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JPS6056700B2 - 新規化合物よりなる医薬組成物およびその製造方法と使用方法 - Google Patents
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JPS6056700B2 - 新規化合物よりなる医薬組成物およびその製造方法と使用方法 - Google Patents

新規化合物よりなる医薬組成物およびその製造方法と使用方法

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JPS6056700B2
JPS6056700B2 JP52010599A JP1059977A JPS6056700B2 JP S6056700 B2 JPS6056700 B2 JP S6056700B2 JP 52010599 A JP52010599 A JP 52010599A JP 1059977 A JP1059977 A JP 1059977A JP S6056700 B2 JPS6056700 B2 JP S6056700B2
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Publication date
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Description

【発明の詳細な説明】 本発明は医薬上有用な性質を有する化学物質に関するも
のである。
本発明は特にシナマミド類、その合成、これを含有する
ところの製薬、およびその医療上の使用に関連する。下
記に定める式（１）で示されるシナマミドは、以下にか
かげる確立された医薬実験におけるマウスに対する効果
が示すように、啼乳動物に対して抗けいれん活性を有す
ることが見い出されている。
１ マウスにおける最大電気ショック実験（Ｍａｘｉｍ
ａＩＥｌｅｃｔｒ′０ｓｈ０ｃｋＴｅｓｔ，ＭＥＳ）Ｗ
ＯＯｄｂｕｒｙおよびＤａｖｅｕｐＯｒＬにより、Ａｒ
ｃｈｉｎｔ．ＰｈａｒｍａｃＯｄｙｕ，第９２編，９７
−１０７頁（１９５２年）に記載の方法。
２ マウスにおけるメトラゾール発作実験（Ｍｅｔｒ′
ＡｚＯｌＳｅｉｚｕｒｅＴｅｓｔ，ＭＥＴ）Ｓ′Ｖｖｉ
ｎｙａｒｄ，ＢｒＯｗｎおよびＣＯＯｄｍａｎにより、
Ｊ．ＰｈａｍａｃＯｌ，Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒａｐ．ｌＯ６
巻３１９−３３０頁（１９５拝）に記載の方法。
式１において、Ｘはフルオロまたはトリフルオロメチル
であり、そしてＲは３〜６個の炭素原子を有するシクロ
アルキルである。
式（１）で示される化合物のうちトランス構造を有する
のが好ましい。
式（１）の化合物の中でＲがシクロプロピルである化合
物が好ましい。
式（１）で示される化合物のうち以下の化合物が特にあ
げられる：３−フルオローＮ−シクロプロピルシナマミ
ド；３−フルオローＮ−シクロペンチルシナマミド；３
−フルオローＮ−シクロヘキシルシナマミド；３−フル
オローＮ−シクロブチルシナマミド；３−トリフルオロ
メチルーＮ−シクロプロピルシナマミド；３−トリフル
オロメチルーＮ−シクロブチルシナマミド；３−トリフ
ルオロメチルーＮ−シクロペンチルシナマミド；３−ト
リフルオロメチルーＮ−シクロヘキシルシナマミド；式
（１）で示される化合物は、類似構造を有するシナマミ
ド類の任意の既知の合成方法により製造できる。
たとえばアミンＲＮＨ２（ただしＲは式（１）の場合と
同じ）を、相当する式（■）：ｍ一Ｘ−ＰｈＣＨ＝ＣＨ
ＣＯ２Ｈ（ただしｘは式（１）に”定めるものとする）
で示される酸またはその反応性誘導体、たとえばチオエ
