JPS6114151B2 - - Google Patents
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- JPS6114151B2 JPS6114151B2 JP50140877A JP14087775A JPS6114151B2 JP S6114151 B2 JPS6114151 B2 JP S6114151B2 JP 50140877 A JP50140877 A JP 50140877A JP 14087775 A JP14087775 A JP 14087775A JP S6114151 B2 JPS6114151 B2 JP S6114151B2
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- Japan
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- oxo
- imidazolidine
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-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D505/00—Heterocyclic compounds containing 5-oxa-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. oxacephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
- C07D233/04—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
- C07D233/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D233/30—Oxygen or sulfur atoms
- C07D233/32—One oxygen atom
- C07D233/38—One oxygen atom with acyl radicals or hetero atoms directly attached to ring nitrogen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D499/00—Heterocyclic compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. penicillins, penems; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D503/00—Heterocyclic compounds containing 4-oxa-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. oxapenicillins, clavulanic acid derivatives; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
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- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
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Description
本発明は、新規なβ−ラクタム抗生物質の製造
法に関する。 ある種のα−（イミダゾリジン−２−オキソ−
１−イル−カルボニルアミノ）−ベンジルペニシ
リンが抗バクテリア活性を示すことは既に開示さ
れている（参照、ベルギー国特許第767647号及び
第767648号、オランダ国特許第7114254号、及び
独国公開特許第2152968号）。 本発明による新規なβ−ラクタム抗性物質は、
特にイミダゾリジノン基のN3がイミノ基のＮ原
子に結合しているという点で従来公知の化合物と
は化学的に異なつている。 本発明によれば、式 式中、 Ｚは基
法に関する。 ある種のα−（イミダゾリジン−２−オキソ−
１−イル−カルボニルアミノ）−ベンジルペニシ
リンが抗バクテリア活性を示すことは既に開示さ
れている（参照、ベルギー国特許第767647号及び
第767648号、オランダ国特許第7114254号、及び
独国公開特許第2152968号）。 本発明による新規なβ−ラクタム抗性物質は、
特にイミダゾリジノン基のN3がイミノ基のＮ原
子に結合しているという点で従来公知の化合物と
は化学的に異なつている。 本発明によれば、式 式中、 Ｚは基
【式】を表わし、ここで、
R1及びR2の一方は水素であり且つ他方は随時ハ
ロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、ニト
ロ、シアノ、低級アルキルスルホニル、もしくは
低級アルコキシカルボニルにより置換されていて
もよいフエニル基；β−フエニルエテニル基；又
は随時低級アルキル、ハロゲン、ニトロ、低級ア
ルコキシカルボニルもしくは低級アルカノイルオ
キシメチルにより置換されていてもよい５員もし
くは６員のヘテロ環式基を表わし、 Ａは−CH2−CH2−を表わし、 Ｂは随時水酸基により置換されていてもよいフ
エニル基；又はシクロヘキサジエニル基を表わ
す、 のβ−ラクタム抗生物質が提供される。 式の化合物はその不整中心Ｃ*に関して可能
な２種のＲ−及びＳ−立体配置で並びにそれに基
因するジアステレオマーの混合物の形で存在する
ことができ、また、式の化合物においてＺによ
つて表わされる基
ロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、ニト
ロ、シアノ、低級アルキルスルホニル、もしくは
低級アルコキシカルボニルにより置換されていて
もよいフエニル基；β−フエニルエテニル基；又
は随時低級アルキル、ハロゲン、ニトロ、低級ア
ルコキシカルボニルもしくは低級アルカノイルオ
キシメチルにより置換されていてもよい５員もし
くは６員のヘテロ環式基を表わし、 Ａは−CH2−CH2−を表わし、 Ｂは随時水酸基により置換されていてもよいフ
エニル基；又はシクロヘキサジエニル基を表わ
す、 のβ−ラクタム抗生物質が提供される。 式の化合物はその不整中心Ｃ*に関して可能
な２種のＲ−及びＳ−立体配置で並びにそれに基
因するジアステレオマーの混合物の形で存在する
ことができ、また、式の化合物においてＺによ
つて表わされる基
【式】はイミノ基に
関してsyn形又はanti形で存在することができ、
そして式の化合物は種々の水和物及び塩の形で
存在することができる。本発明により提供される
化合物、即ち式の化合物及びその塩は強力な抗
バクテリア活性を示し、そして動物の生長及び栄
養吸収を改良する性質を有する。それ故に本発明
により提供される化合物の塩の中で薬理学的に許
容しうるものが重要であり、好適である。 本発明により提供される化合物は、溶媒及び随
時酸結合剤の存在下に、式 式中、Ｒ、Ｂ及びＣ*は上記と同義である、 の化合物又はその塩を式（） 式中、Ｚ及びＡは上記と同義であり、そして Ｗはハロゲンを表わす、 の化合物と約−20〜約＋50℃の温度で反応させ、
得られるβ−ラクタム抗生物質を随時その塩に変
えるか又は所望により得られる塩を遊離酸に変え
ることにより製造することができる。 驚くべきことに、本発明により提供される化合
物は実質的に大きく且つ特に広範囲な抗バクテリ
ア作用、即ち例えば従来公知のβ−ラクタム抗生
物質よりもグラム陰性種のバクテリアに対して大
きな作用を示す。従つて、本発明による化合物は
薬剤としての進歩を示す。 例えば、Ｄ−α−アミノベンジルペニシリン及
び１−クロルカルボニル−３−ベンジリデンイミ
ノ−イミダゾリジン−２−オンを出発原料として
用いる場合、本発明の反応の過程は次の反応式に
よつて表わされる： 以下の説明において、「低級アルキル」とは他
の原子又は基「例えば低級アルコキシ、HCO〓
−（低級アルキル）など」とも関連して好ましく
は炭素数１〜６個、特に１〜４個の直鎖又は分岐
鎖アルキルを示し、メチル、エチル、ｎ−及びｉ
−プロピル、ｎ−、ｉ−及びｔ−ブチル等をその
例として挙げることができる。 随時置換されていてもよいフエニル基R1又は
R3は、ベンゼン環上に１個又はそれ以上、好ま
しくは１〜３個、特に１又は２個の同一又は相異
なる置換基：ハロゲン、好ましくはフツ素、塩
素、臭素及びヨウ素、特にフツ素、塩素及び臭
素；低級アルキル、好ましくはメチル、エチル、
プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、sec−ブ
チル又はtert−ブチル、特にメチル；低級アルコ
キシ、好ましくはCH3O−及びC2H5O−、特に
CH3O−；ニトロ；シアノ；低級アルキルスルホ
ニル、好ましくはCH3−SO2−及びC2H5−SO2
−；低級アルコキシカルボニル、好ましくは
CH3OCO−、C2H5OCO−及び（CH3）3COCO−
を有することができる。該基R1及びR2は未置換
か１個の置換基を有するものが特に好適である。 随時置換されていてもよい５員もしくは６員の
ヘテロ環式基R1又はR2におけるヘテロ環は、同
一又は相異なるヘテロ原子を好ましくは１〜３
個、特に１は２個有するヘテロパラフイン性、ヘ
テロ芳香族性又はヘテロオレフイン性の５員又は
６員環である。該ヘテロ原子は酸素、硫黄又は窒
素である。かかるヘテロ環の例としては、チエニ
ル、フリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チ
アゾリル、イソチアゾリル、ピロリル、イミダゾ
リル、ピラゾリル、オキサジアゾリル、チアジア
ゾリル、トリアゾリル、オキサトリアゾリル、チ
アトリアゾリル、テトラゾリル、ピリジン、ピラ
ジニル、ピリミジニル、テトラヒドロフラニル、
ジオキサニル、ピロリジニル、ピペリジニル、モ
ルフオリニル、ピロニル−２及びピロニル−４を
挙げることができる。 かかるヘテロ環は１個又はそれ以上、好ましく
は１〜３個、特に１又は２個の同一又は相異なる
置換基：低級アルキル、好ましくはメチル、エチ
ル及びイソプロピル、特にメチル；ハロゲン、好
ましくはフツ素、塩素又は臭素；ニトロ；低級ア
ルコキシカルボニル、好ましくはCH3OCO−及
びC5H5OCO−；低級アルカノイルオキシメチ
ル、好ましくはCH3CO−Ｏ−CH2−又はC2H5CO
−Ｏ−CH2−を有することができる。ヘテロ環R1
又はR2は未置換か１個の置換基を有するものが
特に好適である。 フエニル基Ｂは随時水酸基により置換されてい
てもよく、この置換基はｏ−、ｍ−又はｐ−位に
存在し、好ましくはｐ−又はｍ−位に存在し、特
にｐ−ヒドロキシフエニルである。 Ｃ*がＤ−すなわちＲ−立体配置を有する式
の化合物が特に好適である。 本発明による式の化合物及びその塩のすべて
の結晶形及び水和物形は同様に抗生物質活性を示
す。 ハロゲンＷはフツ素、塩素及び臭素、好ましく
は臭素又は塩素、特に塩素である。 式の化合物の無毒性で薬理学的に許容しうる
塩は、酸カルボキシル基における無機及び有機塩
基との該化合物の塩である。この目的に使用しう
る塩基は、製薬化学において、特に抗性物質の化
学において普通用いられるすべての塩基である。
言及しうる無機塩基の例は、アルカリ金属及びア
ルカリ土類金属水酸化物、アルカリ金属及びアル
カリ土類金属炭酸塩、及びアルカリ金属重炭酸
塩、例えば水酸化ナトリウム及び水酸化カリウ
ム、水酸化カルシウム及び水酸化マグネシウム、
炭酸ナトリウム及び炭酸カリウム、炭酸カルシウ
ム、重炭酸ナトリウム及び重炭酸カリウム；水酸
化アルミニウム及び水酸化アンモニウムである。
有機アミンとしては、第１、第２及び第３脂肪族
アミン並びに複素環式アミンを用いることができ
る。言及しうる例は、ジ−及びトリ−低級アルキ
ルアミン、例えばジエチルアミン、トリエチルア
ミン、トリ−β−ヒドロキシエチルアミン、プロ
カイン、ジベンジルアミン、Ｎ・N′−ジベンジ
ルエチレンジアミン、Ｎ−ベンジル−β−フエニ
ルエチルアミン、Ｎ−メチルモルフオリン及びＮ
−エチルモルフオリン、１−エフエナミン、デヒ
ドロアビエチルアミン、Ｎ・N′−ビス−デヒド
ロアビエチルエチレンジアミン及びＮ−低級アル
キルピペリジンである。所謂塩基性アミノ酸、例
えばリシン又はアルギニンも塩基として有利に使
用しうる。特に好適な塩はナトリウム塩である。 式の特に好適な化合物は、各基が次のように
定義されるものである： Ｚが
そして式の化合物は種々の水和物及び塩の形で
存在することができる。本発明により提供される
化合物、即ち式の化合物及びその塩は強力な抗
バクテリア活性を示し、そして動物の生長及び栄
養吸収を改良する性質を有する。それ故に本発明
により提供される化合物の塩の中で薬理学的に許
容しうるものが重要であり、好適である。 本発明により提供される化合物は、溶媒及び随
時酸結合剤の存在下に、式 式中、Ｒ、Ｂ及びＣ*は上記と同義である、 の化合物又はその塩を式（） 式中、Ｚ及びＡは上記と同義であり、そして Ｗはハロゲンを表わす、 の化合物と約−20〜約＋50℃の温度で反応させ、
得られるβ−ラクタム抗生物質を随時その塩に変
えるか又は所望により得られる塩を遊離酸に変え
ることにより製造することができる。 驚くべきことに、本発明により提供される化合
物は実質的に大きく且つ特に広範囲な抗バクテリ
ア作用、即ち例えば従来公知のβ−ラクタム抗生
物質よりもグラム陰性種のバクテリアに対して大
きな作用を示す。従つて、本発明による化合物は
薬剤としての進歩を示す。 例えば、Ｄ−α−アミノベンジルペニシリン及
び１−クロルカルボニル−３−ベンジリデンイミ
ノ−イミダゾリジン−２−オンを出発原料として
用いる場合、本発明の反応の過程は次の反応式に
よつて表わされる： 以下の説明において、「低級アルキル」とは他
の原子又は基「例えば低級アルコキシ、HCO〓
−（低級アルキル）など」とも関連して好ましく
は炭素数１〜６個、特に１〜４個の直鎖又は分岐
鎖アルキルを示し、メチル、エチル、ｎ−及びｉ
−プロピル、ｎ−、ｉ−及びｔ−ブチル等をその
例として挙げることができる。 随時置換されていてもよいフエニル基R1又は
R3は、ベンゼン環上に１個又はそれ以上、好ま
しくは１〜３個、特に１又は２個の同一又は相異
なる置換基：ハロゲン、好ましくはフツ素、塩
素、臭素及びヨウ素、特にフツ素、塩素及び臭
素；低級アルキル、好ましくはメチル、エチル、
プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、sec−ブ
チル又はtert−ブチル、特にメチル；低級アルコ
キシ、好ましくはCH3O−及びC2H5O−、特に
CH3O−；ニトロ；シアノ；低級アルキルスルホ
ニル、好ましくはCH3−SO2−及びC2H5−SO2
−；低級アルコキシカルボニル、好ましくは
CH3OCO−、C2H5OCO−及び（CH3）3COCO−
を有することができる。該基R1及びR2は未置換
か１個の置換基を有するものが特に好適である。 随時置換されていてもよい５員もしくは６員の
ヘテロ環式基R1又はR2におけるヘテロ環は、同
一又は相異なるヘテロ原子を好ましくは１〜３
個、特に１は２個有するヘテロパラフイン性、ヘ
テロ芳香族性又はヘテロオレフイン性の５員又は
６員環である。該ヘテロ原子は酸素、硫黄又は窒
素である。かかるヘテロ環の例としては、チエニ
ル、フリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チ
アゾリル、イソチアゾリル、ピロリル、イミダゾ
リル、ピラゾリル、オキサジアゾリル、チアジア
ゾリル、トリアゾリル、オキサトリアゾリル、チ
アトリアゾリル、テトラゾリル、ピリジン、ピラ
ジニル、ピリミジニル、テトラヒドロフラニル、
ジオキサニル、ピロリジニル、ピペリジニル、モ
ルフオリニル、ピロニル−２及びピロニル−４を
挙げることができる。 かかるヘテロ環は１個又はそれ以上、好ましく
は１〜３個、特に１又は２個の同一又は相異なる
置換基：低級アルキル、好ましくはメチル、エチ
ル及びイソプロピル、特にメチル；ハロゲン、好
ましくはフツ素、塩素又は臭素；ニトロ；低級ア
ルコキシカルボニル、好ましくはCH3OCO−及
びC5H5OCO−；低級アルカノイルオキシメチ
ル、好ましくはCH3CO−Ｏ−CH2−又はC2H5CO
−Ｏ−CH2−を有することができる。ヘテロ環R1
又はR2は未置換か１個の置換基を有するものが
特に好適である。 フエニル基Ｂは随時水酸基により置換されてい
てもよく、この置換基はｏ−、ｍ−又はｐ−位に
存在し、好ましくはｐ−又はｍ−位に存在し、特
にｐ−ヒドロキシフエニルである。 Ｃ*がＤ−すなわちＲ−立体配置を有する式
の化合物が特に好適である。 本発明による式の化合物及びその塩のすべて
の結晶形及び水和物形は同様に抗生物質活性を示
す。 ハロゲンＷはフツ素、塩素及び臭素、好ましく
は臭素又は塩素、特に塩素である。 式の化合物の無毒性で薬理学的に許容しうる
塩は、酸カルボキシル基における無機及び有機塩
基との該化合物の塩である。この目的に使用しう
る塩基は、製薬化学において、特に抗性物質の化
学において普通用いられるすべての塩基である。
言及しうる無機塩基の例は、アルカリ金属及びア
ルカリ土類金属水酸化物、アルカリ金属及びアル
カリ土類金属炭酸塩、及びアルカリ金属重炭酸
塩、例えば水酸化ナトリウム及び水酸化カリウ
ム、水酸化カルシウム及び水酸化マグネシウム、
炭酸ナトリウム及び炭酸カリウム、炭酸カルシウ
ム、重炭酸ナトリウム及び重炭酸カリウム；水酸
化アルミニウム及び水酸化アンモニウムである。
有機アミンとしては、第１、第２及び第３脂肪族
アミン並びに複素環式アミンを用いることができ
る。言及しうる例は、ジ−及びトリ−低級アルキ
ルアミン、例えばジエチルアミン、トリエチルア
ミン、トリ−β−ヒドロキシエチルアミン、プロ
カイン、ジベンジルアミン、Ｎ・N′−ジベンジ
ルエチレンジアミン、Ｎ−ベンジル−β−フエニ
ルエチルアミン、Ｎ−メチルモルフオリン及びＮ
−エチルモルフオリン、１−エフエナミン、デヒ
ドロアビエチルアミン、Ｎ・N′−ビス−デヒド
ロアビエチルエチレンジアミン及びＮ−低級アル
キルピペリジンである。所謂塩基性アミノ酸、例
えばリシン又はアルギニンも塩基として有利に使
用しうる。特に好適な塩はナトリウム塩である。 式の特に好適な化合物は、各基が次のように
定義されるものである： Ｚが
【式】の基を表わし、ここで
R1が水素を示し；そして
R2がハロゲン（特に弗素、塩素及び臭素）、炭
素数１〜４個のアルキル（特にメチル）、炭素数
１〜４個のアルコキシ（特にメトキシ）、ニト
ロ、シアノ、炭素数１〜４個のアルキルスルホニ
ル（特にメチルスルホニル）又はCH3OOC−で
随時置換されていてもよいフエニル；又は４−又
は５−位が随時ハロゲン（特に塩基又は臭素）、
NO2、低級アルキル又は炭素数１〜４個のアルコ
キシカルボニル又はCH3COOCH2−で置換されて
おり且つ好ましくは２−及び３−位で結合するフ
リル又はチエニル；又はピリジル（好ましくはピ
リジル−３）を示し、 Ａは−CH2−CH2−を表わし； Ｂはフエニル、ヒドロキシフエニル（好ましく
はｐ−ヒドロキシフエニル）又はシクロヘキサジ
エニル（好ましくはシクロヘキサ−１・４−ジエ
ン−１−イル）を表わし；そして Ｃ*はＤ−＝Ｒ−立体配置で存在する。 更に非常に好適な化合物は、上記定義の化合物
のナトリウム塩を含む。 出発原料として用いられる式の化合物はすで
に公知であり、又は公知の方法に従つて製造しう
る。 式の化合物のすべての結晶形、水和物形及び
塩は、本発明による方法の出発原料として用いる
のに適当である。 言及しうる例は、α−アミノベンジル−ペニシ
リン、α−アミノ−ｐ−ヒドロキシベンジルペニ
シリン、６−［２−アミノ−２−（１・４−シクロ
ヘキサジエン−１−イル）−アセトアミド］−ペニ
シラン酸である。 式の化合物の塩としては、式の化合物の塩
を生成するのに適当な前述した塩基との塩を用い
ることが好ましい。ナトリウム塩が特に好適であ
る。 出発原料として使用される式の化合物は公知
の方法に従い、例えば次のようにして製造するこ
とができる［J.A.C.S.78、5349（1956）参照］： 次のものは本発明による一般式の化合物の例
である：１−クロルカルボニル−２−オキソ−３
−ベンザルイミノイミダゾリジン、１−クロルカ
ルボニル−２−オキソ−３−（４−クロル）−ベン
ザルイミノイミダゾリジン、１−クロルカルボニ
ル−２−オキソ−３（４−メトキシ）−ベンザル
イミノ−イミダゾリジン、１−クロルカルボニル
−２−オキソ−３−（４−ニトロ）−ベンザルイミ
ノ−イミダゾリジン、１−クロルカルボニル−２
−オキソ−３−（４−シアノ）−ベンザルイミノ−
イミダゾリジン、１−クロルカルボニル−２−オ
キソ−３−（４−メチルスルホニル）−ベンザルイ
ミノ−イミダゾリジン、１−クロルカルボニル−
２−オキソ−３−（チオフエン−２−アルドイミ
ノ）−イミダゾリジン及び１−クロルカルボニル
−２−オキソ−３−（フラン−２−アルドイミ
ノ）−イミダゾリジン。 本発明による方法で使用しうる稀釈剤は、水及
びすべての不活性な有機溶媒、好ましくは水と混
和しうるものである。これらは中でも低級ジアル
キルケトン、例えばアセトン及びメチルエチルケ
トン、及び環状エーテル、例えばテトラヒドロフ
ラン及びジオキサン；ニトリル、例えばアセトニ
トリル；低級ジアルキルホルムアミド、例えばジ
メチルホルムアミド；低級アルキルアルコール、
例えばエタノール及びイソプロパノール、並びに
ジメチルスルホキシドを含む。これらの溶媒は、
互いの混合物としても、またこれらの溶媒の１種
又はそれ以上の水との望ましい混合物としても使
用しうる。即ち本発明による方法は、(a)水のみ、
(b)１種又はそれ以上の有機溶媒のみ、又は(c)水及
び１種又はそれ以上の有機溶媒の存在下に行なう
ことができる。水が存在するために反応中のPHを
測定することができる場合には、好ましくは塩基
を添加することにより又は緩衝剤混合物を用いる
ことにより反応混合物のPHを6.5〜7.5に維持す
る。しかしながら本発明による方法は、異なるPH
範囲で、例えば4.5〜9.0で又は2.0〜4.5で非常に
容易に行なうこともできる。更に水と混和しない
溶媒、例えばハロゲン化炭化水素、例えばクロロ
ホルム又は塩化メチレン中において、有機塩基、
好ましくは低級アルキルアミン、例えばトリエチ
ルアミン又はジエチルアミン、又は環状塩基、例
えばＮ−エチルピペリジンの存在下に反応を行な
うことができる。反応は水及び水と混和ない溶
媒、例えば低級アルキルエーテル、例えばジエチ
ルエーテル；ハロゲン化炭化水素、例えばクロロ
ホルム及び塩化メチレン；二硫化炭素；イソブチ
ルメチルケトン；エステル、例えば酢酸エチル；
又は芳香族炭化水素、例えばベンゼンの混合物中
で行なつてもよい。この場合、混合物を激しく撹
拌し、そして塩基を添加することにより又は通常
の緩衝溶液、例えば燐酸塩、酢酸塩又はクエン酸
塩緩衝剤を用いることによりPHを4.5〜9.0又は例
えば2.0〜4.5に保つことが得策である。しかしな
がら、反応は有機溶媒の不存在下に有機又は無機
塩基を存在させて又は通常の緩衝剤を添加して水
単独中で行なうこともできる。 酸結晶剤としては抗生物質の化学において普通
用いられるすべての酸結合剤を使用することがで
きる。これらは例えば立体障害の結果としてアシ
ル化されにくい無機塩基及び有機塩基を含む。水
酸化ナトリウム及び水酸化カリウムは無機塩基と
して例示しうる。使用できる有機塩基は、アシル
化されない又はアシル化されにくい実質的にすべ
ての鎖状又は環状アミンである。言及しうる塩基
の例は、第三アミン、好ましくは低級アルキルア
ミン、例えばトリエチルアミン及び／又は環状塩
基、例えばピリジン、及びアシル化されにくい第
二アミン、例えばジシクロヘキシルアミンであ
る。 反応温度は実質的な範囲内で変えることができ
る。一般に反応は約−20〜約＋50℃、好ましくは
０〜20℃で行なわれる。しかしながら、多くの化
学反応と同様に上記より高温又は低温も本質的に
使用しうる。 反応は常圧下で行なうことができるが、減圧又
は加圧下でも行なえる。一般に常圧を使用する。 本発明による方法を行なう場合、式及びの
反応物の割合は、結果に悪影響を及ぼさない限り
広範囲で変えられる。例えば出発原料は当モル量
で互いに反応させることができる。しかしなが
ら、精製を容易にし又は望ましいペニシリンを純
粋形で製造し及び収量を増加させるために２つの
反応物の１方を過剰量で用いることが有利であ
る。 例えば一般式の反応物は0.1〜0.3モル当量の
過剰量で使用され、この結果水性溶媒混合物中で
の一般式の反応物の分解が減少する。過剰な一
般式の反応物は、それが水性鉱酸中に容易に溶
解するから、反応混合物の処理時に容易に除去で
きる。 しかしながら一方一般式の反応物を例えば
0.1〜1.0モル当量の過剰量で用いることも有利に
行ないうる。この結果、一般式の化合物が良好
に利用でき、水性媒体中での副反応として起こる
一般式の反応物の分解が相殺される。過剰に添
加される一般式の化合物は水中において容易に
除去できる中性の含窒素ヘテロ環化合物に容易に
転化されるから、抗生物質の純度は殆んど害を受
けない。 使用しうる塩基の量は、例えばPH値を望ましく
維持することに関して決定される。PHの測定及び
調節は稀釈剤中に水が十分な量で存在しないと行
なえず又は可能でなく又は無意味となるから、２
モル当量の塩基が好ましく添加される。 本発明による化合物及びその塩を製造するため
の反応バツチの処理は、これらの化合物に一般的
に公知な方法に従つて実質的に行なわれる。本発
明による化合物の分離及び精製、及び塩からの遊
離酸の遊離又は遊離酸の塩への転換は、当業者に
公知の一般的な有機化学法に従つて行なうことが
できる。 遊離酸の形の一般式の化合物は、それらが結
晶か無定形かによらず及びそれらが無水物か種々
の水和形かによらず同一種の抗生物質活性を有す
る。同様に一般式の化合物は、塩の形、例えば
ナトリウム塩の形において、それらが結晶か無定
形かによらず及びそれらが無水物か含水形かによ
らず同一種の抗生物質活性を有する。 下表の化合物は新規な化合物の例である：
素数１〜４個のアルキル（特にメチル）、炭素数
１〜４個のアルコキシ（特にメトキシ）、ニト
ロ、シアノ、炭素数１〜４個のアルキルスルホニ
ル（特にメチルスルホニル）又はCH3OOC−で
随時置換されていてもよいフエニル；又は４−又
は５−位が随時ハロゲン（特に塩基又は臭素）、
NO2、低級アルキル又は炭素数１〜４個のアルコ
キシカルボニル又はCH3COOCH2−で置換されて
おり且つ好ましくは２−及び３−位で結合するフ
リル又はチエニル；又はピリジル（好ましくはピ
リジル−３）を示し、 Ａは−CH2−CH2−を表わし； Ｂはフエニル、ヒドロキシフエニル（好ましく
はｐ−ヒドロキシフエニル）又はシクロヘキサジ
エニル（好ましくはシクロヘキサ−１・４−ジエ
ン−１−イル）を表わし；そして Ｃ*はＤ−＝Ｒ−立体配置で存在する。 更に非常に好適な化合物は、上記定義の化合物
のナトリウム塩を含む。 出発原料として用いられる式の化合物はすで
に公知であり、又は公知の方法に従つて製造しう
る。 式の化合物のすべての結晶形、水和物形及び
塩は、本発明による方法の出発原料として用いる
のに適当である。 言及しうる例は、α−アミノベンジル−ペニシ
リン、α−アミノ−ｐ−ヒドロキシベンジルペニ
シリン、６−［２−アミノ−２−（１・４−シクロ
ヘキサジエン−１−イル）−アセトアミド］−ペニ
シラン酸である。 式の化合物の塩としては、式の化合物の塩
を生成するのに適当な前述した塩基との塩を用い
ることが好ましい。ナトリウム塩が特に好適であ
る。 出発原料として使用される式の化合物は公知
の方法に従い、例えば次のようにして製造するこ
とができる［J.A.C.S.78、5349（1956）参照］： 次のものは本発明による一般式の化合物の例
である：１−クロルカルボニル−２−オキソ−３
−ベンザルイミノイミダゾリジン、１−クロルカ
ルボニル−２−オキソ−３−（４−クロル）−ベン
ザルイミノイミダゾリジン、１−クロルカルボニ
ル−２−オキソ−３（４−メトキシ）−ベンザル
イミノ−イミダゾリジン、１−クロルカルボニル
−２−オキソ−３−（４−ニトロ）−ベンザルイミ
ノ−イミダゾリジン、１−クロルカルボニル−２
−オキソ−３−（４−シアノ）−ベンザルイミノ−
イミダゾリジン、１−クロルカルボニル−２−オ
キソ−３−（４−メチルスルホニル）−ベンザルイ
ミノ−イミダゾリジン、１−クロルカルボニル−
２−オキソ−３−（チオフエン−２−アルドイミ
ノ）−イミダゾリジン及び１−クロルカルボニル
−２−オキソ−３−（フラン−２−アルドイミ
ノ）−イミダゾリジン。 本発明による方法で使用しうる稀釈剤は、水及
びすべての不活性な有機溶媒、好ましくは水と混
和しうるものである。これらは中でも低級ジアル
キルケトン、例えばアセトン及びメチルエチルケ
トン、及び環状エーテル、例えばテトラヒドロフ
ラン及びジオキサン；ニトリル、例えばアセトニ
トリル；低級ジアルキルホルムアミド、例えばジ
メチルホルムアミド；低級アルキルアルコール、
例えばエタノール及びイソプロパノール、並びに
ジメチルスルホキシドを含む。これらの溶媒は、
互いの混合物としても、またこれらの溶媒の１種
又はそれ以上の水との望ましい混合物としても使
用しうる。即ち本発明による方法は、(a)水のみ、
(b)１種又はそれ以上の有機溶媒のみ、又は(c)水及
び１種又はそれ以上の有機溶媒の存在下に行なう
ことができる。水が存在するために反応中のPHを
測定することができる場合には、好ましくは塩基
を添加することにより又は緩衝剤混合物を用いる
ことにより反応混合物のPHを6.5〜7.5に維持す
る。しかしながら本発明による方法は、異なるPH
範囲で、例えば4.5〜9.0で又は2.0〜4.5で非常に
容易に行なうこともできる。更に水と混和しない
溶媒、例えばハロゲン化炭化水素、例えばクロロ
ホルム又は塩化メチレン中において、有機塩基、
好ましくは低級アルキルアミン、例えばトリエチ
ルアミン又はジエチルアミン、又は環状塩基、例
えばＮ−エチルピペリジンの存在下に反応を行な
うことができる。反応は水及び水と混和ない溶
媒、例えば低級アルキルエーテル、例えばジエチ
ルエーテル；ハロゲン化炭化水素、例えばクロロ
ホルム及び塩化メチレン；二硫化炭素；イソブチ
ルメチルケトン；エステル、例えば酢酸エチル；
又は芳香族炭化水素、例えばベンゼンの混合物中
で行なつてもよい。この場合、混合物を激しく撹
拌し、そして塩基を添加することにより又は通常
の緩衝溶液、例えば燐酸塩、酢酸塩又はクエン酸
塩緩衝剤を用いることによりPHを4.5〜9.0又は例
えば2.0〜4.5に保つことが得策である。しかしな
がら、反応は有機溶媒の不存在下に有機又は無機
塩基を存在させて又は通常の緩衝剤を添加して水
単独中で行なうこともできる。 酸結晶剤としては抗生物質の化学において普通
用いられるすべての酸結合剤を使用することがで
きる。これらは例えば立体障害の結果としてアシ
ル化されにくい無機塩基及び有機塩基を含む。水
酸化ナトリウム及び水酸化カリウムは無機塩基と
して例示しうる。使用できる有機塩基は、アシル
化されない又はアシル化されにくい実質的にすべ
ての鎖状又は環状アミンである。言及しうる塩基
の例は、第三アミン、好ましくは低級アルキルア
ミン、例えばトリエチルアミン及び／又は環状塩
基、例えばピリジン、及びアシル化されにくい第
二アミン、例えばジシクロヘキシルアミンであ
る。 反応温度は実質的な範囲内で変えることができ
る。一般に反応は約−20〜約＋50℃、好ましくは
０〜20℃で行なわれる。しかしながら、多くの化
学反応と同様に上記より高温又は低温も本質的に
使用しうる。 反応は常圧下で行なうことができるが、減圧又
は加圧下でも行なえる。一般に常圧を使用する。 本発明による方法を行なう場合、式及びの
反応物の割合は、結果に悪影響を及ぼさない限り
広範囲で変えられる。例えば出発原料は当モル量
で互いに反応させることができる。しかしなが
ら、精製を容易にし又は望ましいペニシリンを純
粋形で製造し及び収量を増加させるために２つの
反応物の１方を過剰量で用いることが有利であ
る。 例えば一般式の反応物は0.1〜0.3モル当量の
過剰量で使用され、この結果水性溶媒混合物中で
の一般式の反応物の分解が減少する。過剰な一
般式の反応物は、それが水性鉱酸中に容易に溶
解するから、反応混合物の処理時に容易に除去で
きる。 しかしながら一方一般式の反応物を例えば
0.1〜1.0モル当量の過剰量で用いることも有利に
行ないうる。この結果、一般式の化合物が良好
に利用でき、水性媒体中での副反応として起こる
一般式の反応物の分解が相殺される。過剰に添
加される一般式の化合物は水中において容易に
除去できる中性の含窒素ヘテロ環化合物に容易に
転化されるから、抗生物質の純度は殆んど害を受
けない。 使用しうる塩基の量は、例えばPH値を望ましく
維持することに関して決定される。PHの測定及び
調節は稀釈剤中に水が十分な量で存在しないと行
なえず又は可能でなく又は無意味となるから、２
モル当量の塩基が好ましく添加される。 本発明による化合物及びその塩を製造するため
の反応バツチの処理は、これらの化合物に一般的
に公知な方法に従つて実質的に行なわれる。本発
明による化合物の分離及び精製、及び塩からの遊
離酸の遊離又は遊離酸の塩への転換は、当業者に
公知の一般的な有機化学法に従つて行なうことが
できる。 遊離酸の形の一般式の化合物は、それらが結
晶か無定形かによらず及びそれらが無水物か種々
の水和形かによらず同一種の抗生物質活性を有す
る。同様に一般式の化合物は、塩の形、例えば
ナトリウム塩の形において、それらが結晶か無定
形かによらず及びそれらが無水物か含水形かによ
らず同一種の抗生物質活性を有する。 下表の化合物は新規な化合物の例である：
【表】
(A)() R1は水素を表わし；Ｂはフエニルを表わ
し；R2は以下の通りであり；
し；R2は以下の通りであり；
【式】
【式】
【式】
【式】
【式】
【式】
(A)() Ｂはシクロヘキサ−１・４−ジエン−１
−イルを表わし、R1 R2 (1) Ｈ C6H5 (2) Ｈ ４−CH3OC6H4 (3) Ｈ ４−CH3SO2C6H4 本発明の活性化合物は、低毒性で且つ強力で広
範囲の抗微生物活性を兼ね備えている。これらの
性質の結果、それらは薬剤における化学療法活性
化合物として、及び無機及び有機材料、特にすべ
ての種類の有機材料、例えば重合体、潤滑油、塗
料、繊維、皮、紙及び木材、食品及び水を保存す
るための化合物として用いられる。 本発明による活性化合物は、広範囲の微生物に
対して活性である。それらはグラム陰性及びグラ
ム陽性バクテリア及びバクテリア様微生物を駆除
するために及びこれらの病原菌によつて引き起こ
される病気を防止し、改善し、及び／又は治療す
るために使用することができる。 本発明による活性化合物は、バクテリア及びバ
クテリア様微生物に対して特に活性である。それ
故にそれらはこれらの病原菌によつて引き起こさ
れる局部的及び全身的感染の予防及び化学的治療
に対し人間の薬剤及び獣薬に特に適当である。 例えば次の病原菌によつて又は次の病原菌の複
数によつて引き起こされる局部的及び／又は全身
的病気の処置及び／又は予防に用いることが スタフイロコツシ（Staphylococcci）の如きミ
クロコツカス類、例えばスタフイロコツカス・ア
ウリユウス（Staph.aureus）、Staph.エピダーミ
ジス（epidermidis）、Staph.エーロゲネス
（aerogenes）及びガフクヤ・テトラゲナ
（Gaffkya tetragena）； ストレプトコツシ（Streptococci）の如きラク
トバクテリアシユ（Lactobacteriaceae）、例えば
ストレプトコツカス・ピロゲネス（Str.
pyrogenes）、α−又はβ−ヘモリテツク
（haemolytic）ストレプトコツシ、Str.フエカリ
ス（faecalis）（エンテロコツシ＝Enterococci）、
Str.アガラクチエ（agalactiae）、Str.ラクチス
（lactis）、Str.イクイ（equi）、Str.アネロビス
（anaerobis）及びデイプロコツカス・ニユーモニ
エ（Diplococcus pneumoniae）（ニユーモコツシ
＝Pneumococci）； ネイセリエ（Neisseriae）の如きネイセリア類
（Neisseriaceae）、例えばネイセリア・ゴノルホ
エアエ（Neisseria（＝N.）gonorrhoeae）（ゴノ
コツシ＝Gonococci）、N.メニンギチジス
（meningitidis）（メニンゴコツシ＝
Meningococci）、N.カタルハリス（catarrhalis）
及びN.フラバ（flava）； コリネバクテリア（Corynebacteria）の如きコ
リネバクテリア類、例えばコリネバクテリウム、
ジフテリエ（C.diphtheriae）、C.ピロゲネス、C.
