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JPS6114152B2 - - Google Patents
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JPS6114152B2 - - Google Patents

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Publication number
JPS6114152B2
JPS6114152B2 JP51119798A JP11979876A JPS6114152B2 JP S6114152 B2 JPS6114152 B2 JP S6114152B2 JP 51119798 A JP51119798 A JP 51119798A JP 11979876 A JP11979876 A JP 11979876A JP S6114152 B2 JPS6114152 B2 JP S6114152B2
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JP
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hydroxy
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butenoate
cephem
carboxylate
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Application number
JP51119798A
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JPS5257188A (en
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Kukoruya Sutepan
Efu Maafuii Chaarusu
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Eli Lilly and Co
Original Assignee
Eli Lilly and Co
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Publication date
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Publication of JPS6114152B2 publication Critical patent/JPS6114152B2/ja
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D205/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D205/02—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D205/06—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D205/08—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with one oxygen atom directly attached in position 2, e.g. beta-lactams
    • C07D205/09—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with one oxygen atom directly attached in position 2, e.g. beta-lactams with a sulfur atom directly attached in position 4
    • C07D205/095—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with one oxygen atom directly attached in position 2, e.g. beta-lactams with a sulfur atom directly attached in position 4 and with a nitrogen atom directly attached in position 3

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  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Cephalosporin Compounds (AREA)

Description

【発明の詳现な説明】 本発明は−ヒドロキシセフアロスポリンの新
芏補造方法に関する。これらの化合物は係属䞭の
米囜出願〔出願番号3101911974幎11月28日〕に
開瀺されおいる。この出願に蚘茉されおいる−
ヒドロキシセフアロスポリンの補法には、−゚
キノメチレンセフアム化合物をオゟンず反応させ
おオゟニド䞭間䜓を圢成し、さらにオゟニドを還
元剀の存圚䞋に分解しお所望の−ヒドロキシセ
