JPS607966B2

JPS607966B2 - 貼付剤

Info

Publication number: JPS607966B2
Application number: JP55088040A
Authority: JP
Inventors: 祥一徳田; 哲夫堀内; 三郎大塚; 祐輔伊藤
Original assignee: Nitto Electric Industrial Co Ltd
Current assignee: Nitto Denko Corp
Priority date: 1980-06-28
Filing date: 1980-06-28
Publication date: 1985-02-28
Also published as: JPS5714528A

Description

【発明の詳細な説明】この発明は身体の疾患部の治療ないし循環系へ薬を投与
するために身体に直接もしくは間接的に貼り付ける貼付
剤に関する。

従来、この種の貼付剤として第５図に示される如くプラ
スチックフィルムなどの支持体５１の全面に薬剤を溶解
させたポリマー層５２を設けたものが知られている。

かかる貼付剤においては上記ポリマー層５２が粘着性を
有するものであればその粘着性を利用してそのまま身体
面に貼り付け、また粘着性を有しないものであれば粘着
テープなどの他の手段によって身体面に貼り付けた後、
ポリマー層５２中の薬剤を経時的な拡散移動によって身
体面に移着ないし吸収させることにより、身体の疾患部
の治療ないし循環系への薬剤の投与を行なうものである
。ところがこのような構成とされた従来の貼付剤では一
般に薬剤の徐放性に劣り、短時間に薬効が消失する欠点
があった。すなわち第６図の曲線〜は上記従来の貼付剤
を身体面に貼り付けたときの薬剤血中濃度の時間変化を
示したもので、ここで薬効有効時間は薬効発現に必要な
最小有効濃度（図中、一点鎖線ａで表わされる濃度）に
達した時点（ｔ，）から上記濃度城を逸脱する時点（ｔ
２）までの時間（ら−ｔ，）で表わされ、従来のもので
はこの時間がどうしても短か〈なる憾みがあった。この
傾向はポリマー層５２に薬剤を非常に多量に（ポリマー
溶解濃度以上の分散状態となるまで）含ませた場合でも
ほとんど同じであり、この場合たとえば曲線Ｘ，で示さ
れる如く短時間内での薬剤放出量が多くなるだけであっ
て、薬剤の活性が強すぎるものではその毒性濃度（図中
、一点鎖線ｂで表わされる濃度）を越える心配も生じて
くる。この発明者らはこのような貼付剤に関する多年の
研究過程において薬剤を含ませるポリマー層のベースポ
リマーその他の成分からなる材料を種々変更したときに
薬効発現に必要な最小有効濃度に達する時点（ｔ，）が
変化すること、つまり薬剤の放出速度曲線に差異がみら
れることから、この差異に着目し薬剤含有のポリマー層
を薬剤放出速度の異なる二種以上の材料から分割形成す
るようにしたところ、薬効の持続性に非常に好結果が得
られることを知り、この発明を完成するに至ったもので
ある。

以下、この発明を図面を参考にして説明する。第１図お
よび第２図はこの発明の貼付剤の一例を示したものであ
って、図中、１はプラスチックフィルム、プラスチック
と金属との積層フィルム、不連続発泡シートの如き支持
体、２はこの支持体１に３条に分割形成された薬剤含有
のポリマー層で、各分割部分２Ａ，２Ｂ，２Ｃはそれぞ
れ薬剤放出速度の異なる材料で構成されており、この例
では分割部分２Ａが速く、２Ｂが中程度、２Ｃが遅くさ
れている。このようなポリマー層２は、一般にベースポ
リマーや薬剤の放出を促進する放出補助物質その他の配
合成分の種類ないし使用割合によって薬剤放出速度を大
中小にした３種のポリマー組成物を調製し、これらに所
定の薬剤を溶解ないし一部分散させてなるものを直接支
持体１に図示される如くすじ塗りして乾燥するか、ある
いは一旦剥離ライナーに塗設した後図示の如く転着させ
、要すればその後電離性放射線を一様に照射するなどの
架橋処理をすることに形成される。

上記に用いられるポリマー組成物のベースポリマーとし
てはポリマー層を形成したときに粘着性を示すものであ
ってもよく、また粘着性を実質的に示さないものであっ
てもよい。