ジフテロイデス（diphtheroides）、C.アクネス
（acnes）、C.パーバム（parvum）、C.ボビス
（bovis）、C.レナル（renale）、C.オビス（ovis）
及びC.ムリセプテイカム（muriseptieum）、リス
テリア・バクテリア（Listeria bacteria）、例え
ばリステリア・モノシトゲネス
（monocytogenes）、エリシペロスリツクス・バク
テリア（Erysipelothrix bacteria）、例えばエリ
シペロスリツクス・インシジオサ（insidiosa）
及びカーシア・バクテリア（Kurthia
bacteria）、例えばカーシア・ゾフイイ
（zopfii）； ミコバクテリオセス（mycobacterioses）病原
菌の如きミコバクテリアセ
（Myobacteriaceae）、例えばミコバクテリウム・
ツバーキユロシス（M.tuberculosis）、M.ボビ
ス、M.アビウム（avium）及びラニオン
（Runyon）グループ、、及びの所謂非定
型ミコバクテリア及びM.レプレ（lepral）； コリ（Coli）群のエシエリチエ
（Escherichiae）バクテリアの如きエンテロバク
テリアセエ；エシエリチア・バクテリア
（Escherichia bacteria）、例えばエルシエリチ
ア・コリ、エンテロバクター（Enterobacter＝E.
）バクテリア、例えばE.エーロゲネス及びE.ク
ロアセエ（Cloacae）、クレブシエラ（Klebsiella
＝K.）バクテリア、例えばK.ニユーモニエ、K.
オゼネ（ozaenae）、エルビニエ（Erwiniae）、例
えばエルビニア（Erwinia）種、サーラチア
（Serratia）、例えばサーラチア・マーセセンス
（marcescens）、プロチユウス（Proteus）群のプ
ロテエ（Proteas）バクテリア：プロチユウス
（Proteus＝Pr.）、例えばPr.ブルガリス
（vulgalis）、Pr.モーガニイ（morganii）、Pr.レツ
トゲリ（rettgeri）及びPr.ミラビリス
（mirabilis）、プロビデンシヤ（Providencia）、例
えばプロビデンシヤ種、サルモネレエ
（Salmonelleae）：サルモネラ（Salmonella（＝
S.））バクテリア、例えばS.パラチフイ
（paratyphi）Ａ及びＢ、S.チフイ（typhi）、S.エ
ンテリチジス（enteritidis）、S.コレレ・スイス
（cholerae suis）及びS.チフイ・ムリウム（typhi
murium）、及びシゲラ（Shigela＝Sh.）バクテリ
ア、例えばSh.デイセンテリエ（dysenteriae）、
Sh.アムビグア（ambigua）、Sh.フレクスネリ
（flexneri）、Sh.ボイジイ（boydii）及びSh.ソン
ネイ（sonnei）； シユウドモナス（Pseudomonas＝Ps.）バクテ
リアの如きシユウドモナダセエ
（Pseudomonadaceae）、例えばPs.エルギノサ
（aeruginosa）及びPs.シユウドマレイ
（pseudomallei）、及びエーロモナス
（Aeromonas＝A.）バクテリア、例えばA.リクエ
フアシエンス（liquefaciens）及びA.ヒドロフイ
ラ（hydrophila）； ビブリオ（Vibrio＝V.）バクテリアの如きスピ
リラセエ（Sprillaceae）、例えばV.コレレ、V.プ
ロチユス及びV.フエタス（fetus）、及びスピリラ
ム（Spirillum）バクテリア、例えばスピリラ
ム・ミナス（minus）； パスチウレラ（Pasteurella＝Past.）バクテリ
アの如きパーボバクテリアセエ
（Parvobacteriaceae）又はブルセラセエ
（Brucellaceae）、例えばPast.マルトシダ
（multocida）、Past.ペスチス（pestis）
（Yersinia）、Past.プシユウドツバーキユロシス
（pseudotuberculosis）及びPast.ツラレンシス
（turarensis）、ブルセラ（Burcella＝Br.）バクテ
リア、例えばBr.アボータス（abortus）、Br.メリ
テンシス（melitensis）及びBr.スイス（suis）、
ヘモフイラス（Haemophilus＝H.）バクテリ
ア、例えばH.インフルエンゼ（influenzae）、H.
デユクレイ（ducreyi）、H.スイス、H.カニス
（canis）及びH.エジピトカス（aegypitcus）、ボ
ーデテラ（Bordetella＝B.）バクテリア、例えば
B.パーツツシス（pertussis）及びB.ブロンチセ
プチカ（Bronchiseptica）、及びモラクセラ
（Moraxella）バクテリア、例えばモラクセラ・ラ
クナタ（lacutana）； バクテロイデス（Bacteroides＝B.）バクテリ
アの如きバクテリオイダセエ
（Bacterioidaceae）、例えばB.フラギリス
（fragilis）及びB.サーペンス（serpens）、フシフ
オーメ（Fusiforme）バクテリア、例えばフソバ
クテリウム（Fusobacterium）フシフオーメ、及
びスフエロフオラス（Sphaerophorus＝Sph.）バ
クテリア、例えばSph.ネクロフオラス
（necrophorus）、Sph.ネクロチカス
（necroticus）及びSph.ピロゲネス； 好気性胞子形成有機体の如きバシラセエ
（Bacillaceae）、例えばバシラス・アンスラシス
（Bacillus（＝B.）anthracis）（B.サブチリス
（subtilis）及びB.セリウス（cereus））及び嫌気
性胞子形成クロストリデイア（Clostridia）、例え
ばクロストリジウム・パーフリンゲンス
（Clostridium（＝Cl.）perfringens）、Cl.セプチ
シウム（septicium）、Cl.エデマチエン
（oedematien）、Cl.ヒストリチカム
（histolyticum）、Cl.テタニ（tetani）及びCl.ボタ
リナム（botulinum）； ボレリア（Borrelia＝B.）バクテリアの如きス
ピロケタセエ（Spirochaetaceae）、例えばB.レカ
レンシア（recurrentia）及びB.ビンセンチイ
（vincentii）、トレポネマ（Treponema＝Tr.）バ
クテリア、例えばTr.パリダム（pallidum）、Tr.
パーチニユ（Pertinne）及びTr.カラテウム
（carateum）、及びレプトスピラ（Leptospira＝
L.）バクテリア−レプトスピラ・インテロガンス
（interrogans）、例えばL.イクテロヘモラギエ
（icterohaemorrhagiae）、L.カニコラ
（canicola）、L.グリツポチフオサ
（grippotyphosa）、L.ポモナ（pomosa）、L.ミチ
ス（mitis）及びL.ボビス（bovis）。 上述の病原菌は単なる例示であつて、本発明を
制約するものではない。 次のものは本発明の活性化合物によつて予防で
き、改善でき及び／又は治療できる病気の例とし
て列挙しうる：呼吸器及び咽喉の病気；耳炎；咽
頭炎；肺炎；腹膜炎；腎炎；膀胱炎；心内膜炎；
全身的病気；気管支炎；関節炎；局部的病気。 本発明の化合物はそれを活性成分として固体も
しくは液化ガス希釈剤と混合して又は表面活性剤
が存在する場合を除き分子量200以下（好ましく
は350以下）の溶媒以外の液体希釈剤と混合して
含有する製薬組成物にすることができる。 更に本発明の化合物はそれを活性成分として殺
菌又は等張圧水溶液の形で含有する製薬組成物に
することができる。 更に本発明の化合物はそれを単独で又は希釈剤
と混合して含有する服用単位形態の薬剤にするこ
とができる。 更に本発明の化合物はそれを単独で又は希釈剤
と混合して含有する錠剤（ロゼンジ及び顆粒剤を
含む）、糖衣錠、カプセル剤、丸薬、アンプル剤
又は坐薬の形態の薬剤にすることができる。 ここに“薬剤”とは、薬の投与に適当な物理的
に区別しうる塊りの部分を意味する。“服用単位
形態の薬剤”とは、本発明の化合物の一日の投与
量又はその分割（４回まで）もしくは準分割（40
回以下）の投与量を含有する薬の投与に適当な物
理的に区別しうる塊りの部分を意味する。薬剤が
１日の投与量又は例えば１日の投与量の1/2、1/3
もしくは1/4を含有するかどうかは、薬剤を１日
につき１回で又は例えば２回、３回もしくは４回
で投与するかどうかに依存するであろう。 上記製薬組成物は、例えば軟コウ、ゲル、ペー
スト、クリーム、懸濁液剤、液剤及び乳剤、シロ
ツプ、顆粒剤又は粉剤の形態であつてもよい。 錠剤、糖衣錠、カプセル及び丸薬に成形するの
に適当な製薬組成物（例えば粒剤）に用いるのに
使用しう稀釈剤は次のものを含む： (a)充填剤及び増量剤、例えば殿粉、糖、マニト
ール、及び珪酸；(b)結合剤、例えばカルボキシメ
チルセルロース及び他のセルロース誘導体、アル
ギン酸塩、ゼラチン及びポリビニルピロリドン；
(c)付湿剤、例えばグリセロール；(d)崩壊剤、例え
ば寒天−寒天、炭酸カルシウム及び炭酸水素ナト
リウム；(e)溶解遅延剤、例えばパラフイン；(f)再
吸収促進剤、例えば第４アンモニウム化合物；(g)
表面活性剤、例えばセチルアルコール、グリセロ
ールモノステアレート；(h)吸着担体、例えばカオ
リン及びベントナイト；(i)潤滑剤、例えば滑石、
ステアリン酸カルシウム及びマグネシウム及び固
体ポリエチレングリコール。 本発明の製薬組成物から成形される錠剤、糖衣
錠、カプセル、及び丸薬は、不透明化剤を含有し
ていてもよい通常のコーテイング、包衣体及び保
護体を有しうる。それらは、好ましくは消化管の
特別な部分において活性成分をできればある期間
に亘つて遊離するように成形することができる。
コーテイング、包衣体及び保護体は例えば重合体
物質又はワツクスから製造しうる。 成分は上述の稀釈剤の１種又はいくつかと一緒
にミクロカプセルの形にしてもよい。 坐薬に成形するのに適当な製薬組成物に使用し
うる稀釈剤は、例えば普通の水溶性又は水に不溶
な稀釈剤、例えばポリエチレングリコール及び脂
肪（例えばココア油及びC14アルコールとC16脂肪
酸との如き高級エステル）又はこれらの稀釈剤の
混合物である。 ペースト、クリーム及びゲルである製薬組成物
は、例えば普通の稀釈剤、例えば動物及び植物
脂、ワツクス、パラフイン、殿粉、トラガカント
ゴム、セルロース誘導体、ポリエチレングリコー
ル、シリコン、ベントナイト、珪酸、滑石及び酸
化亜鉛又はこれらの物質の混合物を含有しうる。 粉末及び噴剤である製薬組成物は、例えば普通
の稀釈剤例えばラクトース、滑石、珪酸、水酸化
アルミニウム、珪酸カルシウム、及びポリアミド
粉末又はこれらの物質の混合物を含有しうる。エ
ーロゾル噴霧剤は、例えば普通の噴射剤、例えば
クロルフルオル炭化水素を含有しうる。 液剤及び乳剤である製薬組成物は、例えば通常
の稀釈剤（勿論表面活性剤の存在を除いて200以
下の分子量を有する溶媒を上述の如く除く）例え
ば薬剤及び乳化剤を溶解する溶媒を含有しうる。
そのような稀釈の特別な例は、水、エチルアルコ
ール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢
酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジ
ル、プロピレングリコール、１・３−ブチレング
リコール、ジメチルホルムアミド、油（例えば粉
砕ナツツ油）、グリコール、テトラヒドロフルフ
リルアルコール、ポリエチレングリコール及びソ
ルビトールの脂肪酸エステル又はこれらの混合物
である。 非経口投与に対しては、液剤及び乳剤は殺菌さ
れ、適当には血液と等張であるべきである。 懸濁液剤である製薬組成物は、普通の稀釈剤、
例えば液体稀釈剤例えば水、エチルアルコール、
プロピレングリコール、表面活性剤（例えばエト
キシル化イソステアリルアルコール、ポリオキシ
エチレンソルビツト及びソルビタンエステル）、
微結晶セルロース、アルミニウムメタヒドロキシ
ド、ベントナイト、寒天及びトラガカントゴム及
びそれらの混合物を含有しうる。 本発明によるすべての製薬組成物は、着色剤及
び保存剤並びに香料及び風味剤（例えばハツカ油
及びユーカリ油）及び甘味剤（例えばサツカリ
ン）も含有しうる。 本発明による製薬組成物は、全組成物の約0.1
〜99.5、好ましくは約0.5〜95重量％の活性成分
を有する。 本化合物に加えて本発明による製薬組成物及び
薬剤は、他の薬理学的に活性な化合物を含有して
いてもよい。それらは複数の本発明の化合物を含
有していてもよい。 本発明の薬剤における稀釈剤は、本発明の製薬
組成物に関して上述したもののいずれであつても
よい。そのような薬剤は単独の稀釈剤として分子
量200以下の溶媒を含んでいてもよい。 本発明の薬剤を構成する区別しうる塊り部分
（服用単位形又はそうでないかのいずれか）は、
例えば次のもののいずれであつてもよい。錠剤
（甘味入剤及び顆粒剤を含む）、丸薬、糖衣錠、カ
プセル、坐薬及びアンプル。これらの形体のいく
つかは、活性成分の遊離を遅延させるように作ら
れている。カプセルのようなものは、薬剤の部分
を物理的に区別し、それを一塊りとするようにす
る保護的な包衣体を含有する。 本薬剤の投与に好適な一日の服用量は活性成分
50mg〜25ｇである。 上述の製薬組成物及び薬剤の製造は、技術的に
公知の方法に従い、例えば活性成分を稀釈剤と混
合して製薬組成物（例えば粒剤）を製造し、次い
で組成物を薬剤（例えば錠剤）を成形することに
よつて行なわれる。 活性化合物が経口的に、非経口的に（例えば筋
肉内、腹膜内又は静脈内）又は直腸的に、好まし
くは経口的に投与することができる。それ故に好
適な製薬組成物及び薬剤は、錠剤、丸薬、粉剤、
懸濁液剤及びカプセルの如き経口投与に適当なも
のである。本方法の投与は好ましくは経口及び非
経口投与である。 本発明による化合物は、獣薬に用いるために、
本発明による化合物及び栄養剤を含む薬剤入りの
餌とすることができる。適当な栄養剤の例は、油
かす、穀物（例えば大麦）、魚肉、大豆肉、使用
ずみ砂糖大根チツプ、生牧草、乾草及び脱脂ミル
クを含む。 一般に人間の薬剤及び動物の薬剤において望ま
しい結果を達成するためには、本発明による活性
化合物を24時間毎に全量約５〜約1000、好ましく
は20〜300mg／Kg体重で、随時分割形で投与する
ことが有利であると判明した。後者の場合各投与
は、本発明による活性化合物を好ましくは約１〜
約50、特に０〜100mg／Kg体重で含む。しかしな
がら、上述の服用量から逸脱すること及び処置す
べき対象の性質及び体重、病気の性質及び重度、
薬剤の調製剤の性質及び投与法、及び投与を行な
う時間及び間隔の関数として特にそうすることが
必要である。即ちある場合には上述の活性化合物
量以下で処置することで十分であり、一方他の場
合には上述の活性化合物量を越えねばならない。
活性化合物の特に必要な最適な服用量及び投与量
は、専門的な知識に基づけば同業者によつて容易
に決定できる。 新規な化合物は、食品への添加剤として用いる
とき、普通の濃度及び調製剤の場合飼料又は飼料
調製剤、又は飲料水と一緒に投与することができ
る。これによつてグラム陰性又はグラム陽性バク
テリアによる感染を予防でき、改善でき及び／又
は治療でき、生長促進及び栄養吸収の改良が等し
く達成できる。 新規なペニシリンは、生体内及び生体外での実
験により及び経口吸収により示されるように強力
な抗バクテリア効果が特色である。 本発明によるペニシリンは、特にβ−ラクタマ
ーゼ形成バクテリアの場合作用範囲を広げ且つ作
用を増加させるために、他の抗微生物活性化合
物、例えば特に耐ペニシリナーゼ性であるペニシ
リンと共用することができる。そのような組合せ
の例はオキサシリン（oxacillin）はジクロキサシ
リン（dicloxacillin）との組合せであるであろ
う。 本発明によるペニシリンは、作用の範囲を広げ
且つ作用を増加せしめるために、アミノグリコシ
ド抗生物質、例えばゲンタミシン、シソミシン、
カナミシン、アミカシン又はトグラミシンと共用
してもよい。 本発明によるβ−ラクタム抗生物質の活性は、
次の生体内及び試験管内実験によつて例示でき
る： １ 試験管内実験 本発明による化合物の典型的な代表例として
見做しうる実施例１、３、２、３、及び２、４
を0.1％のグルコースを添加したミユラー
（Muller）−ヒントン（Hinton）栄養スープで
100μｇ/mlの含量まで稀釈した。各々の場合、
栄養溶液はバクテリアを１×105〜２×105個／
ml含有した。この混合物を含有する試験管をそ
れぞれ24時間培養し、濁り度を決定した。濁つ
ていないものは化合物が活性であることを示
す。100μｇ/mlの投与量において、次のバクテ
リアの培養の場合濁りがなかつた（sp.＝
種）： クレブシエラ・ニユーモニエ；E.コリBE；
サルモネラsp.；シゲラsp.；プロテウス、イン
ドール陰性及びインドール陽性；パスチユレ
ラ・シユウドツバーキユロシス；ブルセラsp.
；ヘモフイラス・インフルエンゼ；ボーデテ
ラ・ブロンチセプチカ；スタフイロコツカス・
アウリユウス133；ネイセリア・カタラリスsp.
；ジプロコツカスニユーモニエsp.；ストレプ
トコツカス・ピオゲネスＷ；エンテロコツカス
sp.；ラクトバシラスsp.；コリネバクテリウ
ム・ジフテリエ・グラビス；コリネバクテリウ
ム・ピオゲネスＭ；クロストリジウム・テタ
ニ；プシユウドモナス・エールギノサsp.；バ
クテロイデス・フラギリスsp.。 ２ 生体内試験 次の表１は、ホワイトマウスを用いる動物実
験における本発明による化合物の１つのバクテ
リアに対する作用を示す。各々の場合CF1世代
のホワイトマウスに記述するバクテリアを腹膜
内で感染させた。
−イルを表わし、R1 R2 (1) Ｈ C6H5 (2) Ｈ ４−CH3OC6H4 (3) Ｈ ４−CH3SO2C6H4 本発明の活性化合物は、低毒性で且つ強力で広
範囲の抗微生物活性を兼ね備えている。これらの
性質の結果、それらは薬剤における化学療法活性
化合物として、及び無機及び有機材料、特にすべ
ての種類の有機材料、例えば重合体、潤滑油、塗
料、繊維、皮、紙及び木材、食品及び水を保存す
るための化合物として用いられる。 本発明による活性化合物は、広範囲の微生物に
対して活性である。それらはグラム陰性及びグラ
ム陽性バクテリア及びバクテリア様微生物を駆除
するために及びこれらの病原菌によつて引き起こ
される病気を防止し、改善し、及び／又は治療す
るために使用することができる。 本発明による活性化合物は、バクテリア及びバ
クテリア様微生物に対して特に活性である。それ
故にそれらはこれらの病原菌によつて引き起こさ
れる局部的及び全身的感染の予防及び化学的治療
に対し人間の薬剤及び獣薬に特に適当である。 例えば次の病原菌によつて又は次の病原菌の複
数によつて引き起こされる局部的及び／又は全身
的病気の処置及び／又は予防に用いることが スタフイロコツシ（Staphylococcci）の如きミ
クロコツカス類、例えばスタフイロコツカス・ア
ウリユウス（Staph.aureus）、Staph.エピダーミ
ジス（epidermidis）、Staph.エーロゲネス
（aerogenes）及びガフクヤ・テトラゲナ
（Gaffkya tetragena）； ストレプトコツシ（Streptococci）の如きラク
トバクテリアシユ（Lactobacteriaceae）、例えば
ストレプトコツカス・ピロゲネス（Str.
pyrogenes）、α−又はβ−ヘモリテツク
（haemolytic）ストレプトコツシ、Str.フエカリ
ス（faecalis）（エンテロコツシ＝Enterococci）、
Str.アガラクチエ（agalactiae）、Str.ラクチス
（lactis）、Str.イクイ（equi）、Str.アネロビス
（anaerobis）及びデイプロコツカス・ニユーモニ
エ（Diplococcus pneumoniae）（ニユーモコツシ
＝Pneumococci）； ネイセリエ（Neisseriae）の如きネイセリア類
（Neisseriaceae）、例えばネイセリア・ゴノルホ
エアエ（Neisseria（＝N.）gonorrhoeae）（ゴノ
コツシ＝Gonococci）、N.メニンギチジス
（meningitidis）（メニンゴコツシ＝
Meningococci）、N.カタルハリス（catarrhalis）
及びN.フラバ（flava）； コリネバクテリア（Corynebacteria）の如きコ
リネバクテリア類、例えばコリネバクテリウム、
ジフテリエ（C.diphtheriae）、C.ピロゲネス、C.
ジフテロイデス（diphtheroides）、C.アクネス
（acnes）、C.パーバム（parvum）、C.ボビス
（bovis）、C.レナル（renale）、C.オビス（ovis）
及びC.ムリセプテイカム（muriseptieum）、リス
テリア・バクテリア（Listeria bacteria）、例え
ばリステリア・モノシトゲネス
（monocytogenes）、エリシペロスリツクス・バク
テリア（Erysipelothrix bacteria）、例えばエリ
シペロスリツクス・インシジオサ（insidiosa）
及びカーシア・バクテリア（Kurthia
bacteria）、例えばカーシア・ゾフイイ
（zopfii）； ミコバクテリオセス（mycobacterioses）病原
菌の如きミコバクテリアセ
（Myobacteriaceae）、例えばミコバクテリウム・
ツバーキユロシス（M.tuberculosis）、M.ボビ
ス、M.アビウム（avium）及びラニオン
（Runyon）グループ、、及びの所謂非定
型ミコバクテリア及びM.レプレ（lepral）； コリ（Coli）群のエシエリチエ
（Escherichiae）バクテリアの如きエンテロバク
テリアセエ；エシエリチア・バクテリア
（Escherichia bacteria）、例えばエルシエリチ
ア・コリ、エンテロバクター（Enterobacter＝E.
）バクテリア、例えばE.エーロゲネス及びE.ク
ロアセエ（Cloacae）、クレブシエラ（Klebsiella
＝K.）バクテリア、例えばK.ニユーモニエ、K.
オゼネ（ozaenae）、エルビニエ（Erwiniae）、例
えばエルビニア（Erwinia）種、サーラチア
（Serratia）、例えばサーラチア・マーセセンス
（marcescens）、プロチユウス（Proteus）群のプ
ロテエ（Proteas）バクテリア：プロチユウス
（Proteus＝Pr.）、例えばPr.ブルガリス
（vulgalis）、Pr.モーガニイ（morganii）、Pr.レツ
トゲリ（rettgeri）及びPr.ミラビリス
（mirabilis）、プロビデンシヤ（Providencia）、例
えばプロビデンシヤ種、サルモネレエ
（Salmonelleae）：サルモネラ（Salmonella（＝
S.））バクテリア、例えばS.パラチフイ
（paratyphi）Ａ及びＢ、S.チフイ（typhi）、S.エ
ンテリチジス（enteritidis）、S.コレレ・スイス
（cholerae suis）及びS.チフイ・ムリウム（typhi
murium）、及びシゲラ（Shigela＝Sh.）バクテリ
ア、例えばSh.デイセンテリエ（dysenteriae）、
Sh.アムビグア（ambigua）、Sh.フレクスネリ
（flexneri）、Sh.ボイジイ（boydii）及びSh.ソン
ネイ（sonnei）； シユウドモナス（Pseudomonas＝Ps.）バクテ
リアの如きシユウドモナダセエ
（Pseudomonadaceae）、例えばPs.エルギノサ
（aeruginosa）及びPs.シユウドマレイ
（pseudomallei）、及びエーロモナス
（Aeromonas＝A.）バクテリア、例えばA.リクエ
フアシエンス（liquefaciens）及びA.ヒドロフイ
ラ（hydrophila）； ビブリオ（Vibrio＝V.）バクテリアの如きスピ
リラセエ（Sprillaceae）、例えばV.コレレ、V.プ
ロチユス及びV.フエタス（fetus）、及びスピリラ
ム（Spirillum）バクテリア、例えばスピリラ
ム・ミナス（minus）； パスチウレラ（Pasteurella＝Past.）バクテリ
アの如きパーボバクテリアセエ
（Parvobacteriaceae）又はブルセラセエ
（Brucellaceae）、例えばPast.マルトシダ
（multocida）、Past.ペスチス（pestis）
（Yersinia）、Past.プシユウドツバーキユロシス
（pseudotuberculosis）及びPast.ツラレンシス
（turarensis）、ブルセラ（Burcella＝Br.）バクテ
リア、例えばBr.アボータス（abortus）、Br.メリ
テンシス（melitensis）及びBr.スイス（suis）、
ヘモフイラス（Haemophilus＝H.）バクテリ
ア、例えばH.インフルエンゼ（influenzae）、H.
デユクレイ（ducreyi）、H.スイス、H.カニス
（canis）及びH.エジピトカス（aegypitcus）、ボ
ーデテラ（Bordetella＝B.）バクテリア、例えば
B.パーツツシス（pertussis）及びB.ブロンチセ
プチカ（Bronchiseptica）、及びモラクセラ
（Moraxella）バクテリア、例えばモラクセラ・ラ
クナタ（lacutana）； バクテロイデス（Bacteroides＝B.）バクテリ
アの如きバクテリオイダセエ
（Bacterioidaceae）、例えばB.フラギリス
（fragilis）及びB.サーペンス（serpens）、フシフ
オーメ（Fusiforme）バクテリア、例えばフソバ
クテリウム（Fusobacterium）フシフオーメ、及
びスフエロフオラス（Sphaerophorus＝Sph.）バ
クテリア、例えばSph.ネクロフオラス
（necrophorus）、Sph.ネクロチカス
（necroticus）及びSph.ピロゲネス； 好気性胞子形成有機体の如きバシラセエ
（Bacillaceae）、例えばバシラス・アンスラシス
（Bacillus（＝B.）anthracis）（B.サブチリス
（subtilis）及びB.セリウス（cereus））及び嫌気
性胞子形成クロストリデイア（Clostridia）、例え
ばクロストリジウム・パーフリンゲンス
（Clostridium（＝Cl.）perfringens）、Cl.セプチ
シウム（septicium）、Cl.エデマチエン
（oedematien）、Cl.ヒストリチカム
（histolyticum）、Cl.テタニ（tetani）及びCl.ボタ
リナム（botulinum）； ボレリア（Borrelia＝B.）バクテリアの如きス
ピロケタセエ（Spirochaetaceae）、例えばB.レカ
レンシア（recurrentia）及びB.ビンセンチイ
（vincentii）、トレポネマ（Treponema＝Tr.）バ
クテリア、例えばTr.パリダム（pallidum）、Tr.