ステルまたはエステル（たとえば１ないし４個の炭素原
子を有するアルキルのアルキルエステルまたはチオエス
テル）、アミド、酸ハライド（たとえば塩化酸）または
酸無水物でのアシル化により、この化合物を製造するこ
とができる。アシル化剤の性質にもとづいて広範囲の反
応条件を用いることができるが、一般に各反応物を共に
、好ましくは不活性な液体媒質たとえばエーテル、ベン
ゼン、トルエンまたはシクロヘキサン中で還流する。最
も好都合な合成方法は、酸クロリドと適するアミンとの
反応である。
１当量のハライドと２当量ないしそれ以上のアミンとを
使用するのが好ましいが、アミンのモル過剰分は他の塩
基たとえば、トリエチルアミン、ピリジン、ジメチルア
ニリン、もしくは炭酸カリウムまたは炭酸ナトリウムで
代用してもよい。
広範囲の極性または非極性の液体媒質（水、アルカノー
ルたとえばメタノール、エタノール等、エーテル、ジオ
キサン、ベンゼン、トルエン、キシレン、石油エーテル
、シクロヘキサン、テトラヒドロフラン、クロロホルム
および四塩化炭素を含む）が使用できる。また温度条件
も広範囲（たとえば−１０℃から反応混合物の還流温度
まで）にて実施できる。式（１）で示される化合物はさ
らに、式（■）および式（■）で示される相当するアル
コールまたはアルデヒドを、温度１（代）以下にて適当
なアミンＲＮＨ２と、過酸化ニッケルの存在下で不活性
な液体媒質たとえばエーテル、ベンゼン、テトラヒドロ
フランまたは石油炭化水素中で反応させることにより直
接製造できる。
ただしＸは式（１）と同じ意味を有する。
式（１）で示される化合物はまた、式（Ｖ）Ｒ．ＮＨ．
Ｗ〔ただしｗは脱離基たとえば−ＣＯ．Ｈ（ホルムアミ
ド）、−ＣＯ．アルキルでアルキルがたとえば１ないし
４個の炭化水素を有するもの（アミド）、−ＣＯＮＨ２
（尿素）、−ＣＯＮＨＲ２ただしＲは式（１）に定める
ものとする（置換された尿素）、−ＣＯＯ．アルキル（
アルキル基中に１−４個の炭素原子を有するウレタンで
ある）〕で示されるアミドを、式（■）て示される酸ま
たはその反応性誘導体たとえば酸無水物または酸ハライ
ドと反応させることにより製造できる。
無水物を用いる場合は、触媒量の硫酸を含むのが好まし
い。各反応物を液体媒質中で共に加熱するとよい。式（
１）で示される化合物を製造するさらなる方法は、式（
■）で示される化合物からの水、ハロゲン化水素または
ハロゲン分子の脱離である。ただし式中、ＡおよびＢは
同一で共にハロであるか、ＡかＢの一方がハロまたはヒ
ドロキシであり、他方が水素であり、ＸおよびＲは上記
式（１）に定めるものとする。たとえば式（■）で示さ
れるα−またはβ−ヒドロキシ化合物からの水の脱離は
、脱水剤たとえば塩基（たとえば水性水酸化ナトリウム
）または濃硫酸またはポリリン酸との反応により実施で
きる。モノハロ中間生成物を塩基（たとえば水酸化カリ
ウムまたはジメチルアニリン）で処理するか、あるいは
単に加熱してハロゲン化水素を遊離する。ジハロ中間生
成物を、たとえば亜鉛およびエタノールで還元するか、
またはヨウ化カリウムで処理してジヨード化合物となし
、続いてヨウ素分子を遊離する。式（■）で示される中
間酸は古典的な有機合成法たとえばパーキン合成（Ｐｅ
ｒｋｉｎＳｙｎｔｈｅｓｊｓ）、レフオレマツキー反応
（ＲｅｆＯｒｍａｔｓｋｙｒｅａｃｔｉＯｎ）およびク
ネフエナーゲル縮合（ＫｎＯｅｖｅｎａｇｅｌＣＯｒＫ
ｌｅｎｓａｔｉＯｎ）により製造できる。式（１）で示
される化合物は、咄乳動物たとえばマウス、犬および猫
、またさらに重要なことには人間のけいれんの治療また
は予防に使用できる。
この化合物は特に大発作、小発作、精神運動的てんかん
および病巣発作の治療に使用できる。３−トリフルオロ
メチルーベーシクロプロピルシナマミドが、その抗けい
れん特性により特に有用である。