フアロスポリンを埗る方法が含たれる。
本発明の−ヒドロキシセフアロスポリン新芏
補造法は、−ヒドロキシ−−ブロモ−−
−ホルミルチオ−−オキノ−−アミド−
−アれチゞニル−−ブテノ゚ヌト゚ステル
たたはその察応する−むミド化合物の閉還によ
る。これらの化合物はアれチゞノン、即ち、−
−保護カルボキシ−−ヒドロキシ−−ブ
ロモ−−プロペニル−−アミドもしくは
むミド−−ホルミルチオアれチゞン−−オ
ンず呜名するこずもできる。
本明现曞に蚘茉の閉環反応は、前蚘ブテノ゚ヌ
ト゚ステルを・−ゞアザビシクロ〔・・
〕−−ノネンDBNもしくは・−ゞア
ザビシクロ〔・・〕−−りンデセン
DBUず反応させるず成し遂げられる。
本発明は 匏 で衚わされるブテノ゚ヌト゚ステルを、奜たしく
は玄〜25℃においお・−ゞアザビシクロ
〔・・〕−−りンデセン、たたは・−
ゞアザビシクロ〔・・〕−−ノネンから
遞んだアミンず反応させお 匏 で衚わされる−ヒドロキシセフアロスポリンを
埗る補法に関する。
䞊蚘匏䞭においおR1はカルボン酞保護基
は (a) フタルむミド (b) アミド基R2−CO−NH−〔䜆し、R2は (1) 氎玠、C1〜C3アルキル、ハロメチル、チ
゚ニル−−メチル、−保護アミノ−−
保護カルボキシブチル、ベンゞルオキシ、
−ニトロベンゞルオキシ、−ブチルオキ
シ、・・−トリクロロ゚トキシ、−
メトキシベンゞルオキシ (2) 基R′−n−CH2−䜆し、はたたは
を衚わし、R′はプニルたたは〜個
のハロゲン、保護ヒドロキシ、ニトロ、シア
ノ、トリフルオロメチル、C1〜C4アルキ
ル、もしくはC1〜C2アルコキシで眮換され
たプニルを衚わすものずするたたは (3) 基R′−CH−䜆し、R′は前蚘ず同意
矩を有し、は保護ヒドロキシ、保護カルボ
キシ、たたは保護アミノを衚わすものずす
る。 を衚わすものずする。〕たたは (c) 匏 匏䞭、R′は前蚘ず同意矩を有する。 で衚わされるむミダゟリゞニル基 を衚わす。
前蚘のように、本発明は 匏 で衚わされる化合物から 匏 で衚わされる−ヒドロキシセフアロスポリンを
埗る補法に関する。
前蚘匏䞭においお、R1はカルボン酞保護基、
奜たしくは酞凊理たたは氎玠化によ぀お陀去し埗
る保護基を衚わす。カルボン酞保護基ずしおは
C4〜C6t−アルキル、・・−トリハロ゚チ
ル、−モヌド゚チル、ベンれン、−ニトロベ
ンゞル、スクシンむミドメチル、フタルむミドメ
チル、−メトキシベンゞル、ベンズヒドリル、
C2〜C6アルカノむルオキシメチル、プナシ
ル、および−ハロプナシルが奜たしい。ここ
においおハロは塩玠、臭玠、たたはペカ玠を意味
する。
本発明工皋に甚い埗るカルボン酞保護基ずしお
は−ブチル、−アミル、−ヘキシル、・
・−トリクロロ゚チル、・・−トリブ
ロモ゚チル、−ペヌド゚チル、ベンゞル、−
ニトロベンゞル、スクシンむミドメチル、フタル
むミドメチル、−メトキシベンゞル、ベンズヒ
ドリル、アセトキシメチル、ピバロむルオキシメ
チル、プロピオンオキシメチル、プナシル、
−クロロプナシル、−ブロモプナシルなど
が奜たしく、−ブチル、ベンれン、−ニトロ
ベンゞル、−メトキシベンゞル、ベンズヒドリ
ル、および・・−トリルクロロ゚チルは特
に奜たしい。
は−ヒドロキシセフアロスポリンの−眮
換基を衚わす。ずしおは぀の分類が考えられ
る。本補法に埓぀お補造した−ヒドロキシセフ
アロスポリンにおけるの構造は、出発物質−
ブテノ゚ヌト゚ステルのアれチゞニル分子の䜍
に結合しおいるに䟝存し、同じである。埌述す
るように、䞊蚘出発物質におけるの構造は、䞀
般に曎にその先駆物質の構造に察応する。
第䞀に、はフタルむミドのようなむミド基を
衚わす。
第二に、は匏R2−CO−NH−で瀺されるア
ミド基を衚わす。
R2は具䜓䟋には以䞋のものが含たれる 氎玠、メチル、゚チル、−プロピル、む゜プ
ロピル、クロロメチル、ブロモメチル、チ゚ニル
−−メチル、−アセトアミド−−−ニト
ロベンゞルオキシカルボニルブチル、ベンゞルオ
キシ、−ニトロベンゞルオキシ、−ブチルオ
キシ、・・−トリクロロ゚トキシ、−メ
トキシベンゞルオキシ、ベンゞル、−ブロモベ
ンゞル、・−ゞクロロベンゞル、−クロロ
アセトキシベンゞル、−ニトロベンゞル、−
シアノベンゞル、−トリフルオロメチルベンゞ
ル、−メチルベンゞル、−−ブチルベンゞ
ル、−メトキシベンゞル、−゚トキシベンゞ
ル、プノキシメチル、−ペヌドプノキシメ
チル、−フルオロプノキシメチル、−ベン
ゞルオキシプノキシメチル、−ベンズヒドリ
ルオキシプノキシメチル、−トリチルオキシ
プノキシメチル、−ニトロベンゞルオキシフ
゚ノキシメチル、−ニトロプノキシメチル、
−シアノプノキシメチル、−トリフルオロ
メチルプノキシメチル、−メチルプノキシ
メチル、−−プロピルプノキシメチル、
−−ブチルプノキシメチル、−メトキシフ
゚ノキシメチル、−゚トキシプノキシメチ
ル、α−ベンズヒドリルオキシベンゞル、α−
−メトキシベンゞルオキシベンゞル、α−
・・−トリクロロ゚トキシカルボニルア
ミノベンゞル、α−ベンゞルオキシ−−ブ
ロモベンゞル、α−ベンズヒドリルオキシカル
ボニル−−クロロベンゞル、α−−ニトロ
ベンゞルオキシカルボニルアミノ−−フルオ
ロベンゞル、α・−ゞホルミルオキシベン
ゞル、α−−ニトロベンゞルオキシカルボニ
ル−−クロロアセトキシベンゞル、α−−
メトキシベンゞルオキシカルボニルアミノ−
−ベンズヒドリルオキシベンゞル、α−ベンゞル