パーチニユ（Pertinne）及びTr.カラテウム
（carateum）、及びレプトスピラ（Leptospira＝
L.）バクテリア−レプトスピラ・インテロガンス
（interrogans）、例えばL.イクテロヘモラギエ
（icterohaemorrhagiae）、L.カニコラ
（canicola）、L.グリツポチフオサ
（grippotyphosa）、L.ポモナ（pomosa）、L.ミチ
ス（mitis）及びL.ボビス（bovis）。 上述の病原菌は単なる例示であつて、本発明を
制約するものではない。 次のものは本発明の活性化合物によつて予防で
き、改善でき及び／又は治療できる病気の例とし
て列挙しうる：呼吸器及び咽喉の病気；耳炎；咽
頭炎；肺炎；腹膜炎；腎炎；膀胱炎；心内膜炎；
全身的病気；気管支炎；関節炎；局部的病気。 本発明の化合物はそれを活性成分として固体も
しくは液化ガス希釈剤と混合して又は表面活性剤
が存在する場合を除き分子量200以下（好ましく
は350以下）の溶媒以外の液体希釈剤と混合して
含有する製薬組成物にすることができる。 更に本発明の化合物はそれを活性成分として殺
菌又は等張圧水溶液の形で含有する製薬組成物に
することができる。 更に本発明の化合物はそれを単独で又は希釈剤
と混合して含有する服用単位形態の薬剤にするこ
とができる。 更に本発明の化合物はそれを単独で又は希釈剤
と混合して含有する錠剤（ロゼンジ及び顆粒剤を
含む）、糖衣錠、カプセル剤、丸薬、アンプル剤
又は坐薬の形態の薬剤にすることができる。 ここに“薬剤”とは、薬の投与に適当な物理的
に区別しうる塊りの部分を意味する。“服用単位
形態の薬剤”とは、本発明の化合物の一日の投与
量又はその分割（４回まで）もしくは準分割（40
回以下）の投与量を含有する薬の投与に適当な物
理的に区別しうる塊りの部分を意味する。薬剤が
１日の投与量又は例えば１日の投与量の1/2、1/3
もしくは1/4を含有するかどうかは、薬剤を１日
につき１回で又は例えば２回、３回もしくは４回
で投与するかどうかに依存するであろう。 上記製薬組成物は、例えば軟コウ、ゲル、ペー
スト、クリーム、懸濁液剤、液剤及び乳剤、シロ
ツプ、顆粒剤又は粉剤の形態であつてもよい。 錠剤、糖衣錠、カプセル及び丸薬に成形するの
に適当な製薬組成物（例えば粒剤）に用いるのに
使用しう稀釈剤は次のものを含む： (a)充填剤及び増量剤、例えば殿粉、糖、マニト
ール、及び珪酸；(b)結合剤、例えばカルボキシメ
チルセルロース及び他のセルロース誘導体、アル
ギン酸塩、ゼラチン及びポリビニルピロリドン；
(c)付湿剤、例えばグリセロール；(d)崩壊剤、例え
ば寒天−寒天、炭酸カルシウム及び炭酸水素ナト
リウム；(e)溶解遅延剤、例えばパラフイン；(f)再
吸収促進剤、例えば第４アンモニウム化合物；(g)
表面活性剤、例えばセチルアルコール、グリセロ
ールモノステアレート；(h)吸着担体、例えばカオ
リン及びベントナイト；(i)潤滑剤、例えば滑石、
ステアリン酸カルシウム及びマグネシウム及び固
体ポリエチレングリコール。 本発明の製薬組成物から成形される錠剤、糖衣
錠、カプセル、及び丸薬は、不透明化剤を含有し
ていてもよい通常のコーテイング、包衣体及び保
護体を有しうる。それらは、好ましくは消化管の
特別な部分において活性成分をできればある期間
に亘つて遊離するように成形することができる。
コーテイング、包衣体及び保護体は例えば重合体
物質又はワツクスから製造しうる。 成分は上述の稀釈剤の１種又はいくつかと一緒
にミクロカプセルの形にしてもよい。 坐薬に成形するのに適当な製薬組成物に使用し
うる稀釈剤は、例えば普通の水溶性又は水に不溶
な稀釈剤、例えばポリエチレングリコール及び脂
肪（例えばココア油及びC14アルコールとC16脂肪
酸との如き高級エステル）又はこれらの稀釈剤の
混合物である。 ペースト、クリーム及びゲルである製薬組成物
は、例えば普通の稀釈剤、例えば動物及び植物
脂、ワツクス、パラフイン、殿粉、トラガカント
ゴム、セルロース誘導体、ポリエチレングリコー
ル、シリコン、ベントナイト、珪酸、滑石及び酸
化亜鉛又はこれらの物質の混合物を含有しうる。 粉末及び噴剤である製薬組成物は、例えば普通
の稀釈剤例えばラクトース、滑石、珪酸、水酸化
アルミニウム、珪酸カルシウム、及びポリアミド
粉末又はこれらの物質の混合物を含有しうる。エ
ーロゾル噴霧剤は、例えば普通の噴射剤、例えば
クロルフルオル炭化水素を含有しうる。 液剤及び乳剤である製薬組成物は、例えば通常
の稀釈剤（勿論表面活性剤の存在を除いて200以
下の分子量を有する溶媒を上述の如く除く）例え
ば薬剤及び乳化剤を溶解する溶媒を含有しうる。
そのような稀釈の特別な例は、水、エチルアルコ
ール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢
酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジ
ル、プロピレングリコール、１・３−ブチレング
リコール、ジメチルホルムアミド、油（例えば粉
砕ナツツ油）、グリコール、テトラヒドロフルフ
リルアルコール、ポリエチレングリコール及びソ
ルビトールの脂肪酸エステル又はこれらの混合物
である。 非経口投与に対しては、液剤及び乳剤は殺菌さ
れ、適当には血液と等張であるべきである。 懸濁液剤である製薬組成物は、普通の稀釈剤、
例えば液体稀釈剤例えば水、エチルアルコール、
プロピレングリコール、表面活性剤（例えばエト
キシル化イソステアリルアルコール、ポリオキシ
エチレンソルビツト及びソルビタンエステル）、
微結晶セルロース、アルミニウムメタヒドロキシ
ド、ベントナイト、寒天及びトラガカントゴム及
びそれらの混合物を含有しうる。 本発明によるすべての製薬組成物は、着色剤及
び保存剤並びに香料及び風味剤（例えばハツカ油
及びユーカリ油）及び甘味剤（例えばサツカリ
ン）も含有しうる。 本発明による製薬組成物は、全組成物の約0.1
〜99.5、好ましくは約0.5〜95重量％の活性成分
を有する。 本化合物に加えて本発明による製薬組成物及び
薬剤は、他の薬理学的に活性な化合物を含有して
いてもよい。それらは複数の本発明の化合物を含
有していてもよい。 本発明の薬剤における稀釈剤は、本発明の製薬
組成物に関して上述したもののいずれであつても
よい。そのような薬剤は単独の稀釈剤として分子
量200以下の溶媒を含んでいてもよい。 本発明の薬剤を構成する区別しうる塊り部分
（服用単位形又はそうでないかのいずれか）は、
例えば次のもののいずれであつてもよい。錠剤
（甘味入剤及び顆粒剤を含む）、丸薬、糖衣錠、カ
プセル、坐薬及びアンプル。これらの形体のいく
つかは、活性成分の遊離を遅延させるように作ら
れている。カプセルのようなものは、薬剤の部分
を物理的に区別し、それを一塊りとするようにす
る保護的な包衣体を含有する。 本薬剤の投与に好適な一日の服用量は活性成分
50mg〜25ｇである。 上述の製薬組成物及び薬剤の製造は、技術的に
公知の方法に従い、例えば活性成分を稀釈剤と混
合して製薬組成物（例えば粒剤）を製造し、次い
で組成物を薬剤（例えば錠剤）を成形することに
よつて行なわれる。 活性化合物が経口的に、非経口的に（例えば筋
肉内、腹膜内又は静脈内）又は直腸的に、好まし
くは経口的に投与することができる。それ故に好
適な製薬組成物及び薬剤は、錠剤、丸薬、粉剤、
懸濁液剤及びカプセルの如き経口投与に適当なも
のである。本方法の投与は好ましくは経口及び非
経口投与である。 本発明による化合物は、獣薬に用いるために、
本発明による化合物及び栄養剤を含む薬剤入りの
餌とすることができる。適当な栄養剤の例は、油
かす、穀物（例えば大麦）、魚肉、大豆肉、使用
ずみ砂糖大根チツプ、生牧草、乾草及び脱脂ミル
クを含む。 一般に人間の薬剤及び動物の薬剤において望ま
しい結果を達成するためには、本発明による活性
化合物を24時間毎に全量約５〜約1000、好ましく
は20〜300mg／Kg体重で、随時分割形で投与する
ことが有利であると判明した。後者の場合各投与
は、本発明による活性化合物を好ましくは約１〜
約50、特に０〜100mg／Kg体重で含む。しかしな
がら、上述の服用量から逸脱すること及び処置す
べき対象の性質及び体重、病気の性質及び重度、
薬剤の調製剤の性質及び投与法、及び投与を行な
う時間及び間隔の関数として特にそうすることが
必要である。即ちある場合には上述の活性化合物
量以下で処置することで十分であり、一方他の場
合には上述の活性化合物量を越えねばならない。
活性化合物の特に必要な最適な服用量及び投与量
は、専門的な知識に基づけば同業者によつて容易
に決定できる。 新規な化合物は、食品への添加剤として用いる
とき、普通の濃度及び調製剤の場合飼料又は飼料
調製剤、又は飲料水と一緒に投与することができ
る。これによつてグラム陰性又はグラム陽性バク
テリアによる感染を予防でき、改善でき及び／又
は治療でき、生長促進及び栄養吸収の改良が等し
く達成できる。 新規なペニシリンは、生体内及び生体外での実
験により及び経口吸収により示されるように強力
な抗バクテリア効果が特色である。 本発明によるペニシリンは、特にβ−ラクタマ
ーゼ形成バクテリアの場合作用範囲を広げ且つ作
用を増加させるために、他の抗微生物活性化合
物、例えば特に耐ペニシリナーゼ性であるペニシ
リンと共用することができる。そのような組合せ
の例はオキサシリン（oxacillin）はジクロキサシ
リン（dicloxacillin）との組合せであるであろ
う。 本発明によるペニシリンは、作用の範囲を広げ
且つ作用を増加せしめるために、アミノグリコシ
ド抗生物質、例えばゲンタミシン、シソミシン、
カナミシン、アミカシン又はトグラミシンと共用
してもよい。 本発明によるβ−ラクタム抗生物質の活性は、
次の生体内及び試験管内実験によつて例示でき
る： １ 試験管内実験 本発明による化合物の典型的な代表例として
見做しうる実施例１、３、２、３、及び２、４
を0.1％のグルコースを添加したミユラー
（Muller）−ヒントン（Hinton）栄養スープで
100μｇ/mlの含量まで稀釈した。各々の場合、
栄養溶液はバクテリアを１×105〜２×105個／
ml含有した。この混合物を含有する試験管をそ
れぞれ24時間培養し、濁り度を決定した。濁つ
ていないものは化合物が活性であることを示
す。100μｇ/mlの投与量において、次のバクテ
リアの培養の場合濁りがなかつた（sp.＝
種）： クレブシエラ・ニユーモニエ；E.コリBE；
サルモネラsp.；シゲラsp.；プロテウス、イン
ドール陰性及びインドール陽性；パスチユレ
ラ・シユウドツバーキユロシス；ブルセラsp.
；ヘモフイラス・インフルエンゼ；ボーデテ
ラ・ブロンチセプチカ；スタフイロコツカス・
アウリユウス133；ネイセリア・カタラリスsp.
；ジプロコツカスニユーモニエsp.；ストレプ
トコツカス・ピオゲネスＷ；エンテロコツカス
sp.；ラクトバシラスsp.；コリネバクテリウ
ム・ジフテリエ・グラビス；コリネバクテリウ
ム・ピオゲネスＭ；クロストリジウム・テタ
ニ；プシユウドモナス・エールギノサsp.；バ
クテロイデス・フラギリスsp.。 ２ 生体内試験 次の表１は、ホワイトマウスを用いる動物実
験における本発明による化合物の１つのバクテ
リアに対する作用を示す。各々の場合CF1世代
のホワイトマウスに記述するバクテリアを腹膜
内で感染させた。
【表】
治療：感染30及び90分後２回投与。ED100は感
染動物の100％が依然24時間後生き残る服用
量である。 次の製造例は本発明による方法を説明する。 次の製造例に用いるα−アミノベンジル−ペニ
シリンは水約14％を含有したが、無水α−アミノ
ベンジル−ペニシリン〔参照、米国特許第
3144445号〕も同様に使用することができる。 製造例で用いるα−アミノ−ｐ−ヒドロキシベ
ンジルペニシリンは水約13％を含有したが、無水
α−アミノ−ｐ−ヒドロキシベンジルペニシリン
も同様に使用することができる。 製造例で用いる６−〔２−アミノ−２−（１・４
−シクロヘキサジエン−１−イル）−アセトアミ
ド−ペニシラン酸は実質的に無水であつた。 出発化合物の含水量は、本発明による方法を行
なうことに関して重要でない。 「アムピシリン（Ampicillin）」は側鎖にＤ＝
Ｒ−立体配置を有する特定のα−アミノベンジル
ペニシリンであり、「アモキシシリン
（Amoxicillin）」は側鎖にＤ＝Ｒ−立体配置を有
する特定のα−アミノ−ｐ−ヒドロキシ−ベンジ
ルペニシリンであり、そして「エピシリン
（epicillin）」は側鎖にＤ＝Ｒ−立体配置を有する
特定のα−アミノ−α−（１・４−シクロヘキサ
ジエン−１−イル）−メチルペニシリンである。 本発明による化合物のNMRスペクトルは断ら
ない限りCD3OD溶液中で記録した。括弧内の記
号は次の意味を示す： ｓ＝１重線 ｑ＝４重線 ｄ＝２重線 ｍ＝多重線 ｔ＝３重線 AB＝AB系 本発明による化合物はIRスペクトルは断らな
い限りパラフイン油懸濁液で記録した。 製造例で用いる略号の説明： THF＝テトラヒドロフラン DMF＝ジメチルホルムアミド 室 温＝約20℃ ％で示す収率は理論量の％での収率である。 製造例 １ ２−オキソ−イミダゾリジン（31.5重量部）
を2N硫酸（1000容量部）に溶解し、この溶液
を３〜６℃に冷却し、亜硫酸ナトリウム
（25.25重量部）の水（50容量部）溶液を撹拌し
且つ冷却しながら13分間に亘つて滴々に添加
し、次いで混合物を氷浴中で更に1.5時間撹拌
し、精製した亜鉛粉末（55重量部）を１時間に
亘つて導入した。この混合物を氷冷しながら更
に0.5時間及び室温で１時間撹拌した。次いで
未転化の亜鉛を別し、少量の水で洗浄し、併
せた液にベンズアルデヒド（35重量部）を添
加し、混合物を0.5時間激しく撹拌した。次い
で沈殿した１−ベンザルイミノ−２−オキソ−
イミダゾリジンを別し、乾燥（49.2重量部；
融点＝194〜200℃）後エタノールから再結晶さ
せた。 収量41.4重量部、融点＝202℃。 IRスペクトル：1720cm-1（ｃ＝０）。 計算値：C63.5 H5.9 N22.2 分析値：C64.1 H5.7 N22.7 １−ベンザルイミノ−２−オキソ−イミダゾ
リジン（11.7重量部）（参照1.1）、ベンゼン
（120容量部）及びトリエチルアミン（13.8容量
部）の混合物を沸とうするまで加熱し、次いで
トリメチルクロルシラン（10重量部）のベンゼ
ン（50容量部）溶液を撹拌しながら１時間に亘
つて滴々に添加した。次いで混合物を更に5.5
時間沸点に保ち、分離したトリエチルアンモニ
ウム塩酸塩を熱時別し、熱ベンゼンで洗浄し
た。冷却し、併せたベンゼン液に、ホスゲン
（6.2重量部）のベンゼン（30容量部）溶液を添
加した。次いで混合物を室温で夜通し十分密閉
して放置した。次いで存在する過剰なホスゲン
を乾燥空気流で除去した。１−クロルカルボニ
ル−２−オキソ−３−ベンザルイミノ−イミダ
ゾリジンを別し、乾燥した。 収量8.9重量部、融点＝250〜252℃（分解）。 IRスペクトル：1800cm-1（−CO−Cl） 計算値： C52.5 H4.0 Cl 14.1 N16.7 分析値： C51.8 H5.6 Cl 14.6 N16.8 アムピシリン（14重量部）を80％水性テトラ
ヒドロフラン（140容量部）に懸濁させ、トリ
エチルアミンの必要最小量を用いて溶解した
（この時PH＝8.0）；１−クロルカルボニル−２
−オキソ−３−ベンザルイミノ−イミダゾリジ
ン（7.8重量部）（参照、1.2）を撹拌しながら
徐々に導入し、同時にトリエチルアミンを適当
に添加してPHを7.0〜7.5に保つた。次いで上述
のPH範囲を更に維持するためにトリエチルアミ
ンを依然添加しなければならないかぎり混合物
を更に撹拌した（約１〜２時間）。次いで混合
物を水（200容量部）で稀釈し、PHを6.5に調節
し、テトラヒドロフランを殆んど真空下に留去
し、残存した水溶液を分液斗中で１度水洗
し、次いで酢酸エチルで覆い、撹拌しながら稀
HClでPH２まで酸性にした。次いで有機相を分
離し、飽和NaCl溶液で洗浄し、MgSO4で乾燥
し、同容量のエーテルで稀釈し、次いで沈殿が
終るまでメタノール含有エーテル中約1M2−エ
チルヘキサン酸ナトリウムで処理した。６−
｛Ｄ−α−〔（２−オキソ−３−ベンザルイミノ
−イミダゾリジン−１−イル）−カルボニルア
ミノ〕−フエニルアセトアミド｝−ペニシラン酸
ナトリウムを別し、エーテルで、次いでエー
テル及びメタノール（５〜10％）及びイソプロ
パノールの混合物で洗浄し、乾燥した。 収量6.2重量部、β−ラクタム含量91％。 NMRスペクトルによれば、基質はH2O2.5モ
ル、イソプロパノール0.1モル及び２−エチル
−ヘキサン酸ナトリウム0.04モルを依然含有し
た。分析にはこれを考慮した。 計算値：C51.5 H5.3 N13.0 S5.0 分析値：C50.9 H5.2 N12.9 S5.1 NMRシグナル、τ（CD3OD中）＝2.1−2.8
（11H）；4.3−4.65（3H）；5.8（1H）：6.1
−6.35（4H）及び8.3−8.6ppm（6H） IRスペクトル（パラフイン油中）（カルボニル
範囲）： このペニシリンを、1.3で記載の方法に従い
アモキシシリン３水和物（6.0重量部）及び１
−クロルカルボニル−２−オキソ−３−ベンザ
ルイミノ−イミダゾリジン（3.6重量部）（参
照、1.2）から製造した。水性反応溶液を稀塩
酸（約20重量％）でPH1.5まで酸性にした時、
遊離したペニシリン酸の１部を酢酸エチルで捕
捉されなかつた。この部分を別し、水洗し、
乾燥した（収量：52重量部）。次いで依然２−
エチル−ヘキサン酸ナトリウムを用いることに
よりいくらかのペニシリンのナトリウム塩を酢
酸エチルから沈殿させることができた（収量：
1.4重量部）。 ６−｛Ｄ−α−〔（２−オキソ−３−ベンザル
イミノ−イミダゾリジン−１−イル）−カルボ
ニル−アミノ〕−４−ヒドロキシフエニルアセ
トアミノ｝−ペニシラン酸 収量：5.2重量部。 β−ラクタム含量（ヨード滴定法で決定）：81
％ （NMRスペクトルから）：89％ NMRスペクトルによれば、基質はそのモル
当りN2O3.4モル及びエーテル0.5モルを含有し
た。分析にはこれを考慮した。 計算値：C51.2 H5.9 N12.4 S4.7 分析値：C50.7 H5.5 N12.8 S4.8 NMRシグナル、τ（CD3OD中）＝2.2−3.3
（10H）；4.3−4.65（3H）：5.7（1H）；
6.15−6.4（4H）及び8.35−8.6ppm（6H）。 IRスペクトル（パラフイン油中）（カルボニル
範囲）：1780、1740（肩）、1725、1645及び1520
cm-1。 ６−｛Ｄ−α−〔（２−オキソ−３−ベンザル
アミノ−イミダゾリジン−１−イル）−カルボ
ニルアミノ〕−４−ヒドロキシフエニルアセト
アミド｝−ペニシラン酸ナトリウム 収量：1.4重量部。 β−ラクタム含量（ヨード滴定法で決定）：96
％ （NMRスペクトルから）：87％ NMRスペクトルによれば、基質はそのモル
当りH2O2.5モル及び２−エチルヘキサン酸ナ
トリウム0.25モル（更に用いたアモキシル
（Amoxil）に由来する未知の不純物、未知量）
を含有した。分析には同定された混合物を考慮
した： 計算値：C50.6 H5.2 N12.2 S4.6 分析値：C51.2 H6.0 N11.7 S4.5 NMRシグナル、τ（CD3OD中）＝2.1−3.3
（10H）；4.4−4.7（3H）；5.8（1H）；6.1
−6.4（4H）及び8.3−8.6ppm（6H）。 IRスペクトル（パラフイン油中）（カルボニル
範囲）：1770、1735、1670、1600及び1560−1520
cm-1。 このペニシリンを、1.3に記載の方法に従い
エピシリン（1.5重量部）及び１−クロルカル
ボニル−２−オキソ−ベンザルイミノ−イミダ
ゾリジン（1.1重量部）から製造した。 収量：β−ラクタム含量（ヨード滴定法で決
定）90％を有する６−〔Ｄ−α−〔（２−オキ
ソ−３−ベンザルイミノ−イミダゾル−１−
イル）−カルボニルアミノ〕−シクロヘキサ−
１・４−ジエニル(1)−アセトアミド｝−ペニ
シラン酸1.7重量部。（NMRスペクトルから
決定したβ−ラクタム含量；91％）。 NMRスペクトルによれば、基質はH2O2.5モ
ル及び２−エチルヘキサン酸ナトリウム0.07モ
ルを含有した。分析にはこれを考慮した。 計算値：C51.2 H5.4 N13.0 S4.9 分析値：C50.9 H5.7 N13.6 S4.6 NMRシグナル、τ（CD3OD中）＝2.0−2.65
（5H）；4.0（1H）；4.25（2H）；4.45
（2H）；4.95（1H）；5.75（1H）；6.0−6.3
（4H）；7.1−7.4（4H）及び8.25−8.5ppm
（6H）。 IRスペクトル（パラフイン油中）（カルボニル
範囲）：1765、1730、1660、1600及び1530cm-1。 製造例 ２ ２−オキソ−イミダゾリジン15.8重量部、亜
硝酸ナトリウム12.6重量部及び亜鉛粉末27.5重
量部を製造例1.1における如く処理し、４−ク
ロルベンズアルデヒド23.2重量部と共に夜通し
撹拌した。 融点233〜235℃の１−（４−クロル）−ベンザ
ルイミノ−２−オキソ−イミダゾリジン20.5重
量部。 C10H10ClN3O
染動物の100％が依然24時間後生き残る服用
量である。 次の製造例は本発明による方法を説明する。 次の製造例に用いるα−アミノベンジル−ペニ
シリンは水約14％を含有したが、無水α−アミノ
ベンジル−ペニシリン〔参照、米国特許第
3144445号〕も同様に使用することができる。 製造例で用いるα−アミノ−ｐ−ヒドロキシベ
ンジルペニシリンは水約13％を含有したが、無水
α−アミノ−ｐ−ヒドロキシベンジルペニシリン
も同様に使用することができる。 製造例で用いる６−〔２−アミノ−２−（１・４
−シクロヘキサジエン−１−イル）−アセトアミ
ド−ペニシラン酸は実質的に無水であつた。 出発化合物の含水量は、本発明による方法を行
なうことに関して重要でない。 「アムピシリン（Ampicillin）」は側鎖にＤ＝
Ｒ−立体配置を有する特定のα−アミノベンジル
ペニシリンであり、「アモキシシリン
（Amoxicillin）」は側鎖にＤ＝Ｒ−立体配置を有
する特定のα−アミノ−ｐ−ヒドロキシ−ベンジ
ルペニシリンであり、そして「エピシリン
（epicillin）」は側鎖にＤ＝Ｒ−立体配置を有する
特定のα−アミノ−α−（１・４−シクロヘキサ
ジエン−１−イル）−メチルペニシリンである。 本発明による化合物のNMRスペクトルは断ら
ない限りCD3OD溶液中で記録した。括弧内の記
号は次の意味を示す： ｓ＝１重線 ｑ＝４重線 ｄ＝２重線 ｍ＝多重線 ｔ＝３重線 AB＝AB系 本発明による化合物はIRスペクトルは断らな
い限りパラフイン油懸濁液で記録した。 製造例で用いる略号の説明： THF＝テトラヒドロフラン DMF＝ジメチルホルムアミド 室 温＝約20℃ ％で示す収率は理論量の％での収率である。 製造例 １ ２−オキソ−イミダゾリジン（31.5重量部）
を2N硫酸（1000容量部）に溶解し、この溶液
を３〜６℃に冷却し、亜硫酸ナトリウム
（25.25重量部）の水（50容量部）溶液を撹拌し
且つ冷却しながら13分間に亘つて滴々に添加
し、次いで混合物を氷浴中で更に1.5時間撹拌
し、精製した亜鉛粉末（55重量部）を１時間に
亘つて導入した。この混合物を氷冷しながら更
に0.5時間及び室温で１時間撹拌した。次いで
未転化の亜鉛を別し、少量の水で洗浄し、併
せた液にベンズアルデヒド（35重量部）を添
加し、混合物を0.5時間激しく撹拌した。次い
で沈殿した１−ベンザルイミノ−２−オキソ−
イミダゾリジンを別し、乾燥（49.2重量部；
融点＝194〜200℃）後エタノールから再結晶さ
せた。 収量41.4重量部、融点＝202℃。 IRスペクトル：1720cm-1（ｃ＝０）。 計算値：C63.5 H5.9 N22.2 分析値：C64.1 H5.7 N22.7 １−ベンザルイミノ−２−オキソ−イミダゾ
リジン（11.7重量部）（参照1.1）、ベンゼン
（120容量部）及びトリエチルアミン（13.8容量
部）の混合物を沸とうするまで加熱し、次いで
トリメチルクロルシラン（10重量部）のベンゼ
ン（50容量部）溶液を撹拌しながら１時間に亘
つて滴々に添加した。次いで混合物を更に5.5
時間沸点に保ち、分離したトリエチルアンモニ
ウム塩酸塩を熱時別し、熱ベンゼンで洗浄し
た。冷却し、併せたベンゼン液に、ホスゲン
（6.2重量部）のベンゼン（30容量部）溶液を添
加した。次いで混合物を室温で夜通し十分密閉
して放置した。次いで存在する過剰なホスゲン
を乾燥空気流で除去した。１−クロルカルボニ
ル−２−オキソ−３−ベンザルイミノ−イミダ
ゾリジンを別し、乾燥した。 収量8.9重量部、融点＝250〜252℃（分解）。 IRスペクトル：1800cm-1（−CO−Cl） 計算値： C52.5 H4.0 Cl 14.1 N16.7 分析値： C51.8 H5.6 Cl 14.6 N16.8 アムピシリン（14重量部）を80％水性テトラ
ヒドロフラン（140容量部）に懸濁させ、トリ
エチルアミンの必要最小量を用いて溶解した
（この時PH＝8.0）；１−クロルカルボニル−２
−オキソ−３−ベンザルイミノ−イミダゾリジ
ン（7.8重量部）（参照、1.2）を撹拌しながら
徐々に導入し、同時にトリエチルアミンを適当
に添加してPHを7.0〜7.5に保つた。次いで上述
のPH範囲を更に維持するためにトリエチルアミ
ンを依然添加しなければならないかぎり混合物
を更に撹拌した（約１〜２時間）。次いで混合
物を水（200容量部）で稀釈し、PHを6.5に調節
し、テトラヒドロフランを殆んど真空下に留去
し、残存した水溶液を分液斗中で１度水洗
し、次いで酢酸エチルで覆い、撹拌しながら稀
HClでPH２まで酸性にした。次いで有機相を分
離し、飽和NaCl溶液で洗浄し、MgSO4で乾燥
し、同容量のエーテルで稀釈し、次いで沈殿が
終るまでメタノール含有エーテル中約1M2−エ
チルヘキサン酸ナトリウムで処理した。６−
｛Ｄ−α−〔（２−オキソ−３−ベンザルイミノ
−イミダゾリジン−１−イル）−カルボニルア
ミノ〕−フエニルアセトアミド｝−ペニシラン酸
ナトリウムを別し、エーテルで、次いでエー
テル及びメタノール（５〜10％）及びイソプロ
パノールの混合物で洗浄し、乾燥した。 収量6.2重量部、β−ラクタム含量91％。 NMRスペクトルによれば、基質はH2O2.5モ
ル、イソプロパノール0.1モル及び２−エチル
−ヘキサン酸ナトリウム0.04モルを依然含有し
た。分析にはこれを考慮した。 計算値：C51.5 H5.3 N13.0 S5.0 分析値：C50.9 H5.2 N12.9 S5.1 NMRシグナル、τ（CD3OD中）＝2.1−2.8
（11H）；4.3−4.65（3H）；5.8（1H）：6.1
−6.35（4H）及び8.3−8.6ppm（6H） IRスペクトル（パラフイン油中）（カルボニル
範囲）： このペニシリンを、1.3で記載の方法に従い
アモキシシリン３水和物（6.0重量部）及び１
−クロルカルボニル−２−オキソ−３−ベンザ
ルイミノ−イミダゾリジン（3.6重量部）（参
照、1.2）から製造した。水性反応溶液を稀塩
酸（約20重量％）でPH1.5まで酸性にした時、
遊離したペニシリン酸の１部を酢酸エチルで捕
捉されなかつた。この部分を別し、水洗し、
乾燥した（収量：52重量部）。次いで依然２−
エチル−ヘキサン酸ナトリウムを用いることに
よりいくらかのペニシリンのナトリウム塩を酢
酸エチルから沈殿させることができた（収量：
1.4重量部）。 ６−｛Ｄ−α−〔（２−オキソ−３−ベンザル
イミノ−イミダゾリジン−１−イル）−カルボ
ニル−アミノ〕−４−ヒドロキシフエニルアセ
トアミノ｝−ペニシラン酸 収量：5.2重量部。 β−ラクタム含量（ヨード滴定法で決定）：81
％ （NMRスペクトルから）：89％ NMRスペクトルによれば、基質はそのモル
当りN2O3.4モル及びエーテル0.5モルを含有し
た。分析にはこれを考慮した。 計算値：C51.2 H5.9 N12.4 S4.7 分析値：C50.7 H5.5 N12.8 S4.8 NMRシグナル、τ（CD3OD中）＝2.2−3.3
（10H）；4.3−4.65（3H）：5.7（1H）；
6.15−6.4（4H）及び8.35−8.6ppm（6H）。 IRスペクトル（パラフイン油中）（カルボニル
範囲）：1780、1740（肩）、1725、1645及び1520
cm-1。 ６−｛Ｄ−α−〔（２−オキソ−３−ベンザル
アミノ−イミダゾリジン−１−イル）−カルボ
ニルアミノ〕−４−ヒドロキシフエニルアセト
アミド｝−ペニシラン酸ナトリウム 収量：1.4重量部。 β−ラクタム含量（ヨード滴定法で決定）：96
％ （NMRスペクトルから）：87％ NMRスペクトルによれば、基質はそのモル
当りH2O2.5モル及び２−エチルヘキサン酸ナ
トリウム0.25モル（更に用いたアモキシル
（Amoxil）に由来する未知の不純物、未知量）
を含有した。分析には同定された混合物を考慮
した： 計算値：C50.6 H5.2 N12.2 S4.6 分析値：C51.2 H6.0 N11.7 S4.5 NMRシグナル、τ（CD3OD中）＝2.1−3.3
（10H）；4.4−4.7（3H）；5.8（1H）；6.1
−6.4（4H）及び8.3−8.6ppm（6H）。 IRスペクトル（パラフイン油中）（カルボニル
範囲）：1770、1735、1670、1600及び1560−1520
cm-1。 このペニシリンを、1.3に記載の方法に従い
エピシリン（1.5重量部）及び１−クロルカル
ボニル−２−オキソ−ベンザルイミノ−イミダ
ゾリジン（1.1重量部）から製造した。 収量：β−ラクタム含量（ヨード滴定法で決
定）90％を有する６−〔Ｄ−α−〔（２−オキ
ソ−３−ベンザルイミノ−イミダゾル−１−
イル）−カルボニルアミノ〕−シクロヘキサ−
１・４−ジエニル(1)−アセトアミド｝−ペニ
シラン酸1.7重量部。（NMRスペクトルから
決定したβ−ラクタム含量；91％）。 NMRスペクトルによれば、基質はH2O2.5モ
ル及び２−エチルヘキサン酸ナトリウム0.07モ
ルを含有した。分析にはこれを考慮した。 計算値：C51.2 H5.4 N13.0 S4.9 分析値：C50.9 H5.7 N13.6 S4.6 NMRシグナル、τ（CD3OD中）＝2.0−2.65
（5H）；4.0（1H）；4.25（2H）；4.45
（2H）；4.95（1H）；5.75（1H）；6.0−6.3
（4H）；7.1−7.4（4H）及び8.25−8.5ppm
（6H）。 IRスペクトル（パラフイン油中）（カルボニル
範囲）：1765、1730、1660、1600及び1530cm-1。 製造例 ２ ２−オキソ−イミダゾリジン15.8重量部、亜
硝酸ナトリウム12.6重量部及び亜鉛粉末27.5重
量部を製造例1.1における如く処理し、４−ク
ロルベンズアルデヒド23.2重量部と共に夜通し
撹拌した。 融点233〜235℃の１−（４−クロル）−ベンザ