式（１）で示される化合物、特に３−フルオローペーシ
クロプロピルシナマミドはまた、骨格筋肉の強直を低下
させるのに使用できる。
たとえばこれは、骨格筋肉の強直による疾病に伴うけい
れん、緊張過多および運動過多症状の治療または予防に
おいて、骨格筋肉を弛緩させるべく使用できる。この化
合物は特に、パーキンソン氏病、舞踏病、関節炎、アテ
トーゼ、てんかん症状、強縮（筋の持続的強直）および
特に筋肉けいれんの代わりにおこる縮瞳、を椎炎、脳性
麻痺状態および複合硬化症のような症状の治療および対
症療法に使用できる。けいれんの治療または予防や筋肉
強直の低下の為に、式（１）で示される化合物は１日に
１体重Ｋｇあたり２から２００ｍ９までの服用量で使用
できる。
最適服用量は当然化合物の性質や患者の症状、また投与
方法により変化するが、好ましい服用量は１日に体重１
ｋｇあたり２０から６０ｍｇまでの範囲であり、３０か
ら５０ｍ９までが最良である。所望の１日分の服用量を
、３回分の服用量にわけて投与するのが好ましい。好都
合な投与形態の一例として、それぞれ１００から５０ｂ
９までの式（１）で示される化合物を含有する錠剤をあ
げる。医療上の使用において式（１）で示される化合物
は純粋な化学物質として投与できるが、好ましくは許容
可能な担体と共に医薬組成物として与えられる。
かかる担体は当然組成物中の他の成分と相い入れ、かつ
服用者に対して有毒でないという意味において１許容可
能ョでなくてはならない。担体は固体または液体、ある
いは固体物質と液体物質の混合物であり、式（１）で示
される化合物を含有して、たとえば経口投与または直腸
での座薬投与用の錠剤、カプセルまたはカシエ剤として
の単位服用量組成物に処方するのが好ましい。本発明に
よる組成物中に他の医薬活性成分が存在してもよく、ま
たこの組成物は基本的に各成分を混合することよりなる
任意の既知の製薬技術により処方できる。経口、直腸ま
たは非経口投与（下記参照）における単位服用量組成物
は、式（１）で示される化合物の１００ないし５００ｍ
ｇの範囲の量を含有するのがよい。経口投与用として、
化合物の細粒または顆粒は希釈剤、分散剤または表面活
性剤を含み、水またはシロツプ中でのドラフトにしても
よい。
カプセルまたは力シューは乾燥状態であるか、もしくは
懸濁剤を含んで水性または非水性サスペンションとなす
。錠剤の場合は活性成分の顆粒と希釈剤とを、結合剤と
滑沢剤と共に圧縮して製造するのが好ましい。フレーバ
ー剤、保存剤、懸濁剤、濃化剤および乳化剤を含んで、
水またはシロツプ中のサスペンション、または油型や水
／油型のエマルジョンとしてもよい。顆粒または錠剤は
被衣することもでき、また錠剤に刻み目をつけてもよい
。非経口投与用（筋肉内または腹膜内注射）として、化
合物を単位服用量または複数回分服用量を含有するとこ
ろの、化合物を血液と等張となすべく酸化防止剤、バッ
ファー、細菌安定化物質および溶質を含有する水性また
は非水性注入溶液、あるいは懸濁剤および濃化剤を含む
場合は水性また．は非水性のサスペンションとなす。救
急用の注入溶液およびサスペンションは、希釈剤、分散
剤および表面活性剤、結合剤および滑沢剤を含有する無
菌の粉末、顆粒または錠剤から製造できる。以上の記述
より我々が本発明について特許請求５する範囲は、本文
中に記す任意の新規の特色であり、主として以下よりな
るがこの他を排除するものではないことが理解されよう
。（ａ）上記に定める式（１）で示される新規の化合物
。
（ｂ） トランス構造を有するところの、上記に定める
式（１）で示される新規の化合物。（ｃ）任意の既知の
方法、特にｍ−Ｘ−ＰｈＣＨ＝ＣＨＣＯ２Ｈなる酸また
はその反応性誘導体と、式Ｒ，ＮＨ，Ｗ（ただしＷは脱
離基でありＲおよびｘは式（１）に定めるものとする）
