JPS609509B2

JPS609509B2 - ６−アミノクロマン誘導体の製法

Info

Publication number: JPS609509B2
Application number: JP5475375A
Authority: JP
Inventors: 静正貴島; 吉三郎浜村; 洋二山岸
Original assignee: Eisai Co Ltd
Current assignee: Eisai Co Ltd
Priority date: 1975-05-12
Filing date: 1975-05-12
Publication date: 1985-03-11
Also published as: JPS51131878A

Description

【発明の詳細な説明】本発明は次の一般式（１）〔式中Ｒ，、Ｒ２、Ｒ３は水素またはメチル基を、Ｒ４
は水素または低級アルキル基を、ｍ、ｎは０〜３の整数
を表わす。

またＡ、Ｂは水素原子、あるいはＡ−Ｂ間で結合手を形
成する場合のあることを表わす。〕で表わされる新規な
６ーアミノクロマン化合物の不飽和脂肪酸アミド体の合
成法に関するものである。

本発明に依る化合物（１）は優れた血中および肝中のコ
レステロール低下作用を有するがそれは次の薬理試験の
結果より明らかである。

薬理試験【１｝検体化合物：次の化合物を選定した。

Ｎ−（２・２・５・７・８ーベンタメチルークロマニル
−６）−ゲラノイルアミド（以下化合物Ａと称す）Ｎ−
（２・２・５’７・８−ペンタメチル−クロマニル−６
）−フアルネシロイルアミド（以下化合物Ｂと称す）Ｎ
−メチル一Ｎ−（２・２・５・７・８ーベンタメチルー
クロマニル−６）ーフアルネシロィルアミド（以下化合
物Ｃと称す）Ｎ一〔２−（４′・８・１２ートリメチル
ートリデシル）−２−メチルークロマニル−６〕−フア
ルネシロィルアミド（以下化合物Ｄと称す）Ｎ−メチル
−Ｎ一〔２−（４′・８・１２−トリメチルートリデシ
ル）一２・５１７・８−テトラメチルークロマニル−６
〕−フアルネシロイルアミド（以下化合物Ｅと称す）Ｎ
−メチル一Ｎ−〔２−（４′・８・１２−トリメチルー
トリデシル）一２・５・７・８−テトラメチルークロマ
ニル−６〕−フイテノイルアミド（以下化合物Ｆと称す
）剛使用動物ウィスター系雄性ラット（体重１４０〜１７０夕）を１
検体化合物につき５匹使用した。

【３｝試験項目（ｉ）正常飼料投与動物に対する作用【ィー投与法、投与量および測定法検体化合物Ａ〜Ｆを５％水性アラビアゴム溶液に懸濁させ、各々２００の９／ｋ９１日の投与量
で、８日間連続で経経口投与した。

一方、５％水性アラビアゴム溶液だけを同様に投与して
ブランクテストを行ないコントロールとした。

投与８日目の血中および肝中の総コレステロール量およ
びェステル型コレステロール量を測定した。

‘。

｝測定結果結果は次表に示す如くである。

数値は８日間投与後の総コレステロールおよびェステル
型コレステロールの残存量である。

従って数値の小さいもの程、コレステロール低下作用は
優れている（５匹平均値）。

表１（ｉｉ｝コレステロール負荷飼料投与動物に対する作
用【ィ）授与法、投与量および測定法薬学雑誌、９２巻、７号、８７９〜８８５頁（１９７２
王）記載の方法に準じて、使用動物にコレステロール２
重量％、コール酸１重量％を混ぜた飼料を与え、同時に
検体化合物Ａ〜Ｆを５％水性アラビアゴム溶液に懸濁さ
せ、各々２００の９′ｋ９１日の投与量で、５日間連続
で経口投与した。