オキシ−−ニトロベンゞル、α−−ニトロ
ベンゞルオキシカルボニル−−シアノベンゞ
ル、α−−ブトキシカルボニルアミノ−−
トリフルオロメチルベンゞル、α−ホルミルオキ
シ−−メチルベンゞル、α−ベンゞルオキシカ
ルボニル−−−ブチルベンゞル、α−ベン
ゞルオキシカルボニルアミノ−−メトキシベ
ンゞル、α−ホルミルオキシ−−゚トキシベン
ゞル、など。
䞊蚘蚘茉䞭、がR2−CO−NHR2はR′−
n−CH2を、R′はプニルを衚わすである
こずが奜たしい。
本明现曞においおはR2の定矩ずしお“保護ア
ミノ”、“保護ヒドロキシ”、“保護カルボキシ”ず
いう衚珟を甚いる。
“保護アミノ”ずは、−ブチルオキシカルボ
ニル−BOC、ベンゞルオキシカルボニル、
−メトキシベンゞルオキシカルボニル、−ニ
トロベンゞルオキシカルボニル、・・−ト
リクロロ゚トキシカルボニル、ゞプニルメトキ
シカルボニル、む゜ブチルオキシカルボニル、シ
クロペンチルオキシカルボニル、シクロヘキシル
オキシカルボニル、クロロアセチル、ゞクロロア
セチル、−クロロプロピオニル、−プニル
プロピオニル、−クロロブチリル、ベンゞル、
トリチルなど、通垞甚いるアミノ保護基で眮換さ
れたアミノ基を意味する。代衚的なアミノ保護基
ずしおはJ.W.Barton著“Protective Groups in
Organic Chemistry”J.F.W.McOmie、Ed.、
Plenum Press、New York、N.Y.、1973、第
巻に蚘茉のものも含たれる。これらはいずれも
本明现曞䞭に蚘茉の“保護アミノ”ずしお甚い埗
る。
“保護ヒドロキシ”ずは、ホルミルオキシ、ク
ロロアセトキシ、ベンゞルオキシ、ベンズヒドリ
ルオキシ、トリチルオキシ、−ニトロベンゞル
オキシなどのヒドロキシル基で圢成され、容易に
開裂し埗る基を衚わす。他のヒドロキシ保護基ず
しおはC.B.Reese著”Proteetive Groups in
Organic Chemistry”、同䞊、第巻に蚘茉のも
のがあり、本明现曞䞭の“保護ヒドロキシ”に含
たれる。
“保護カルボキシ”ずは、化合物の他の官胜基
における反応が実斜される間、カルボン酞の反応
性を遮断たたは保護するために甚いる通垞のカル
ボン酞保護基によ぀お保護されたカルボキシ基を
衚わす。このような保護カルボキシ基は加氎分解
たたは氎玠化分解によ぀お察応するカルボン酞に
容易に開裂するこずを特城ずする。前蚘R1で定
矩される基も“保護カルボキシ”に含たれる。カ
ルボン酞保護基の具䜓䟋には以䞋のものが含たれ
る −ブチル、ベンゞル、−メトキシベンゞ
ル、C2〜C6アルカノむルオキシメチル、−モ
ヌド゚チル、−ニトロベンゞル、ゞプニルメ
チルベンズヒドリル、プナシル、−ハロ
プナシル、・・−トリクロロ゚チル、ス
クシンむミドメチル、および同様な゚ステル圢成
基。
このような゚ステル圢成基の特性は重芁ではな
いが、これによ぀お圢成される゚ステルは本反応
条件䞋においお安定であるこずが奜たしい。さら
に、他の公知カルボキシ保護基ずしおはE.Halam
著“Protective Groups in Organic
Chemistry”、同䞊、第巻に蚘茉のものがあ
り、本明现曞䞭の“保護カルボキシ”に含たれ
る。
“保護カルボキシ”に含たれる基ずしおは−
ブチル、−メトキシベンゞル、−ニトロベン
ゞル、ベンズヒドリル、および・・−トリ
クロロ゚チルが奜たしい。
前蚘定矩におけるヒドロキシ、アミノ、および
カルボキシ保護基の具䜓䟋はすべおではない。こ
れらの基の目的は、所望の生成物を補造する間、
反応基を保護するこずである。保護基は反応終了
埌、他の基を阻害するこずなく陀去し埗る。この
ような保護基は圓業者間で数倚く知られおおり、
本発明にも甚い埗る。
ささに、前蚘は 匏 〔匏䞭、R′はプニルたたは〜個のハロゲ
ン、保護ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、トリフル
オロメチル、C1〜C4アルキル、もしくはC1〜C2
アルコキシで眮換されたプニルを衚わすものず
する。〕 で瀺されるむミダゟリゞニル基を衚わす。
䞊蚘むミダゟリゞニル基におけるR′の具䜓䟋
ずしおは、プニル、−ブロモプニル、−
クロロプニル、−フルオロプニル、−ペ
ヌドプニル、−クロロ−−フルオロプニ
ル、−クロロ−−ブロモプニル、−ホル
ミルオキシプニル、−ホルミルオキシプニ
ル、−ニトロプニル、−シアノプニル、
−トリフルオロメチルプニル、−メチルフ
゚ニル、−゚チルプニル、−む゜プロピル
プニル、−−ブチルプニル、−メトキ
シプニル、−゚トキシプニル、−メトキ
シプニル、などがあげられる。
が前蚘むミダゟリゞニル基を衚わす堎合の化
合物は、公知技術に基づいおが である化合物を適圓な塩基性条件䞋でアセトンず
反応させお、が で衚わされる䞍安定な䞭間䜓である化合物を埗る
こずによ぀お補造し埗る。
生成物はさらにが前蚘むミダゟリゞニル基を
衚わす堎合の安定な−ニトロ゜誘導䜓に倉換す
る。この倉換は、䞭間䜓を酞性条件䞋においお冷
华しながら亜硝酞ナトリりムず反応させるず成し
遂げられる。
本発明による−ヒドロキシセフアロスポリン
は、匏 で衚わされるブテノ゚ヌト゚ステルの閉環によ぀
お埗られる。
出発物質のブテノ゚ヌト゚ステルは、 匏 で衚わされる察応する−ブロモメチル−△−
セプム化合物をオゟンず反応させ、埗られた䞭
間䜓オゟニドを緩和な還元剀で分解するず埗られ