で示される化合物との反応を含む上記に記載の方法によ
る。
式（１）で示される新規の化合物の合成。（ｄ）式（１
）で示される化合物と医薬上許容可能な担体よりなる医
薬組成物。
（ｅ）人間を含む啼乳動物に抗けいれんに有効で非毒量
の式（１）で示される化合物を投与するこｌ とよりな
る、前記啼乳動物に対するけいれんの治療または予防方
法。
（ｆ）人間を含む咄乳動物に非毒性で強直低下に有効量
の式（１）で示される化合物を投与することよりなる、
前記啼乳動物に対する骨格筋肉の強直低下方法。
以下の諸例により本発明を例示するが、これによりいか
なる制限をも施すものではない。
温度はすべて摂氏にてあられす。例１ トランス３−ブロモーＮ−シクロプロピルシナマミドト
ランス３−ブロモケイ皮酸（Ｍ．ｐ．ｌ７７−１７９０
；１１．４ｆ）、塩化チオニル（１１．９ｆ）およびド
ライベンゼン（１５０ｍ１）の混合物を２時間加熱還流
した。
溶媒と塩化チオニルの過剰分とを減圧下で留去すると、
トランス３−プロモシナモイルクロリド（１２．２ｆ）
Ｂ．ｐ．ｌＯＯ−１００．５還／０．２ｍＨｆが残つた
。トランス３−プロモシナモイルクロリド（１２．２ｆ
）をドライトルエン（１５０ｍ１）中に溶かした溶液を
急速な攪拌下にて、シクロプロピルアミン（６．３ｙ）
のドライトルエン（１５０ｍ１）溶液中に１滴ずつ速く
加えた。
反応混合物を室温にて２時間攪拌し、次に３０−３５℃
にてさらに１時間攪拌した。溶媒と過剰分のアミンを減
圧下で除去した。残留物を水でこねて、シクロプロピル
アミンヒドロクロリドを除去した。生成物をｐ過し、希
塩酸で洗浄し次に水洗した。続いてこれをエタノールニ
水（１：１０）より再結晶すると、白色結晶状のトラン
ス３−ブロモーＮ−シクロプロピルシナマミド（Ｍ．ｐ
．ｌｌＯ−１１１ロ）を与えた。元素分析、ＮＭＲおよ
びＩＲのデータはすべて先述の構造と一致した。ＴＬＣ
はシリカゲル上で５：１および３：１ヘキサンニエタノ
ールを用いて展関して、１個のスポットを与えた。例２ トランス３−フルオローＮ−シクロプロピルシナマミド
３−フルオロベンズアルデヒド（４０ｙ）、マロン酸（
４７ｆ）、およびピリジン（１０ｆ）とピペリジン（５
ｆ）を含有するエタノール溶液（１５０ｍ１）の混合物
を、攪拌下で８時間加熱還流した。
反応混合物を冷却し水（３００ｍＬ）を加えると、結晶
したトランス３−フルオロケイ皮酸を与えたので、これ
をろ過して除き、水洗し乾燥した。トランス３−フルオ
ロケイ皮酸（Ｍ．ｐ．ｌ６２−１６３を収率８４％にて
得た。トランス３−フルオロケイ皮酸（３２．３ｙ）、
塩化チオニル（４８ｙ）およびドライベンゼン（３００
ｍ１）の混合物を２時間加熱還流した。
溶媒と塩化チオニルの過剰分とを減圧下で留去すると、
トランス３−フルオロシナモイルクロリドが油状物とし
て残つた。トランス３−フルオロシナモイルクロリド（
３．３ｙ）をドライトルエン（１００ｍ１）中に溶かし
た溶液を、シクロプロピルアミン（２．５ｙ）のドライ
エーテル（１００ｍ１）溶液中に、環境温度にて攪拌し
ながら加えた。
この反応混合物を３０−３４てに２時間加熱し、溶媒と
過剰のアミンを減圧下で除去した。残留物を水でこね、
ろ過してエタノールニ水（１：１０）より再結晶すると
、トランス３一フルオローＮ−シクロプロピルシナマミ
ド（Ｍ．ｐ．９Ｏ−９１ロ）を与えた。元素分析、ＮＭ
ＲおよびＩＲは構造を証明した。ＴＬＣはシリカゲル上
で５：１および３：１ヘキサンニエタノールを用いて展
関して、１個のスポットを与えた。例３ トランス３−トリフルオロメチルーＮ−シシクロプロピ
ルシナマミド例２に記すのと同様の方法を用いて、３，
一トリフルオロメチルシナモイルクロリドをシクロプロ
ピルアミンと反応させ、トランス３−トリフルオロメチ
ル０Ｎ０シクロプロピルシナマミド（Ｍ．ｐ．７３０）
与えた。