一方、５％水性アラビゴム溶液だけを同様に投与してブ
ランクテストを行い、コントロールとした。

投与５日間の血中および肝中の総コレステロール量およ
びェステル型コレステロール量を測定した。

【０ｌ測定結果結果は次表に示す如くである。

数値は５日間投与後の総コレステロールおよびヱステル
型コレステロールの残存量である。

表（ｉｉｉ）急性毒性試験 ‘ィー投与法、没与量検体化合物Ａ〜Ｆを５％水性アラビアゴム溶液に懸濁させ、各検体化合物毎に５００雌／ｋ９、
２０００雌／ｋ９の投与量で経口投与した。

投与後５００ｗｎド【一・いドＭ＾−Ｍ／ｋｇ投与群に
ついては４口回、１００００雌／ｋｇ投与群については
７日間の観察時間をもうけた。仲観察結果いずれの検体化合物でも１００００のｃ／ｋｇの投与量
で、はじめて一過性の下痢が認められたにすぎず、体重
増加も順調であった。

死亡例は認められなかった。

以上の結果から、検体化合物の経口急性毒性は極めて低
し、ものと考えられる。

また致死量（ＬＤ）は１００００の９／ｋ９（経口）以
上と推定される。｛４’結果この薬理試験より、化合物
Ａ〜Ｆはいずれも優れたコレステロール低下作用を有し
、その毒性（急性毒性）も極めて低いと判明した。

以上の薬理試験の結果より、化合物Ａ〜Ｆで代表される
本発明の化合物（１）は血中コレステロールの増加に起
因する疾患、特に動脈硬化、糖尿病、肝疾患などいわゆ
る成人病の予防および治療Ｐ−（Ｎークロマニルーアセ
トアミド）−アルキルーフェニルホスホネート（次式）
〔式中Ｒ，、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびｎは前記の意味を
表わす。

Ｎｋは低級ァルキルを表わす。〕化合物（Ｄ）と化合物
（囚）から導かれるゥィテッヒ試薬との反応は通常ゥィ
テッヒ反応（前記文献参照）に従って反応させる事によ
り行われる。

反応に際しては通常ブチルリチウム、ナトリウムアミド
、ナトリウムハイドライド、ナトリウムメチラート、カ
リウムｔ−ブトキサィド、苛性カリ、炭酸ソーダ、トリ
ェチルアミン等のアルカリ試薬を添加する。また反応は
無溶媒でも進行するが、通常ウィテッヒ反応に使用され
る溶媒、たとえはベンゼン、トルエン、キシレン、ヘキ
サン、石油エーテル、リグロィンシクロヘキサン、エチ
ルヱーナル、イソプロピルエーテル、ジオキサン、テト
ラヒドロフラン、酷酸エチルェステル、ジメチルホルム
アミド等を使用する事により反応をより一層円滑に、ま
た後処理もより容易に行う事ができる。出発原料の６ー
ハロアセトアミトークロマン化合物（ｍ）は新規化合物
であるが、例えばトリェチルアミン、ピリジン等を溶媒
として次式に利用価値が大きいと考えられる。

本発明は次の一般式（０）〔式中Ａ、Ｂおよびｍは前記の意味を表わす。

〕で表わされるケトン化合物に、次の一般式（ｍ）〔式
中Ｒ，、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびｎは前記の意味を表わ
し、Ｘはハロゲン原子をあらわす。〕で表わされる６−
アミノクロマン化合物のハロアセトアミド体から導かれ
るウィテッヒ試薬を反応させて次の一般式（１）〔式中
Ｒ，、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ａ、Ｂ、ｍ、ｎは前記の意味
を表わす。