要はこれに含ませる薬剤が層２内部を拡散移動して身体
面に移着ないし吸収されるものであれば広く適用できる
。粘着性を示すポリマーとしては天然ゴム系、合成ゴム
系、スチレンーィソプレンースチレンブロツクポリマー
系、ポリアクリル酸ェステル系、ポリィソブーチレン系
などの各種ポリマーが挙げられ、また粘着性を実質的に
示さないポリマーとしては敏質ポリアミド樹脂、ポリビ
ニルアルコール、ポリオレフィン樹脂、ポリアクリル系
樹脂などが挙げられる。ポリマー層２の薬剤放出速度は
上述したようなベースポリマーの種類や同種のポリマー
であってもその官能基の数や炭素数などによって変化す
るが、ポリマー組成物に配合する公知の添加剤とくに放
出補助物質の種類や量によっても容易に変化させること
ができる。

上記の放出補助物質は単純には身体面に対する薬剤の放
出を促進するものと定義することができるが、これには
ポリマー層内での薬剤の熔解性や拡散性を良くする機能
を有するもの、また角質の保水能、角質軟化性、角質浸
透性（ルーズ化）「浸透助剤や毛孔関孔剤としての働ら
き、皮膚の界面状態を変える機能の如き経皮吸収性を良
くする機能を有するもの、さらに上記の両機能を併有し
あるいはこれら機能に加えて薬剤の薬効をより高くする
薬効促進の機能をも有しているものなどが広く包含され
る。

これら放出補助物質の具体例としては「たとえばジエチ
レソグリコール、プロピレングリコール、ポリエチレン
グリコールの如きグリコール類（主に薬剤溶解性）「オ
リーブ油、スクアレン「フノリンなどの油脂類（主に
薬剤拡散性）、尿素、アラントィンの如き尿素誘導体（
主に角質の保水能）、ジメチルデシルホスホキサィド、
メチルオクチルスルホキサイド、ジメチルラウリルアミ
ド「ドデシルピロリドンヘイソソルビトール、シメチル
アセトアミド、ジメチルスルフオキシド、ジメチルホル
ムアミドなどの極性溶剤（主に角質浸透性）、サリチル
酸（主に角質軟化性）、アミノ酸（主に浸透助剤）、ニ
コチン酸ペンジル（主に毛孔開孔剤）、ラゥリル硫酸ソ
ーダ（主に皮膚の界面状態を変える機能）、サロコール
（経皮吸収性良好な薬剤と併用）などが挙げられる。

その他ジィソプロピルアジべ−ト、フタル酸ェステル、
ジェチルセバケートの如き可塑剤、流動パラフィンの如
き炭化水素類、各種乳化剤Ｌェトキシ化ステアリルアル
コール、グリセＩＪンの高級ェステルェーテル、ミリス
チン酸ィソプロピル、ラウリン酸エチルなどを挙げるこ
とかできる。このようなポリマー組成物に配合する薬剤
は身体面に移着ないし吸収させることができるものであ
り、たとえばコルチコステロィド類、麻酔剤、抗ヒスタ
ミン剤、抗菌性物質「抗真菌剤、鎮痛消炎剤、角質軟化
剤、ビタミン剤、けいれん止めなど、また全身性薬とし
ての降圧剤、抗生物質、中枢神経作用剤、血管拡張剤「
鍵マブし、剤、鎮静剤、性ホルモン剤、抗糖尿剤などが
ある。

これら薬剤はその種類に応じて目的とする治療ないし投
与効果を得るための適量が選択される。コルチコステロ
ィド類としては酢酸プレゾニゾロン、プレゾニゾロン、
酢酸ヒドロコルチド、ヒドロコルチド、デキサメタソー
ン、フルオシノロンアセトニド、ベタメサゾン、プロピ
オン酸べクロメタゾン、フルドロキシコルチド、フルオ
シノニドなどが挙げられる。

麻酔剤としてはペンゾカィン、リドカィン、アミノ安息
香酸エチルなどが「抗ヒスタミン剤としては塩酸ジフェ
ンヒドラミン、塩酸ィソサィベンジル、ジフェニールイ
ミダゾールなどが、抗菌性物質としては塩化ペンザルコ
ニウム、ニトロフラゾンなどが、抗真菌剤としてはナイ
スタチン、ウンデシレン酸などが「鎮痛消炎剤としては
インドメタミン、サリチル酸メチル、サリチル酸グリコ
ール、サリチル酸アミド、サリチル酸ナトリウムなどが
、それぞれ挙げられる。また角質軟化剤、ビタミン剤お
よびけいれん止めとしてサリチル酸、ビタミンＡ、アト
ロピン、メススコポールアミンフロマィドなどを挙げる
ことができる。