例４ トランス３−ブロモーＮ−１Ｓ０θブチルシナマミド例
２および３と同様の方法を用いて、３−プロモシナモイ
ルクロリドをＩｓＯブチルアミンと反応させ、トランス
３−ブロモＯＮ−ＩＳＯブチルシナマミド（Ｍ．ｐ．ｌ
Ｏ４−１０５Ｉ）を与えた。
例５トランス３−フルオローＮ−シナマミド ３−フルオロベンズアルデヒド（４０ｙ）、マロン酸（
４７ｆ）、およびピリジン（１０ｙ）とピペリジン（５
ｆ）を含有するエタノール溶液（１５０ｍ１）の混物を
攪拌下で８時間加熱還流した。
反応混合物を冷却し水（３００ｍ１）を加えると、結晶
したトランス３−フルオロケイ皮酸を与えたので、これ
をろ過して除去し水洗して乾燥した。トランス３−フル
オロケイ皮酸（Ｍ．ｐ．ｌ６２−１６３し）を得た。ト
ランス３−フルオロケイ皮酸（３２．３ｙ）、塩化チオ
ニル（４８ｇ）およびドライベンゼン（３００ｍ１）の
混合物を２時間加熱還流した。
溶媒と過剰の塩化チオニルを減圧下で留去すると、トラ
ンス３−フルオロシナモイルクロリドが油状物として残
つた。トランス３−フルオロシナモイルクロリド（５．
７ｇ）をドライトルエン（５０ｍＬ）中に溶かした溶液
中に、ドライアンモニアを塩化アンモニウムが形成しな
くなるまで、急速に攪拌しながらゆつくりと通じた。
反応混合物を環境温度にてさらに３紛間攪拌した。次に
溶媒と過剰のアンモニアを減圧下で除去し、残留成物を
水でこねた。エタノールニ水（１：１０）より再結晶す
ると、トランス３−フルオロシナマミド（Ｍ．ｐ．ｌ２
ｌ−１２２与えた。元素分析、ＮＭＲおよびＩＲのデー
タは先述の構造と一致した。ＴＬＣはシリカゲル上で５
：１および３：１ヘキサンニエタノールを用いて、１個
のスポットを与えた。例６ 以下の各成分より座薬を処方した。
トランス３−トリフルオロメチルーベー シクロプロピルシナマミド ３００１９カ
カオバター ２００？９例７
以下の各成分をソフトゼラチンカプセルに充填した。
トランス３−トリフルオロメチルーベー シクロプロピルシナマミド ３００ｍ９ラ
クトース ７５ＷＬ９コー
ンスターチ ２０ｍｇ溶解シリ
カ ２］Ｆ！９ステアリン
酸マグネシウム ３１！９例８以下の各成
分よりシロツプサスペンジヨンを製造した。
トランス３−トリフルオロメチルーＮーシクロプロピル
シナマミド ３００ＷＬ９ナトリウムカル
ボキシメチルセルロース
２０ＴｒＬ９微結晶状セルロース
１００７Ｆ！９グリセリン
５００ｍ９ポリソルベート８０１０ｍ１フレーバ
ー剤 適量保存在
０．１％シヨ糖シロツプ
５ｍ１までの適量例９以下より圧縮錠剤を製造した
。
トランス３−トリフルオロメチルーＮ− シクロプロピルシナマミド ３００ｍ９コ
ーンスターチ ５０Ｔｎ９微結
晶状セルロース ５０ｍ９ステアリ
ン酸 ４ｍｇステアリン酸マ
グネシウム １ｍｇ溶解シリカ
１Ｔｎ９例１０以下の各成分をソフ
トゼラチンカプセルに充填した。
トランス３−フルオローベーシクロプロ ピルシナマミド ３００ｍ９．ラ
クトース ７５ｍ９コーン
スターチ ２０ｍ９溶解シリカ
２Ｕ９ステアリング酸マ
グネシウム ３ｍ９例１１以下の各成分から
シロツプサスペンジヨンを製造した。
トランス３−ブロモーＮ−シクロプロピルシナマミド
３００ｍ９ナトリウムカルボキ
シメチルセルロース
２０Ｗ！９微結晶状セルロース
１００ｍ９グリセリン ５００
Ｔｎ９ポリソルベート８０１０ｍ１フレーバー剤
適量保存剤
０．１％シヨ糖シロツプ ５ｍ１
までの適量例１２以下の各成分よりシロツプサスペンジ
ヨンを製造した。
トランス３−フロオローΔ−シクロプロピルシナマミド
３００ｍｇナトリウムカルボ
キシメチルセルロース
２０ＷＬｇ微結晶状セルロース
１００ｍ９グリセリン ５
００ｍ９ポリソルベート８０１０ｍ１フレーバー剤
適量保存剤
０．１％シヨ糖シロツプ ５ｍ
１までの適量例１３以下より圧縮錠剤を製造した。