ルイミノ−２−オキソ−イミダゾリジン20.5重
量部。 C10H10ClN3O
【表】
IR（KBr）：3250、3130、1735、1705及び1595
cm-1。 NMR（d6−DMSO）：7.66及び7.45（AB、
4H）、7.60（ｓ、1H）、7.15（ｓ、broad、
1H）、ｍ、3.6（4H）δ中心。 １−（４−クロル）−ベンザルイミノ−２−オ
キソ−イミダゾリジン21.4重量部及びトリエチ
ルアミン31.0重量部の無水ジオキサン240容量
部中沸とう溶液に、トリメチルクロルシラン
31.0重量部の無水ジオキサン100容量部中溶液
を撹拌しながら１時間に亘つて滴々に添加し
た。次いで混合物を夜通し還流下に加熱し、分
離したトリエチルアンモニウム塩酸塩を熱時
別し、熱ジオキサンで洗浄し、冷却後ホスゲン
9.9重量部の無水ジオキサン60容量部中溶液を
添加した。室温で12時間放置した後、過剰のホ
スゲンを乾燥空気で追い出した。次いで沈殿を
別し、液を濃縮し、残渣を無水アセトニト
リルから再結晶させた。分解温度188〜192℃の
１−クロルカルボニル−２−オキソ−３−（４
−クロル）−ベンザルイミノ−イミダゾリジン
8.9重量部。 IR（パラフイン油）：1800及び1700cm-1。 80容量％水性THF80容量部中アムピシリン
３水和物7.9重量部を実施例1.3における如く１
−クロルカルボニル−２−オキソ−３−（４−
クロル）−ベンザルイミノ−イダゾリジン2.8重
量部と反応させた。この結果分解温度210〜５
℃及びβ−ラクタム含量87％の６−｛Ｄ−α−
〔（２−オキソ−３−｛４−クロル｝−ベンザルイ
ミノ−イミダゾリジン−１−イル）−カルボニ
ルアミノ〕−フエニルアセトアミド｝−ペニシラ
ン酸ナトリウム1.4重量部を得た。 IR（KBr）：1760、1725、1665及び1595cm-1。 NMR（CD3OD）：7.6−7.2（ｍ、10H）、5.60
（ｓ、1H）、5.45（ｑ、2H）、4.15（ｓ、
1H）、3.80（広巾ｓ、4H）、1.57（ｓ、3H）、
及び1.48（ｓ、3H）δ。 製造例1.5における如く80容量％水性THF40
容量部中ナトリウムエピシリン2.0重量部を１
−クロルカルボニル−２−オキソ−３−（４−
クロル）−ベンザルイミノ−イミダゾリジン3.5
重量部と反応させた。この結果β−ラクタム含
量92％の６−｛Ｄ−α−〔（２−オキソ−３−｛４
−クロル｝−ベンザルイミノ−イミダゾリジン
−１−イル）−カルボニルアミノ〕−シクロヘキ
サ−１・４−ジエニル(1)−アセトアミド｝−ペ
ニシラン酸ナトリウム0.4重量部を得た。 IR（KBr）：1770、1730、1670及び1605cm-1。 NMR（CD3OD）：7.78（ｓ、1H）、7.76及び
7.36（AB、4H）、5.95（ｍ、1H）、5.72
（ｓ、2H）、5.50（ｓ、2H）、5.00（ｓ、
1H）、4.20（ｓ、1H）、3.95（ｓ、broad、
4H）、2.75（ｓ、広巾、4H）、1.65（ｓ、
3H）及び1.58（ｓ、3H）δ。 製造例1.4における如く80容量％水性THF80
容量部中アモキシシリン３水和物6.3重量部を
１−クロルカルボニル−２−オキソ−３−（４
−クロル）−ベンザルイミノ−イミダゾリジン
2.9重量部と反応させた。この結果分解温度220
〜４℃の６−｛Ｄ−α−〔（２−オキソ−３−｛４
−クロル｝−ベンザルイミノ−イミダゾリジン
−１−イル）−カルボニルアミノ〕−４−ヒドロ
キシフエニル−アセトアミド｝−ペニシラン酸
ナトリウム4.6重量部を得た。 IR（KBr）：1775、1730、1670及び1615cm-1。 NMR（CD3OD）：6.7−8.0（9H）、5.4−5.6
（3H）、4.95（３個の交換しうるＨ）、4.15
（1H）、3.80（4H）、1.58（3H）、1.52（3H）
δ。 C27H26ClN6NaO7S・2H2O 計算値：C48.18 H4.49 N12.49 S4.77 分析値：C48.7 H5.1 N12.6 S4.5 製造例 ３ ２−オキソ−イミダゾリジン15.8重量部、亜
硝酸ナトリウム12.6重量部及び亜鉛粉末27.5重
量部を製造例2.1における如く処理し、４−メ
トキシベンズアルデヒド22.4重量部と共に夜通
し撹拌した。 融点233〜235℃の１−（４−メトキシ）−ベン
ザルイミノ−２−オキソ−イミダゾリジン15.8
重量部。 IR（KBr）：3250、3130、1725、1700及び1605
cm-1。 NMR（d6−DMSO）：7.56及び6.92（AB、
4H）、7.52（ｓ、1H）、7.04（ｓ、1H）、3.72
（ｓ、3H）、ｍ、3.52（4H）δ中心。 C11H13N3O2 計算値：C60.27 H5.97 N19.17 分析値： 60.3 5.9 18.9 １−（４−メトキシ）−ベンザルイミノ−２−
オキソ−イミダゾリジン13.6重量部及びトリエ
チルアミン27.6重量部の無水ジオキサン120容
量部中沸とう溶液に、トリメチルクロルシラン
20.0重量部の無水ジオキサン50容量部中溶液を
撹拌しながら滴々に添加し、混合物を製造例
1.2における如く反応させ且つ処理した。融点
204〜208℃の１−クロルカルボニル−２−オキ
ソ−３−（４−メトキシ）−ベンザルイミノ−イ
ミダゾリジン8.9重量部。 IR（パラフイン油）：1800cm-1。 80容量％水性THF80容量部中アムピシリン
３水和物6.9重量部を製造例1.3における如く１
−クロルカルボニル−２−オキソ−３−（４−
メトキシ）−ベンザルイミノ−イミダゾリジン
2.4重量部と反応させた。この結果分解温度213
〜223℃及びβ−ラクタム含量87％の６−｛Ｄ−
α−〔（２−オキソ−３−｛４−メトキシ｝−ベン
ザルイミノ−イミダゾリジン−１−イル）−カ
ルボニルアミノ〕−フエニルアセトアミド｝−ペ
ニシラン酸ナトリウム4.5重量部を得た。 IR（KBr）：1770、1730、1675及び1605cm-1。 NMR（CD3OD）：7.60及び6.85（AB、4H）、
7.4（ｍ、５＋1H）、5.60（ｓ、1H）、5.45
（ｑ、2H）、4.15（ｓ、1H）、3.72（ｓ、
3H）、3.63（広巾ｓ、4H）、1.55（ｓ、3H）、
1.50（ｓ、3H）δ。 製造例1.5における如く80容量％水性THF40
容量部中ナトリウムエピシリン2.0重量部を１
−クロルカルボニル−２−オキソ−３−（４−
メトキシ）−ベンザルイミノ−イミダゾリジン
2.1重量部と反応させた。この結果β−ラクタ
ム含量68％の６−｛Ｄ−α−〔（２−オキソ−３
−｛４−メトキシ｝−ベンザルイミノ−イミダゾ
リジン−１−イル）−カルボニルアミノ〕−シク
ロヘキサ−１・４−ジエニル(1)−アセトアミ
ド｝−ペニシラン酸ナトリウム3.5重量部を得
た。 IR（KBr）：1760、1720、1655及び1600cm-1。 NMR（CD3OD）：7.60及び6.85（AB、4H）、
7.50（ｓ、AB系上に重なる、1H）、5.90（広
巾ｓ、1H）、5.67（ｓ、2H）、5.50（ｓ、
2H）、5.00（ｓ、1H）、4.20（ｓ、1H）、3.77
（広巾ｓ、4H）、2.72（広巾ｓ、4H）、1.65
（ｓ、3H）、1.57（ｓ、3H）δ。 製造例 ４ ２−オキソ−イミダゾリジン15.3重量部、亜
硝酸ナトリウム12.6重量部及び亜鉛粉末27.5重
量部並びに４−ニトロベンズアルデヒド24.9重
量部を製造例2.1における如く反応させた。得
られた１−（４−ニトロ）−ベンザルイミノ−２
−オキソ−イミダゾリジンをエタノールと沸と
うさせることにより不純物を除去した：融点
265〜267℃、37.6重量部。 IR（KBr）：3430、3260、1720、1595及び1570
cm-1。 NMR（d6−DMSO）：8.20及び7.88（AB、
4H）、7.68（ｓ、1H）、7.37（広巾ｓ、1H）、
ｍ、3.65（4H）δ中心。 計算値：C51.28 H4.31 N23.92 分析値： 51.2 4.3 23.9 １−（４−ニトロ）−ベンザルイミノ−２−オ
キソ−イミダゾリジン8.8重量部、トリエチル
アミン12.1重量部、トリメチルクロルシラン
12.0重量部及びホスゲン3.9重量部を製造例2.2
における如く反応させた。１−クロルカルボニ
ル−２−オキソ−３−（４−ニトロ）−ベンザル
イミノ−イミダゾリジンを無水アセトニトリル
から再結晶させた；分解温度188〜192℃、2.6
重量部。 IR（パラフイン油）：1800、1760及び1700cm
-1。 80容量％水性THF70容量部中アムピシリン
３水和物6.8重量部を製造例1.3における如く１
−クロルカルボニル−２−オキソ−３−（４−
ニトロ）−ベンザルイミノ−イミダゾリジン2.5
重量部と反応させた。この結果分解温度220〜
５℃及びβ−ラクタム含量98％の６−｛Ｄ−α
−〔（２−オキソ−３−｛４−ニトロ｝−ベンザル
イミノ−イミダゾリジン−１−イル）−カルボ
ニルアミノ〕−フエニルアセトアミド｝−ペニシ
ラン酸ナトリウム3.0重量部を得た。 IR（KBr）：1765、1730、1670及び1600cm-1。 NMR（CD3OD）：8.30及び7.96（AB−系、
4H）、7.81（ｓ、1H）、ｍ、7.45（5H）中
心、5.64（ｓ、1H）、5.57（ｑ、2H）、4.20
（ｓ、1H）、3.88（広巾ｓ、4H）、1.58（ｓ、
3H）、1.50（ｓ、3H）δ。 C27H26N7NaO3S・2.5H2O 計算値：C47.93 H4.62 N14.50 S4.74 分析値： 47.7 4.3 14.4 4.8 製造例 ５ ２−オキソ−イミダゾリジン12.6重量部、亜
硝酸ナトリウム10.1重量部及び亜鉛粉末21.8重
量部を製造例2.1における如く処理し、４−シ
アノベンズアルデヒド17.3重量部と反応させ
た。１−（４−シアノ）−ベンザルイミノ−２−
オキソ−イミダゾリジン26.2重量部を得たが、
これを連続的に水、エタノール及びエーテルで
洗浄することにより不純物を除去した。融点
265〜267℃。 IR（KBr）：3210、3120、2220、1720及び1590
cm-1。 NMR（d6−DMSO）：7.88（ｓ、4H）、7.66
（ｓ、1H）、7.30（広巾、ｓ、1H）、ｍ、3.7
（4H）δ・中心。 計算値：C61.68 H4.71 N26.15 分析値： 59.8 4.6 25.9 無水ジオキサン60容量部中１−（４−シア
ノ）−ベンザルイミノ−２−オキソ−イミダゾ
リジン7.5重量部及びトリエチルアミン12.1重
量部、無水ジオキサン25容量部中トリメチルク
ロルシラン12.0重量部及びホスゲン3.9重量部
を製造例2.2における如く反応させた。１−ク
ロルカルボニル−２−オキソ−３−（４−シア
ノ）−ベンザルイミノ−イミダゾリジンを無水
アセトニトリルから再結晶させた：融点260〜
264℃のもの4.7重量部を得た。 IR（パラフイン油）：1800cm-1。
cm-1。 NMR（d6−DMSO）：7.66及び7.45（AB、
4H）、7.60（ｓ、1H）、7.15（ｓ、broad、
1H）、ｍ、3.6（4H）δ中心。 １−（４−クロル）−ベンザルイミノ−２−オ
キソ−イミダゾリジン21.4重量部及びトリエチ
ルアミン31.0重量部の無水ジオキサン240容量
部中沸とう溶液に、トリメチルクロルシラン
31.0重量部の無水ジオキサン100容量部中溶液
を撹拌しながら１時間に亘つて滴々に添加し
た。次いで混合物を夜通し還流下に加熱し、分
離したトリエチルアンモニウム塩酸塩を熱時
別し、熱ジオキサンで洗浄し、冷却後ホスゲン
9.9重量部の無水ジオキサン60容量部中溶液を
添加した。室温で12時間放置した後、過剰のホ
スゲンを乾燥空気で追い出した。次いで沈殿を
別し、液を濃縮し、残渣を無水アセトニト
リルから再結晶させた。分解温度188〜192℃の
１−クロルカルボニル−２−オキソ−３−（４
−クロル）−ベンザルイミノ−イミダゾリジン
8.9重量部。 IR（パラフイン油）：1800及び1700cm-1。 80容量％水性THF80容量部中アムピシリン
３水和物7.9重量部を実施例1.3における如く１
−クロルカルボニル−２−オキソ−３−（４−
クロル）−ベンザルイミノ−イダゾリジン2.8重
量部と反応させた。この結果分解温度210〜５
℃及びβ−ラクタム含量87％の６−｛Ｄ−α−
〔（２−オキソ−３−｛４−クロル｝−ベンザルイ
ミノ−イミダゾリジン−１−イル）−カルボニ
ルアミノ〕−フエニルアセトアミド｝−ペニシラ
ン酸ナトリウム1.4重量部を得た。 IR（KBr）：1760、1725、1665及び1595cm-1。 NMR（CD3OD）：7.6−7.2（ｍ、10H）、5.60
（ｓ、1H）、5.45（ｑ、2H）、4.15（ｓ、
1H）、3.80（広巾ｓ、4H）、1.57（ｓ、3H）、
及び1.48（ｓ、3H）δ。 製造例1.5における如く80容量％水性THF40
容量部中ナトリウムエピシリン2.0重量部を１
−クロルカルボニル−２−オキソ−３−（４−
クロル）−ベンザルイミノ−イミダゾリジン3.5
重量部と反応させた。この結果β−ラクタム含
量92％の６−｛Ｄ−α−〔（２−オキソ−３−｛４
−クロル｝−ベンザルイミノ−イミダゾリジン
−１−イル）−カルボニルアミノ〕−シクロヘキ
サ−１・４−ジエニル(1)−アセトアミド｝−ペ
ニシラン酸ナトリウム0.4重量部を得た。 IR（KBr）：1770、1730、1670及び1605cm-1。 NMR（CD3OD）：7.78（ｓ、1H）、7.76及び
7.36（AB、4H）、5.95（ｍ、1H）、5.72
（ｓ、2H）、5.50（ｓ、2H）、5.00（ｓ、
1H）、4.20（ｓ、1H）、3.95（ｓ、broad、
4H）、2.75（ｓ、広巾、4H）、1.65（ｓ、
3H）及び1.58（ｓ、3H）δ。 製造例1.4における如く80容量％水性THF80
容量部中アモキシシリン３水和物6.3重量部を
１−クロルカルボニル−２−オキソ−３−（４
−クロル）−ベンザルイミノ−イミダゾリジン
2.9重量部と反応させた。この結果分解温度220
〜４℃の６−｛Ｄ−α−〔（２−オキソ−３−｛４
−クロル｝−ベンザルイミノ−イミダゾリジン
−１−イル）−カルボニルアミノ〕−４−ヒドロ
キシフエニル−アセトアミド｝−ペニシラン酸
ナトリウム4.6重量部を得た。 IR（KBr）：1775、1730、1670及び1615cm-1。 NMR（CD3OD）：6.7−8.0（9H）、5.4−5.6
（3H）、4.95（３個の交換しうるＨ）、4.15
（1H）、3.80（4H）、1.58（3H）、1.52（3H）
δ。 C27H26ClN6NaO7S・2H2O 計算値：C48.18 H4.49 N12.49 S4.77 分析値：C48.7 H5.1 N12.6 S4.5 製造例 ３ ２−オキソ−イミダゾリジン15.8重量部、亜
硝酸ナトリウム12.6重量部及び亜鉛粉末27.5重
量部を製造例2.1における如く処理し、４−メ
トキシベンズアルデヒド22.4重量部と共に夜通
し撹拌した。 融点233〜235℃の１−（４−メトキシ）−ベン
ザルイミノ−２−オキソ−イミダゾリジン15.8
重量部。 IR（KBr）：3250、3130、1725、1700及び1605
cm-1。 NMR（d6−DMSO）：7.56及び6.92（AB、
4H）、7.52（ｓ、1H）、7.04（ｓ、1H）、3.72
（ｓ、3H）、ｍ、3.52（4H）δ中心。 C11H13N3O2 計算値：C60.27 H5.97 N19.17 分析値： 60.3 5.9 18.9 １−（４−メトキシ）−ベンザルイミノ−２−
オキソ−イミダゾリジン13.6重量部及びトリエ
チルアミン27.6重量部の無水ジオキサン120容
量部中沸とう溶液に、トリメチルクロルシラン
20.0重量部の無水ジオキサン50容量部中溶液を
撹拌しながら滴々に添加し、混合物を製造例
1.2における如く反応させ且つ処理した。融点
204〜208℃の１−クロルカルボニル−２−オキ
ソ−３−（４−メトキシ）−ベンザルイミノ−イ
ミダゾリジン8.9重量部。 IR（パラフイン油）：1800cm-1。 80容量％水性THF80容量部中アムピシリン
３水和物6.9重量部を製造例1.3における如く１
−クロルカルボニル−２−オキソ−３−（４−
メトキシ）−ベンザルイミノ−イミダゾリジン
2.4重量部と反応させた。この結果分解温度213
〜223℃及びβ−ラクタム含量87％の６−｛Ｄ−
α−〔（２−オキソ−３−｛４−メトキシ｝−ベン
ザルイミノ−イミダゾリジン−１−イル）−カ
ルボニルアミノ〕−フエニルアセトアミド｝−ペ
ニシラン酸ナトリウム4.5重量部を得た。 IR（KBr）：1770、1730、1675及び1605cm-1。 NMR（CD3OD）：7.60及び6.85（AB、4H）、
7.4（ｍ、５＋1H）、5.60（ｓ、1H）、5.45
（ｑ、2H）、4.15（ｓ、1H）、3.72（ｓ、
3H）、3.63（広巾ｓ、4H）、1.55（ｓ、3H）、
1.50（ｓ、3H）δ。 製造例1.5における如く80容量％水性THF40
容量部中ナトリウムエピシリン2.0重量部を１
−クロルカルボニル−２−オキソ−３−（４−
メトキシ）−ベンザルイミノ−イミダゾリジン
2.1重量部と反応させた。この結果β−ラクタ
ム含量68％の６−｛Ｄ−α−〔（２−オキソ−３
−｛４−メトキシ｝−ベンザルイミノ−イミダゾ
リジン−１−イル）−カルボニルアミノ〕−シク
ロヘキサ−１・４−ジエニル(1)−アセトアミ
ド｝−ペニシラン酸ナトリウム3.5重量部を得
た。 IR（KBr）：1760、1720、1655及び1600cm-1。 NMR（CD3OD）：7.60及び6.85（AB、4H）、
7.50（ｓ、AB系上に重なる、1H）、5.90（広
巾ｓ、1H）、5.67（ｓ、2H）、5.50（ｓ、
2H）、5.00（ｓ、1H）、4.20（ｓ、1H）、3.77
（広巾ｓ、4H）、2.72（広巾ｓ、4H）、1.65
（ｓ、3H）、1.57（ｓ、3H）δ。 製造例 ４ ２−オキソ−イミダゾリジン15.3重量部、亜
硝酸ナトリウム12.6重量部及び亜鉛粉末27.5重
量部並びに４−ニトロベンズアルデヒド24.9重
量部を製造例2.1における如く反応させた。得
られた１−（４−ニトロ）−ベンザルイミノ−２
−オキソ−イミダゾリジンをエタノールと沸と
うさせることにより不純物を除去した：融点
265〜267℃、37.6重量部。 IR（KBr）：3430、3260、1720、1595及び1570
cm-1。 NMR（d6−DMSO）：8.20及び7.88（AB、
4H）、7.68（ｓ、1H）、7.37（広巾ｓ、1H）、
ｍ、3.65（4H）δ中心。 計算値：C51.28 H4.31 N23.92 分析値： 51.2 4.3 23.9 １−（４−ニトロ）−ベンザルイミノ−２−オ
キソ−イミダゾリジン8.8重量部、トリエチル
アミン12.1重量部、トリメチルクロルシラン
12.0重量部及びホスゲン3.9重量部を製造例2.2
における如く反応させた。１−クロルカルボニ
ル−２−オキソ−３−（４−ニトロ）−ベンザル
イミノ−イミダゾリジンを無水アセトニトリル
から再結晶させた；分解温度188〜192℃、2.6
重量部。 IR（パラフイン油）：1800、1760及び1700cm
-1。 80容量％水性THF70容量部中アムピシリン
３水和物6.8重量部を製造例1.3における如く１
−クロルカルボニル−２−オキソ−３−（４−
ニトロ）−ベンザルイミノ−イミダゾリジン2.5
重量部と反応させた。この結果分解温度220〜
５℃及びβ−ラクタム含量98％の６−｛Ｄ−α
−〔（２−オキソ−３−｛４−ニトロ｝−ベンザル
イミノ−イミダゾリジン−１−イル）−カルボ
ニルアミノ〕−フエニルアセトアミド｝−ペニシ
ラン酸ナトリウム3.0重量部を得た。 IR（KBr）：1765、1730、1670及び1600cm-1。 NMR（CD3OD）：8.30及び7.96（AB−系、
4H）、7.81（ｓ、1H）、ｍ、7.45（5H）中
心、5.64（ｓ、1H）、5.57（ｑ、2H）、4.20
（ｓ、1H）、3.88（広巾ｓ、4H）、1.58（ｓ、
3H）、1.50（ｓ、3H）δ。 C27H26N7NaO3S・2.5H2O 計算値：C47.93 H4.62 N14.50 S4.74 分析値： 47.7 4.3 14.4 4.8 製造例 ５ ２−オキソ−イミダゾリジン12.6重量部、亜
硝酸ナトリウム10.1重量部及び亜鉛粉末21.8重
量部を製造例2.1における如く処理し、４−シ
アノベンズアルデヒド17.3重量部と反応させ
た。１−（４−シアノ）−ベンザルイミノ−２−
オキソ−イミダゾリジン26.2重量部を得たが、
これを連続的に水、エタノール及びエーテルで
洗浄することにより不純物を除去した。融点
265〜267℃。 IR（KBr）：3210、3120、2220、1720及び1590
cm-1。 NMR（d6−DMSO）：7.88（ｓ、4H）、7.66
（ｓ、1H）、7.30（広巾、ｓ、1H）、ｍ、3.7
（4H）δ・中心。 計算値：C61.68 H4.71 N26.15 分析値： 59.8 4.6 25.9 無水ジオキサン60容量部中１−（４−シア
ノ）−ベンザルイミノ−２−オキソ−イミダゾ
リジン7.5重量部及びトリエチルアミン12.1重
量部、無水ジオキサン25容量部中トリメチルク
ロルシラン12.0重量部及びホスゲン3.9重量部
を製造例2.2における如く反応させた。１−ク
ロルカルボニル−２−オキソ−３−（４−シア
ノ）−ベンザルイミノ−イミダゾリジンを無水
アセトニトリルから再結晶させた：融点260〜
264℃のもの4.7重量部を得た。 IR（パラフイン油）：1800cm-1。
80容量％水性THF80容量部中アムピシリン
３水和物7.9重量部を製造例1.3における如く１
−クロルカルボニル−２−オキソ−３−（４−
シアノ）−ベンザルイミノ−イミダゾリジン2.7
重量部と反応させた。この結果分解温度225〜
230℃及びβ−ラクタム含量88％の６−｛Ｄ−α
−〔（２−オキソ−３−｛４−シアノ｝−ベンザル
イミノ−イミダゾリジン−１−イル）−カルボ
ニルアミノ〕−フエニルアセトアミド｝−ペニシ
ラン酸ナトリウム2.3重量部を得た。 IR（KBr）：2220、1770、1730、1665及び1600
cm-1。 NMR（CD3OD）：7.95−7.20（10H）、5.56
（ｓ、1H）、5.42（ｑ、2H）、4.12（ｓ、
1H）、3.87（広巾、ｓ、4H）、1.57（ｓ、
3H）、1.48（ｓ、Ｈ）δ。 C28H26N7NaO6S・2.5H2O 計算値：C51.21 H4.76 N14.93 分析値： 51.6 4.9 14.4 製造例 ６ 水及びジクロルメタンの１：１（容量）混合
物中においてイミダゾリドン15.8重量部及び４
−メチルスルホニルベンズアルデヒド31.0重量
部から反応を行なう以外、上記基質を製造例
1.1に記述した方法で製造した。粗生成物をニ
トロメタンから再結晶させた。 収量：１−（４−メチルスルホニル）−ベンザル
イミノ−２−オキソ−イミダゾリジン9.2重
量部、融点＝264℃。 NMRシグナル、τ＝2.0（4H）、2.2（1H）、5.9
−6.65（4H）及び6.7ppm（3H）。
３水和物7.9重量部を製造例1.3における如く１
−クロルカルボニル−２−オキソ−３−（４−
シアノ）−ベンザルイミノ−イミダゾリジン2.7
重量部と反応させた。この結果分解温度225〜
230℃及びβ−ラクタム含量88％の６−｛Ｄ−α
−〔（２−オキソ−３−｛４−シアノ｝−ベンザル
イミノ−イミダゾリジン−１−イル）−カルボ
ニルアミノ〕−フエニルアセトアミド｝−ペニシ
ラン酸ナトリウム2.3重量部を得た。 IR（KBr）：2220、1770、1730、1665及び1600
cm-1。 NMR（CD3OD）：7.95−7.20（10H）、5.56
（ｓ、1H）、5.42（ｑ、2H）、4.12（ｓ、
1H）、3.87（広巾、ｓ、4H）、1.57（ｓ、
3H）、1.48（ｓ、Ｈ）δ。 C28H26N7NaO6S・2.5H2O 計算値：C51.21 H4.76 N14.93 分析値： 51.6 4.9 14.4 製造例 ６ 水及びジクロルメタンの１：１（容量）混合
物中においてイミダゾリドン15.8重量部及び４
−メチルスルホニルベンズアルデヒド31.0重量
部から反応を行なう以外、上記基質を製造例
1.1に記述した方法で製造した。粗生成物をニ
トロメタンから再結晶させた。 収量：１−（４−メチルスルホニル）−ベンザル
イミノ−２−オキソ−イミダゾリジン9.2重
量部、融点＝264℃。 NMRシグナル、τ＝2.0（4H）、2.2（1H）、5.9
−6.65（4H）及び6.7ppm（3H）。
この基質を製造例1.2の如く１−（４−メチル
スルホニル−ベンザルイミノ−２−オキソ−イ
ミダゾリジン9.2重量部から製造した。粗生成
物をニトロメタン及びアセトニトリルから再結
晶させた。収量：１−クロルカルボニル−２−
オキソ−３−（４−メチルスルホニル）−ベンザ
ルイミノ−イミダゾリジン5.4重量部。 融点＝208〜213℃
スルホニル−ベンザルイミノ−２−オキソ−イ
ミダゾリジン9.2重量部から製造した。粗生成
物をニトロメタン及びアセトニトリルから再結
晶させた。収量：１−クロルカルボニル−２−
オキソ−３−（４−メチルスルホニル）−ベンザ
ルイミノ−イミダゾリジン5.4重量部。 融点＝208〜213℃
このペニシリンを製造例1.3に記述の如くア
ムピシリン３水和物（2.0重量部）及び１−ク
ロルカルボニル−２−オキソ−３−（４−メチ
ルスルホニル）ベンザルイミノ−イミダゾリジ
ン（1.6重量部）から製造した。ペニシラン−
酸は水及び酢酸エチルに不溶な結晶性沈殿とし
て分離した（1.6重量部）。このペニシリン−酸
を少量のジメチルホルムアミドに溶解し、計算
量の２−エチルヘキサン酸ナトリウム（メタノ
ール含有エーテル中）を添加し、この混合物を
多量のエーテル中に注ぐことによりペニシリン
のナトリウム塩を沈殿させた。 収量：Ｄ−α−｛〔２−オキソ−３−（４−メチ
ルスルホニル）−ベンザルイミノ−イミダゾ
リジン−１−イル〕−カルボニルアミノ｝−ベ
ンジルペニシリンのナトリウム塩、0.85重量
部。 β−ラクタム含量：90％ NMRスペクトルによれば、このペニシリン
は水約1.5モル、酢酸エチル0.2モル、ジメチル
ホルムアミド0.25モル及び２−エチルヘキサン
酸ナトリウム0.15モルを含有した。分析にはこ
れを考慮した。 計算値：C49.1 H5.1 N11.6 S8.5 分析値： 48.5 4.8 1.18 8.4 NMRシグナルτ＝2.5（4H）、2.2（1H）、2.2−
2.8（5H）、4.3−4.65（3H）、5.8（1H）、5.9
−6.4（4H）、6.85（3H）及び8.2−8.7ppm
（6H）。 このペニシリンを製造例1.3及び6.3に記述し
た如くアモキシシリン（1.5重量部）及び１−
クロルカルボニル−２−オキソ−３−（４−メ
チルスルホニル）−ベンザルイミノ−イミダゾ
リジン（1.18重量部）から製造した。最初に結
晶ペニシリン−酸（1.8重量部）として、次い
でそのナトリウム塩として得た。 収量：Ｄ−α−｛〔２−オキソ−３−（４−メチ
ルスルホニル）−ベンザルイミノ−イミダゾ
リジン−１−イル）〕−カルボニルアミノ｝−
ｐ−ヒドロキシフエニルペニシリンのナトリ
ウム塩2.0重量部。 β−ラクタム含量：85％ NMRスペクトルによれば、このペニシリン
は水約2.0モル、酢酸エチル0.25モル、ジメチ
ルホルムアミド0.7モル及び２−エチルヘキサ
ン酸ナトリウム0.08モルを含有した。分析には
これを考慮した。 計算値：C47.4 H5.1 N11.7 S8.0 分析値： 47.2 5.0 11.1 7.9 NMRシグナル、τ＝2.1（4H）、2.2（1H）、2.5
−3.3（4H）、4.35−4.65（3H）、5.8（1H）、
5.9−6.4（4H）、6.85（3H）及び8.2−
8.7ppm（6H）。 このペニシリンを製造例1.3及び6.3に記述し
た如くエピシリン（1.0重量部）及び１−クロ
ルカルボニル−２−オキソ−３−（４−メチル
スルホニル）−ベンザルイミノ−イミダゾリジ
ン（0.94重量部）から製造した。最初に結晶ペ
ニシリン−酸（1.8重量部）として、次いでそ
のナトリウム塩として得た。 収量：Ｄ−α−｛〔２−オキソ−３−（４−メチ
ルスルホニル）−ベンザルイミノ−イミダゾ
リジン−１−イル）〕−カルボニルアミノ｝−
α−（１・４−シクロヘキサジエン−１−イ
ル）−メチルペニシリンのナトリウム塩1.6重
量部。 β−ラクタム含量：81％ NMRスペクトルによれば、このペニシリン
は水約3.0モル、酢酸エチル0.3モル、ジメチル
ホルムアミド0.4モル及び２−エチルヘキサン
酸ナトリウムを0.12モル含有した。分析にはこ
れを考慮した。 計算値：C47.3 H5.5 N11.3 S8.1 分析値： 46.9 5.5 11.3 8.1 NMRシグナル、τ＝2.0（4H）、2.15（1H）、
4.0（1H）、4.25（2H）、4.45（2H）、5.0
（1H）、5.8（1H）、5.8−6.3（4H）、6.8
（3H）、7.0−7.4（4H）及び8.2−8.7ppm
（6H）。 製造例 ７ ２−オキソ−イミダゾリジン15.8重量部、亜
硝酸ナトリウム12.6重量部及び亜鉛粉末27.5重
量部、及びチオフエン−２−アルデヒド18.5重
量部を製造例1.1に記述したように反応させ
た。得られた１−（チオフエン−２−アルドイ
ミノ）−２−オキソ−イミダゾリジンをエタノ
ールと共に沸とうさせて不純物を除去し、又は
ジメチルホルムアミドから再結晶させた。融点
263〜265℃のもの22.4重量部。 IR（KBr）：3240及び1705（広巾）cm-1。 NMR（d6−DMSO）：7.88（ｓ、1H）、7.3−
70（ヘテロ芳香族プロトン、並びにNH、
4H）、ｍ、3.6（4H）中心。
ムピシリン３水和物（2.0重量部）及び１−ク
ロルカルボニル−２−オキソ−３−（４−メチ
ルスルホニル）ベンザルイミノ−イミダゾリジ
ン（1.6重量部）から製造した。ペニシラン−
酸は水及び酢酸エチルに不溶な結晶性沈殿とし
て分離した（1.6重量部）。このペニシリン−酸
を少量のジメチルホルムアミドに溶解し、計算
量の２−エチルヘキサン酸ナトリウム（メタノ
ール含有エーテル中）を添加し、この混合物を
多量のエーテル中に注ぐことによりペニシリン
のナトリウム塩を沈殿させた。 収量：Ｄ−α−｛〔２−オキソ−３−（４−メチ
ルスルホニル）−ベンザルイミノ−イミダゾ
リジン−１−イル〕−カルボニルアミノ｝−ベ
ンジルペニシリンのナトリウム塩、0.85重量
部。 β−ラクタム含量：90％ NMRスペクトルによれば、このペニシリン
は水約1.5モル、酢酸エチル0.2モル、ジメチル
ホルムアミド0.25モル及び２−エチルヘキサン
酸ナトリウム0.15モルを含有した。分析にはこ
れを考慮した。 計算値：C49.1 H5.1 N11.6 S8.5 分析値： 48.5 4.8 1.18 8.4 NMRシグナルτ＝2.5（4H）、2.2（1H）、2.2−