る。−ブロモメチル−△−セプム化合物
は、米囜特蚱第3637678号Webber et al.に蚘
茉の方法に埓぀お−メチル−△−セプムず
−ブロモスクシンむミドから埗られる。
さらに詳しくは、−アミドもしくはむミ
ド−−ブロモメチル−−セプム−−カ
ルボン酞゚ステルをオゟン化しお△−セプム
のC2〜C3二重結合をオゟニドずした䞭間䜓を圢
成し、緩和な還元剀によ぀お構造が−ブロモメ
チル−△−セプム先駆物質に察応するブテノ
゚ヌト゚ステルに分解する。−ブロモメチル−
△−セプムのオゟン化は、−ブロモメチル
−△−セプムを䞍掻性溶媒に溶かした溶液に
オゟンを導通しお実斜する。反応は䞀般に玄℃
以䞋、通垞は玄−100℃から−40℃においお実斜
する。△−セプムの反応基の䞭では、C2〜
C3二重結合がオゟンず優先的に反応しおオゟニ
ド䞭間䜓を盎接圢成する。䞀般にオゟニドは単離
しないで、ブテノ゚ヌト゚ステルを補造する間に
分解する。オゟンずしおは䞀般に少なくずも化孊
量論量を甚いるが、必芁であれば適圓な過剰量、
通垞は玄0.1〜モル過剰に甚いおもよい。しか
しながら、オゟンをかなり過剰に甚いるずセプ
ムの過剰酞化を生じるのでこれは避けるべきであ
る。䟋えば、セプム環の硫黄原子はオゟンず反
応しお察応するスルホキシドを圢成する。オゟン
がかなり過剰に存圚する堎合にはスルホキシドが
圢成されるが、この酞化反応速床は非垞に遅い。
埓぀おセプム環のC2〜C3二重結合ずオゟンず
の反応が優先的におこり、その速床は非垞に速
い。通垞は、出発物質の−ブロモメチル−△
−セプムず察応するオゟニド生成物ずの存圚比
を怜定するこずによ぀おオゟン化反応を远跡す
る。䟋えば、所望の酞化工皋はクロマトグラフむ
ヌによ぀お远跡できる。即ち、反応混液の適量を
取出し、緩和な還元剀を加えおオゟニド䞭間䜓を
分解し、適量を薄局クロマトグラフむヌ
TLCに付す。混液䞭に含たれる未反応の−
ブロモメチル−△−セプム量は、オゟン化前
に適量䞭に含たれおいた−ブロモメチル−△
−セプムのTLCず比范しお求める。混液䞭の
△−セプム出発物質がなくなるずオゟン化反
応を終了し、これによ぀お過剰酞化の可胜性を最
少限にする。オゟン化に芁する時間は䞀般に〜
時間である。前に指摘したように、オゟン化反
応は䞍掻性溶媒䞭で行なうのが最も奜たしい。反
応には皮々の䞍掻性溶媒を甚いるこずができる。
通垞甚いる䞍掻性溶媒には以䞋のものが含たれ
る クロロホルム、ゞクロロメタン、フルオロトリ
クロロメタン、・−ゞクロロ゚タン、ゞクロ
ロゞフルオロメタン、・−ゞクロロ゚タン、
ブロモ゚タン、四塩化炭玠などのハロゲン化炭化
氎玠ゞ゚チル゚ヌテル、石油゚ヌテル、テトラ
ヒドロフラン、ゞ゚チレングリコヌルゞメチル゚
ヌテル、メチル゚チル゚ヌテルなどの゚ヌテル
ヘキサンゞメチルホルムアミドゞメチルアセ
トアミド酢酞゚チル、酢酞メチル氎酢酞
など。
TLC分析で、䟋えば、−ブロモメチル−△
−セプムの消倱によ぀おオゟン化反応の終了
を確認した堎合には、混液䞭に含たれる過剰のオ
ゟンを窒玠たたは酞玠で陀去する。△−セプ
ムのオゟン化によ぀お埗られるオゟニド䞭間䜓を
単離する必芁はない。このオゟニドは緩和な還元
剀によ぀お出発物質であるブテノ゚ヌト゚ステル
に分解される。
“緩和な還元剀”ずは、オゟニド分子の他の郚
分に圱響を及がすこずなくオゟニド䞭間䜓を分解
し埗る還元剀を意味する。䟋えば、還元剀は反応
条件䞋においおブテノ゚ヌト゚ステルのアれチゞ
ノン環系を加氎分解しおはならない。オゟニド分
解に通垞甚いる緩和な還元剀は良く知られおお
り、亜鉛たたはマグネシりムおよび氎たたは酢
酞、亜硫酞氎玠ナトリりム、二酞化むオり、トリ
メチル亜リン酞、塩化第䞀スズ、亜鉛粉末、ラネ
ヌニツケルなどが含たれる。オゟニド䞭間䜓の分
解は通垞次のように実斜する。還元剀の過剰量を
混液に加えお玄−80℃〜℃においお撹拌する。
オゟニドの分解に芁する時間は通垞玄〜時間
である。分解工皋は、混液のサンプルをペり化カ
リりム−柱粉混液で定期的に凊理しお远跡でき
る。
混液を氎掗し、有機盞を分離しお濃瞮也固する
ずブテノ゚ヌト゚ステルを単離し埗る。必芁であ
れば、生成物をカラムクロマトグラフむヌ、ガス
クロマトグラフむヌ、再結晶など、通垞甚いる粟
補技術に埓぀おさらに粟補するこずができる。
ブテノ゚ヌト゚ステルが゚ノヌル類であり、察
応する・−ゞカルボニルケトンず平衡状態に
あるこずは圓業者間によく知られおいる。この平
衡状態を図瀺するず次のようになる。
この化孊平衡が存圚するので、ブテノ゚ヌト゚
ステル出発物質の定矩にはケト型の化合物も含た
れる。
本発明工皋においお、出発物質のブテノ゚ヌト
゚ステルはDBNたたはDBUで閉鎖する。DBNは
匏 で衚わされる・−ゞアザビシクロ〔・・
〕−−ノネン、たたDBUは匏 で衚わされる・−ゞアザビシクロ〔・・
〕−−りンデセンの略語である。
本発明を実斜する堎合にはブテノ゚ヌト゚ステ
ルを少なくずも圓モル量、奜たしくは玄10過剰
のDBNたたはDBUず混合する。
ブテノ゚ヌト゚ステルおよびDBNたたはDBU
は䞀般に適圓な䞍掻性有機溶媒に溶解する。閉環
反応条件䞋においお䞍掻性である限りはどのよう
な溶媒を甚いおもよい。䞍掻性有機溶媒ずしおは
塩化メチレン、クロロホルム、四塩化炭玠、・
・−トリクロロ゚タンなどのハロゲン化炭化
氎玠が奜たしい。
前蚘の反応䜓ず溶媒から成る混液を本発明工皋
に埓぀お玄〜25℃、奜たしくは玄20〜25℃にお