〕で表わされる６ーアミノクロマン化合物の不飽和脂肪
酸アミドを合成する事よりなる。

本発明において化合物（ｍ）から導かれるウィテッヒ試
薬としては化合物（ｍ）を、例えばトリフェニルホスフ
ィン〔（Ｃ６公）３Ｐ〕、フェニルジアルコキシホスフ
イン〔Ｃ６日５（ＡＩｋ○）２Ｐ〕あるいはトリァルキ
ルホスフアィト〔Ｐ（０山ｋ）３〕（但しＮｋは低級ア
ルキル基）等の燐化合物を、ワツズワース等（Ｗａｄｗ
ｏｒｔｈ．ｅｔａｌ）〔ジャーナル・オブ・ジ・アメリ
カン・ケミカル・ソサイアテイ（Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．
Ｓｏｃ．）第８窃萱１７３３頁（１９６１）〕、ホーナ
ー等（Ｈｏｍｅｒ．ｅｔａｌ）〔ベリヒテ（Ｂｅｒ．）
第９５巻５８１頁（１９６２年）〕、グリーンワールド
等（Ｇｒｅｅｎ肌ｌｄ．ｅｔａｌ）〔ジャーナル・オブ
・ジ・オルガニック・ケミストリ−（Ｊ．仇ｇ．○ｈｅ
ｍ）第２８巻１１２８頁（１９６３年）〕等の方法に従
って調整される次のものを挙げる事ができる。

Ｐ−（Ｎ一６ークロマニルーアセトアミド）ージアルキ
ルホスホネート（次式）Ｐ−（Ｎ一６ークロマニルーア
セトアミド）−トリフェニルホスホニウム塩（次式）〔
式中Ｒ，、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびｎは前記の意味を表
わす。

〕で表わす６−アミノクロマン化合物にハロアセチルハ
ラィドを反応させる事により容易に得る事ができる。

次に実施例により本発明を説明する。

実施例１Ｎ−（２・２・５・７・８−ペンタメチルークロマニル
−６）−フィテノィルアミドの合成（工程１）６−ク
ロルアセトアミド−２１２・５・７・８−ペンタメチル
クロマンの合成６ーアミンー２・２・５１７１８−ペン
タメチルークロマン５１９、ピリジン４０夕をベンゼン
１．５れこ溶解して得られた溶液に、瀦洋下、１５〜２
０００でクロルアセチルクロラィド４５夕を滴下した。

滴下終了後１５〜２０ｏｏに保ちつつ３時間擁梓を継続
した。反応終了後、反応混合物を氷分に分散させ、５％
塩酸、５％重炭酸ソーダ水溶液、水で順次洗浴し、次い
でＥ硝で乾燥したのち減圧濃縮し、茶色板状結晶として
目的物を得た。収量６９タ融点１５８〜１６００Ｃ元
素分析値Ｃ，６日２２Ｎ０２ＣＩとしてＣ日Ｎ理論
値（％）６４．９６７．５０４．７４実測値（
％）６４．９５７．５５４．７５（工程２）
Ｎ−（２・２・５・７１８−ペンタメチルークロマニル
一６）ーフイテノイルアミドの合成工程１で得た６ーク
ロルアセトアミド−２・２・５・７・８ーベンタメチル
ークロマン５．９夕とトリエチルホスフアィト８．３夕
より得られたＰ一〔Ｎ一（２・２・５・７・８−ペンタ
メチルークロマニル）−アセトアミド）一ジエチルホス
ホネートをベンゼン１００私に溶解させて得られる溶液
に２０００、損枠下、ナトリウムェチラート２．７夕を
加えたのち、６・１０・１４ートリメチルー２−ペンタ
デカノン８．１夕を滴下した。

滴下終了後、２０℃にて蝿梓を８時間継続した。反応終
了後、反応混合物を水に分散したのち、水で洗糠、次い
で三硝で乾燥したのち減圧濃縮した。残澄をｎーヘキサ
ン・エチルエーテル混合溶媒を溶出溶媒とするシリカゲ
ルクロマト操作により精製、溶媒を留去して目的物を淡
黄色油状物質として得た。収量９．３夕（収率９１％
）元素分析値Ｃ３４日５７Ｎ０２としてＣ日Ｎ理論値（％）７９．７９１１．２３２．７４
実測値（％）７９．８１１１．２２２．７５
１Ｒスペクトル測定値（伽‐１）３２６０（しＮＥ）、
１６６０（しＣ＝。