2.8（5H）、4.3−4.65（3H）、5.8（1H）、5.9
−6.4（4H）、6.85（3H）及び8.2−8.7ppm
（6H）。 このペニシリンを製造例1.3及び6.3に記述し
た如くアモキシシリン（1.5重量部）及び１−
クロルカルボニル−２−オキソ−３−（４−メ
チルスルホニル）−ベンザルイミノ−イミダゾ
リジン（1.18重量部）から製造した。最初に結
晶ペニシリン−酸（1.8重量部）として、次い
でそのナトリウム塩として得た。 収量：Ｄ−α−｛〔２−オキソ−３−（４−メチ
ルスルホニル）−ベンザルイミノ−イミダゾ
リジン−１−イル）〕−カルボニルアミノ｝−
ｐ−ヒドロキシフエニルペニシリンのナトリ
ウム塩2.0重量部。 β−ラクタム含量：85％ NMRスペクトルによれば、このペニシリン
は水約2.0モル、酢酸エチル0.25モル、ジメチ
ルホルムアミド0.7モル及び２−エチルヘキサ
ン酸ナトリウム0.08モルを含有した。分析には
これを考慮した。 計算値：C47.4 H5.1 N11.7 S8.0 分析値： 47.2 5.0 11.1 7.9 NMRシグナル、τ＝2.1（4H）、2.2（1H）、2.5
−3.3（4H）、4.35−4.65（3H）、5.8（1H）、
5.9−6.4（4H）、6.85（3H）及び8.2−
8.7ppm（6H）。 このペニシリンを製造例1.3及び6.3に記述し
た如くエピシリン（1.0重量部）及び１−クロ
ルカルボニル−２−オキソ−３−（４−メチル
スルホニル）−ベンザルイミノ−イミダゾリジ
ン（0.94重量部）から製造した。最初に結晶ペ
ニシリン−酸（1.8重量部）として、次いでそ
のナトリウム塩として得た。 収量：Ｄ−α−｛〔２−オキソ−３−（４−メチ
ルスルホニル）−ベンザルイミノ−イミダゾ
リジン−１−イル）〕−カルボニルアミノ｝−
α−（１・４−シクロヘキサジエン−１−イ
ル）−メチルペニシリンのナトリウム塩1.6重
量部。 β−ラクタム含量：81％ NMRスペクトルによれば、このペニシリン
は水約3.0モル、酢酸エチル0.3モル、ジメチル
ホルムアミド0.4モル及び２−エチルヘキサン
酸ナトリウムを0.12モル含有した。分析にはこ
れを考慮した。 計算値：C47.3 H5.5 N11.3 S8.1 分析値： 46.9 5.5 11.3 8.1 NMRシグナル、τ＝2.0（4H）、2.15（1H）、
4.0（1H）、4.25（2H）、4.45（2H）、5.0
（1H）、5.8（1H）、5.8−6.3（4H）、6.8
（3H）、7.0−7.4（4H）及び8.2−8.7ppm
（6H）。 製造例 ７ ２−オキソ−イミダゾリジン15.8重量部、亜
硝酸ナトリウム12.6重量部及び亜鉛粉末27.5重
量部、及びチオフエン−２−アルデヒド18.5重
量部を製造例1.1に記述したように反応させ
た。得られた１−（チオフエン−２−アルドイ
ミノ）−２−オキソ−イミダゾリジンをエタノ
ールと共に沸とうさせて不純物を除去し、又は
ジメチルホルムアミドから再結晶させた。融点
263〜265℃のもの22.4重量部。 IR（KBr）：3240及び1705（広巾）cm-1。 NMR（d6−DMSO）：7.88（ｓ、1H）、7.3−
70（ヘテロ芳香族プロトン、並びにNH、
4H）、ｍ、3.6（4H）中心。
１−（チオフエン−２−アルドイミノ）−２−
オキソ−イミダゾリジン9.8重量部、トリエチ
ルアミン16.2重量部、トリメチルクロルシラン
16.1重量部及びホスゲン5.1重量部を製造例1.2
における如く反応させた。１−クロルカルボニ
ル−２−オキソ−３−（チオフエン−２−アル
ドイミノ）−イミダゾリジンを無水アセトニト
リルから再結晶させた；融点184〜188℃、7.7
重量部。 IR（パラフイン油）：1830及び1720cm-1。 クロルカルボニル化合物は、除去できない出
発原料を依然含んでいた。これは続く反応にお
いて妨害物質とならなかつた。 80容量％水性THF40容量部中において、１
−クロルカルボニル−２−オキソ−３−（チオ
フエン−２−アルドイミノ）−イミダゾリジン
2.6重量部及びアムピシリン３水和物4.1重量部
を製造例1.3における如く反応させた。分解温
度210〜220℃及びβ−ラクタム含量89％の６−
｛Ｄ−α−〔（２−オキソ−３−｛チオフエン−２
−アルドイミノ｝−イミダゾリジン−１−イ
ル）−カルボニルアミノ〕−フエニルアセトアミ
ド｝−ペニシラン酸ナトリウム0.4重量部を得
た。 IR（KBr）：1760、1720、1660及び1600cm-1。 NMR（CD3OD）：7.90（ｓ、1H）、7.5−6.8
（芳香族及びヘテロ芳香族プロトン、8H）、
5.51（ｓ、5.4付近のｍと重なる、全3H）、
4.12（ｓ、1H）、3.79（広巾ｓ、4H）、1.57
（ｓ、3H）、1.48（ｓ、3H）δ。 C25H25N6NaO6S2・2.5H2O・0.25エーテル；
656.1
オキソ−イミダゾリジン9.8重量部、トリエチ
ルアミン16.2重量部、トリメチルクロルシラン
16.1重量部及びホスゲン5.1重量部を製造例1.2
における如く反応させた。１−クロルカルボニ
ル−２−オキソ−３−（チオフエン−２−アル
ドイミノ）−イミダゾリジンを無水アセトニト
リルから再結晶させた；融点184〜188℃、7.7
重量部。 IR（パラフイン油）：1830及び1720cm-1。 クロルカルボニル化合物は、除去できない出
発原料を依然含んでいた。これは続く反応にお
いて妨害物質とならなかつた。 80容量％水性THF40容量部中において、１
−クロルカルボニル−２−オキソ−３−（チオ
フエン−２−アルドイミノ）−イミダゾリジン
2.6重量部及びアムピシリン３水和物4.1重量部
を製造例1.3における如く反応させた。分解温
度210〜220℃及びβ−ラクタム含量89％の６−
｛Ｄ−α−〔（２−オキソ−３−｛チオフエン−２
−アルドイミノ｝−イミダゾリジン−１−イ
ル）−カルボニルアミノ〕−フエニルアセトアミ
ド｝−ペニシラン酸ナトリウム0.4重量部を得
た。 IR（KBr）：1760、1720、1660及び1600cm-1。 NMR（CD3OD）：7.90（ｓ、1H）、7.5−6.8
（芳香族及びヘテロ芳香族プロトン、8H）、
5.51（ｓ、5.4付近のｍと重なる、全3H）、
4.12（ｓ、1H）、3.79（広巾ｓ、4H）、1.57
（ｓ、3H）、1.48（ｓ、3H）δ。 C25H25N6NaO6S2・2.5H2O・0.25エーテル；
656.1
【表】
80容量％水性THF40容量部中において１−
クロルカルボニル−２−オキソ−３−（チオフ
エン−２−アルドイミノ）−イミダゾリジン2.6
重量部及びエピシリンナトリウム2.0重量部を
製造例1.5における如く反応させた。分解温度
205〜215℃及びβ−ラクタム含量89％の６−
｛Ｄ−α−〔（２−オキソ−３−｛チオフエン−２
−アルドイミノ｝−イミダゾリジン−１−イ
ル）カルボニルアミノ〕−シクロヘキサ−１・
４−ジエニル(1)−アセトアミド｝−ペニシラン
酸ナトリウム0.8重量部を得た。 IR（KBr）：1770、1730、1665及び1605cm-1。 NMR（CD3OD）：8.00（ｓ、1H）、7.5−7.0
（ヘテロ芳香族プロトン、3H）、5.95（広巾
ｓ、1H）、5.70（ｓ、2H）、5.50（ｓ、2H）、
5.00（ｓ、1H）、4.20（ｓ、1H）、3.86（広巾
ｓ、4H）、2.73（広巾ｓ、4H）、1.64（ｓ、
3H）、1.57（ｓ、3H）δ。 C25H27N6NaO6S2・2H2O、530.6
クロルカルボニル−２−オキソ−３−（チオフ
エン−２−アルドイミノ）−イミダゾリジン2.6
重量部及びエピシリンナトリウム2.0重量部を
製造例1.5における如く反応させた。分解温度
205〜215℃及びβ−ラクタム含量89％の６−
｛Ｄ−α−〔（２−オキソ−３−｛チオフエン−２
−アルドイミノ｝−イミダゾリジン−１−イ
ル）カルボニルアミノ〕−シクロヘキサ−１・
４−ジエニル(1)−アセトアミド｝−ペニシラン
酸ナトリウム0.8重量部を得た。 IR（KBr）：1770、1730、1665及び1605cm-1。 NMR（CD3OD）：8.00（ｓ、1H）、7.5−7.0
（ヘテロ芳香族プロトン、3H）、5.95（広巾
ｓ、1H）、5.70（ｓ、2H）、5.50（ｓ、2H）、
5.00（ｓ、1H）、4.20（ｓ、1H）、3.86（広巾
ｓ、4H）、2.73（広巾ｓ、4H）、1.64（ｓ、
3H）、1.57（ｓ、3H）δ。 C25H27N6NaO6S2・2H2O、530.6
【表】
製造例 ８
２−オキソ−イミダゾリジン15.8重量部、亜
硝酸ナトリウム12.6重量部及び亜鉛粉末27.5重
量部、及びフラン−２−アルデヒド15.8重量部
を製造例1.1に記述したように反応させた。融
点218〜220℃の１−フリリデンアミノ−２−オ
キソ−イミダゾリジン17.5重量部を得た。 IR（KBr）：3200、3110、1715及び1585cm-1。 NMR（d6−DMSO）：7.70（ｍ、1H）、7.50
（ｓ、1H）、7.15（広巾ｓ、1H）、6.50−6.75
（ｍ、2H）、ｍ、3.55（4H）δ中心。 計算値：C53.63 H5.06 N23.45 分析値： 53.7 5.0 23.2 １−フリリデンアミノ−２−オキソ−イミダ
ゾリジン11.5重量部、トリエチルアミン10.0重
量部、トリメチルクロルシラン13.2重量部及び
ホスゲン6.2重量部を製造例1.2における如く反
応させた。１−クロルカルボニル−２−オキソ
−３−フリリデンアミノ−イミダゾリジンを得
た。分解温度188〜192℃、3.8重量部。 IR（パラフイン油）：1800及び1700cm-1。 80容量％水性THF200容量部中において１−
クロルカルボニル−２−オキソ−３−（フラン
−２−アルドイミノ）−イミダゾリジン6.1重量
部及びアムピシリン３水和物20.4重量部を製造
例1.3における如く反応させた。分解温度200〜
207℃及びβ−ラクタム含量81％の６−｛Ｄ−α
−〔（２−オキソ−３−｛フラン−２−アルドイ
ミノ｝−イミダゾリジン−１−イル）−カルボニ
ルアミノ〕−シクロヘキサ−１・４−ジエニル
(1)−アセトアミド｝−ペニシラン酸ナトリウム
2.3重量部を得た。 IR（KBr）：1760、1715、1660及び1600cm-1。 NMR（CD3OD）：7.60（ｓ、1H）、7.50−6.35
（芳香族及びヘテロ芳香族プロトン、8H）、
5.55（ｓ、1H）、5.40（ｑ、2H）、4.12（ｓ、
1H）、ｍ、3.75（4H）中心、1.55（ｓ、
3H）、1.48（ｓ、3H）δ。 C24H25NaO7S・1.5H2O・0.25エーテル
硝酸ナトリウム12.6重量部及び亜鉛粉末27.5重
量部、及びフラン−２−アルデヒド15.8重量部
を製造例1.1に記述したように反応させた。融
点218〜220℃の１−フリリデンアミノ−２−オ
キソ−イミダゾリジン17.5重量部を得た。 IR（KBr）：3200、3110、1715及び1585cm-1。 NMR（d6−DMSO）：7.70（ｍ、1H）、7.50
（ｓ、1H）、7.15（広巾ｓ、1H）、6.50−6.75
（ｍ、2H）、ｍ、3.55（4H）δ中心。 計算値：C53.63 H5.06 N23.45 分析値： 53.7 5.0 23.2 １−フリリデンアミノ−２−オキソ−イミダ
ゾリジン11.5重量部、トリエチルアミン10.0重
量部、トリメチルクロルシラン13.2重量部及び
ホスゲン6.2重量部を製造例1.2における如く反
応させた。１−クロルカルボニル−２−オキソ
−３−フリリデンアミノ−イミダゾリジンを得
た。分解温度188〜192℃、3.8重量部。 IR（パラフイン油）：1800及び1700cm-1。 80容量％水性THF200容量部中において１−
クロルカルボニル−２−オキソ−３−（フラン
−２−アルドイミノ）−イミダゾリジン6.1重量
部及びアムピシリン３水和物20.4重量部を製造
例1.3における如く反応させた。分解温度200〜
207℃及びβ−ラクタム含量81％の６−｛Ｄ−α
−〔（２−オキソ−３−｛フラン−２−アルドイ
ミノ｝−イミダゾリジン−１−イル）−カルボニ
ルアミノ〕−シクロヘキサ−１・４−ジエニル
(1)−アセトアミド｝−ペニシラン酸ナトリウム
2.3重量部を得た。 IR（KBr）：1760、1715、1660及び1600cm-1。 NMR（CD3OD）：7.60（ｓ、1H）、7.50−6.35
（芳香族及びヘテロ芳香族プロトン、8H）、
5.55（ｓ、1H）、5.40（ｑ、2H）、4.12（ｓ、
1H）、ｍ、3.75（4H）中心、1.55（ｓ、
3H）、1.48（ｓ、3H）δ。 C24H25NaO7S・1.5H2O・0.25エーテル
製造例1.4における如く80容量％水性
THF100容量部中アモキシシリン３水和物9.4
重量部を１−クロルカルボニル−２−オキソ−
３−（フラン−２−アルドイミノ）−イミダゾリ
ジン5.5重量部と反応させた。６−｛Ｄ−α−
〔（２−オキソ−３−フリリデンアミノ−ベンザ
ルイミノ−イミダゾリジン−１−イル）−カル
ボニルアミノ〕−４−ヒドロキシフエニル−ア
セトアミド｝−ペニシラン酸ナトリウム0.1重量
部を得た。 IR（KBr）：1775、1730、1670及び1615cm-1。 NMR（CD3OD）：7.7−6.6（8H）、5.5
（3H）、4.18（ｓ、1H）、3.90（ｓ、4H）、
1.58（ｓ、3H）、1.50（ｓ、3H）δ。 製造例 ９ ２−オキソ−イミダゾリジン18.9重量部、亜
硝酸ナトリウム15.2重量部及び亜鉛粉末33.2重
量部を実施例2.1における如く処理し、２−ク
ロルチオフエン−５−アルデヒド29.1重量部と
反応させた。１−（２−クロルチオフエン−５
−アルドイミノ）−２−オキソ−イミダゾリジ
ン36.0重量部を得たが、これを連続的に水、エ
タノール及びエーテルで洗浄することにより不
純物を除去した。融点194〜197℃。 IR（KBr）：3260、1700（広巾）、1580cm-1。 NMR（d6−DMSO）：7.92及び7.78（ｓ、
1H、syn−及びanti−形共）、7.16及び7.10
（AB、NHと重なる、3H）、ｍ、3.6（4H）δ
中心。
THF100容量部中アモキシシリン３水和物9.4
重量部を１−クロルカルボニル−２−オキソ−
３−（フラン−２−アルドイミノ）−イミダゾリ
ジン5.5重量部と反応させた。６−｛Ｄ−α−
〔（２−オキソ−３−フリリデンアミノ−ベンザ
ルイミノ−イミダゾリジン−１−イル）−カル
ボニルアミノ〕−４−ヒドロキシフエニル−ア
セトアミド｝−ペニシラン酸ナトリウム0.1重量
部を得た。 IR（KBr）：1775、1730、1670及び1615cm-1。 NMR（CD3OD）：7.7−6.6（8H）、5.5
（3H）、4.18（ｓ、1H）、3.90（ｓ、4H）、
1.58（ｓ、3H）、1.50（ｓ、3H）δ。 製造例 ９ ２−オキソ−イミダゾリジン18.9重量部、亜
硝酸ナトリウム15.2重量部及び亜鉛粉末33.2重
量部を実施例2.1における如く処理し、２−ク
ロルチオフエン−５−アルデヒド29.1重量部と
反応させた。１−（２−クロルチオフエン−５
−アルドイミノ）−２−オキソ−イミダゾリジ
ン36.0重量部を得たが、これを連続的に水、エ
タノール及びエーテルで洗浄することにより不
純物を除去した。融点194〜197℃。 IR（KBr）：3260、1700（広巾）、1580cm-1。 NMR（d6−DMSO）：7.92及び7.78（ｓ、
1H、syn−及びanti−形共）、7.16及び7.10
（AB、NHと重なる、3H）、ｍ、3.6（4H）δ
中心。
無水ジオキサン60容量部中１−（２−クロル
チオフエン−５−アルドイミノ）−２−オキソ
−イミダゾリジン8.6重量部及びトリエチルア
ミン12.1重量部、及び無水ジオキサン25容量部
中トリメチルクロルシラン12.0重量部及びホス
ゲン3.9重量部を製造例2.2における如く反応さ
せた。過剰のホスゲンを除去した後に分離する
沈殿を別し、乾燥した。分解温度215〜220℃
の１−クロルカルボニル−２−オキソ−３−
（２−クロルチオフエン−２−アルドイミノ）−
イミダゾリジン5.1重量部を得た。 IR（パラフイン油）：1800cm-1。 80容量％水性THF140容量部中アムピシリン
３水和物13.9重量部を製造例1.3における如く
１−クロルカルボニル−２−オキソ−３−（２
−クロル−チオフエン−５−アルドイミノ）−
イミダゾリジン5.0重量部と反応させた。この
結果分解温度215〜225℃及びβ−ラクタム含量
90％の６−｛Ｄ−α−〔（２−オキソ−３−｛２−
クロルチオフエン−５−アルドイミノ｝−イミ
ダゾリジン−１−イル）−カルボニルアミノ〕−
フエニルアセトアミド｝−ペニシラン酸ナトリ
ウム7.5重量部を得た。 IR（KBr）：1765、1730、1670及び1605cm-1。 NMR（CD3OD）：7.77（ｓ、1H）、ｍ、7.32
（5H）中心、7.06及び6.83（AB、2H）、5.55
（ｓ、1H）、5.42（ｑ、2H）、4.13（ｓ、
1H）、3.77（広巾ｓ、4H）、1.56（ｓ、3H）、
1.48（ｓ、3H）δ。 C25H24ClN6NaO6S2・1H2O・1/4エーテル
チオフエン−５−アルドイミノ）−２−オキソ
−イミダゾリジン8.6重量部及びトリエチルア
ミン12.1重量部、及び無水ジオキサン25容量部
中トリメチルクロルシラン12.0重量部及びホス
ゲン3.9重量部を製造例2.2における如く反応さ
せた。過剰のホスゲンを除去した後に分離する
沈殿を別し、乾燥した。分解温度215〜220℃
の１−クロルカルボニル−２−オキソ−３−
（２−クロルチオフエン−２−アルドイミノ）−
イミダゾリジン5.1重量部を得た。 IR（パラフイン油）：1800cm-1。 80容量％水性THF140容量部中アムピシリン
３水和物13.9重量部を製造例1.3における如く
１−クロルカルボニル−２−オキソ−３−（２
−クロル−チオフエン−５−アルドイミノ）−
イミダゾリジン5.0重量部と反応させた。この
結果分解温度215〜225℃及びβ−ラクタム含量
90％の６−｛Ｄ−α−〔（２−オキソ−３−｛２−
クロルチオフエン−５−アルドイミノ｝−イミ
ダゾリジン−１−イル）−カルボニルアミノ〕−
フエニルアセトアミド｝−ペニシラン酸ナトリ
ウム7.5重量部を得た。 IR（KBr）：1765、1730、1670及び1605cm-1。 NMR（CD3OD）：7.77（ｓ、1H）、ｍ、7.32
（5H）中心、7.06及び6.83（AB、2H）、5.55
（ｓ、1H）、5.42（ｑ、2H）、4.13（ｓ、
1H）、3.77（広巾ｓ、4H）、1.56（ｓ、3H）、
1.48（ｓ、3H）δ。 C25H24ClN6NaO6S2・1H2O・1/4エーテル
【表】
製造例 10
２−オキソ−イミダゾリジン15.8重量部、亜
硝酸ナトリウム12.6重量部及び亜鉛粉末27.5重
量部を製造例2.1における如く処理し、３−ブ
ロムチオフエン−５−アルデヒド31.5重量部と
反応させた。１−（３−ブロムチオフエン−５
−アルドイミノ）−２−オキソ−イミダゾリジ
ン41.2部を得た。この物質を水、エタノール及
びエーテルで連続的に洗浄し、DMFから再結
晶させた。 融点253−255℃。 IR（KBr）：3230及び1710cm-1。 NMR（d6−DMSO）：7.77（ｓ、1H）、7.60
（ｓ、1H）、7.28（ｓ、1H）、7.24（ｓ、
1H）、ｍ、3.6（4H）中心。
硝酸ナトリウム12.6重量部及び亜鉛粉末27.5重
量部を製造例2.1における如く処理し、３−ブ
ロムチオフエン−５−アルデヒド31.5重量部と
反応させた。１−（３−ブロムチオフエン−５
−アルドイミノ）−２−オキソ−イミダゾリジ
ン41.2部を得た。この物質を水、エタノール及
びエーテルで連続的に洗浄し、DMFから再結
晶させた。 融点253−255℃。 IR（KBr）：3230及び1710cm-1。 NMR（d6−DMSO）：7.77（ｓ、1H）、7.60
（ｓ、1H）、7.28（ｓ、1H）、7.24（ｓ、
1H）、ｍ、3.6（4H）中心。
【表】
値：
無水ジオキサン120容量部中１−（３−ブロム
チオフエン−５−アルドイミノ）−２−オキソ
−イミダゾリジン12.2重量部及びトリエチルア
ミン14.1重量部、及び無水ジオキサン50容量部
中トリメチルクロルシラン14.0重量部及びホス
ゲン4.6重量部を製造例2.2における如く反応さ
せた。過剰のホスゲンを除去した後に分離する
沈殿を別し、液を濃縮し、残渣を無水エー
テルでそしやくし、別し、乾燥した。融点
165〜170℃の１−クロルカルボニル−２−オキ
ソ−３−（３−ブロムチオフエン−２−アルド
イミノ）−イミダゾリジン7.5重量部を得た。こ
の生成物は出発原料の一部を依然含有した。 IR（パラフイン油）：1780および1690cm-1。 80容量％水性THF70容量部中アムピシリン
３水和物6.5重量部を製造例1.3における如く１
−クロルカルボニル−２−オキソ−３−（３−
ブロムチオフエン−５−アルドイミノ）−イミ
ダゾリジン2.7重量部と反応させた。この結果
分解温度210〜220℃及びβ−ラクタム含量85％
の６−｛Ｄ−α−〔（２−オキソ−３−｛３−ブロ
ムチオフエン−５−アルドイミノ｝−イミダゾ
リジン−１−イル）−カルボニルアミノ〕−フエ
ニルアセトアミド｝−ペニシラン酸ナトリウム
2.2重量部を得た。 IR（KBr）：1765、1730、1675及び1610cm-1。 NMR（CD3OD）：7.83−7.20（8H）、5.53
（ｓ、1H）、5.42（ｑ、2H）、4.12（ｓ、
1H）、3.78（広巾ｓ、4H）、1.55（ｓ、3H）、
1.48（ｓ、3H）δ。 製造例1.4における如く80容量％水性
THF100容量部中アモキシシリン３水和物7.5
重量部を１−クロルカルボニル−２−オキソ−
３−（３−ブロムチオフエン−５−アルドイミ
ノ−イミダゾリジン6.0重量部と反応させた。
この結果６−｛Ｄ−α−〔（２−オキソ−３−｛３
−ブロムチオフエン−５−アルドイミノ｝−イ
ミダゾリジン−１−イル）−カルボニルアミ
ノ〕−４−ヒドロキシフエニル−アセトアミ
ド｝−ペニシラン酸ナトリウム4.3重量部を得
た。 IR（KBr）：1760、1720、1670及び1605cm-1。 NMR（CD3OD）：7.80（ｓ、1H）、6.6−7.4
（6H）、5.5（ｍ、3H）、4.12（ｓ、1H）、3.78
（ｓ、広巾、4H）、1.54（ｓ、3H）、1.48
（ｓ、Ｈ）δ。 C25H24BrN6NaO7S2・H2O 計算値：C41.50 H3.91 S8.84 分析値：C41.7 H4.3 S8.3 製造例 11 1N水酸化ナトリウム溶液（150容量部）中１
−アミノ−２−オキソ−イミダゾリジン塩酸塩
（21重量部）に桂皮アルデヒド（18.5重量部）
を20℃で撹拌しながら添加し、次いでこの混合
物を更に90分間同一の温度で撹拌し、次いで16
時間放置した。分離した沈殿を別し、水で十
分洗浄し、デシケーター中P2O5で乾燥した。 収量：29.9重量部。 融点＝209〜210℃（コフラーベンチ）。 この基質は依然水0.28モル当量を含有した。
分析にはこれを考慮した。 計算値：C65.4 H6.1 N19.1 分析値：C65.5 H6.1 N19.1 １−（シンナミリデン−アミノ）−２−オキソ
−イミダゾリジン（10重量部）、ベンゾニトリ
ル（50容量部）及びトリエチルアミン（7.7容
量部）の混合物に、ベンゾニトリル（15容量
部）中ホスゲン（4.3容量部）を撹拌し且つ
氷／水で冷却しながら滴々に添加した。次いで
混合物を冷却し続けながら更に4.5時間撹拌し
た。生成した沈殿を別し、塩化メチレン約30
容量部中で２時間20℃下に撹拌し、再び別
し、デシケーター中P2O5で乾燥した。 収量：8.2重量部。 融点＝227〜230℃（コフラーベンチ）。 この基質は依然トリエチルアミン塩酸塩を含
有したが、これは更なる反応を妨害しなかつ
た。 IRスペクトル（−CO−Cl）：1800cm-1（パラ
フイン油中）。 このペニシリンを製造例1.3に記載の如くア
ムピシリン３水和物（2.0重量部）及び１−ク
ロルカルボニル−２−オキソ−３−（シンナミ
リデンアミノ）−イミダゾリン（2.06重量部；
基質中に存在するトリエチルアミンのために過
剰で使用）から製造した。 収量：Ｄ−α−〔（２−オキソ−３−シンナミリ
デンアミノ−イミダゾリジン−１−イル）−
カルボニルアミノ〕−ベンジルペニシリンの
ナトリウム塩2.1重量部。 β−ラクタム：82％ NMRスペクトルによれば、基質はH2O約2.6
モル当量及び２−エチルヘキサン酸ナトリウム
0.56モル当量を含有した。分析にはこれを考慮
した。 計算値：C53.6 H5.6 N11.2 S4.3 分析値：C53.6 H5.6 N10.8 S4.3 NMRシグナル、τ＝2.3−3.2（13H）、4.45
（1H）、4.45−4.75（AB、2H）、5.9（1H）、
6.1−6.4（4H）、8.5（3H）及び8.55ppm
（3H）。 IRスペクトル（パラフイン油中）（カルボニ ル範囲）：1770、1730、1670、1610及び1525cm
-1。 このペニシリンを製造例1.3に記載の如くア
モキシシリン３水和物（1.5重量部）及び１−
クロルカルボニル−２−オキソ−３−（シンナ
ミリデン−アミノ）−イミダゾリジン（1.49重
量部）から製造した。 収量：Ｄ−α−〔（２−オキソ−３−シンナミリ
デンアミノ−イミダゾリジン−１−イル）−
カルボニルアミノ〕−ｐ−ヒドロキシ−ベン
ジルペニシリンのナトリウム塩1.3重量部。 β−ラクタム含量：88％ NMRスペクトルによれば、基質はH2O約1.5
モル当量及び２−エチルヘキサン酸ナトリウム
0.36モル当量を含有した。分析にはこれを考慮
した。 計算値：C53.6 H5.2 N11.8 S4.5 分析値：C53.6 H5.7 N11.7 S4.6 IRスペクトル（パラフイン中）（カルボニル 範囲）：1770、1740、1670、1615及び1555−
1520cm-1。 このペニシリンを製造例1.3に記載の如くエ
ピシリン（1.5重量部）及び１−クロルカルボ
ニル−２−オキソ−３−（シンナミリデンアミ
ノ）−イミダゾリン（1.77重量部；基質中に存
在するトリエチルアミンのために過剰で使用）
から製造した。 収量：Ｄ−α−〔（２−オキソ−３−シンナミリ
デンアミノ−イミダゾリジン−１−イル）−
カルボニルアミノ〕−α−（１・４−シクロヘ
キサジエン−１−イル）−メチルペニシリン
のナトリウム塩1.6重量部。 β−ラクタム含量：82％ NMRスペクトルによれば、基質はH2O約２
モル当量及び２−エチルヘキサン酸ナトリウム
0.36モル当量を含有した。分析にはこれを考慮
した。 計算値：C54.0 H5.6 N11.8 S4.5 分析値：C54.0 H5.7 N11.7 S4.5 IRスペクトル（パラフイン油中）（カルボニ ル範囲）：1772、1730、1670、1610及び1530cm
-1。 NMRシグナル、τ＝2.25−3.15（8H）、4.05
（1H）、4.3（2H）、4.5（2H）、5.0（1H）、5.8
（1H）、6.05−6.4（4H）、7.15−7.45（4H）、
8.4（3H）及び8.46ppm（3H）。 製造例 12 メタノール及び水（それぞれ50容量部）の混
合物中１−アミノ−２−オキソ−イミダゾリジ
ン（10.1重量部）の溶液にピリジン−３−アル
デヒド（10.7重量部）を添加し、次いで混合物
を20℃で約20時間撹拌した。生成した沈殿を
別し、水及び少量のメタノールで洗浄し、60
℃、真空下にP2O5で乾燥した。 収量：16.5重量部。 融点＝195℃（コフラーベンチ）。 計算値：C56.9 H5.3 N29.5 O8.4 分析値：C56.9 H5.2 N30.0 O8.0 ベンゾニトリル（30容量部）及びトリエチル
アミン（2.6容量部）の混合物中１−（３−ピリ
ジル−メチリデンアミノ）−２−オキソ−イミ
ダゾリジン（3.0重量部）の懸濁液に、THF
（10容量部）中ホスゲン（1.35容量部）の溶液
を氷水で冷却しながら添加した。20分後混合物
を20℃にし、この温度で夜通し撹拌した。存在
する沈殿を別し、エーテル及び次いでジクロ
ルメタンで洗浄し、乾燥した。 収量：4.2重量部。 IRスペクトル（CO−Cl）：1800cm-1（パラフ
イン油中）。 融点＝252℃（コフラーベンチ）。 このペニシリンを製造例1.3に記述した如く
アムピシリン３水和物（1.0重量％）及び１−
クロルカルボニル−２−オキソ−３−（３−ピ
リジル−メチリデンアミノ）−イミダゾリジン
（0.63重量部）から製造した。THFを除去し且
つ酢酸エチルで覆つた反応溶液を酸性にした
時、ペニシリンの一部が酢酸エチルに不溶な遊
離酸として得られた（0.20重量部；IRスペクト
ル（パラフイン油中）（カルボニル範囲）：
1775、1725、1670及び1520cm-1）。ナトリウム
塩は２−エチルヘキサン酸で沈殿することによ
り有機相から得た。 収量：Ｄ−α−｛〔（２−オキソ−３−（３−ピリ
ジル−メチリデンアミノ）−イミダゾリジン
−１−イル）−カルボニルアミノ〕−ベンジル
ペニシリンのナトリウム塩0.70重量部。 β−ラクタム含量：90％ NMRスペクトルによれば、基質はH2O約3.3
モル当量及び２−エチルヘキサン酸ナトリウム
0.13モル当量を含有した。分析にはこれを考慮
した。 計算値：C48.6 H5.3 N14.7 S4.8 分析値：C48.5 H5.8 N14.5 S4.8 IRスペクトル（パラフイン油中）（カルボニ ル範囲）：1768、1722、1667、1625、1600、
1550及び1525cm-1。 NMRシグナル、τ＝1.0−1.2（1H）、1.35−
1.55（1H）、1.6−1.85（1H）、2.15（1H）、
2.3−2.8（6H）、4.3（1H）、4.3−4.6（AB；
2H）、5.8（1H）、5.9−6.2（4H）、8.4（3H）
及び8.45ppm（3H）。 製造例 13 ３−メチルベンズアルデヒドを１−アミノ−
２−オキソ−イミダゾリジン塩酸塩（14.0重量
部）及び1N−水酸化ナトリウム溶液（100容量
部）の混合物に添加し、次いで混合物を更に５
時間20℃で撹拌した。生成した沈殿を別し、
水性し、乾燥した。 収量：20.3重量部。融点＝205〜207℃（コフラ
ーベンチ）。 １−（３−メチルベンジリデン−アミノ）−２
−オキソ−イミダゾリジン（12.1重量部）、ベ
ンゼン（150容量部）及びトリエチルアミン
（13.4重量部）の穏やかに沸とうする混合物に
トリメチルクロルシラン（9.65重量部）のベン
ゼン（50容量部）溶液を１時間に亘つて滴々に
添加した。次いで混合物を20時間還流下に沸と
うさせ、トリエチルアミン塩酸塩を熱時別
し、熱ベンゼンでゆすいだ。10℃まで冷却した
溶液にホスゲン（4.7容量部）のベンゼン（30
容量部）溶液を添加し、次いで混合物を48時間
20℃で放置した。生成した沈殿を別し、ベン
ゼンで洗浄し、塩化メチレン（40容量部）でそ