いお玄0.25〜時間反応させるず−ヒドロキシ
セフアロスポリンを埗る。この反応の速床は䞀般
に速い。しかしながら、反応時間は数時間にさえ
延長するこずができる。反応時間を延長するず最
終生成物−ヒドロキシセフアロスポリンは䜎収
率もしくは損倱を䌎う。
䞀般に、反応時間経過埌に混液を過するず
−ヒドロキシセフアロスポリンを単離し埗る。生
成物は圢成されるず盎ちに沈柱し、容易に単離し
埗る。
−ヒドロキシセフアロスポリンが混液から沈
柱しない堎合には混液を皀酞で掗浄しお残存する
DBNたたはDBUを陀去し、生成物を単離する。
有機混液を氎および食塩氎で順次掗浄し、混液を
蒞発するず生成物を残枣ずしお埗る。
必芁であれば、−ヒドロキシセフアロスポリ
ンを垞法カラムクロマトグラフむヌ、ガスクロ
マトグラフむヌ、再結晶などによ぀おさらに粟
補するこずができる。
本発明工皋を応甚できる倉換䟋には以䞋のもの
が含たれる −ブチル −ヒドロキシ−−ブロモ−
−−ホルミルチオ−−オキ゜−−フタル
むミド−−アれチゞニル−−ブテノ゚ヌト
を−ブチル −フタルむミド−−ヒドロキ
シ−−セプム−−カルボキシレヌトに ベンゞル −ヒドロキシ−−ブロモ−−
−ホルミルチオ−−オキ゜−−ホルムア
ミド−−アれチゞニル−−ブテノ゚ヌトを
ベンゞル −ホルムアミド−−ヒドロキシ−
−セプム−−カルボキシレヌトに ・・−トリクロロ゚チル −ヒドロキ
シ−−ブロモ−−−ホルミルチオ−−
オキ゜−−アセトアミド−−アれチゞニル
−−ブテノ゚ヌトを・・−トリクロロ゚
チル −アセトアミド−−ヒドロキシ−−
セプム−−カルボキシレヌトに −ニトロベンゞル −ヒドロキシ−−ブ
ロモ−−−ホルミルチオ−−オキ゜−
−ブチルアミド−−アれチゞニル−−ブテ
ノ゚ヌトを−ニトロベンゞル −ブチルアミ
ド−−ヒドロキシ−−セプム−−カルボ
キシレヌトに −メトキシベンゞル −ヒドロキシ−−
ブロモ−−−ホルミルチオ−−オキ゜−
−クロロアセトアミド−−アれチゞニル−
−ブテノ゚ヌトを−メトキシベンゞル −
クロロアセトアミド−−ヒドロキシ−−セフ
゚ム−−カルボキシレヌトに ベンズヒドリル −ヒドロキシ−−ブロモ
−−〔−ホルミルチオ−−オキ゜−−
4′−クロロアセトアミド−4′−ベンズヒドリル
オキシカルボニルバレルアミド−−アれチゞ
ニル〕−−ブテノ゚ヌトをベンズヒドリル 
−4′−クロロアセトアミド−4′−ベンズヒドリ
ルオキシカルボニルバレルアミド−−ヒドロ
キシ−−セプム−−カルボキシレヌトに −ニトロベンゞル −ヒドロキシ−−ブ
ロモ−−〔−ホルミルチオ−−オキ゜−
−4′−ニトロベンゞルオキシカルバミド−−
アれチゞニル〕−−ブテノ゚ヌトを−ニトロ
ベンゞル −4′−ニトロベンゞルオキシカル
バミド−−ヒドロキシ−−セプム−−
カルボキシレヌトに −アミル −ヒドロキシ−−ブロモ−
−−ホルミルチオ−−オキノ−−ベンゞ
ルオキシカルバミド−−アれチゞニル−−
ブテノ゚ヌトを−アミル −ベンゞルオキシ
カルバミド−−ヒドロキシ−−セプム−
−カルボキシレヌトに ゚チル −ヒドロキシ−−ブロモ−−
〔−ホルミルチオ−−オキ゜−−−ブチ
ルオキシカルバミド−−アれチゞニル〕−−
ブテノ゚ヌトを゚チル −−ブチルオキシ
カルバミド−−ヒドロキシ−−セプム−
−カルボキシレヌトに −ペヌド゚チル −ヒドロキシ−−ブロ
モ−−〔−ホルミルチオ−−オキ゜−−
2′・2′・2′−トリクロロ゚トキシカルバミド−
−アれチゞニル〕−−ブテノ゚ヌトを−ペ
ヌド゚チル −2′・2′・2′−トリクロロ゚トキ
シカルバミド−−ヒドロキシ−−セプム
−−カルボキシレヌトに アセトキシメチル −ヒドロキシ−−ブロ
モ−−〔−ホルミルチオ−−オキ゜−−
4′−メトキシベンゞルオキシカルバミド−−
アれチゞニル〕−−ブテノ゚ヌトをアセトキシ
メチル −4′−メトキシベンゞルオキシカル
バミド−−ヒドロキシ−−セプム−−
カルボキシレヌトに −メトキシベンゞル −ヒドロキシ−−
ブロモ−−−ホルミルチオ−−オキ゜−
−プニルアセトアミド−−アれチゞニル
−−ブテノ゚ヌトを−メトキシベンゞル 
−プニルアセトアミド−−ヒドロキシ−−
セプム−−カルボキシレヌトに ・・−トリクロロ゚チル −ヒドロキ
シ−−ブロモ−−−ホルミルチオ−−
オキ゜−−プノキシアセトアミド−−アれ
チゞニル−−ブテノ゚ヌトを・・−ト
リクロロ゚チル −プノキシアセトアミド−
−ヒドロキシ−−セプム−−カルボキシ
レヌトに −ニトロベンゞル −ヒドロキシ−−ブ
ロモ−−〔−ホルミルチオ−−オキ゜−
−2′・5′−ゞクロロプニルアセトアミド−
−アれチゞニル〕−−ブテノ゚ヌトを−ニト
ロベンゞル −2′・5′−ゞクロロプニルア
セトアミド−−ヒドロキシ−−セプム−
−カルボキシレヌトに ベンゞル −ヒドロキシ−−ブロモ−−
〔−ホルミルチオ−−オキ゜−−3′−ブロ
モプノキシアセトアミド−−アれチゞニ
ル〕−−ブテノ゚ヌトをベンゞル −3′−ブ
ロモプノキシアセトアミド−−ヒドロキシ
−−セプム−−カルボキシレヌトに −ブチル −ヒドロキシ−−ブロモ−
−〔−ホルミルチオ−−オキ゜−−4′−ク
ロロアセトキシプニルアセトアミド−−ア
れチゞニル〕−−ブテノ゚ヌトを−ブチル
−4′−クロロアセトキシプニルアセトアミ
ド−−ヒドロキシ−−セプム−−カル
ボキシレヌトに −ヘキシル −ヒドロキシ−−ブロモ−
−〔−ホルミルチオ−−オキ゜−−3′−
