Ｒ′は遊離酸の形または塩の形のスルフェー
   ト基またはＯＨ基であり：Ｒ＿１は遊離酸形または塩の
   形のフルフェード基またはＯＨ基であり：Ｒ＿２は遊離
   酸形または塩の形のスルホン基またはアセチル基であり
   ：−Ｏ−は酸素架橋であり：Ｇ結合はヘパリンの構造に
   見られるグルコサミン形の結合であり：Ｕ結合はヘパリ
   ンの構造に見られるウロン酸形（Ｄ−グルクロン酸、Ｌ
   −イデユロン酸、スルフェート化Ｌ−イデユロン酸）の
   結合であり：そしてｎは３〜２０の正数である〕で示さ
   れ、そのナトリウム塩の形で、次の特徴：硫黄重量％：
   ９％〜１３．５％ 窒素重量％：１．８％〜２．５％ ウロン酸重量％：２０％〜３０％ 重量平均分子量：２０００〜１００００ダルトン水溶液
   中で２０℃における比旋光度：〔α〕＾２＾０＿Ｄ：＋
   ２５゜〜＋５５゜を有する新規なスルフェート化多糖類
   をその多糖類の酸基が製薬上許容されうる塩の形である
   ものとして含有する、特に血栓の予防および治療および
   血中脂肪過多症の治療に有用な医薬。