しやくし、乾燥した。 収量：3.2重量部。融点＝209〜210℃（コフラ
ーベンチ）。 計算値： C54.3 H4.5 Cl 13.4 N15.8 分析値： C54.5 H4.6 Cl 13.5 N15.4 IRスペクトル（CO・Cl）：1810cm-1（パラフ
イン油中）。 このペニシリンを製造例1.3に記載の如くア
ムピシリン３水和物（2.0重量部）及び１−ク
ロルカルボニル−２−オキソ−３−（３−メチ
ルベンジリデンアミノ）−イミダゾリン（1.6重
量部）から製造した。 収量：Ｄ−α−〔（２−オキソ−３−（３−メチ
ルベンジリデンアミノ）−イミダゾリジン−
１−イル）−カルボニルアミノ〕−ベンジルペ
ニシリンナトリウム2.55重量部。 β−ラクタム含量：90％ NMRスペクトルによれば、基質はH2O約３
モル当量及び２−エチルヘキサン酸ナトリウム
約0.06モル当量を含有した。分析にはこれを考
慮した。 計算値：C52.1 H5.4 N12.6 S4.8 分析値：C51.9 H6.3 N12.4 S4.9 IRスペクトル（パラフイン油中）（カルボニ ル範囲）：1770、1730、1675、1612及び1530cm
-1。 NMRシグナル（CD3OD）、τ＝2.25−2.9
（10H）、4.35（1H）、4.35−4.65（AB、
2H）、5.85（1H）、6.1−6.4（4H）、7.7
（3H）、8.4（3H）及び8.5ppm（3H）。 このペニシリンを製造例1.3に記載の如くア
モキシシリン３水和物（1.0重量部）及び１−
クロルカルボニル−２−オキソ−３−（３−メ
チルベンジリデンアミノ）−イミダゾリジン
（0.73重量部）から製造した。 収量：結晶Ｄ−α−｛〔（２−オキソ−３−（３−
メチルベンジリデンアミノ）−イミダゾリジ
ン−１−イル）−カルボニルアミノ〕−ｐ−ヒ
ドロキシ−ベンジルペニシリンのナトリウム
塩1.1重量部。 β−ラクタム含量：90％ NMRスペクトルによれば、基質はH2O約2.9
モル当量及び２−エチルヘキサン酸ナトリウム
0.16モル当量を含有した。分析にはこれを考慮
した。 計算値：C50.5 H5.3 N12.1 S4.6 分析値：C50.5 H5.4 N11.9 S4.6 IRスペクトル（パラフイン油中）（カルボニ ル範囲）：1790、1765、1720、1690、1660、
1612、1590、1550及び1510cm-1。 NMRシグナル（CD3OD中）、τ＝2.2−3.3
（9H）、4.4−4.65（3H）、5.85（1H）、6.0−
6.3（4H）、7.65（3H）、8.4（3H）及び
8.5ppm（3H）。 このペニシリンは、製造例1.3に記述した如
くエピシリン（1.0重量部）を１−クロルカル
ボニル−２−オキソ−３−（３−メチルベンジ
リデン−アミノ）−イミダゾリジン（0.91重量
部）と反応させることによつて製造した。ナト
リウム塩を沈殿させることにより、無定形ペニ
シリン塩0.8重量部を最初に得た。次いで母液
から更に沈殿せることにより、0.9重量部の結
晶Ｄ−α−｛〔２−オキソ−３−（３−メチルベ
ンジリデン−アミノ）−イミダゾリジン−１−
イル〕−カルボニルアミノ｝−α−（１・４−シ
クロヘキサジエン−１−イル）−メチルペニシ
リンのナトリウム塩を得た。 無定形塩のIRスペクトル（パラフイン油中） （カルボニル範囲）：1770、1730、1670、1610
及び1525cm-1。 結晶塩のIRスペクトル（パラフイン油中） （カルボニル範囲）：1790、（1775）、1740、
1712、1660、1600、1575及び1520cm-1。 NMRシグナル（CD3OD中）、τ＝2.1−2.8
（5H）、4.05（1H）、4.3（2H）、4.5（2H）、
5.0（1H）、5.8（1H）、6.1（4H）、7.25
（4H）、7.65（3H）、8.35（3H）及び8.45ppm
（3H）。 製造例 14 この基質は、製造例13.1の方法に従い、１−
アミノ−２−オキソ−イミダゾリジン塩酸塩
（14.0重量部）及び４−フルオルベンズアルデ
ヒド（12.8重量部）から製造した。 収量：20.4重量部。融点＝229〜230℃（コフラ
ーベンチ）。 １−（４−フルオルベンジリデンアミノ）−２
−オキソ−イミダゾリジン（6.0重量部）、ベン
ゾニトリル（50容量部）及びトリエチルアミン
（８容量部）の混合物に、ホスゲン（4.2容量
部）のベンゾニトリル（10容量部）溶液を氷／
水で冷却し且つ撹拌しながら滴々に添加した。
次いで混合物を更に３時間20℃で撹拌した。沈
殿を別し、塩化メチレン（240容量部）に懸
濁させ、再び別し、乾燥した。 収量：0.9重量部（母液は更にこの基質のいく
らかを含む）。 この基質はトリエチルアミン塩酸塩を完全に
除くことができなかつたが、これは更なる反応
を妨害しなかつた。 IRスペクトル（CO・Cl）：1820／1810cm-1
（パラフイン油中）。 融点＝240〜247℃、分解（コフラーベンチ）。 このペニシリンを製造例1.3に記載の如くア
ムピシリン３水和物（1.0重量部）及び１−ク
ロルカルボニル−２−オキソ−３−（４−フル
オルベンジリデンアミノ）−イミダゾリン（0.8
重量部）から製造した。 収量：Ｄ−α−〔（２−オキソ−３−（４−フル
オルベンジリデンアミノ）−イミダゾリジン
−１−イル）−カルボニルアミノ〕−ベンジル
ペニシリンのナトリウム塩1.2重量部。 β−ラクタム含量：93％ NMRスペクトルによれば、基質はH2O約1.7
モル当量を含有した。分析にはこれを考慮し
た。 計算値：C51.1 H4.6 N13.2 S5.0 分析値：C51.1 H5.4 N13.2 S5.1 IRスペクトル（パラフイン油中）（カルボニ ル範囲）：1790（1967）、1730、1702、1670
（肩）、1660及び1602cm-1。 NMRシグナル（CD3OD中）＝2.1−3.1（10H）、
4.4（1H）、4.4−4.65（AB、2H）、5.85
（1H）、6.0−6.3（4H）、8.45（3H）及び
8.55ppm（3H）。 製造例 15 この基質は、製造例13.1の方法に従い、１−
アミノ−２−オキソ−イミダゾリジン塩酸塩
（14.0重量部）及び２−フルオルベンズアルデ
ヒド（12.7重量部）から製造した。 収量：17.6重量部。融点＝214〜216℃（コフラ
ーベンチ）。 １−（２−フルオルベンジリデンアミノ）−２
−オキソ−イミダゾリジン（6.0重量部）、ベン
ゾニトリル（50容量部）及びトリエチルアミン
（８容量部）の混合物に、ホスゲン（4.2容量
部）のベンゾニトリル（10容量部）溶液を氷／
水で冷却し且つ撹拌しながら滴々に添加した。
次いで混合物を更に３時間20℃で撹拌した。沈
殿を別し、エーテルで洗浄し、塩化メチレン
（約120容量部）に懸濁させ、再び別し、乾燥
した。 収量：5.6重量部。 融点：230℃（コフラーベンチ）。 IRスペクトル（CO−Cl）：1800cm-1（約1815
に肩あり）。 この基質はトリエチルアミン塩酸塩を完全に
除くことができなかつたが、これは更なる反応
を妨害しなかつた。 このペニシリンは製造例1.3の方法に従いア
ムピシリン３水和物（10重量部）及び１−クロ
ルカルボニル−２−オキソ−３−（２−フルオ
ルベンジリデン−アミノ）−イミダゾリジン
（0.8重量部）から製造した。 収量：結晶Ｄ−α−〔（２−オキソ−３−（２−
フルオルベンジリデン−アミノ）−イミダゾ
リジン−１−イル）−カルボニルアミノ〕−ベ
ンジルペニシリンのナトリウム塩0.55重量
部。 β−ラクタム含量：90％ NMRスペクトルによれば、基質はH2O約2.9
モル当量を含有した。分析にはこれを考慮し
た。 計算値：C49.4 H4.9 N12.8 S4.9 分析値：C49.4 H4.9 N12.6 S5.3 IRスペクトル（パラフイン油中）（カルボニ ル範囲）：1793（1775）、1740（1700、1680両
方共に肩）、1660、1610、1560及び1520cm
-1。 NMRシグナル（CD3OD中）、τ＝1.8−3.1
（10）、4.4（1H）、4.4−4.65（2H）、5.8
（1H）、6.0−6.3（4H）、8.45（3H）及び
8.55ppm（3H）。 製造例 16 ２−オキソ−イミダゾリジン47.5重量部、亜
硝酸ナトリウム38.0重量部、及び亜鉛粉末82.5
重量部を製造例2.1における如く処理し、２−
クロルベンズアルデヒド64.0重量部と反応させ
た。１−（２−クロル）−ベンザルイミノ−２−
オキソ−イミダゾリジン15.0重量部を得、エタ
ノールから再結晶した。融点216〜17℃ １−（２−クロル）−ベンザルイミノ−２−オ
キソ−イミダゾリジン50.0重量部及びトリエチ
ルアミン73.0重量部の無水ジオキサン400容量
部中溶液、トリメチルクロルシラン72.7重量部
の無水ジオキサン50容量部溶液、及びホスゲン
44.5重量部を製造例2.2における如く反応させ
た。１−クロルカルボニル−２−オキソ−３−
（２−クロル）−ベンザルイミノ−イミダゾリジ
ン37.2重量部を得、アセトニトリルから再結晶
させた。融点233〜７℃。 IR（パラフイン油）：1800cm-1。
無水ジオキサン120容量部中１−（３−ブロム
チオフエン−５−アルドイミノ）−２−オキソ
−イミダゾリジン12.2重量部及びトリエチルア
ミン14.1重量部、及び無水ジオキサン50容量部
中トリメチルクロルシラン14.0重量部及びホス
ゲン4.6重量部を製造例2.2における如く反応さ
せた。過剰のホスゲンを除去した後に分離する
沈殿を別し、液を濃縮し、残渣を無水エー
テルでそしやくし、別し、乾燥した。融点
165〜170℃の１−クロルカルボニル−２−オキ
ソ−３−（３−ブロムチオフエン−２−アルド
イミノ）−イミダゾリジン7.5重量部を得た。こ
の生成物は出発原料の一部を依然含有した。 IR（パラフイン油）：1780および1690cm-1。 80容量％水性THF70容量部中アムピシリン
３水和物6.5重量部を製造例1.3における如く１
−クロルカルボニル−２−オキソ−３−（３−
ブロムチオフエン−５−アルドイミノ）−イミ
ダゾリジン2.7重量部と反応させた。この結果
分解温度210〜220℃及びβ−ラクタム含量85％
の６−｛Ｄ−α−〔（２−オキソ−３−｛３−ブロ
ムチオフエン−５−アルドイミノ｝−イミダゾ
リジン−１−イル）−カルボニルアミノ〕−フエ
ニルアセトアミド｝−ペニシラン酸ナトリウム
2.2重量部を得た。 IR（KBr）：1765、1730、1675及び1610cm-1。 NMR（CD3OD）：7.83−7.20（8H）、5.53
（ｓ、1H）、5.42（ｑ、2H）、4.12（ｓ、
1H）、3.78（広巾ｓ、4H）、1.55（ｓ、3H）、
1.48（ｓ、3H）δ。 製造例1.4における如く80容量％水性
THF100容量部中アモキシシリン３水和物7.5
重量部を１−クロルカルボニル−２−オキソ−
３−（３−ブロムチオフエン−５−アルドイミ
ノ−イミダゾリジン6.0重量部と反応させた。
この結果６−｛Ｄ−α−〔（２−オキソ−３−｛３
−ブロムチオフエン−５−アルドイミノ｝−イ
ミダゾリジン−１−イル）−カルボニルアミ
ノ〕−４−ヒドロキシフエニル−アセトアミ
ド｝−ペニシラン酸ナトリウム4.3重量部を得
た。 IR（KBr）：1760、1720、1670及び1605cm-1。 NMR（CD3OD）：7.80（ｓ、1H）、6.6−7.4
（6H）、5.5（ｍ、3H）、4.12（ｓ、1H）、3.78
（ｓ、広巾、4H）、1.54（ｓ、3H）、1.48
（ｓ、Ｈ）δ。 C25H24BrN6NaO7S2・H2O 計算値：C41.50 H3.91 S8.84 分析値：C41.7 H4.3 S8.3 製造例 11 1N水酸化ナトリウム溶液（150容量部）中１
−アミノ−２−オキソ−イミダゾリジン塩酸塩
（21重量部）に桂皮アルデヒド（18.5重量部）
を20℃で撹拌しながら添加し、次いでこの混合
物を更に90分間同一の温度で撹拌し、次いで16
時間放置した。分離した沈殿を別し、水で十
分洗浄し、デシケーター中P2O5で乾燥した。 収量：29.9重量部。 融点＝209〜210℃（コフラーベンチ）。 この基質は依然水0.28モル当量を含有した。
分析にはこれを考慮した。 計算値：C65.4 H6.1 N19.1 分析値：C65.5 H6.1 N19.1 １−（シンナミリデン−アミノ）−２−オキソ
−イミダゾリジン（10重量部）、ベンゾニトリ
ル（50容量部）及びトリエチルアミン（7.7容
量部）の混合物に、ベンゾニトリル（15容量
部）中ホスゲン（4.3容量部）を撹拌し且つ
氷／水で冷却しながら滴々に添加した。次いで
混合物を冷却し続けながら更に4.5時間撹拌し
た。生成した沈殿を別し、塩化メチレン約30
容量部中で２時間20℃下に撹拌し、再び別
し、デシケーター中P2O5で乾燥した。 収量：8.2重量部。 融点＝227〜230℃（コフラーベンチ）。 この基質は依然トリエチルアミン塩酸塩を含
有したが、これは更なる反応を妨害しなかつ
た。 IRスペクトル（−CO−Cl）：1800cm-1（パラ
フイン油中）。 このペニシリンを製造例1.3に記載の如くア
ムピシリン３水和物（2.0重量部）及び１−ク
ロルカルボニル−２−オキソ−３−（シンナミ
リデンアミノ）−イミダゾリン（2.06重量部；
基質中に存在するトリエチルアミンのために過
剰で使用）から製造した。 収量：Ｄ−α−〔（２−オキソ−３−シンナミリ
デンアミノ−イミダゾリジン−１−イル）−
カルボニルアミノ〕−ベンジルペニシリンの
ナトリウム塩2.1重量部。 β−ラクタム：82％ NMRスペクトルによれば、基質はH2O約2.6
モル当量及び２−エチルヘキサン酸ナトリウム
0.56モル当量を含有した。分析にはこれを考慮
した。 計算値：C53.6 H5.6 N11.2 S4.3 分析値：C53.6 H5.6 N10.8 S4.3 NMRシグナル、τ＝2.3−3.2（13H）、4.45
（1H）、4.45−4.75（AB、2H）、5.9（1H）、
6.1−6.4（4H）、8.5（3H）及び8.55ppm
（3H）。 IRスペクトル（パラフイン油中）（カルボニ ル範囲）：1770、1730、1670、1610及び1525cm
-1。 このペニシリンを製造例1.3に記載の如くア
モキシシリン３水和物（1.5重量部）及び１−
クロルカルボニル−２−オキソ−３−（シンナ
ミリデン−アミノ）−イミダゾリジン（1.49重
量部）から製造した。 収量：Ｄ−α−〔（２−オキソ−３−シンナミリ
デンアミノ−イミダゾリジン−１−イル）−
カルボニルアミノ〕−ｐ−ヒドロキシ−ベン
ジルペニシリンのナトリウム塩1.3重量部。 β−ラクタム含量：88％ NMRスペクトルによれば、基質はH2O約1.5
モル当量及び２−エチルヘキサン酸ナトリウム
0.36モル当量を含有した。分析にはこれを考慮
した。 計算値：C53.6 H5.2 N11.8 S4.5 分析値：C53.6 H5.7 N11.7 S4.6 IRスペクトル（パラフイン中）（カルボニル 範囲）：1770、1740、1670、1615及び1555−
1520cm-1。 このペニシリンを製造例1.3に記載の如くエ
ピシリン（1.5重量部）及び１−クロルカルボ
ニル−２−オキソ−３−（シンナミリデンアミ
ノ）−イミダゾリン（1.77重量部；基質中に存
在するトリエチルアミンのために過剰で使用）
から製造した。 収量：Ｄ−α−〔（２−オキソ−３−シンナミリ
デンアミノ−イミダゾリジン−１−イル）−
カルボニルアミノ〕−α−（１・４−シクロヘ
キサジエン−１−イル）−メチルペニシリン
のナトリウム塩1.6重量部。 β−ラクタム含量：82％ NMRスペクトルによれば、基質はH2O約２
モル当量及び２−エチルヘキサン酸ナトリウム
0.36モル当量を含有した。分析にはこれを考慮
した。 計算値：C54.0 H5.6 N11.8 S4.5 分析値：C54.0 H5.7 N11.7 S4.5 IRスペクトル（パラフイン油中）（カルボニ ル範囲）：1772、1730、1670、1610及び1530cm
-1。 NMRシグナル、τ＝2.25−3.15（8H）、4.05
（1H）、4.3（2H）、4.5（2H）、5.0（1H）、5.8
（1H）、6.05−6.4（4H）、7.15−7.45（4H）、
8.4（3H）及び8.46ppm（3H）。 製造例 12 メタノール及び水（それぞれ50容量部）の混
合物中１−アミノ−２−オキソ−イミダゾリジ
ン（10.1重量部）の溶液にピリジン−３−アル
デヒド（10.7重量部）を添加し、次いで混合物
を20℃で約20時間撹拌した。生成した沈殿を
別し、水及び少量のメタノールで洗浄し、60
℃、真空下にP2O5で乾燥した。 収量：16.5重量部。 融点＝195℃（コフラーベンチ）。 計算値：C56.9 H5.3 N29.5 O8.4 分析値：C56.9 H5.2 N30.0 O8.0 ベンゾニトリル（30容量部）及びトリエチル
アミン（2.6容量部）の混合物中１−（３−ピリ
ジル−メチリデンアミノ）−２−オキソ−イミ
ダゾリジン（3.0重量部）の懸濁液に、THF
（10容量部）中ホスゲン（1.35容量部）の溶液
を氷水で冷却しながら添加した。20分後混合物
を20℃にし、この温度で夜通し撹拌した。存在
する沈殿を別し、エーテル及び次いでジクロ
ルメタンで洗浄し、乾燥した。 収量：4.2重量部。 IRスペクトル（CO−Cl）：1800cm-1（パラフ
イン油中）。 融点＝252℃（コフラーベンチ）。 このペニシリンを製造例1.3に記述した如く
アムピシリン３水和物（1.0重量％）及び１−
クロルカルボニル−２−オキソ−３−（３−ピ
リジル−メチリデンアミノ）−イミダゾリジン
（0.63重量部）から製造した。THFを除去し且
つ酢酸エチルで覆つた反応溶液を酸性にした
時、ペニシリンの一部が酢酸エチルに不溶な遊
離酸として得られた（0.20重量部；IRスペクト
ル（パラフイン油中）（カルボニル範囲）：
1775、1725、1670及び1520cm-1）。ナトリウム
塩は２−エチルヘキサン酸で沈殿することによ
り有機相から得た。 収量：Ｄ−α−｛〔（２−オキソ−３−（３−ピリ
ジル−メチリデンアミノ）−イミダゾリジン
−１−イル）−カルボニルアミノ〕−ベンジル
ペニシリンのナトリウム塩0.70重量部。 β−ラクタム含量：90％ NMRスペクトルによれば、基質はH2O約3.3
モル当量及び２−エチルヘキサン酸ナトリウム
0.13モル当量を含有した。分析にはこれを考慮
した。 計算値：C48.6 H5.3 N14.7 S4.8 分析値：C48.5 H5.8 N14.5 S4.8 IRスペクトル（パラフイン油中）（カルボニ ル範囲）：1768、1722、1667、1625、1600、
1550及び1525cm-1。 NMRシグナル、τ＝1.0−1.2（1H）、1.35−
1.55（1H）、1.6−1.85（1H）、2.15（1H）、
2.3−2.8（6H）、4.3（1H）、4.3−4.6（AB；
2H）、5.8（1H）、5.9−6.2（4H）、8.4（3H）
及び8.45ppm（3H）。 製造例 13 ３−メチルベンズアルデヒドを１−アミノ−
２−オキソ−イミダゾリジン塩酸塩（14.0重量
部）及び1N−水酸化ナトリウム溶液（100容量
部）の混合物に添加し、次いで混合物を更に５
時間20℃で撹拌した。生成した沈殿を別し、
水性し、乾燥した。 収量：20.3重量部。融点＝205〜207℃（コフラ
ーベンチ）。 １−（３−メチルベンジリデン−アミノ）−２
−オキソ−イミダゾリジン（12.1重量部）、ベ
ンゼン（150容量部）及びトリエチルアミン
（13.4重量部）の穏やかに沸とうする混合物に
トリメチルクロルシラン（9.65重量部）のベン
ゼン（50容量部）溶液を１時間に亘つて滴々に
添加した。次いで混合物を20時間還流下に沸と
うさせ、トリエチルアミン塩酸塩を熱時別
し、熱ベンゼンでゆすいだ。10℃まで冷却した
溶液にホスゲン（4.7容量部）のベンゼン（30
容量部）溶液を添加し、次いで混合物を48時間
20℃で放置した。生成した沈殿を別し、ベン
ゼンで洗浄し、塩化メチレン（40容量部）でそ
しやくし、乾燥した。 収量：3.2重量部。融点＝209〜210℃（コフラ
ーベンチ）。 計算値： C54.3 H4.5 Cl 13.4 N15.8 分析値： C54.5 H4.6 Cl 13.5 N15.4 IRスペクトル（CO・Cl）：1810cm-1（パラフ
イン油中）。 このペニシリンを製造例1.3に記載の如くア
ムピシリン３水和物（2.0重量部）及び１−ク
ロルカルボニル−２−オキソ−３−（３−メチ
ルベンジリデンアミノ）−イミダゾリン（1.6重
量部）から製造した。 収量：Ｄ−α−〔（２−オキソ−３−（３−メチ
ルベンジリデンアミノ）−イミダゾリジン−
１−イル）−カルボニルアミノ〕−ベンジルペ
ニシリンナトリウム2.55重量部。 β−ラクタム含量：90％ NMRスペクトルによれば、基質はH2O約３
モル当量及び２−エチルヘキサン酸ナトリウム
約0.06モル当量を含有した。分析にはこれを考
慮した。 計算値：C52.1 H5.4 N12.6 S4.8 分析値：C51.9 H6.3 N12.4 S4.9 IRスペクトル（パラフイン油中）（カルボニ ル範囲）：1770、1730、1675、1612及び1530cm
-1。 NMRシグナル（CD3OD）、τ＝2.25−2.9
（10H）、4.35（1H）、4.35−4.65（AB、
2H）、5.85（1H）、6.1−6.4（4H）、7.7
（3H）、8.4（3H）及び8.5ppm（3H）。 このペニシリンを製造例1.3に記載の如くア
モキシシリン３水和物（1.0重量部）及び１−
クロルカルボニル−２−オキソ−３−（３−メ
チルベンジリデンアミノ）−イミダゾリジン
（0.73重量部）から製造した。 収量：結晶Ｄ−α−｛〔（２−オキソ−３−（３−
メチルベンジリデンアミノ）−イミダゾリジ
ン−１−イル）−カルボニルアミノ〕−ｐ−ヒ
ドロキシ−ベンジルペニシリンのナトリウム
塩1.1重量部。 β−ラクタム含量：90％ NMRスペクトルによれば、基質はH2O約2.9
モル当量及び２−エチルヘキサン酸ナトリウム
0.16モル当量を含有した。分析にはこれを考慮
した。 計算値：C50.5 H5.3 N12.1 S4.6 分析値：C50.5 H5.4 N11.9 S4.6 IRスペクトル（パラフイン油中）（カルボニ ル範囲）：1790、1765、1720、1690、1660、
1612、1590、1550及び1510cm-1。 NMRシグナル（CD3OD中）、τ＝2.2−3.3
（9H）、4.4−4.65（3H）、5.85（1H）、6.0−
6.3（4H）、7.65（3H）、8.4（3H）及び
8.5ppm（3H）。 このペニシリンは、製造例1.3に記述した如
くエピシリン（1.0重量部）を１−クロルカル
ボニル−２−オキソ−３−（３−メチルベンジ
リデン−アミノ）−イミダゾリジン（0.91重量
部）と反応させることによつて製造した。ナト
リウム塩を沈殿させることにより、無定形ペニ
シリン塩0.8重量部を最初に得た。次いで母液
から更に沈殿せることにより、0.9重量部の結
晶Ｄ−α−｛〔２−オキソ−３−（３−メチルベ
ンジリデン−アミノ）−イミダゾリジン−１−
イル〕−カルボニルアミノ｝−α−（１・４−シ
クロヘキサジエン−１−イル）−メチルペニシ
リンのナトリウム塩を得た。 無定形塩のIRスペクトル（パラフイン油中） （カルボニル範囲）：1770、1730、1670、1610
及び1525cm-1。 結晶塩のIRスペクトル（パラフイン油中） （カルボニル範囲）：1790、（1775）、1740、
1712、1660、1600、1575及び1520cm-1。 NMRシグナル（CD3OD中）、τ＝2.1−2.8
（5H）、4.05（1H）、4.3（2H）、4.5（2H）、
5.0（1H）、5.8（1H）、6.1（4H）、7.25
（4H）、7.65（3H）、8.35（3H）及び8.45ppm
（3H）。 製造例 14 この基質は、製造例13.1の方法に従い、１−
アミノ−２−オキソ−イミダゾリジン塩酸塩
（14.0重量部）及び４−フルオルベンズアルデ
ヒド（12.8重量部）から製造した。 収量：20.4重量部。融点＝229〜230℃（コフラ
ーベンチ）。 １−（４−フルオルベンジリデンアミノ）−２
−オキソ−イミダゾリジン（6.0重量部）、ベン
ゾニトリル（50容量部）及びトリエチルアミン
（８容量部）の混合物に、ホスゲン（4.2容量
部）のベンゾニトリル（10容量部）溶液を氷／
水で冷却し且つ撹拌しながら滴々に添加した。
次いで混合物を更に３時間20℃で撹拌した。沈
殿を別し、塩化メチレン（240容量部）に懸
濁させ、再び別し、乾燥した。 収量：0.9重量部（母液は更にこの基質のいく
らかを含む）。 この基質はトリエチルアミン塩酸塩を完全に
除くことができなかつたが、これは更なる反応
を妨害しなかつた。 IRスペクトル（CO・Cl）：1820／1810cm-1
（パラフイン油中）。 融点＝240〜247℃、分解（コフラーベンチ）。 このペニシリンを製造例1.3に記載の如くア
ムピシリン３水和物（1.0重量部）及び１−ク
ロルカルボニル−２−オキソ−３−（４−フル
オルベンジリデンアミノ）−イミダゾリン（0.8
重量部）から製造した。 収量：Ｄ−α−〔（２−オキソ−３−（４−フル
オルベンジリデンアミノ）−イミダゾリジン
−１−イル）−カルボニルアミノ〕−ベンジル
ペニシリンのナトリウム塩1.2重量部。 β−ラクタム含量：93％ NMRスペクトルによれば、基質はH2O約1.7
モル当量を含有した。分析にはこれを考慮し
た。 計算値：C51.1 H4.6 N13.2 S5.0 分析値：C51.1 H5.4 N13.2 S5.1 IRスペクトル（パラフイン油中）（カルボニ ル範囲）：1790（1967）、1730、1702、1670
（肩）、1660及び1602cm-1。 NMRシグナル（CD3OD中）＝2.1−3.1（10H）、
4.4（1H）、4.4−4.65（AB、2H）、5.85
（1H）、6.0−6.3（4H）、8.45（3H）及び
8.55ppm（3H）。 製造例 15 この基質は、製造例13.1の方法に従い、１−
アミノ−２−オキソ−イミダゾリジン塩酸塩
（14.0重量部）及び２−フルオルベンズアルデ
ヒド（12.7重量部）から製造した。 収量：17.6重量部。融点＝214〜216℃（コフラ
ーベンチ）。 １−（２−フルオルベンジリデンアミノ）−２
−オキソ−イミダゾリジン（6.0重量部）、ベン
ゾニトリル（50容量部）及びトリエチルアミン
（８容量部）の混合物に、ホスゲン（4.2容量
部）のベンゾニトリル（10容量部）溶液を氷／
水で冷却し且つ撹拌しながら滴々に添加した。
次いで混合物を更に３時間20℃で撹拌した。沈
殿を別し、エーテルで洗浄し、塩化メチレン
（約120容量部）に懸濁させ、再び別し、乾燥
した。 収量：5.6重量部。 融点：230℃（コフラーベンチ）。 IRスペクトル（CO−Cl）：1800cm-1（約1815
に肩あり）。 この基質はトリエチルアミン塩酸塩を完全に
除くことができなかつたが、これは更なる反応
を妨害しなかつた。 このペニシリンは製造例1.3の方法に従いア
ムピシリン３水和物（10重量部）及び１−クロ
ルカルボニル−２−オキソ−３−（２−フルオ
ルベンジリデン−アミノ）−イミダゾリジン
（0.8重量部）から製造した。 収量：結晶Ｄ−α−〔（２−オキソ−３−（２−
フルオルベンジリデン−アミノ）−イミダゾ
リジン−１−イル）−カルボニルアミノ〕−ベ
ンジルペニシリンのナトリウム塩0.55重量
部。 β−ラクタム含量：90％ NMRスペクトルによれば、基質はH2O約2.9
モル当量を含有した。分析にはこれを考慮し
た。 計算値：C49.4 H4.9 N12.8 S4.9 分析値：C49.4 H4.9 N12.6 S5.3 IRスペクトル（パラフイン油中）（カルボニ ル範囲）：1793（1775）、1740（1700、1680両
方共に肩）、1660、1610、1560及び1520cm
-1。 NMRシグナル（CD3OD中）、τ＝1.8−3.1
（10）、4.4（1H）、4.4−4.65（2H）、5.8
（1H）、6.0−6.3（4H）、8.45（3H）及び
8.55ppm（3H）。 製造例 16 ２−オキソ−イミダゾリジン47.5重量部、亜
硝酸ナトリウム38.0重量部、及び亜鉛粉末82.5
重量部を製造例2.1における如く処理し、２−
クロルベンズアルデヒド64.0重量部と反応させ
た。１−（２−クロル）−ベンザルイミノ−２−
オキソ−イミダゾリジン15.0重量部を得、エタ
ノールから再結晶した。融点216〜17℃ １−（２−クロル）−ベンザルイミノ−２−オ
キソ−イミダゾリジン50.0重量部及びトリエチ
ルアミン73.0重量部の無水ジオキサン400容量
部中溶液、トリメチルクロルシラン72.7重量部
の無水ジオキサン50容量部溶液、及びホスゲン
44.5重量部を製造例2.2における如く反応させ
た。１−クロルカルボニル−２−オキソ−３−
（２−クロル）−ベンザルイミノ−イミダゾリジ
ン37.2重量部を得、アセトニトリルから再結晶
させた。融点233〜７℃。 IR（パラフイン油）：1800cm-1。
【表】
80％水性THF150容量部中アムピシリン14.1
重量部を、製造例1.3における如く１−クロル
カルボニル−２−オキソ−３−（２−クロル）−
ベンザルイミノ−イミダゾリジン5.0重量部と
反応させた。分解温度215〜220℃の６−｛Ｄ−
α−〔（２−オキソ−３−｛２−クロル｝−ベンザ
ルイミノ−イミダゾリジン−１−イル）−カル
ボニルアミノ〕−フエニルアセトアミド｝−ペニ
シラン酸ナトリウム11.3重量部を得た。 β−ラクタム含量：83％。 IR（KBr）：1765、1730、1675及び1605cm-1。 NMR−（CD3OD）：7.92（ｓ、交換しうるプロ
トンｍと共に、2H）、ｍ、7.3（8H）中心、
5.55（ｓ、1H）、5.42（AB系、2H）、4.12
（ｓ、1H）、3.88（ｓ、広巾、4H）、1.58
（ｓ、3H）、1.50（ｓ、3H）δ。 C27H26ClN6NaO6S・2H2O 計算値：C49.36 H4.60 N12.79 分析値：C49.4 H4.6 N12.7 80％水性THF80容量部中アモキシシリン３
水和物6.3重量部を、製造例1.4における如く１
−クロルカルボニル−２−オキソ−３−（２−
クロル）−ベンザルイミノ−イミダゾリジン2.9
重量部と反応させた。６−｛Ｄ−α−〔（２−オ
キソ−３−｛２−クロル｝−ベンザルイミノ−イ
ミダゾリジン−１−イル）−カルボニルアミ
ノ〕−４−ヒドロキシ−フエニルアセトアミ
ド｝−ペニシラン酸ナトリウム8.5重量部を得
た。 IR（KBr）：1760、1720、1655及び1600cm-1。 NMR（CD3OD）：7.95s（1H）、7.5−6.8
（8H）、5.5（ｍ、3H）、4.20（ｓ、1H）、3.92
（ｓ、広巾4H）、1.60（ｓ、3H）、1.50（ｓ、
3H）δ。 製造例 17 ２−オキソ−イミダゾリジン47.6重量部、亜
硝酸ナトリウム34.5重量部、及び亜鉛粉末78.4