ホルミルオキシプノキシアセトアミド−−
アれチゞニル〕−−ブテノ゚ヌトを−ヘキシ
ル −3′−ホルミルオキシプノキシアセト
アミド−−ヒドロキシ−−セプム−−
カルボキシレヌトに −ニトロベンゞル −ヒドロキシ−−ブ
ロモ−−〔−ホルミルチオ−−オキ゜−
−2′−ニトロプニルアセトアミド−−アれ
チゞニル〕−−ブテノ゚ヌトを−ニトロベン
ゞル −2′−ニトロプニルアセトアミド−
−ヒドロキシ−−セプム−−カルボキシ
レヌトに −メトキシベンゞル −ヒドロキシ−−
ブロモ−−〔−ホルミルチオ−−オキ゜−
−4′−ニトロプノキシアセトアミド−−
アれチゞニル〕−−ブテノ゚ヌトを−メトキ
シベンゞル −4′−ニトロプノキシアセト
アミド−−ヒドロキシ−−セプム−−
カルボキシレヌトに ベンズヒドリル −ヒドロキシ−−ブロモ
−−〔−ホルミルチオ−−オキ゜−−
3′−シアノプニルアセトアミド−−アれチ
ゞニル〕−−ブテノ゚ヌトをベンズヒドリル
−3′−アシノプニルアセトアミド−−ヒド
ロキシ−−セプム−−カルボキシレヌト
に −ブロモプナシル −ヒドロキシ−−
ブロモ−−〔−ホルミルチオ−−オキ゜−
−2′−シアノプノキシアセトアミド−−
アれチゞニル〕−−ブテノ゚ヌトを−ブロモ
プナシル −2′−シアノプノキシアセト
アミド−−ヒドロキシ−−セプム−−
カルボキシレヌトに プロピオンオキシメチル −ヒドロキシ−
−ブロモ−−〔−ホルミルチオ−−オキノ
−−4′−トリフルオロメチルプニルアセト
アミド−−アれチゞニル〕−−ブテノ゚ヌト
をプロピオンオキシメチル −4′−トリフル
オロメチルプニルアセトアミド−−ヒドロ
キシ−−セプム−−カルボキシレヌトに ・・−トリブロモ゚チル −ヒドロキ
シ−−ブロモ−−〔−ホルミルチオ−−
オキ゜−−3′−トリフルオロメチルプノキ
シアセトアミド−−アれチゞニル〕−−ブテ
ノ゚ヌトを・・−トリブロモ゚チル −
3′−トリフルオロメチルプノキシアセトアミ
ド−−ヒドロキシ−−セプム−−カル
ボキシレヌトに −ペヌド゚チル −ヒドロキシ−−ブロ
モ−−〔−ホルミルチオ−−オキ゜−−
2′−゚チルプニルアセトアミド−−アれチ
ゞニル〕−−ブテノ゚ヌトを−ペヌド゚チル
−2′−゚チルプニルアセトアミド−−
ヒドロキシ−−セプム−−カルボキシレヌ
トに アセトキシメチル −ヒドロキシ−−ブロ
モ−−〔−ホルミルチオ−−オキ゜−−
4′−む゜プロピルプノキシアセトアミド−
−アれチゞニル〕−−ブデノ゚ヌトをアセトキ
シメチル −4′−む゜プロピルプノキシア
セトアミド−−ヒドロキシ−−セプム−
−カルボキシレヌトに −ブチル −ヒドロキシ−−ブロモ−
−〔−ホルミルチオ−−オキ゜−−3′−゚
トキシプニルアセトアミド−−アれチゞニ
ル〕−−ブテノ゚ヌトを−ブチル −3′−
゚トキシプニルアセトアミド−ヒドロキシ
−−セプム−−カルボキシレヌトに −ニトロベンゞル −ヒドロキシ−−ブ
ロモ−−〔−ホルミルチオ−−オキ゜−
−4′−メトキシプノキシアセトアミド−−
アれチゞニル〕−−ブテノ゚ヌトを−ニトロ
ベンゞル −4′−メトキシプノキシアセト
アミド−−ヒドロキシ−−セプム−−
カルボキシレヌトに −ニトロベンゞル −ヒドロキシ−−ブ
ロモ−−〔−ホルミルチオ−−オキ゜−
−α−ホルミルオキシプニルアセトアミド−
−アれチゞニル〕−−ブテノ゚ヌトを−ニ
トロベンゞル −α−ホルミルオキシプニ
ルアセトアミド−−ヒドロキシ−−セプ
ム−−カルボキシレヌトに −メトキシベンゞル −ヒドロキシ−−
ブロモ−−〔−ホルミルチオ−−オキ゜−
−α−ベンズヒドリルオキシプニルアセト
アミド−−アれチゞニル〕−−ブテノ゚ヌト
を−メトキシベンゞル −α−ベンズヒド
リルオキシプニルアセトアミド−−ヒドロ
キシ−−セプム−−カルボキシレヌトに ベンズヒドリル −ヒドロキシ−−ブロモ
−−〔−ホルミルチオ−−オキ゜−−α
−ベンズヒドリルオキシカルボニルプニルアセ
トアミド−−アれチゞニル〕−−ブテノ゚ヌ
トをベンズヒドリル −α−ベンズヒドリル
オキシカルボニルプニルアセトアミド−−
ヒドロキシ−−セプム−−カルボキシレヌ
トに −ニトロベンゞル −ヒドロキシ−−ブ
ロモ−−〔−ホルミルチオ−−オキ゜−
−α−ベンゞルオキシカルボニルアミノプニ
ルアセトアミド−−アれチゞニル〕−−ブテ
ノ゚ヌトを−ニトロベンゞル −α−ベン
ゞルオキシカルボニルアミノプニルアセトアミ
ド−−ヒドロキシ−−セプム−−カル
ボキシレヌトに −ブチル −ヒドロキシ−−ブロモ−
−〔−ホルミルチオ−−オキ゜−−α−
−ブチルオキシカルボニルアミノプニルアセト
アミド−−アれチゞニル〕−−ブテノ゚ヌト
を−ブチル −α−−ブチルオキシカル
ボニルアミノプニルアセトアミド−−ヒド
ロキシ−−セプム−−カルボキシレヌト
に −ニトロベンゞル −ヒドロキシ−−ブ
ロモ−−〔−ホルミルチオ−−オキ゜−
−−チ゚ニルアセトアミド−−アれチゞニ
ル〕−−ブテノ゚ヌトを−ニトロベンゞル
−2′−チ゚ニルアセトアミド−−ヒドロキ
シ−−セプム−−カルボキシレヌトに など。
本発明工皋によ぀お埗られる−ヒドロキシセ
フアロスポリン−ヒドロキシセプムは、
匏 〔匏䞭、は䟋えば塩玠、臭玠、たたはメトキシ
を衚わす。〕 で衚わされるセプム抗生物質の補造に甚いるこ
ずができる。−ヒドロキシセフアロスポリン化
合物のこのような化孊倉換は文献に蚘茉されおい
る〔Robert R.Chauvette and Pamela A.