トランス３−ブロモーＮ−シクロプロピ ルシナマミド ３００７７！９
コーンスターチ ５０ＷＬ，
微結晶状セルロース ５０ｍｇス
テアリン酸 ４７Ｆ１９ステ
アリン酸マグネシウム １Ｔｎ９溶解シリ
カ １即例１４以下の各成
分より圧縮錠剤を製造した。
トランス３−フルオローベーシクロプロ ピルシナマミド ３００ｍｇコー
ンスターチ ５０Ｔｎ９微結晶
状セルロース ５０７Ｆ！９ステア
リン酸 ４ＷＬ９ステアリン
酸マグネシウム １ｍｇ溶解シリカ
１Ｔｎ９例１５抗けいれん活性 先述のＭＥＳ薬理実験において、下記の各化合物はマウ
スに腹膜内投与すると以下のＥＤ５Ｏを有した。
化合物 ＥＤ５Ｏ（Ｗ！９／Ｋ９）
トランス３−フルオローＮ−シクロプロピルシナマミド
６０トランス３−ブロモー封−
シクロプロピルシナマミド ７
７トランス３−トリフルオロメチルー人一ンクロプロピ
ルシナマミド ５６トランス３−ブロモーＮ
−１Ｓ０ブチルシ犬マミド
４６トランス３−フルオロシナマミド 関列１
６筋肉弛緩活性 ３−フルオローペーシクロプロピルシナマミドＤ中枢作
用の筋肉弛緩効果は、Ｂｅｒ？Ｒ，Ｆ．Ｍ．およびＢｒ
ａｄｌｅｙ，Ｗ．（Ｂｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃ．ｌ〕Ｈ
ｅｍＯｔｈｅｒ．ｌ９４岬、第１巻、２６５−２７２頁
）、およびＣｒａｎｋｓｈａｗ，Ｄ．Ｐ．およびＲａｐ
ｅｒ，Ｃ．（Ｂｒ．Ｊ．）Ｈａｒｍａｃ．ｌ９７Ｏ年、
第詔巻、１４８−１５６頁）に記載Ｄ方法に基いて決定
した。
この化合物は１００−１５０ｎ９／Ｋ９の経口服用量に
おいて、猫に対して単神経，車接構造の膝蓋健反射には
影響を与えることなし・こ、多神経連接構造の反射収縮
を抑制した。列１７トランス３−トリフルオロメチルシ
ナモイルクロリド（８．５ダ）を無水トルエン（１５０
ｍ１）中に溶；／））した溶液を、シクロプロピルアミ
ン（５ｙ）の無水トルエン（１００ｍｔ）溶液中に加え
た。
反応混合物を室温にて数時間放置した。溶媒と過剰のア
ミンを減圧下に除去した。残留物を水で充分こね、エタ
ノール／水（１／１５）より再結晶する；と、トランス
３−トリフルオロメチルーＮ−シクロプロピルシナマミ
ド（Ｍ．ｐ．９８℃）を与えた。元素分析ならびにＮＭ
ＲおよびＩＲのスペクトルは、構造を証明した。例１８
−５４ 例１の操作法に従い、以下に記すＸおよびＲを有する式
（１）で示される化合物を誘導体とする下記のシナマミ
ド誘導体類を製造した（すべてのケースにおいてＮＭＲ
，ＩＲおよび元素分析はその溝造を証明した）。

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １ 式（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ）（式中、Ｘ
    はフルオロまたはトリフルオロメチルであり、Ｒは３〜
    ６個の炭素原子を有するシクロアルキルである）で示さ
    れトランス配置を有する化合物。 ２ Ｘがフルオロである特許請求の範囲第１項の化合物
    。 ３ Ｒがシクロプロピルである特許請求の範囲第１項ま
    たは第２項のいずれか一つの化合物。 ４ トランス−３−フルオロ−Ｎ−シクロプロピルシナ
    マミドである特許請求の範囲第１項の化合物。 ５ トランス−３−トリフルオロメチル−Ｎ−シクロプ
    ロピルシナマミドである特許請求の範囲第１項の化合物
    。 ６ 式（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ）（式中、Ｘ
    はフルオロまたはトリフルオロメチルであり、そしてＲ
    は３〜６個の炭素原子を有するシクロアルキルである）
    で示され、トランス配置を有する化合物の製造方法であ