重量部を製造例1.1における如く処理し、３−
クロルベンズアルデヒド77.0重量部と夜通し撹
拌した。融点210〜212℃の１−（３−クロル）−
ベンザルイミノ−２−オキソ−イミダゾリジン
65.7重量部を得た。 IR（KBr）：3230、3120、1715、1475及び1405
cm-1。 NMR（d6−DMSO）m.約7.5中心（芳香族プ
ロトン、−CH＝Ｎ−及びNH：6H）、3.65
（ｍ、4H）δ。
重量部を、製造例1.3における如く１−クロル
カルボニル−２−オキソ−３−（２−クロル）−
ベンザルイミノ−イミダゾリジン5.0重量部と
反応させた。分解温度215〜220℃の６−｛Ｄ−
α−〔（２−オキソ−３−｛２−クロル｝−ベンザ
ルイミノ−イミダゾリジン−１−イル）−カル
ボニルアミノ〕−フエニルアセトアミド｝−ペニ
シラン酸ナトリウム11.3重量部を得た。 β−ラクタム含量：83％。 IR（KBr）：1765、1730、1675及び1605cm-1。 NMR−（CD3OD）：7.92（ｓ、交換しうるプロ
トンｍと共に、2H）、ｍ、7.3（8H）中心、
5.55（ｓ、1H）、5.42（AB系、2H）、4.12
（ｓ、1H）、3.88（ｓ、広巾、4H）、1.58
（ｓ、3H）、1.50（ｓ、3H）δ。 C27H26ClN6NaO6S・2H2O 計算値：C49.36 H4.60 N12.79 分析値：C49.4 H4.6 N12.7 80％水性THF80容量部中アモキシシリン３
水和物6.3重量部を、製造例1.4における如く１
−クロルカルボニル−２−オキソ−３−（２−
クロル）−ベンザルイミノ−イミダゾリジン2.9
重量部と反応させた。６−｛Ｄ−α−〔（２−オ
キソ−３−｛２−クロル｝−ベンザルイミノ−イ
ミダゾリジン−１−イル）−カルボニルアミ
ノ〕−４−ヒドロキシ−フエニルアセトアミ
ド｝−ペニシラン酸ナトリウム8.5重量部を得
た。 IR（KBr）：1760、1720、1655及び1600cm-1。 NMR（CD3OD）：7.95s（1H）、7.5−6.8
（8H）、5.5（ｍ、3H）、4.20（ｓ、1H）、3.92
（ｓ、広巾4H）、1.60（ｓ、3H）、1.50（ｓ、
3H）δ。 製造例 17 ２−オキソ−イミダゾリジン47.6重量部、亜
硝酸ナトリウム34.5重量部、及び亜鉛粉末78.4
重量部を製造例1.1における如く処理し、３−
クロルベンズアルデヒド77.0重量部と夜通し撹
拌した。融点210〜212℃の１−（３−クロル）−
ベンザルイミノ−２−オキソ−イミダゾリジン
65.7重量部を得た。 IR（KBr）：3230、3120、1715、1475及び1405
cm-1。 NMR（d6−DMSO）m.約7.5中心（芳香族プ
ロトン、−CH＝Ｎ−及びNH：6H）、3.65
（ｍ、4H）δ。
無水ジオキサン250容量部中１−（３−クロ
ル）−ベンザルイミノ−２−オキソ−イミダゾ
リジン30.0重量部及びトリエチルアミン43.4重
量部の沸とう溶液に無水ジオキサン80容量部中
トリメチルクロルシラン43.3重量部の溶液を
滴々に添加し、混合物を製造例2.2における如
くホスゲン26.4重量部と反応させた。分解温度
190℃の１−クロルカルボニル−２−オキソ−
３−（３−クロル）−ベンザルイミノ−イミダゾ
リジン16.2重量部を得た。この生成物は依然少
量の出発原料をした。 IR（パラフイン油）：1800cm-1。 80％水性THF100容量部中アムピシリン9.3
重量部を、製造例1.3における如く１−クロル
カルボニル−２−オキソ−３−（３−クロル）−
ベンザルイミノ−イミダゾリジン8.7重量部と
反応させた。分解温度215〜220℃の６−｛Ｄ−
α−〔（２−オキソ−３−｛３−クロル｝−ベンザ
ルイミノ−イミダゾリジン−１−イル）−カル
ボニルアミノ〕−フエニルアセトアミド｝−ペニ
シラン酸ナトリウム5.0重量部を得た。 IR（KBr）：1760、1720、1660及び1600cm-1。 製造例 18 ２−オキソ−イミダゾリジン47.6重量部、亜
硝酸ナトリウム34.5重量部及び亜鉛粉末78.4重
量部、及び３・４−ジクロルベンズアルデヒド
87.5重量部を製造例1.1における如く反応させ
た。融点178〜181℃の１−（３・４−ジクロ
ル）−ベンザルイミノ−２−オキソ−イミダゾ
リジン50.4重量部を得た。 IR（KBr）：3240、1710（広巾）、1470、1400
及び1260cm-1。 NMR（d6−DMSO）：7.95（ｓ、1H）、7.7
（ｍ、3H）、7.37（ｓ、広巾、1H）、ｍ、3.7
（4H）中心。
ル）−ベンザルイミノ−２−オキソ−イミダゾ
リジン30.0重量部及びトリエチルアミン43.4重
量部の沸とう溶液に無水ジオキサン80容量部中
トリメチルクロルシラン43.3重量部の溶液を
滴々に添加し、混合物を製造例2.2における如
くホスゲン26.4重量部と反応させた。分解温度
190℃の１−クロルカルボニル−２−オキソ−
３−（３−クロル）−ベンザルイミノ−イミダゾ
リジン16.2重量部を得た。この生成物は依然少
量の出発原料をした。 IR（パラフイン油）：1800cm-1。 80％水性THF100容量部中アムピシリン9.3
重量部を、製造例1.3における如く１−クロル
カルボニル−２−オキソ−３−（３−クロル）−
ベンザルイミノ−イミダゾリジン8.7重量部と
反応させた。分解温度215〜220℃の６−｛Ｄ−
α−〔（２−オキソ−３−｛３−クロル｝−ベンザ
ルイミノ−イミダゾリジン−１−イル）−カル
ボニルアミノ〕−フエニルアセトアミド｝−ペニ
シラン酸ナトリウム5.0重量部を得た。 IR（KBr）：1760、1720、1660及び1600cm-1。 製造例 18 ２−オキソ−イミダゾリジン47.6重量部、亜
硝酸ナトリウム34.5重量部及び亜鉛粉末78.4重
量部、及び３・４−ジクロルベンズアルデヒド
87.5重量部を製造例1.1における如く反応させ
た。融点178〜181℃の１−（３・４−ジクロ
ル）−ベンザルイミノ−２−オキソ−イミダゾ
リジン50.4重量部を得た。 IR（KBr）：3240、1710（広巾）、1470、1400
及び1260cm-1。 NMR（d6−DMSO）：7.95（ｓ、1H）、7.7
（ｍ、3H）、7.37（ｓ、広巾、1H）、ｍ、3.7
（4H）中心。
１−（３・４−ジクロル）−ベンザルイミノ−
２−オキソ−イミダゾリジン30.0重量部及びト
リエチルアミン37.8重量部の無水ジオキサン
250容量部中溶液、トリメチルクロルシラン
37.7重量部の無水ジオキサン80容量部溶液、及
びホスゲン23.1重量部を製造例2.2における如
く反応させた。分解温度224〜230℃の１−クロ
ルカルボニル−２−オキソ−３−（３・４−ジ
クロル）−ベンザルイミノ−イミダゾリジン
11.2重量部を得、アセトニトリルから再結晶さ
せた。 IR（パラフイン油）：1800cm-1。
２−オキソ−イミダゾリジン30.0重量部及びト
リエチルアミン37.8重量部の無水ジオキサン
250容量部中溶液、トリメチルクロルシラン
37.7重量部の無水ジオキサン80容量部溶液、及
びホスゲン23.1重量部を製造例2.2における如
く反応させた。分解温度224〜230℃の１−クロ
ルカルボニル−２−オキソ−３−（３・４−ジ
クロル）−ベンザルイミノ−イミダゾリジン
11.2重量部を得、アセトニトリルから再結晶さ
せた。 IR（パラフイン油）：1800cm-1。
80％水性THF100容量部中アムピシリン３水
和物9.4重量部を、製造例1.3における如く１−
クロルカルボニル−２−オキソ−３−（３・４
−ジクロル）−ベンザルイミノ−イミダゾリジ
ン5.0重量部と反応させた。６−｛Ｄ−α−〔（２
−オキソ−３−｛３・４−ジクロル｝−ベンザル
イミノ−イミダゾリジン−１−イル）−カルボ
ニルアミノ〕−フエニルアセトアミド｝−ペニシ
ラン酸ナトリウム5.3重量部を得た。 IR（KBr）：1765、1725、1660及び1605cm-1。 NMR（CD3OD）：7.3−7.7（芳香族プロトン
及び−CH＝Ｎ−）、5.61（ｓ、1H）、5.50
（ｑ、2H）、4.18（ｓ、1H）、3.85（ｓ、広
巾、4H）、1.53（ｓ、3H）、1.50（ｓ、3H）
δ。 製造例 19 ２−オキソ−イミダゾリジン47.6重量部、亜
硝酸ナトリウム34.5重量部及び亜鉛粉末78.4重
量部、及び４−メチルベンズアルデヒド60.1重
量部を製造例1.1における如く反応させた。融
点235〜６℃の１−（４−メチル）−ベンザルイ
ミノ−２−オキソ−イミダゾリジン52.2重量部
を得た。 IR（KBr）：3230、3110、1710（広巾）、
1475、1410、1270（広巾）cm-1。 NMR（d6−DMSO）：7.2−7.8（芳香族プロト
ン、−CH＝Ｎ−、NH：6H）、ｍ、3.7（4H）
中心、2.40（ｓ、3H）δ。 計算値：C65.00 H6.45 N20.68 分析値：C65.0 H6.3 N20.8 １−（４−メチル）−ベンザルイミノ−２−オ
キソ−イミダゾリジン20.3重量部、トリエチル
アミン33.3重量部、クロルトリメチルシラン
32.1重量部及びホスゲン19.8重量部を製造例2.2
における如く反応させた。融点265〜８℃の１
−クロルカルボニル−２−オキソ−３−（４−
メチル）−ベンザルイミノ−イミダゾリジン
19.6重量部を得た。 IR（パラフイン油）：1800cm-1。
和物9.4重量部を、製造例1.3における如く１−
クロルカルボニル−２−オキソ−３−（３・４
−ジクロル）−ベンザルイミノ−イミダゾリジ
ン5.0重量部と反応させた。６−｛Ｄ−α−〔（２
−オキソ−３−｛３・４−ジクロル｝−ベンザル
イミノ−イミダゾリジン−１−イル）−カルボ
ニルアミノ〕−フエニルアセトアミド｝−ペニシ
ラン酸ナトリウム5.3重量部を得た。 IR（KBr）：1765、1725、1660及び1605cm-1。 NMR（CD3OD）：7.3−7.7（芳香族プロトン
及び−CH＝Ｎ−）、5.61（ｓ、1H）、5.50
（ｑ、2H）、4.18（ｓ、1H）、3.85（ｓ、広
巾、4H）、1.53（ｓ、3H）、1.50（ｓ、3H）
δ。 製造例 19 ２−オキソ−イミダゾリジン47.6重量部、亜
硝酸ナトリウム34.5重量部及び亜鉛粉末78.4重
量部、及び４−メチルベンズアルデヒド60.1重
量部を製造例1.1における如く反応させた。融
点235〜６℃の１−（４−メチル）−ベンザルイ
ミノ−２−オキソ−イミダゾリジン52.2重量部
を得た。 IR（KBr）：3230、3110、1710（広巾）、
1475、1410、1270（広巾）cm-1。 NMR（d6−DMSO）：7.2−7.8（芳香族プロト
ン、−CH＝Ｎ−、NH：6H）、ｍ、3.7（4H）
中心、2.40（ｓ、3H）δ。 計算値：C65.00 H6.45 N20.68 分析値：C65.0 H6.3 N20.8 １−（４−メチル）−ベンザルイミノ−２−オ
キソ−イミダゾリジン20.3重量部、トリエチル
アミン33.3重量部、クロルトリメチルシラン
32.1重量部及びホスゲン19.8重量部を製造例2.2
における如く反応させた。融点265〜８℃の１
−クロルカルボニル−２−オキソ−３−（４−
メチル）−ベンザルイミノ−イミダゾリジン
19.6重量部を得た。 IR（パラフイン油）：1800cm-1。
アムピシリン３水和物8.1重量部及び１−ク
ロルカルボニル−２−オキソ−３−（４−メチ
ル）−ベンザルイミノ−イミダゾリジン2.7重量
部を製造例2.3における如く反応させた。分解
温度220〜225℃の６−｛Ｄ−α−〔（２−オキソ
−３−｛４−クロル｝−ベンザルイミノ−イミダ
ゾリジン−１−イル）−カルボニルアミノ〕−フ
エニルアセトアミド｝−ペニシラン酸ナトリウ
ム5.0重量部を得た。 IR（KBr）：1760、1725、1660及び1600cm-1。 NMR（CD3OD）：7.1−7.8（芳香族プロトン
及び−CH＝Ｎ−）、5.60（ｓ、1H）、5.45
（ｑ、2H）、4.17（ｓ、1H）、3.60（ｓ、広
巾、4H）、2.18（ｓ、3H）、1.58（ｓ、3H）、
1.50（ｓ、3H）δ。 C28H29N6NaC6S・2H2O 計算値：C52.82 H5.22 N13.20 S5.03 分析値：C52.6 H5.3 N12.8 S5.2 アモキシシリン5.0重量部及び１−クロルカ
ルボニル−２−オキソ−３−（４−メチル）−ベ
ンザルイミノ−イミダゾリジン3.2重量部を製
造例10.5における如く反応させた。分解温度
230〜５℃の６−｛Ｄ−α−〔（２−オキソ−３−
｛４−メチル｝−ベンザルイミノ−イミダゾリジ
ン−１−イル）−カルボニルアミノ〕−４−ヒド
ロキシフエニル−アセトアミド〕−ペニシラン
酸ナトリウム6.8重量部を得た。 IR（KBr）：1765、1730、1665及び1610cm-1。 NMR（CD3OD）：7.6−6.7（芳香族プロトン
及び−CH＝Ｎ−）、5.5（ｍ、3H）、4.18
（ｓ、1H）、3.6（ｍ、4H）、3.25（ｓ、3H）、
1.55（ｓ、3H）、1.50（ｓ、3H）δ。 C28H29N6NaC7S・2H2O 計算値：C51.53 H5.09 N12.87 S4.91 分析値：C51.2 H5.2 N12.7 S5.1 製造例 20 ２−オキソ−イミダゾリジン47.6重量部、亜
硝酸ナトリウム34.5重量部及び亜鉛粉末78.4重
量部、及び４−カルボキシベンズアルデヒド
77.1重量部を製造例1.1における如く反応させ
た。１−（４−カルボキシ）−ベンザルイミノ−
２−オキソ−イミダゾリジン82.8重量部を得
た。これをメタノール200容量部に懸濁させ、
黄色が保持されるまでジアゾメタンのエーテル
溶液を添加した。透明な溶液が生成してから短
時間後、融点245〜６℃の１−（４−メトキシカ
ルボニル）−ベンザルイミノ−２−オキソ−イ
ミダゾリジンが晶出した。 IR（KBr）：2240、1700（1720cm-1に肩）。 NMR（d6−DMSO）：7.6−8.1（AB系及び
ｓ、7.63；5H）、7.20（ｓ、広巾1H）、3.88
（ｓ、3H）、ｍ、3.7（4H）δ中心。 計算値： C58.29 H5.30 N17.00 O19.41 分析値： C58.7 H5.2 N17.3 O19.6 １−（４−メトキシカルボニル）−ベンザルイ
ミノ−２−オキソ−イミダゾリジン17.4重量
部、トリエチルアミン22.8重量部、クロルトリ
メチルシラン22.7重量部及びホスゲン13.9重量
部を製造例2.2における如く反応させた。分解
温度210〜215℃の１−クロルカルボニル−２−
オキソ−３−（４−メトキシカルボニル）−ベン
ザルイミノ−イミダゾリジン19.6重量部を得
た。 IR（パラフイン油）：1800cm-1。 アムピシリン３水和物6.2重量部及び１−ク
ロルカルボニル−２−オキソ−３−（４−メト
キシカルボニル）−ベンザルイミノ−イミダゾ
リジン4.6重量部を製造例2.3における如く反応
させた。分解温度215〜20℃の６−｛Ｄ−α−
〔（２−オキソ−３−｛４−メトキシカルボニ
ル｝−ベンザルイミノ−イミダゾリジン−１−
イル）−カルボニルアミノ〕−フエニルアセトア
ミド｝−ペニシラン酸ナトリウム5.4重量部を得
た。 IR（KBr）：1760、1720、1665及び1595cm-1。 NMR（CD3OD）：8.0−7.1（芳香族プロトン
及び−CH＝Ｎ−、10H）、5.58（ｓ、1H）、
5.45（ｑ、2H）、4.15（ｓ、1H）、ｍ、約3.8
（4H）、2.30（ｓ、3H）、1.57（ｓ、3H）、
1.50（ｓ、3H）δ。 C29H29N6NaO8S・3H2O 計算値：C49.86 H5.05 N12.02 S4.58 分析値：C49.7 H5.2 N11.9 S4.4 製造例 21 １−アミノ−２−オキソ−イミダゾリジン
（3.0重量部）の水（30容量部）溶液を５−アセ
トキシメチル−フラン−２−アルデヒド（5.0
重量部）の水（50容量部）性懸濁液に撹拌及び
氷／水で冷却しながら30分間に亘つて添加し
た。次いで混合物を更に20時間20℃で撹拌し、
次いで沈殿を別し、イソプロパノールで洗浄
した。基質を真空下及び70℃下にP2O5で乾燥
した。収量：6.6重量部。融点＝146℃。 計算値：C52.6 H5.2 N16.7 O25.5 分析値： 52.6 5.3 16.8 25.8 １−（５−アセトキシメチル−フルフリリデ
ンアミノ）−２−オキソ−イミダゾリジン（6.6
重量部）、ベンゼン（60容量部）及びトリエチ
ルアミン（4.1容量部）の還流下に沸とうする
混合物にトリメチルクロルシラン（3.2重量
部）のベンゼン溶液を滴々に添加し、混合物を
更に20時間沸とうさせた。次いでトリエチルア
ミン塩酸塩を熱時過し、ベンゼンでゆすぎ、
この併せた液にホスゲン（1.6容量部）のベ
ンゼン（10容量部）溶液を冷却しながら添加し
た。この混合物を20時間20℃で放置し、生成物
を別した。 収量：4.3重量部。融点＝184〜85℃。 IRスペクトル（パラフイン油中）（カルボニ ル範囲）：1810及び1745cm-1。
ロルカルボニル−２−オキソ−３−（４−メチ
ル）−ベンザルイミノ−イミダゾリジン2.7重量
部を製造例2.3における如く反応させた。分解
温度220〜225℃の６−｛Ｄ−α−〔（２−オキソ
−３−｛４−クロル｝−ベンザルイミノ−イミダ
ゾリジン−１−イル）−カルボニルアミノ〕−フ
エニルアセトアミド｝−ペニシラン酸ナトリウ
ム5.0重量部を得た。 IR（KBr）：1760、1725、1660及び1600cm-1。 NMR（CD3OD）：7.1−7.8（芳香族プロトン
及び−CH＝Ｎ−）、5.60（ｓ、1H）、5.45
（ｑ、2H）、4.17（ｓ、1H）、3.60（ｓ、広
巾、4H）、2.18（ｓ、3H）、1.58（ｓ、3H）、
1.50（ｓ、3H）δ。 C28H29N6NaC6S・2H2O 計算値：C52.82 H5.22 N13.20 S5.03 分析値：C52.6 H5.3 N12.8 S5.2 アモキシシリン5.0重量部及び１−クロルカ
ルボニル−２−オキソ−３−（４−メチル）−ベ
ンザルイミノ−イミダゾリジン3.2重量部を製
造例10.5における如く反応させた。分解温度
230〜５℃の６−｛Ｄ−α−〔（２−オキソ−３−
｛４−メチル｝−ベンザルイミノ−イミダゾリジ
ン−１−イル）−カルボニルアミノ〕−４−ヒド
ロキシフエニル−アセトアミド〕−ペニシラン
酸ナトリウム6.8重量部を得た。 IR（KBr）：1765、1730、1665及び1610cm-1。 NMR（CD3OD）：7.6−6.7（芳香族プロトン
及び−CH＝Ｎ−）、5.5（ｍ、3H）、4.18
（ｓ、1H）、3.6（ｍ、4H）、3.25（ｓ、3H）、
1.55（ｓ、3H）、1.50（ｓ、3H）δ。 C28H29N6NaC7S・2H2O 計算値：C51.53 H5.09 N12.87 S4.91 分析値：C51.2 H5.2 N12.7 S5.1 製造例 20 ２−オキソ−イミダゾリジン47.6重量部、亜
硝酸ナトリウム34.5重量部及び亜鉛粉末78.4重
量部、及び４−カルボキシベンズアルデヒド
77.1重量部を製造例1.1における如く反応させ
た。１−（４−カルボキシ）−ベンザルイミノ−
２−オキソ−イミダゾリジン82.8重量部を得
た。これをメタノール200容量部に懸濁させ、
黄色が保持されるまでジアゾメタンのエーテル
溶液を添加した。透明な溶液が生成してから短
時間後、融点245〜６℃の１−（４−メトキシカ
ルボニル）−ベンザルイミノ−２−オキソ−イ
ミダゾリジンが晶出した。 IR（KBr）：2240、1700（1720cm-1に肩）。 NMR（d6−DMSO）：7.6−8.1（AB系及び
ｓ、7.63；5H）、7.20（ｓ、広巾1H）、3.88
（ｓ、3H）、ｍ、3.7（4H）δ中心。 計算値： C58.29 H5.30 N17.00 O19.41 分析値： C58.7 H5.2 N17.3 O19.6 １−（４−メトキシカルボニル）−ベンザルイ
ミノ−２−オキソ−イミダゾリジン17.4重量
部、トリエチルアミン22.8重量部、クロルトリ
メチルシラン22.7重量部及びホスゲン13.9重量
部を製造例2.2における如く反応させた。分解
温度210〜215℃の１−クロルカルボニル−２−
オキソ−３−（４−メトキシカルボニル）−ベン
ザルイミノ−イミダゾリジン19.6重量部を得
た。 IR（パラフイン油）：1800cm-1。 アムピシリン３水和物6.2重量部及び１−ク
ロルカルボニル−２−オキソ−３−（４−メト
キシカルボニル）−ベンザルイミノ−イミダゾ
リジン4.6重量部を製造例2.3における如く反応
させた。分解温度215〜20℃の６−｛Ｄ−α−
〔（２−オキソ−３−｛４−メトキシカルボニ
ル｝−ベンザルイミノ−イミダゾリジン−１−
イル）−カルボニルアミノ〕−フエニルアセトア
ミド｝−ペニシラン酸ナトリウム5.4重量部を得
た。 IR（KBr）：1760、1720、1665及び1595cm-1。 NMR（CD3OD）：8.0−7.1（芳香族プロトン
及び−CH＝Ｎ−、10H）、5.58（ｓ、1H）、
5.45（ｑ、2H）、4.15（ｓ、1H）、ｍ、約3.8
（4H）、2.30（ｓ、3H）、1.57（ｓ、3H）、
1.50（ｓ、3H）δ。 C29H29N6NaO8S・3H2O 計算値：C49.86 H5.05 N12.02 S4.58 分析値：C49.7 H5.2 N11.9 S4.4 製造例 21 １−アミノ−２−オキソ−イミダゾリジン
（3.0重量部）の水（30容量部）溶液を５−アセ
トキシメチル−フラン−２−アルデヒド（5.0
重量部）の水（50容量部）性懸濁液に撹拌及び
氷／水で冷却しながら30分間に亘つて添加し
た。次いで混合物を更に20時間20℃で撹拌し、
次いで沈殿を別し、イソプロパノールで洗浄
した。基質を真空下及び70℃下にP2O5で乾燥
した。収量：6.6重量部。融点＝146℃。 計算値：C52.6 H5.2 N16.7 O25.5 分析値： 52.6 5.3 16.8 25.8 １−（５−アセトキシメチル−フルフリリデ
ンアミノ）−２−オキソ−イミダゾリジン（6.6
重量部）、ベンゼン（60容量部）及びトリエチ
ルアミン（4.1容量部）の還流下に沸とうする
混合物にトリメチルクロルシラン（3.2重量
部）のベンゼン溶液を滴々に添加し、混合物を
更に20時間沸とうさせた。次いでトリエチルア
ミン塩酸塩を熱時過し、ベンゼンでゆすぎ、
この併せた液にホスゲン（1.6容量部）のベ
ンゼン（10容量部）溶液を冷却しながら添加し
た。この混合物を20時間20℃で放置し、生成物
を別した。 収量：4.3重量部。融点＝184〜85℃。 IRスペクトル（パラフイン油中）（カルボニ ル範囲）：1810及び1745cm-1。
【表】
このペニシリンは、製造例1.3に記述した如
くアムピシリン３水和物（2.0重量部）及び１
−クロルカルボニル−２−オキソ−３−（５−
アセトキシメチル−フルフリリデン−アミノ）
−イミダゾリジン（1.75重量部）を互いに反応
させることによつて製造した。収量：Ｄ−α−
｛〔２−オキソ−３−（５−アセトキシメチルフ
ルフリリデンアミノ）−イミダゾリジン−１−
イル〕−カルボニルアミノ｝−ベンジルペニシリ
ン2.8重量部。融点：基質は約190℃で互いに粘
着し、次いで徐々に分解。 NMRシグナル、τ＝2.37（1H）、2.5−2.85
（5H）、3.15−3.30（ｄ、1H）、3.40−3.55
（ｄ、1H）、4.43（1H）、4.43−4.70（AB、
2H）、4.93（2H）、5.87（1H）、5.98−6.30
（4H）、7.94（3H）、8.45（3H）及び8.52ppm
（3H）。 IRスペクトル（パラフイン油中）（カルボニ ル範囲）：1767（肩）、1734、1660、1600及び
1530−1510cm-1。 β−ラクタム含量：92％。 製造例 22 ２−クロルフラン−５−アルデヒドを製造例
1.1における如く１−アミノ−２−オキソ−イ
ミダゾリジンと反応させた。融点173〜175℃の
１−（５−クロルフリリデンアミノ）−２−オキ
ソ−イミダゾリジンを得た。 NMR（d6−DMSO）：7.45（ｓ、1H）、7.26
（ｓ、広巾、1H）、6.77（ｄ、1H）、6.60
（ｄ、1H）、3.55（ｍ、4H）δ。 計算値： C45.0 H3.7 N19.7 Cl 16.6 分析値： 45.5 3.8 20.0 16.2 １−（５−クロルフリリデンアミノ）−２−オ
キソ−イミダゾリジン20.0重量部、トリエチル
アミン31.8重量部、クロルトリメチルシラン
31.8重量部及びホスゲン18.6重量部を製造例1.2
における如く反応させた。 アセトニトリルから再結晶させた後、分解温
度193〜196℃の１−クロルカルボニル−２−オ
キソ−３−（５−クロルフリリデンアミノ）−イ
ミダゾリジン16.5重量部を得た。 計算値：Cl 25.68 分析値：Cl 25.7 80％水性THF100容量部中１−クロルカルボ
ニル−２−オキソ−３−（５−クロルフリリデ
ンアミノ）−イミダゾリジン3.9重量部及びアム
ピシリン３水和物5.0重量部を製造例1.3におけ
る如く反応させた。分解温度210〜220℃の６−
｛Ｄ−α−〔（２−オキソ−３−｛５−クロルフリ
リデンアミノ｝−イミダゾリジン−１−イル）−
カルボニルアミノ〕−フエニルアセトアミド｝−
ペニシラン酸ナトリウム4.7重量部を得た。 IR（KBr）：1760、1720、1660、1600、1525、
1470、1405、1270及び1225cm-1。 NMR（CD3OD）：7.55（ｓ、1H）、7.3（ｍ、
5H）、6.82（ｄ、1H）、6.35（ｄ、1H）、5.56
（ｓ、1H）、5.43（プソイド−ｑ、2H）、4.12
（ｓ、1H）、3.82（ｓ、広巾、4H）、1.55
（ｓ、3H）、1.48（ｓ、3H）δ。 C25H24ClN6NaO7S・１1/2H2O 計算値：C47.06 H4.27 N13.18 S5.04 分析値： 47.1 4.7 13.2 5.2 製造例 23 水酸化ナトリウム溶液でPH５に調節した水
350容量部中１−アミノ−２−オキソ−イミダ
ゾリジン塩酸塩の溶液にTHF100容量部に溶解
した２−ブロム−フラン−５−アルデヒド33.5
重量部を添加し、混合物を夜通し撹拌した。沈
殿を別し、水洗し、メタノールから再結晶さ
せた。分解温度153〜158℃の１−（５−ブロム
フリリデンアミノ）−２−オキソ−イミダゾリ
ジン30.0重量部を得た。 IR（KBr）：1720、1580、1410、1265及び1245
cm-1。 NMR（d6−DMSO）：7.55（ｓ、1H）、7.31
（ｓ、1H）、6.80（AB、2H）、ｍ、約3.6
（4H）δ。 １−（５−ブロムフリリデンアミノ）−２−オ
キソ−イミダゾリジン30.0重量部、トリエチル
アミン37.8重量部、クロルトリメチルシラン
36.8重量部及びホスゲン23.0重量部を製造例1.2
における如く反応させた。 アセトニトリルから再結晶させた後、分解温
度190〜194℃の１−クロルカルボニル−２−オ
キソ−３−（５−ブロムフリリデンアミノ）−イ
ミダゾリジン21.6重量部を得た。 IR（パラフイン油）：1815cm-1。 80％水性THF80容量部中１−クロルカルボ
ニル−２−オキソ−３−（５−ブロムフリリデ
ンアミノ）−イミダゾリジン3.2重量部及びアム
ピシリン３水和物6.1重量部を製造例1.3におけ
る如く反応させた。分解温度220〜228℃の６−
｛Ｄ−α−〔（２−オキソ−３−｛５−ブロムフリ
リデンアミノ｝−イミダゾリジン−１−イル）−
カルボニルアミノ〕−フエニルアセトアミド｝−
ペニシラン酸ナトリウム3.7重量部を得た。 IR（KBr）：1760、1725、1660、1600、1400及
び1225cm-1。 NMR（CD3OD）：7.60（ｓ、1H）、7.46（ｓ、
5H）、6.83（ｄ、1H）、6.52（ｄ、1H）、5.58
（ｓ、1H）、5.50（AB、2H）、4.18（ｓ、
1H）、3.85（ｓ、広巾、4H）、1.57（ｓ、
3H）、1.50（ｓ、3H）δ。 製造例 24 水酸化ナトリウム溶液でPH4.5に調節した水
1000容量部中１−アミノ−２−オキソ−イミダ
ゾリジン塩酸塩の溶液に２−メチル−フラン−
５−アルデヒド98.3重量部を添加し、混合物を
夜通し撹拌した。沈殿を別し、水洗し、メタ
ノールから再結晶させた。融点194〜６℃の１
−（５−メチルフリリデンアミノ）−２−オキソ
−イミダゾリジン126重量部を得た。 IR（KBr）：3320、1735、1710、1480、1420、
1395及び1245cm-1。 NMR（d6−DMSO）：7.57（ｓ、1H）、7.22
（ｓ、広巾、1H）、6.67及び6.25（AB系、
2H）、3.65（ｍ、4H）、2.38（ｓ、3H）δ。 計算値：C55.95 H5.74 N21.75 分析値： 56.0 5.8 21.3 １−（５−メチルフリリデンアミノ）−２−オ
キソ−イミダゾリジン50.0重量部、トリエチル
アミン84.3重量部、クロルトリメチルシラン
84.0重量部及びホスゲン51.4重量部を製造例1.2
における如く反応させた。 アセトニトリルから再結晶させた後、分解温
度180〜186℃の１−クロルカルボニル−２−オ
キソ−３−（５−メチルフリリデンアミノ）−イ
ミダゾリジン50.7重量部を得た。 IR（パラフイン油）：1815cm-1。 80％水性THF80容量部中１−クロルカルボ
ニル−２−オキソ−３−（５−メチルフリリデ
ンアミノ）−イミダゾリジン2.6重量部及びアム
ピシリン３水和物6.1重量部を製造例1.3に如く
反応させた。分解温度210〜220℃の６−｛Ｄ−
α−〔（２−オキソ−３−｛５−メチルフリリデ
ンアミノ｝−イミダゾリジン−１−イル）−カル
ボニルアミノ〕−フエニルアセトアミド｝−ペニ
シラン酸ナトリウム4.2重量部を得た。 IR（KBr）：1760、1720、1660、1600、1525及
び1410cm-1。 NMR（CD3OD）：7.62（ｓ、1H）、7.35（ｍ、
5H）、6.75（ｄ、1H）、6.13（ｄ、1H）、5.60
（ｓ、1H）、5.45（AB、2H）、4.18（ｓ、
1H）、3.83（ｓ、広巾、4H）、2.35（ｓ、
3H）、1.56（ｓ、3H）、1.49（ｓ、3H）。 製造例 25 ５−メチル−３−ホルミル−イソキサゾール
14.0重量部を、製造例25.1における如く水100
容量部中１−アミノ−２−オキソ−イミダゾリ
ジン塩酸塩25.6重量部と反応させた。90分後沈
殿を別し、水洗し、乾燥し、無水アセトニト
リルから再結晶させた。融点195〜７℃の１−
（５−メチル−イソキサゾール−３−イル−メ
チレンアミノ）−２−オキソ−イミダゾリジン
12.5重量部を得た。 IR（パラフイン油）：3220、1695及び1610cm
-1。 NMR（CD3OD）：7.65（ｓ、1H）、7.47（ｓ、
広巾、1H）、6.53（ｓ、1H）、3.7（ｍ、
4H）、2.50（ｓ、3H）δ。 計算値：C49.48 H5.19 N28.85 分析値： 49.6 5.2 29.2 １−（５−メチル−イソキサゾール−３−イ