Pennigton、Journal of the American Chemical
Society、96、49861974〕。
䞀般に、−ヒドロキシセプム化合物を、
圓量のトリ゚チルアミンを含むテトラヒドロフラ
ン䞭でゞアゟメタンず衚枩においお反応させるず
察応する−メトキシセプム誘導䜓を埗る。
−ハロセプム化合物は、−ヒドロキシセプ
ム゚ステルを・−ゞメチルホルムアルデヒド
䞭でハロゲン化剀䟋えば塩化チオニル、䞉臭化
リンず反応させるず埗られる。
察応するセプム酞は匷い抗菌䜜甚を瀺す。セ
プム酞ぱステル基の開裂によ぀お埗られる。
脱゚ステル化反応は保護基の特性に䟝存し、(1)ト
リフルオロ酢酞、ギ酞、塩酞などの酞による凊
理(2)亜塩ず酞䟋えば、ギ酞、酢酞、塩酞に
よる凊理(3)パラゞりム、癜金、ロゞりム、たた
はこれらの化合物の存圚䞋で懞濁液䞭たたは担䜓
硫酞バリりム、炭玠、アルミナなど䞊で氎玠
化するなどの垞法で実斜する。
本発明はさらに以䞋の実斜䟋で詳述されるが、
本発明はこれらの実斜䟋に制限されるものではな
い。
実斜䟋  −ブチル −プノキシアセトアミド−
−ブロモメチル−−セプム−−カルボキシ
レヌト1.932moleを塩化メチレン100ml
に溶かした溶液をアセトン−ドラむアむス济−
78℃で冷华し、混液が青色に倉色するたで玄
〜分オゟンを導通した。さらに二酞化むオ
りを玄〜分間導通しお混液を宀枩に暖め、
NMRによ぀お−ブチル −ヒドロキシ−
−ブロモ−−−ホルミルチオ−−オキノ
−−プノキシアセトアミド−−アれチゞニ
ル−−ブテノ゚ヌトの存圚を確認した。
NMRCDCl3 ÎŽ1.5、−ブチル、4.1および4.3dd、
12Hz、CH2Br、4.53、CH2O、5.15
および5.35dd、Hz、6.1、
Hz、6.8−7.3、芳銙族、7.45、
NH、10、CHO、12.4巟広、OH
Hz。
混液に・−ゞアザビシクロ〔・・〕
−−ノネンDBM0.5mlを加えるず盎ちに沈
柱が析出する。混液を玄30分間宀枩に保ち、沈柱
を取した。回収した粗補生成物をシリカゲル䞊
にクロマトグラフし、トル゚ン−酢酞゚チル混液
で展開しお−ブチル −プノキシアセトア
ミド−−ヒドロキシ−−セプム−−カル
ボキシレヌトを埗た。生成物には出発物質が少量
含たれおいた。
NMRCDCl3 ÎŽ32.3および3.4dd、CH2S、12Hz、4.6
、CH2O、5.1、−、Hz、
5.65および5.95dd、−、Hz、6.8
−8.4、芳銙族、11.5巟広、
OHHz。
実斜䟋  −ニトロベンゞル −α−ホルミルオキシ
プニルアセトアミド−−ブロモメチル−−
セプム−−カルボキシレヌト2.36
moleをクロロホルム100mlに溶かした溶液をア
セトン−ドラむアむス济−78℃で冷华し、混
液が青色に倉色するたで玄〜分オゟンを
導通した。さらに二酞化むオりを玄〜分間導
通しお混液を宀枩に暖め、混液のサンプルを分析
しお−ニトロベンゞル −ヒドロキシ−−
ブロモ−−−ホルミルチオ−−オキ゜−
−α−ホルミルオキシプニルアセトアミド−
−アれチゞニル−−ブテノ゚ヌトの存圚を
確認した。
混液に・−ゞアザビシクロ〔・・〕
−−りンデセンDBU1.0mlを加えお玄30分
間宀枩に保ち、1N塩酞、氎、および食塩氎で順
次掗浄した。有機局を留去し、回収した粗補生成
物をシリカゲル䞊にクロマトグラフしお−ニト
ロベンゞル −α−ホルミルオキシプニルア
セトアミド−−ヒドロキシ−−セプム−
−カルボキシレヌトを埗た。
実斜䟋  −メトキシベンゞル −α−ベンゞルオ
キシカルボニルアミノプニルアセトアミド−
−ブロモメチル−−セプム−−カルボキ
シレヌト1.36moleをクロロホルム60ml
に溶かした溶液をアセトン−ドラむアむス济−
78℃で冷华し、混液が青色に倉色するたで玄
〜分オゟンを導通した。さらに二酞化むオ
りを玄分間導通しお混液を宀枩に暖め、混液の
サンプルを分析しお−メトキシベンゞル−ヒ
ドロキシ−−ブロモ−−〔−ホルミルチオ
−−オキ゜−−α−ベンゞルオキシカルボ
ニルアミノプニルアセトアミド−−アれチ
ゞニル〕−−ブテノ゚ヌトの存圚を確認した。
混液にDBM0.4mlを加えお玄45分間宀枩に保
ち、沈柱を取した。回収した粗補生成物をシリ
カゲル䞊にクロマトグラフしお−メトキシベン
ゞル −α−ベンゞルオキシカルボニルアミ
ノプニルアセトアミド−−ヒドロキシ−
−セプム−−カルボキシレヌトを埗た。
実斜䟋  ベンズヒドリル −プニルアセトアミド−
−ブロモメチル−−セプム−−カルボキ
シレヌト2.7moleを四塩化炭玠125mlに
溶かした溶液をアセトン−ドラむアむス济−78
℃で冷华し、混液が青色に倉色するたで玄
〜分オゟンを導通した。さらに二酞化むオり
を玄〜分間導通しお混液を宀枩に暖め、混液
のサンプルを分析しおベンズヒドリル −ヒド
ロキシ−−ブロモ−−−ホルミルチオ−
−オキ゜−−プニルアセトアミド−−ア
れチゞニル−−ブテノ゚ヌトの存圚を確認し
た。
混液にDBU1.0mlを加えお玄60分間宀枩に保
ち、沈柱を取した。回収した粗補生成物をシリ
カゲル䞊にクロマトグラフしおベンズヒドリル
−プニルアセトアミド−−ヒドロキシ−
−セプム−−カルボキシレヌトを埗た。
実斜䟋  ・・−トリクロロ゚チル −4′−ホ
ルミルオキシプニルアセトアミド−−ブロ
モメチル−−セプム−−カルボキシレヌト
1.77moleを塩化メチレン80mlに溶かし
た溶液をアセトン−ドラむアむス济−78℃で
冷华し、混液が青色に倉色するたで玄〜
分オゟンを導通する。さらに二酞化むオりを玄
分間導通しお混液を宀枩に暖め、混液のサンプ
ルを分析しお・・−トリクロロ゚チル 
−ヒドロキシ−−ブロモ−−〔−ホルミル
チオ−−オキ゜−−4′−ホルミルオキシフ
゚ニルアセトアミド−−アれチゞニル〕−
ブテノ゚ヌトの存圚を確認した。
混液にDBN0.5mlを加えお玄15分間宀枩に保
ち、沈柱を取し、回収した粗補生成物をシリカ
ゲル䞊にクロマトグラフしお・・−トリク
ロロ゚チル −4′−ホルミルオキシプニル