    つて、式Ｒ−ＮＨ＿２ （式中Ｒは前記と同じ意味を有する）のアミン化合物を
    式（II）ｍ−Ｘ−Ｐｈ−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＯ＿２Ｈ（II）
    （式中Ｘは前記と同じ意味を有する）の酸またはその反
    応性誘導体と反応させることからなる方法。 ７ 式（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ）（式中、Ｘ
    はフルオロまたはトリフルオロメチルであり、そしてＲ
    は３〜６個の炭素原子を有するシクロアルキルである）
    で示され、トランス配置を有する化合物の製造方法であ
    つて、式Ｒ−ＮＨ＿２ （式中Ｒは前記と同じ意味を有する）のアミンを式（I
    II）または（IV）▲数式、化学式、表等があります▼（
    III）または▲数式、化学式、表等があります▼（IV）
    （式中、ＲおよびＸは前記と同じ意味を有する）でそれ
    ぞれ示されるアルコールまたはアルデヒド化合物と過酸
    化ニッケルおよび不活性液体媒質の存在下で温度１０℃
    以下において反応させることからなる方法。 ８ 式（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ）（式中、Ｘ
    はフルオロまたはトリフルオロメチルであり、そしてＲ
    は３〜６個の炭素原子を有するシクロアルキルである）
    で示され、トランス配置を有する化合物の製造方法であ
    つて、式（Ｖ）Ｒ−ＮＨ−Ｗ（式中Ｒは前記と同じ意味
    を有し、そしてＷは脱離性基である）の化合物を式（I
    I）ｍ−Ｘ−Ｐｈ−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＯ＿２Ｈ （式中Ｘは前記と同じ意味を有する）の酸またはその反
    応性誘導体と反応させることを含む方法。 ９ 式（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ）（式中Ｘは
    フルオロまたはトリフルオロメチルであり、そしてＲは
    ３〜６個の炭素原子を有するシクロアルキルである）で
    示され、トランス配置を有する化合物の製造方法であつ
    て、式（VI）▲数式、化学式、表等があります▼（VI）
    （式中、ＡおよびＢは同一であつてそれぞれハロである
    か、またはＡかＢの一方がハロまたはヒドロキシであり
    、他方が水素であり、ＲおよびＸは前記と同じ意味を有
    する）の化合物より水、ハロゲン化水素またはハロゲン
    分子を脱離させることからなる方法。 １０ 式（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ）（式中、Ｘ
    はフルオロまたはトリフルオロメチルであり、そしてＲ
    は３〜６個の炭素原子を有するシクロアルキルである）
    で示され、トランス配置を有する化合物および医薬上使
    用可能な担体を含む抗けいれん剤。 １１ Ｘがフルオロである特許請求の範囲第１０項の抗
    けいれん剤。 １２ Ｒがシクロプロピルである特許請求の範囲第１０
    項の抗けいれん剤。 １３ 式（ I ）の化合物がトランス−３−フルオロ−
    Ｎ−シクロプロピルシナマミドである特許請求の範囲第
    １０項の抗けいれん剤。 １４ 式（ I ）の化合物がトランス−３−トリフルオ
    ロメチル−Ｎ−シクロプロピルシナマミドである特許請
    求の範囲第１０項の抗けいれん剤。
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