さらに全身性薬としてのレセルピン、クロニジンなどの
降圧剤、ヱリスロマィシン、クロラムフエニコール、セ
フアレキシン、７トラサィクリン、ネオマィシン硫酸塩
、オキシテトラサィクリン、ペニシリンなどの抗生物質
、バルビツレート、ジアゼノぐム、ニトラゼノぐム、ク
ロルプロマジンなどの中枢神経作用剤、ニトログリセリ
ン、イソソルバイドジナイトレートなどの血管拡張剤な
どが挙げられる。以上の構成からなる貼付剤によれば、
この貼付剤のポリマー層２面を身体面に直接ないし間接
的に（粘着テープなどを使用して）貼り付けたとき、薬
剤血中濃度の時間変化は第３図の曲線Ｍで表わされ、最
小有効濃度（一点鎖線ａ）を越える薬効有効時間（ら−
ｔ，）が箸るしく延長されたものとなる。

すなわち薬剤放出速度の速い分割部分２Ａ単独からなる
ポリマー層では曲線×の如き濃度変化、薬剤放出速度が
中程度の分割部分２Ｂ単独からなるポリマー層では曲線
Ｙの如き濃度変化、さらに薬剤放出速度が遅い分割部分
２Ｃ単独からなるポリマー層では曲線Ｚの如き濃度変化
となって、これら単独では薬効を奏し始める時間に差異
がみられるだけでその薬効有効時間はいずれも短時間と
なる。

これに対してこれら各部分２Ａ，２Ｂ，２Ｃを支持体１
に一緒に形成した前記構成の貼付剤では、上記各濃度変
化×，Ｙ，Ｚが一体に組み合わされて前記曲線Ｍの如き
濃度変化に変り、これによって薬効の持続性が大中に改
善されたものとなる。なお上記の例ではポリマー層２を
３分割したものであるが、２分割あるいは４分割以上と
して各分割部分の構成材料の薬剤放出速度を変えるよう
にしても上記同様の効果が得られる。

また第４図は分割部分２Ａ，２Ｂ，２Ｃをそれぞれさら
に２Ａ，，２〜，２ん，２Ｂ，２Ｂ２，２Ｂ３，２Ｃ，
，２Ｃ２，２Ｃ３の如く小分割したものであるが、この
例の如くポリマー層２をパターン状に形成しそれぞれの
薬剤放出速度を変えるような態様を探っても差し支えな
い。このようにこの発明の貼付剤は支持体上に形成する
薬剤含有のポリマー層を２以上に分割して各分割部分を
薬剤放出速度の異なる材料で構成したことを特徴とする
ものであり、これによれば薬効の持続性を大きく改善で
きる効果が得られる。

次にこの発明の実施例を記載してより具体的に説明する
。以下において部とあるは重量部を意味するものとする
。実施例１薬剤としてフルオシノロンアセトニドを使用し、これを
下記の３種のポリマー組成物に固形分１０戊織こ対して
それぞれ０．３部配合した。

各配合物をポリエチレンフィルムにそれぞれ乾燥厚が５
０〆となるように３条にすじ塗りし乾燥して、この発明
の貼付剤をつくった。＜ポリマー組成物Ａ＞四つ口丸底フラスコに、２エチルヘキシルアクリレート
７礎邦、酢酸ビニル２８部、ヒドロキシブチルメタクリ
レート２部および酢酸エチル４２．＄邦を仕込み、損梓
下窒素ガスで置換した後ァゾビスィソブチロニトリル０
．１部を加えた。

さらに酢酸エチルを１０７．１部滴下しながら重合温度
を６０〜６３００に制御し約８時間重合させた。このよ
うにして得られた固形分３９．＄重量％、粘度（３００
０）３９５ポィズのポリマー溶液をポリマー組成物Ａと
した。

＜ポリマー組成物Ｂ＞ガラス転移温度が−１９０Ｃ、比重が０．９２のポリィ
ソブチルビニルエーテル７碇部と水添ウッドロジソ（水
添ロジソのグリセリンェステル；環球法による軟化点７
１℃、酸価３）３碇邦と酢酸エチル２００部との混合物
をポリマー組成物Ｂとした。

＜ポリマー組成物Ｃ＞平均分子量１２５０００、ポリスチレン含量１４重量％
、比重０．９２、メルトィンデックス９、引張り強度２
１８ｋ９／洲、伸び１３００％、２５重量％トルェン溶
液の７７０Ｆでの溶液粘度１６０比ｐｓのスチレンーィ
ソフ。