アセトアミド−−ヒドロキシ−−セプム
−−カルボキシレヌトを埗た。
実斜䟋  ベンゞル −2′−チ゚ニルアセトアミド−
−ブロモメチル−−セプム−−カルボキ
シレヌト5.110moleを塩化メチレン200ml
に溶かした溶液をアセトン−ドラむアむス济−
78℃で冷华し、混液が青に倉色するたで玄
〜10分オゟンを導通する。さらに二酞化むオり
を玄10分間導通しお混液を宀枩に暖め、混液のサ
ンプルを分析しおベンゞル −ヒドロキシ−
−ブロモ−−〔−ホルミルチオ−−オキ゜
−−2′−チ゚ニルアセトアミド−−アれチ
ゞニル〕−−ブテノ゚ヌトの存圚を確認した。
混液にDBU1.5mlを加えお玄60分間宀枩に保
ち、沈柱を取した。回収した粗補生成物をシリ
カゲル䞊にクロマトグラフしおベンゞル −
2′−チ゚ニルアセトアミド−−ヒドロキシ−
−セプム−−カルボキシレヌトを埗た。
実斜䟋  アセトキシメチル −3′−クロロプノキ
シアセトアミド−−ブロモメチル−−セフ
゚ム−−カルボキシレヌト1.59mole
を塩化メチレン70mlに溶かした溶液をアセトン−
ドラむアむス济−78℃で冷华し、混液が青に
倉色するたで玄〜分オゟンを導通した。
さらに二酞化むオりを玄〜分間導通しお混液
を宀枩に暖め、混液のサンプルを分析しおアセト
キシメチル −ヒドロキシ−−ブロモ−−
〔−ホルミルチオ−−オキ゜−−3′−クロ
ロプノキシアセトアミド−−アれチゞニ
ル〕−−ブテノ゚ヌトの存圚を確認した。
混液にDBU0.8mlを加えお玄20分間宀枩に保
ち、沈柱を取した。回収した粗補生成物をシリ
カゲル䞊にクロマトグラフしおアセトキシメチル
−3′−クロロプノキシアセトアミド−
−ヒドロキシ−−セプム−−カルボキシレ
ヌトを埗た。
実斜䟋  −ニトロベンゞル −α−ベンズヒドリ
ルオキシカルボニルプニルアセトアミド−
−ブロモメチル−−セプム−−カルボキシ
レヌト3.85moleを塩化メチレン170ml
に溶かした溶液をアセトン−ドラむアむス济−
78℃で冷华し、混液が青に倉色するたで玄
〜分オゟンを導通した。さらに二酞化むオり
を玄〜分間導通しお混液を宀枩に暖め、混液
のサンプルを分析しお−ニトロベンゞル−ヒ
ドロキシ−−ブロモ−−〔−ホルムルチオ
−−オキ゜−−α−ベンズヒドリルオキシ
カルボニルプニルアセトアミド−−アれチ
ゞニル〕−−ブテノ゚ヌトの存圚を確認した。
混液にDBN0.9mlを加えお玄15分間宀枩に保
ち、沈柱を取した。回収した粗補生成物をシリ
カゲル䞊にクロマトグラフしお−ニトロベンゞ
ル −α−ベンズヒドリルオキシカルボニ
ル−プニルアセトアミド−−ヒドロキシ−
−セプム−−カルボキシレヌトを埗た。

Claims (1)

  1. 【特蚱請求の範囲】  匏 で衚わされるブテノ゚ヌト゚ステルを、・−
    ゞアザビシクロ・・−−りンデセン
    および・−ゞアザビシクロ・・−
    −ノネンから遞んだアミンず反応させお 匏 で衚わされる−ヒドロキシセフアロスポリンを
    埗る方法。 匏䞭、R1はカルボン酞保護基、は (a) フタルむミド、 (b) アミド基R2−CO−NH−䜆し、R2は (1) 氎玠、C1〜C3アルキル、ハロメチル、チ
    ゚ニル−−メチル、−保護アミノ−−
    保護カルボキシブチル、ベンゞルオキシ、
    −ニトリロベンゞルオキシ、−ブチルオキ
    シ、・・−トリクロロ゚トキシ、−
    メトキシベンゞルオキシ、 (2) 基R′−n−CH2−䜆し、はたたは
    を衚わし、R′はプニルたたは〜個
    のハロゲン、保護ヒドロキシ、ニトロ、シア
    ノ、トリフルオロメチル、C1〜C4アルキル
    もしくはC1〜C2アルコキシで眮換されたフ
    ゚ニル基を衚わすものずするたたは (3) 基R′−CH−䜆し、R′は前蚘ず同意
    矩を有し、は保護ヒドロキシ、保護カルボ
    キシたたは保護アミノを衚わすものずす
    る。 を衚わすものずする。たたは (c) 匏 匏䞭、R′は前蚘ず同意矩を有する。 で衚わされるむミダゟリゞニル基 を衚わす。  R1がC4〜R6t−アルキル、・・−トリ
    ハロ゚チル、−ペヌド゚チル、ベンゞル、−
    ニトロベンゞル、スクシンむミドメチル、フタル
    むミドメチル、−メトキシベンゞル、ベンズヒ
    ドリル、C2〜C6アルカノむルオキシメチル、フ
    ゚ナシルたたは−ハロプナシルである特蚱請
    求の範囲蚘茉の方法。  R1が−ブチル、ベンゞル、−ニトロベ
    ンゞル、−メトキシベンゞル、ベンズヒドリル
    たたは・・−トリクロロ゚チルである特蚱
    請求の範囲蚘茉の方法。  がアミド基R2−CO−NH−である特蚱請
    求の範囲蚘茉の方法。  R2が基R′−n−CH2−である特蚱請求の
    範囲蚘茉の方法。  R′がプニルである特蚱請求の範囲蚘茉
    の方法。  R2が基R′−CH−である特蚱請求の範
    囲蚘茉の方法。  䞍掻性有機溶媒の存圚䞋で反応させる特蚱請
    求の範囲蚘茉の方法。  箄20〜25℃で反応させる特蚱請求の範囲蚘
    茉の方法。  箄0.25〜時間反応させる特蚱請求の範囲
    蚘茉の方法。
JP51119798A 1975-10-29 1976-10-04 Production of 33 hydroxycephalosporin compound Granted JPS5257188A (en)

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Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS62130964U (ja) * 1986-02-13 1987-08-18
JPH0188120U (ja) * 1987-11-24 1989-06-09

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