ル−メチレンアミノ）−２−オキソ−イミダゾ
リジン12.0重量部、トリエチルアミン21.0重量
部、クロルトリメチルシラン20.8重量部及びホ
スゲン12.3重量部を製造例1.2における如く反
応させた。 融点199〜203℃の１−クロルカルボニル−２
−オキソ−３−（５−メチル−イソキサゾル−
３−イル−メチレンアミノ）−イミダゾリジン
19.8重量部を得た。この化合物は、続く反応を
妨害しないから除去する必要のないトリエチル
アミン塩酸塩を依然少量含有した。 IR（パラフイン油）：1790cm-1。 80％水性THF100容量部中アムピシリン３水
和物16.5重量部及び１−クロルカルボニル−２
−オキソ−３−（５−メチルイソキサゾル−３
−イル−メチレンアミノ）−イミダゾリジン9.5
重量部を製造例1.6における如く反応させた。
７−｛Ｄ−α−〔（２−オキソ−３−｛メチルイソ
キサゾル−３−イル−メチレンアミノ｝−イミ
ダゾリジン−１−イル）カルボニルアミノ〕−
フエニルアセトアミド｝−ペニシラン酸ナトリ
ウム1.0重量部を得た。 IR（KBr）：1760、1730、1660、1600、1525、
1395及び1225cm-1。 NMR（CD3OD／D2O）：7.72（ｓ、1H）、7.38
（ｓ、5H）、6.62（ｓ、1H）、5.53（ｓ、
1H）、5.43（ｍ、2H）、4.13（ｓ、1H）、3.90
（ｍ、4H）、2.45（ｓ、3H）、1.53（ｓ、
3H）、1.48（ｓ、3H）δ。 製造例 26 水（216容量部）及び濃H2SO4（108重量部）
の混合物中１−ジアセトキシメチル−５−ニト
ロ−フラン（48.6重量部）をN2下に15分間沸と
うさせ、次いで混合物を冷却し、生成した５−
ニトロ−フルフラルデヒドをエーテルに捕捉さ
せ、エーテルの除去後メタノール100容量部に
溶解した。この溶液に水（100容量部）中１−
アミノ−２−オキソ−イミダゾリジン塩酸塩
（27.5重量部）の溶液を添加した。4.5時間後分
離した生成物を別し、水洗し、乾燥した。 収量：42.1重量部。 融点＝259〜260℃（コフラーベンチ）。 計算値：C42.9 H3.6 N25.0 O28.6 分析値： 42.8 3.7 25.2 29.1 上述の生成物（27.1）8.0重量部を製造例1.2
に記載の如くシリル化し、ホスゲン（2.6容量
部）と反応させた。 収量：5.2重量部。 融点＝188〜190℃（コフラーベンチ）。 この基質は少量のトリエチルアミン塩酸塩
（大部分は塩化メチレンでの洗浄により除去）
を含有したが、これは続く反応を妨害しなかつ
た。 このペニシリンは、製造例1.3に記述した如
くアムピシリン３水和物（1.5重量部）及び１
−クロルカルボニル−２−オキソ−３−（５−
ニトロ−フルフリリデン−アミノ）−イミダゾ
リジン（1.1重量部）を互いに反応させること
によつて製造した。処理後粗ナトリウム塩0.7
重量部を得た。これを精製するために、これを
少量の水に懸濁させた、未溶解の物質を別
し、乾燥した（第１の収量：0.3重量部）。水性
液を酢酸エチルで覆い、PH1.5まで酸性に
し、次いで前述の方法によつてナトリウム塩を
沈殿させた（第２の収量：0.2重量部）。 全収量：Ｄ−α−｛〔２−オキソ−３−（５−ニ
トロ−フリリデンアミノ）−イミダゾリジン
−１−イル〕−カルボニルアミノ｝−ベンジル
ペニシリンのナトリウム塩0.5重量部。 β−ラクタム含量（NMRスペクトル及び元素 分析による）：44％。この基質はβ−ラクタム
環が開いた生成物を44％更に含有した（反応
混合物は酸性にした後20℃で数時間放置し
た）。 NMRスペクトル及び分析によれば、基質は
水（β−ラクタム環の開裂に消費された水を含
む）4.8モル当量を含有した。分析にはこれを
考慮した。 計算値：C42.4 H4.8 N13.8 S4.5 分析値： 42.1 4.8 13.8 4.3 融点＝約260℃から徐々に分解。 IRスペクトル（カルボニル範囲）：1775
（肩）、1745、1665、1590及び1515cm-1（ヌジ
ヨール中）。 製造例 27 この基質は、水性メタノール（１：１；12容
量部）中において１−アミノ−２−オキソ−イ
ミダゾリジン（1.2重量部）及び５−メトキシ
カルボニル−フルフラール（1.8重量部）から
20℃、60分で製造した。 収量：2.7重量部。 融点＝88℃から粘着（コフラーベンチ）。 上述の生成物（27.1）2.6重量部を製造例1.2
の方法でシリル化し、次いでホスゲン（0.8容
量部）と反応させた。 収量：1.5重量部。 融点＝（粗生成物−依然いくらかのトリエチル
アミン塩酸塩を含有）＝約220℃で分解（コフ
ラーベンチ）。 このペニシリンは、製造例1.3に記述した如
くアムピシリン３水和物（0.87重量部）及び１
−クロルカルボニル−２−オキソ−３−（５−
メトキシカルボニル−フルフリリデン−アミ
ノ）−イミダゾリジン（0.65重量部）を互いに
反応させることによつて製造した。収量：Ｄ−
α−｛〔２−オキソ−３−（５−メトキシカルボ
ニルフルフリリデンアミノ）−イミダゾリジン
−１−イル〕−カルボニルアミノ｝−ベンジルペ
ニシリン0.5重量部。 β−ラクタム含量（ヨード滴定法で決定）：80
％ 融点＝185〜210℃、分解（コフラーベンチ）。 IRスペクトル（カルボニル範囲）：1770、
1730、1670、1605及び1530cm-1（ヌジヨール
中）。 製造例 28 この物質は、水性メタノール中で１−アミノ
−２−オキソ−イミダゾリジン（1.3重量部）
及び５−エトキシカルボニル−フルフラール
（2.6重量部）から製造した。 収量：3.1重量部。 融点（粗生成物）＝135〜138℃（コフラーベン
チ）。 上述の生成物28.1 2.85重量部を製造例1.2に
おける如く（但しジオキサンを溶媒として使
用）シリル化し、ホスゲン（0.9容量部）と反
応させた。 収量：1.1重量部。 融点（粗生成物）＝230〜33℃（コフラーベン
チ）。 このペニシリンは、製造例1.3に記述した如
くアムピシリン３水和物（1.3重量部）及び１
−クロルカルボニル−２−オキソ−３−（５−
エトキシカルボニル−フルフリリデン−アミ
ノ）−イミダゾリジン（1.0重量部）を互いに反
応させることによつて製造した。収量：Ｄ−α
−｛〔２−オキソ−３−（５−エトキシカルボニ
ルフルフリリデンアミノ）−イミダゾリジン−
１−イル〕−カルボニルアミノ｝−ベンジルペニ
シリン0.8重量部。 β−ラクタム含量（ヨード滴定法で決定）：92
％（この基質はβ−ラクタム環が開裂した生
成物約６％を含有した）。 融点＝約220℃、分解（コフラーベンチ）。 IRスペクトル（カルボニル範囲）：1775〜
1790、1740、1675、1610及び1520〜1540cm-1
（ヌジヨール中）。 分析及びNMRデータによると、上記ペニシ
リンは水約4.3モル当量及び２−エチルヘキサ
ン酸ナトリウム0.16モル当量を含有した。分析
にはこれを考慮した。 計算値：C46.7 H5.3 N11.2 S4.3 分析値：C46.7 H5.6 N11.2 S4.5 製造例 29 この中間体生成物は、１−アミノ−２−オキ
ソ−イミダゾリジン塩酸塩（6.9重量部）を1N
水酸化ナトリウム溶液（50容量部）に溶解し、
４−tert−ブチル−ベンズアルデヒド（8.0重
量部）を添加し、混合物を24時間20℃で撹拌す
ることによつて製造した。沈殿した生成物をア
セトニトリルから再結晶させた。 収量：5.9重量部。 融点＝208℃（コフラーベンチ）。 この基質は、製造例1.2に記載の方法に従
い、トリエチルクロルシラン（4.4重量部）で
シリル化し及び続いてホスゲン（2.1容量部）
と反応させ、但しジオキサンを溶媒として用い
ることにより上記生成物（30.1）から製造し
た。 この基質は依然いくらかのトリエチルアミン
塩酸塩を含有した。 IRスペクトル（COCl）：1808cm-1（ヌジヨー
ル）。 このペニシリンは、製造例1.3に記述した如
くアムピシリン３水和物（2.2重量部）及び１
−クロルカルボニル−２−オキソ−３−（４−
tert−ブチル−ベンザルイミノ）−イミダゾリ
ジン（2.0重量部）を互いに反応させることに
よつて製造した。収量：Ｄ−α−｛〔２−オキソ
−３−（４−tert−ブチル−ベンザルイミノ）−
イミダゾリジン−１−イル〕−カルボニルアミ
ノ｝−ベンジルペニシリン2.7重量部。 β−ラクタム含量（ヨード滴定法で決定）：83
％（このペニシリンはβ−ラクタム環が開裂
した生成物を約10％含有）。 融点＝約240℃から粘着、約259℃で暗色溶融
物、これは分解の結果として急速に固化。 NMRシグナル（CD3OD中）、τ＝2.15−2.8
（10H）、4.4（1H）、4.4−4.65（2H）、5.85
（1H）、6.3（広巾、4H）、8.45（3H）、8.52
（3H）及び8.75ppm（9H）。 NMRスペクトルによると、この基質は水約
1.8モル当量を含有した。分析にはこれを考慮
した。 計算値：C55.1 H5.8 N12.4 S4.7 分析値： 55.1 5.9 12.4 4.8 IRスペクトル（カルボニル範囲）：1772、
1730、1672、1610及び1515−1530cm-1（ヌジ
ヨール中）。
くアムピシリン３水和物（2.0重量部）及び１
−クロルカルボニル−２−オキソ−３−（５−
アセトキシメチル−フルフリリデン−アミノ）
−イミダゾリジン（1.75重量部）を互いに反応
させることによつて製造した。収量：Ｄ−α−
｛〔２−オキソ−３−（５−アセトキシメチルフ
ルフリリデンアミノ）−イミダゾリジン−１−
イル〕−カルボニルアミノ｝−ベンジルペニシリ
ン2.8重量部。融点：基質は約190℃で互いに粘
着し、次いで徐々に分解。 NMRシグナル、τ＝2.37（1H）、2.5−2.85
（5H）、3.15−3.30（ｄ、1H）、3.40−3.55
（ｄ、1H）、4.43（1H）、4.43−4.70（AB、
2H）、4.93（2H）、5.87（1H）、5.98−6.30
（4H）、7.94（3H）、8.45（3H）及び8.52ppm
（3H）。 IRスペクトル（パラフイン油中）（カルボニ ル範囲）：1767（肩）、1734、1660、1600及び
1530−1510cm-1。 β−ラクタム含量：92％。 製造例 22 ２−クロルフラン−５−アルデヒドを製造例
1.1における如く１−アミノ−２−オキソ−イ
ミダゾリジンと反応させた。融点173〜175℃の
１−（５−クロルフリリデンアミノ）−２−オキ
ソ−イミダゾリジンを得た。 NMR（d6−DMSO）：7.45（ｓ、1H）、7.26
（ｓ、広巾、1H）、6.77（ｄ、1H）、6.60
（ｄ、1H）、3.55（ｍ、4H）δ。 計算値： C45.0 H3.7 N19.7 Cl 16.6 分析値： 45.5 3.8 20.0 16.2 １−（５−クロルフリリデンアミノ）−２−オ
キソ−イミダゾリジン20.0重量部、トリエチル
アミン31.8重量部、クロルトリメチルシラン
31.8重量部及びホスゲン18.6重量部を製造例1.2
における如く反応させた。 アセトニトリルから再結晶させた後、分解温
度193〜196℃の１−クロルカルボニル−２−オ
キソ−３−（５−クロルフリリデンアミノ）−イ
ミダゾリジン16.5重量部を得た。 計算値：Cl 25.68 分析値：Cl 25.7 80％水性THF100容量部中１−クロルカルボ
ニル−２−オキソ−３−（５−クロルフリリデ
ンアミノ）−イミダゾリジン3.9重量部及びアム
ピシリン３水和物5.0重量部を製造例1.3におけ
る如く反応させた。分解温度210〜220℃の６−
｛Ｄ−α−〔（２−オキソ−３−｛５−クロルフリ
リデンアミノ｝−イミダゾリジン−１−イル）−
カルボニルアミノ〕−フエニルアセトアミド｝−
ペニシラン酸ナトリウム4.7重量部を得た。 IR（KBr）：1760、1720、1660、1600、1525、
1470、1405、1270及び1225cm-1。 NMR（CD3OD）：7.55（ｓ、1H）、7.3（ｍ、
5H）、6.82（ｄ、1H）、6.35（ｄ、1H）、5.56
（ｓ、1H）、5.43（プソイド−ｑ、2H）、4.12
（ｓ、1H）、3.82（ｓ、広巾、4H）、1.55
（ｓ、3H）、1.48（ｓ、3H）δ。 C25H24ClN6NaO7S・１1/2H2O 計算値：C47.06 H4.27 N13.18 S5.04 分析値： 47.1 4.7 13.2 5.2 製造例 23 水酸化ナトリウム溶液でPH５に調節した水
350容量部中１−アミノ−２−オキソ−イミダ
ゾリジン塩酸塩の溶液にTHF100容量部に溶解
した２−ブロム−フラン−５−アルデヒド33.5
重量部を添加し、混合物を夜通し撹拌した。沈
殿を別し、水洗し、メタノールから再結晶さ
せた。分解温度153〜158℃の１−（５−ブロム
フリリデンアミノ）−２−オキソ−イミダゾリ
ジン30.0重量部を得た。 IR（KBr）：1720、1580、1410、1265及び1245
cm-1。 NMR（d6−DMSO）：7.55（ｓ、1H）、7.31
（ｓ、1H）、6.80（AB、2H）、ｍ、約3.6
（4H）δ。 １−（５−ブロムフリリデンアミノ）−２−オ
キソ−イミダゾリジン30.0重量部、トリエチル
アミン37.8重量部、クロルトリメチルシラン
36.8重量部及びホスゲン23.0重量部を製造例1.2
における如く反応させた。 アセトニトリルから再結晶させた後、分解温
度190〜194℃の１−クロルカルボニル−２−オ
キソ−３−（５−ブロムフリリデンアミノ）−イ
ミダゾリジン21.6重量部を得た。 IR（パラフイン油）：1815cm-1。 80％水性THF80容量部中１−クロルカルボ
ニル−２−オキソ−３−（５−ブロムフリリデ
ンアミノ）−イミダゾリジン3.2重量部及びアム
ピシリン３水和物6.1重量部を製造例1.3におけ
る如く反応させた。分解温度220〜228℃の６−
｛Ｄ−α−〔（２−オキソ−３−｛５−ブロムフリ
リデンアミノ｝−イミダゾリジン−１−イル）−
カルボニルアミノ〕−フエニルアセトアミド｝−
ペニシラン酸ナトリウム3.7重量部を得た。 IR（KBr）：1760、1725、1660、1600、1400及
び1225cm-1。 NMR（CD3OD）：7.60（ｓ、1H）、7.46（ｓ、
5H）、6.83（ｄ、1H）、6.52（ｄ、1H）、5.58
（ｓ、1H）、5.50（AB、2H）、4.18（ｓ、
1H）、3.85（ｓ、広巾、4H）、1.57（ｓ、
3H）、1.50（ｓ、3H）δ。 製造例 24 水酸化ナトリウム溶液でPH4.5に調節した水
1000容量部中１−アミノ−２−オキソ−イミダ
ゾリジン塩酸塩の溶液に２−メチル−フラン−
５−アルデヒド98.3重量部を添加し、混合物を
夜通し撹拌した。沈殿を別し、水洗し、メタ
ノールから再結晶させた。融点194〜６℃の１
−（５−メチルフリリデンアミノ）−２−オキソ
−イミダゾリジン126重量部を得た。 IR（KBr）：3320、1735、1710、1480、1420、
1395及び1245cm-1。 NMR（d6−DMSO）：7.57（ｓ、1H）、7.22
（ｓ、広巾、1H）、6.67及び6.25（AB系、
2H）、3.65（ｍ、4H）、2.38（ｓ、3H）δ。 計算値：C55.95 H5.74 N21.75 分析値： 56.0 5.8 21.3 １−（５−メチルフリリデンアミノ）−２−オ
キソ−イミダゾリジン50.0重量部、トリエチル
アミン84.3重量部、クロルトリメチルシラン
84.0重量部及びホスゲン51.4重量部を製造例1.2
における如く反応させた。 アセトニトリルから再結晶させた後、分解温
度180〜186℃の１−クロルカルボニル−２−オ
キソ−３−（５−メチルフリリデンアミノ）−イ
ミダゾリジン50.7重量部を得た。 IR（パラフイン油）：1815cm-1。 80％水性THF80容量部中１−クロルカルボ
ニル−２−オキソ−３−（５−メチルフリリデ
ンアミノ）−イミダゾリジン2.6重量部及びアム
ピシリン３水和物6.1重量部を製造例1.3に如く
反応させた。分解温度210〜220℃の６−｛Ｄ−
α−〔（２−オキソ−３−｛５−メチルフリリデ
ンアミノ｝−イミダゾリジン−１−イル）−カル
ボニルアミノ〕−フエニルアセトアミド｝−ペニ
シラン酸ナトリウム4.2重量部を得た。 IR（KBr）：1760、1720、1660、1600、1525及
び1410cm-1。 NMR（CD3OD）：7.62（ｓ、1H）、7.35（ｍ、
5H）、6.75（ｄ、1H）、6.13（ｄ、1H）、5.60
（ｓ、1H）、5.45（AB、2H）、4.18（ｓ、
1H）、3.83（ｓ、広巾、4H）、2.35（ｓ、
3H）、1.56（ｓ、3H）、1.49（ｓ、3H）。 製造例 25 ５−メチル−３−ホルミル−イソキサゾール
14.0重量部を、製造例25.1における如く水100
容量部中１−アミノ−２−オキソ−イミダゾリ
ジン塩酸塩25.6重量部と反応させた。90分後沈
殿を別し、水洗し、乾燥し、無水アセトニト
リルから再結晶させた。融点195〜７℃の１−
（５−メチル−イソキサゾール−３−イル−メ
チレンアミノ）−２−オキソ−イミダゾリジン
12.5重量部を得た。 IR（パラフイン油）：3220、1695及び1610cm
-1。 NMR（CD3OD）：7.65（ｓ、1H）、7.47（ｓ、
広巾、1H）、6.53（ｓ、1H）、3.7（ｍ、
4H）、2.50（ｓ、3H）δ。 計算値：C49.48 H5.19 N28.85 分析値： 49.6 5.2 29.2 １−（５−メチル−イソキサゾール−３−イ
ル−メチレンアミノ）−２−オキソ−イミダゾ
リジン12.0重量部、トリエチルアミン21.0重量
部、クロルトリメチルシラン20.8重量部及びホ
スゲン12.3重量部を製造例1.2における如く反
応させた。 融点199〜203℃の１−クロルカルボニル−２
−オキソ−３−（５−メチル−イソキサゾル−
３−イル−メチレンアミノ）−イミダゾリジン
19.8重量部を得た。この化合物は、続く反応を
妨害しないから除去する必要のないトリエチル
アミン塩酸塩を依然少量含有した。 IR（パラフイン油）：1790cm-1。 80％水性THF100容量部中アムピシリン３水
和物16.5重量部及び１−クロルカルボニル−２
−オキソ−３−（５−メチルイソキサゾル−３
−イル−メチレンアミノ）−イミダゾリジン9.5
重量部を製造例1.6における如く反応させた。
７−｛Ｄ−α−〔（２−オキソ−３−｛メチルイソ
キサゾル−３−イル−メチレンアミノ｝−イミ
ダゾリジン−１−イル）カルボニルアミノ〕−
フエニルアセトアミド｝−ペニシラン酸ナトリ
ウム1.0重量部を得た。 IR（KBr）：1760、1730、1660、1600、1525、
1395及び1225cm-1。 NMR（CD3OD／D2O）：7.72（ｓ、1H）、7.38
（ｓ、5H）、6.62（ｓ、1H）、5.53（ｓ、
1H）、5.43（ｍ、2H）、4.13（ｓ、1H）、3.90
（ｍ、4H）、2.45（ｓ、3H）、1.53（ｓ、
3H）、1.48（ｓ、3H）δ。 製造例 26 水（216容量部）及び濃H2SO4（108重量部）
の混合物中１−ジアセトキシメチル−５−ニト
ロ−フラン（48.6重量部）をN2下に15分間沸と
うさせ、次いで混合物を冷却し、生成した５−
ニトロ−フルフラルデヒドをエーテルに捕捉さ
せ、エーテルの除去後メタノール100容量部に
溶解した。この溶液に水（100容量部）中１−
アミノ−２−オキソ−イミダゾリジン塩酸塩
（27.5重量部）の溶液を添加した。4.5時間後分
離した生成物を別し、水洗し、乾燥した。 収量：42.1重量部。 融点＝259〜260℃（コフラーベンチ）。 計算値：C42.9 H3.6 N25.0 O28.6 分析値： 42.8 3.7 25.2 29.1 上述の生成物（27.1）8.0重量部を製造例1.2
に記載の如くシリル化し、ホスゲン（2.6容量
部）と反応させた。 収量：5.2重量部。 融点＝188〜190℃（コフラーベンチ）。 この基質は少量のトリエチルアミン塩酸塩
（大部分は塩化メチレンでの洗浄により除去）
を含有したが、これは続く反応を妨害しなかつ
た。 このペニシリンは、製造例1.3に記述した如
くアムピシリン３水和物（1.5重量部）及び１
−クロルカルボニル−２−オキソ−３−（５−
ニトロ−フルフリリデン−アミノ）−イミダゾ
リジン（1.1重量部）を互いに反応させること
によつて製造した。処理後粗ナトリウム塩0.7
重量部を得た。これを精製するために、これを
少量の水に懸濁させた、未溶解の物質を別
し、乾燥した（第１の収量：0.3重量部）。水性
液を酢酸エチルで覆い、PH1.5まで酸性に
し、次いで前述の方法によつてナトリウム塩を
沈殿させた（第２の収量：0.2重量部）。 全収量：Ｄ−α−｛〔２−オキソ−３−（５−ニ
トロ−フリリデンアミノ）−イミダゾリジン
−１−イル〕−カルボニルアミノ｝−ベンジル
ペニシリンのナトリウム塩0.5重量部。 β−ラクタム含量（NMRスペクトル及び元素 分析による）：44％。この基質はβ−ラクタム
環が開いた生成物を44％更に含有した（反応
混合物は酸性にした後20℃で数時間放置し
た）。 NMRスペクトル及び分析によれば、基質は
水（β−ラクタム環の開裂に消費された水を含
む）4.8モル当量を含有した。分析にはこれを
考慮した。 計算値：C42.4 H4.8 N13.8 S4.5 分析値： 42.1 4.8 13.8 4.3 融点＝約260℃から徐々に分解。 IRスペクトル（カルボニル範囲）：1775
（肩）、1745、1665、1590及び1515cm-1（ヌジ
ヨール中）。 製造例 27 この基質は、水性メタノール（１：１；12容
量部）中において１−アミノ−２−オキソ−イ
ミダゾリジン（1.2重量部）及び５−メトキシ
カルボニル−フルフラール（1.8重量部）から
20℃、60分で製造した。 収量：2.7重量部。 融点＝88℃から粘着（コフラーベンチ）。 上述の生成物（27.1）2.6重量部を製造例1.2
の方法でシリル化し、次いでホスゲン（0.8容
量部）と反応させた。 収量：1.5重量部。 融点＝（粗生成物−依然いくらかのトリエチル
アミン塩酸塩を含有）＝約220℃で分解（コフ
ラーベンチ）。 このペニシリンは、製造例1.3に記述した如
くアムピシリン３水和物（0.87重量部）及び１
−クロルカルボニル−２−オキソ−３−（５−
メトキシカルボニル−フルフリリデン−アミ
ノ）−イミダゾリジン（0.65重量部）を互いに
反応させることによつて製造した。収量：Ｄ−
α−｛〔２−オキソ−３−（５−メトキシカルボ
ニルフルフリリデンアミノ）−イミダゾリジン
−１−イル〕−カルボニルアミノ｝−ベンジルペ
ニシリン0.5重量部。 β−ラクタム含量（ヨード滴定法で決定）：80
％ 融点＝185〜210℃、分解（コフラーベンチ）。 IRスペクトル（カルボニル範囲）：1770、
1730、1670、1605及び1530cm-1（ヌジヨール
中）。 製造例 28 この物質は、水性メタノール中で１−アミノ
−２−オキソ−イミダゾリジン（1.3重量部）
及び５−エトキシカルボニル−フルフラール
（2.6重量部）から製造した。 収量：3.1重量部。 融点（粗生成物）＝135〜138℃（コフラーベン
チ）。 上述の生成物28.1 2.85重量部を製造例1.2に
おける如く（但しジオキサンを溶媒として使
用）シリル化し、ホスゲン（0.9容量部）と反
応させた。 収量：1.1重量部。 融点（粗生成物）＝230〜33℃（コフラーベン
チ）。 このペニシリンは、製造例1.3に記述した如
くアムピシリン３水和物（1.3重量部）及び１
−クロルカルボニル−２−オキソ−３−（５−
エトキシカルボニル−フルフリリデン−アミ
ノ）−イミダゾリジン（1.0重量部）を互いに反
応させることによつて製造した。収量：Ｄ−α
−｛〔２−オキソ−３−（５−エトキシカルボニ
ルフルフリリデンアミノ）−イミダゾリジン−
１−イル〕−カルボニルアミノ｝−ベンジルペニ
シリン0.8重量部。 β−ラクタム含量（ヨード滴定法で決定）：92
％（この基質はβ−ラクタム環が開裂した生
成物約６％を含有した）。 融点＝約220℃、分解（コフラーベンチ）。 IRスペクトル（カルボニル範囲）：1775〜
1790、1740、1675、1610及び1520〜1540cm-1
（ヌジヨール中）。 分析及びNMRデータによると、上記ペニシ
リンは水約4.3モル当量及び２−エチルヘキサ
ン酸ナトリウム0.16モル当量を含有した。分析
にはこれを考慮した。 計算値：C46.7 H5.3 N11.2 S4.3 分析値：C46.7 H5.6 N11.2 S4.5 製造例 29 この中間体生成物は、１−アミノ−２−オキ
ソ−イミダゾリジン塩酸塩（6.9重量部）を1N
水酸化ナトリウム溶液（50容量部）に溶解し、
４−tert−ブチル−ベンズアルデヒド（8.0重
量部）を添加し、混合物を24時間20℃で撹拌す
ることによつて製造した。沈殿した生成物をア
セトニトリルから再結晶させた。 収量：5.9重量部。 融点＝208℃（コフラーベンチ）。 この基質は、製造例1.2に記載の方法に従
い、トリエチルクロルシラン（4.4重量部）で
シリル化し及び続いてホスゲン（2.1容量部）
と反応させ、但しジオキサンを溶媒として用い
ることにより上記生成物（30.1）から製造し
た。 この基質は依然いくらかのトリエチルアミン
塩酸塩を含有した。 IRスペクトル（COCl）：1808cm-1（ヌジヨー
ル）。 このペニシリンは、製造例1.3に記述した如
くアムピシリン３水和物（2.2重量部）及び１
−クロルカルボニル−２−オキソ−３−（４−
tert−ブチル−ベンザルイミノ）−イミダゾリ
ジン（2.0重量部）を互いに反応させることに
よつて製造した。収量：Ｄ−α−｛〔２−オキソ
−３−（４−tert−ブチル−ベンザルイミノ）−
イミダゾリジン−１−イル〕−カルボニルアミ
ノ｝−ベンジルペニシリン2.7重量部。 β−ラクタム含量（ヨード滴定法で決定）：83
％（このペニシリンはβ−ラクタム環が開裂
した生成物を約10％含有）。 融点＝約240℃から粘着、約259℃で暗色溶融
物、これは分解の結果として急速に固化。 NMRシグナル（CD3OD中）、τ＝2.15−2.8
（10H）、4.4（1H）、4.4−4.65（2H）、5.85
（1H）、6.3（広巾、4H）、8.45（3H）、8.52
（3H）及び8.75ppm（9H）。 NMRスペクトルによると、この基質は水約
1.8モル当量を含有した。分析にはこれを考慮
した。 計算値：C55.1 H5.8 N12.4 S4.7 分析値： 55.1 5.9 12.4 4.8 IRスペクトル（カルボニル範囲）：1772、
1730、1672、1610及び1515−1530cm-1（ヌジ
ヨール中）。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ 式（） 式中、 Ｚは基【式】を表わし、ここで、 R1及びR2の一方は水素であり且つ他方は随時ハ
ロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、ニト
ロ、シアノ、低級アルキルスルホニルもしくは低
級アルコキシカルボニルにより置換されていても
よいフエニル基；β−フエニルエテニル基；又は
随時低級アルキル、ハロゲン、ニトロ、低級アル
コキシカルボニルもしくは低級アルカノイルオキ
シメチルにより置換されていてもよい５員もしく
は６員のヘテロ環式基を表わし、 Ａは−CH2−CH2−を表わし、 Ｂは随時水酸基により置換されていてもよいフ
エニル基；又はシクロヘキサジエニル基を表わ
す、 で表わされ、その不整中心Ｃ*に関して可能な２
種のＲ−及びＳ−立体配置で、またはそれに起因
するジアステレオマーの混合物の状態で存在して
もよく、そしてイミノ基【式】がsyn −形又はanti−形で存在するβ−ラクタムあるい
はその水和物又は塩を製造するにあたり、溶媒の
存在下且つ随時酸結合剤の存在下に、式（） 式中、Ｒ、Ｂ及びＣ*は上記と同義である、 の化合物はその塩を式（） 式中、Ｚ及びＡは上記と同義であり、そして Ｗはハロゲンを表わす、 の化合物と反応させ、そして必要に応じて、得ら
れるβ−ラクタムを塩に変えるか又は得られる塩
を遊離酸に変えることを特徴とする前記式（）
のβ−ラクタムあるいはその水和物又は塩の製造
方法。
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19742456307 DE2456307A1 (de) | 1974-11-28 | 1974-11-28 | Beta-lactam-antibiotica, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung als arzneimittel |
| DE19752512998 DE2512998A1 (de) | 1975-03-25 | 1975-03-25 | Beta-lactam-antibiotica, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung als arzneimittel |
| DE19752525541 DE2525541C2 (de) | 1975-06-07 | 1975-06-07 | β-Lactam-Antibiotica, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie sie enthaltende Arzneimittel |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS5182286A JPS5182286A (en) | 1976-07-19 |
| JPS6114151B2 true JPS6114151B2 (ja) | 1986-04-17 |
Family
ID=27186174
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP50140877A Granted JPS5182286A (en) | 1974-11-28 | 1975-11-26 | Beetaa rakutamu no seizoho |
| JP50140878A Expired JPS6043332B2 (ja) | 1974-11-28 | 1975-11-26 | 人間以外の動物用抗菌剤 |
Family Applications After (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP50140878A Expired JPS6043332B2 (ja) | 1974-11-28 | 1975-11-26 | 人間以外の動物用抗菌剤 |
Country Status (22)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4147693A (ja) |
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