レンースチレンブロックポリマ−５唯部と軟質流動パラ
フィン３の都と脂環式石油系樹脂（平均分子量７００、
軟化点１００ｏｏ、酸価０、比重１．５３２の水添石油
樹脂）４碇郡との混合物をポリマー組成物Ｃとした。上
言己実施例１の貼付剤の性能を調べるために次の蒼白度
試験を行なった結果は、後記の第１表に示されるとおり
であった。

なお第１表中、比較例１のＮｏ．１、Ｎｏ．２、Ｎｏ．
３とはそれぞれポリマー組成物Ａ、Ｂ、Ｃ単独から形成
した貼付剤の試験結果を示したものである。。

＜蒼白度試験＞ＣｈｒｉｓｔｉｅａｎｄＭｏｏｒｅ−Ｒ
ｏｂｉｎｓｏｎの方法に準じて、各貼付剤から２０×２
０ｃのの試験片を作製し、これを前腕屈側に貼り付けて
所定時間後に剥離し剥離後２時間経過してからの貼り付
け面の蒼白度を調べ、下記の如く判定した。

０点・・・・・・未処理の場合と変らない。

１点…・・・貼り付け面が僅かり白ぽい。

２点…・・・貼り付け面のコーナー２箇所が比較的明瞭
に白変している。

３点……貼り付け面のコーナーすべてが非常に明瞭に白
変している。

第１表実施例２薬剤としてイソソルバイドジナィトレートを使用し、こ
れを下記の４種のポリマー組成物に固形分１０の部‘こ
対してそれぞれ３部配合した。

各配合物をエチレン−酢酸ビニル共重合体（酢酸ビニル
含量２頚重量％）からなる８０仏厚のフィルムに、それ
ぞれ乾燥厚が５０仏となるように４条にすじ塗りし乾燥
して、この発明の貼付剤をつくった。＜ポリマー組成物
Ａ＞ポリオクチルアクリレートを酢酸エチルに熔解させ
て約３０重量％の固形分濃度とした。

＜ポリマー組成物Ｂ＞ポリブチルアクリレートを酢酸エチルに溶解させて約３
の重量％の固形分濃度とした。

＜ポリマー組成物Ｃ＞ポリエチルァクリレートを酢酸エチルに熔解させて約３
の重量％の固形分濃度とした。

＜ポリマー組成物Ｄ＞ポリメチルアクリレートを酢酸エチルに溶解させて約３
の重量％の固形分濃度とした。

上記実施例２の貼付剤の性能として次の薬剤残存率を調
べた結果は、後記の第２表に示されるとおりであった。

なお第２表中、比較例２のＮｏ．１、Ｎｏ．２、Ｎｏ．
３およびＮｏ．４はそれぞれポリマー組成物Ａ、Ｂ、Ｃ
、Ｄ単独から形成した貼付剤の試験結果を示したもので
ある。

＜薬剤残存率＞各貼付剤から４×４弧の試験片を作製するとともに、う
さぎ背部の毛をそり落とし、２４時間経過した後に、上
記の試験片を脱毛部に貼り付け、その後所定時間毎に剥
離して薬剤（ィソソルバィドジナィトレート）の残存率
（％）を調べた。

なお薬剤定量はメタノール：水＝８：２の混合液で３回
抽出した後、減圧して液を蟹去し、ついで一定量のへキ
サン溶液としてガスクロマトグラフイ−装置で測定した
。第２表上記の第１表および第２表から明らかなように、この発
明の貼付剤によれば貼り付け後短時間に薬効が現れしか
もこの薬効が長時間に亘り持続するものであることが判
る。

【図面の簡単な説明】

第１図はこの発明の貼付剤の一例を示す斜視図、第２図
は第１図の□ーロ線の断面図、第３図は上記貼付剤の性
能を示す特性図、第４図はこの発明の貼付剤の他の例を
示す斜視図、第５図は従来の貼付剤を示す断面図、第６
図は上記従釆の貼付剤の性能を示す特性図である。１……支持体、２（２Ａ，２Ａ，，２Ａ２，２ん，２Ｂ
，２Ｂ，２Ｂ２，２＆，２Ｃ，２Ｃ，，２Ｃ２，２Ｃ３
）・・・・・・薬剤含有のポリマー層。第１図第２図第３図第４図第５図第６図

Claims

【特許請求の範囲】

１支持体上に２以上に分割形成された薬剤含有のポリ
マー層を有し、このポリマー層の各分割部分はそれぞれ
薬剤放出速度の異なる材料で構成されていることを特徴
とする貼付剤。