）ＭＡＳスペクトル測定値Ｍ十：５１１ＮＭＲスペクトル測定値（７：ＣＤＣ１３）Ｎ−Ｈ；２
．８５（ＩＨ）芳香族ＣＨ３：８．９８（ＱＨ）クロマン３位−ＣＨ２：８．２１（が）クロマン４位−Ｃ泣：７．４１（２Ｈ）ＣＨ＝；４．８０（ＩＨ）実施例２Ｎ−（２・２・５１７・８−ペンタメチルークロマニル
−６）ーゲラノィルアミドの合成６−クロルアセトアミ
ド−２・２・５・７・８ーベンタメチルークロマン７．
４夕とトリエチルホスファィト５．０夕より調製したＰ
−〔Ｎ−（２・２・５・７・８ーベンタメチル−クロマ
ニル）ーアセトアミド〕−ジエチルホスホネートとメチ
ルヘプテノン３．８夕とを実施例１・工程２に従って反
応処理した。

目的物を淡黄褐色粉状物として目的物を得た。収量８．
４夕（収率９１％）融点１００〜１０ぞ○ 元素分析値０２４日３５Ｎ０２としてＣ日Ｎ理論値（％）７８．００９．５５３．７９実測
値（％）７８．０４９．４８３．７６１Ｒスペ
クトル測定値（弧‐１）３２５０（しＮＨ）、１６６０
（しＣ＝。

）ＭＡＳスペクトル測定値Ｍ＋：３６９ＮＭＲスペクトル測定値（丁：ＣＤＣ１３）Ｎ−Ｈ：３
．３５（ＩＨ）〜ｏｍＣＨ３：７．９２（班）クロマン−３位ＣＨ２；８．１２（２Ｈ）クロマン‐４
位Ｃ比：７．４０（汎）ＣＨ＝；４．２２（ＩＨ）、４．８０（ＩＨ）クロマン
−３位Ｃ公；８．１４（２Ｈ）クロマン山４位ＣＨ２：
７．４２（２Ｈ）ＣＨ：；４．２２（ＩＨ）、４．９０
（が）実施例３Ｎ−メチル一Ｎ一（２・２・５・７・
８−ペンタメチル−クロマニル−６）−フアルネシロイ
ルアミドの合成６ークロルアセトアミド一２・２・５・
７・８−ペンタメチルクロマン１１．８夕とトリエチル
ホスフアィト８．３夕より調製したＰ−〔Ｎ−（２・２
・５・７・８ーベンタメチルークロマニル）−アセトア
ミド〕一ジェチルホスホネートとゲラニルアセトン９．
７夕とを実施例１・工程２に従って反応処理した。

目的物を淡黄色油状物質として得た。収量１６．８夕
（収率９６％）元素分析値０２９比３Ｎ０２としてＣ日Ｎ理論値（％）７９．５８９．９０３．２０実測
値（％）７９．５３９．８７３．２３１Ｒスペ
クトル測定値（肌‐１）３２５０（しＮＨ）、１６６０
（しＣニ。

）ＭＡＧスペクトル測定値Ｍ十：４３７ＮＭＲスペクトル測定値（ィ：ＣＤＣ１３）Ｎ−Ｈ；３
．２２（ＩＨ）ＮｏｍＣＨ３：７．９４（斑）船

Claims

【特許請求の範囲】１次の一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中Ａ、Ｂは水素原子、あるいはＡ−Ｂ間で結合手を
形成する場合のあることを表わす。またｍは０〜３の整数を表わす。〕で表わされるケトン
化合物に、次の一般式▲数式、化学式、表等があります
▼ 〔式中Ｒ＿１、Ｒ＿２およびＲ＿３は水素またはメチル
基を、Ｒ＿４は水素または低級アルキル基を表わす。Ｘはハロゲン原子を表わし、ｎは０〜３の整数を表わす
。〕で表わされる６−アミノクロマン化合物のハロアセ
トアミド体からは導かれるウイテツヒ試薬を反応させる
事を特徴とする、次の一般式▲数式、化学式、表等があ
ります▼ 〔式中Ｒ＿１、Ｒ＿２、Ｒ＿３、Ｒ＿４、Ａ、Ｂ、ｍ、
ｎは前記の意味を表わす。〕で表わされる６−アミノクロマン化合物の不飽和脂肪
酸アミド体の製法。