JPS6118526B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

本発明は、新規なDNAウイルス感染症治療薬
に関するものである。 既存の代表的な抗ウイルス剤としては、５−ヨ
ード−2′−デオキシウリジン（以下、これをIDU
と略称する）、９−β−Ｄ−アラビノフラノシル
−アデニン（以下、これをAra−Ａと略称する）
が知られている。しかしながら、IDUは催奇性な
どの副作用を有し、決して安全な抗ウイルス剤と
はいえない。また、Ara−ＡもIDUと同様にヒト
を含む動物細胞の増殖を強く抑制し、治療薬とし
て用いる場合にはその毒性が懸念される。さら
に、IDU、Ara−Ａともに水に対する溶解性が著
しく低く、注射薬や点眼剤として用いる際に、高
濃度溶液が得られにくい欠点がある。 本発明者らは、１−β−Ｄ−アラビノフラノシ
ル−チミン−5′−モノホスフエイト（以下、これ
をAra−TMPと略する）の抗ウイルス活性につい
て研究を重ねた結果、Ara−TMPはウイルスを直
接不活性化する作用はないが、ウイルスの増殖に
際して起る子ウイルスのDNA合成を阻害するこ
とにより子ウイルスの生成を抑制する作用を示す
一方、ヒトを含む動物細胞に与えた場合これらの
DNA合成に対するDNA合成阻害作用を示さず、
これら動物細胞の増殖を全く抑制しないことを知
見した。また、Ara−TMPは、低毒性でかつ強力
な抗ウイルス作用が知られている１−β−Ｄ−ア
ラビノフラノシル−チミン（以下、Ara−Ｔ）に
比較してその正常細胞に対する毒性は同等であつ
た。 Ara−TMPは生体内では細胞表面に存在するフ
オスフアターゼによりAra−Ｔとなり、Ara−Ｔ
として細胞内に取込まれると考えられる。Ara−
Ｔはウイルス感染により誘導されたデオキシピリ
ミジンカイネースによりりん酸化されてAra−
TMPとなり（アンチミクロバイアル・エイジエ
ンツ・アンド・ケモセラピイ（Antimicrobial
Agents and Chemotherapy）12，pp243〜254
（1977））、さらにりん酸化が行なわれ、１−β−
Ｄ−アラビノフラノシル−チミン−トリホスフエ
イトとなつてDNAの複製を阻害する（キヤンサ
ー・リサーチ（Cancer Research）38，pp3076
〜3079（1978））。Ara−TMPはこのような作用機
序により抗ウイルス活性を発現するものと考えら
れるので、Ara−Ｔと同様に細胞に対してはほと
んど毒性を示さず、ウイルスの増殖のみを選択的
に阻止する。 Ara−TMPをウイルス感染症治療薬として用い
ることの利点は、Ara−TMPの各種溶剤に対する
溶解性が著しく高いことである。特に、Ara−Ｔ
の水溶液における許容使用濃度が0.5％であるの
に比べ、Ara−TMPの水に対する溶解度は50％以
上ときわめて高い。したがつて、Ara−TMPは水
もしくはシロツプの溶液剤として調製する場合に
高濃度の溶液として使用しうる利点を備え、注射
薬もしくは眼疾患用のような点眼剤として用いる
場合、特に有利である。 Ara−TMPは、生体内および試験管内実験で
種々のウイルスに対する抗ウイルス活性を示す。
特に、たとえばうさぎ、ヒトにおけるヘルペス性
角膜炎およびマウスにおけるヘルペス性悩炎のよ
うな哺乳動物におけるヘルペス・シンプレツクス
（Herpes simplex）、バリセラーゾスター
（Varicella Zoster）を包むヘルペスウイルス群
（Herpesvirus）などのDNAウイルス感染症に対
して有効である。 本発明による薬剤は、有効主成分としてAra−
TMPまたはその薬学的に許容される塩と、薬剤
の投与方法および投与形態に応じて選択された薬
学的に許容されうる坦体とからなる医薬組成物と
して調製される。すなわち、本発明の薬剤は、生
体内部ウイルス疾患あるいは生体外部組織ウイル
ス疾患の治療対象に応じて経口的にあるいは非経
口的に投与され、その投与方法に応じて適宜な薬
物坦体により粉末、顆粒、注射用もしくは内服用
液剤、錠剤、座剤、ペツサリー、軟膏、クリー
ム、エアゾール、点眼剤などの製剤として調製す
ることができる。 Ara−TMPの薬学的に許容される塩としては、
たとえば、リチウム、ナトリウム、カリウムなど
のアルカリ金属塩、カルシウム、マグネシウムな
どのアルカリ土類金属塩、アンモニウム塩などが
例示される。 生体内部疾患に対しては、Ara−TMPまたはそ
の薬学的に許容される塩を哺乳動物の体重１Kg当
り約10〜1000mg、好ましくは50〜500mgの服用量
で径口あるいは非径口投与する。 経口投与の場合、希釈剤、分散剤および／また
は界面活性剤を含みうる微細粉末または顆粒：水
もしくはシロツプの溶液剤：または懸濁化剤を含
みうる懸濁剤：結合剤および潤滑剤を含みうる錠
剤：乾燥状態、非水性溶液または懸濁液の形でカ
プセルまたはサーチエツトにしたものなどの剤型
で投与される。これらの医薬組成物中に必要に応
じて風味剤、保存剤、懸濁化剤、希釈剤、濃化
剤、乳化剤、賦形剤を含有させることもできる。
特に経口投与の目的には錠剤および顆粒が好まし
く、これらは任意の被覆剤により被覆してもよ
い。 注射剤などの非経口投与の場合や眼疾患用のよ
うな点眼剤として投与する場合には、Ara−TMP
またはその薬学的に許容される塩を約0.1〜50
（Ｗ／Ｖ）％、好ましくは0.5〜20（Ｗ／Ｖ）％の
濃度で水溶液として投与することができる。この
溶液中に保存剤、緩衝剤などを含有させることも
できる。 眼、口および皮膚などの生体外部組織の疾患に
は局所投与剤としてたとえば水溶性軟膏基剤を用
いた軟膏または水中油型クリーム基剤を用いたク
リームの形でAra−TMPまたはその薬学的に許容
される塩を約0.1〜40（Ｗ／Ｖ）％、好ましくは
0.5〜20（Ｗ／Ｖ）％の濃度で投与することがで
きる。 試験例１（組織培養における抗ウイルス活性試
験） ヒト胎児肺由来細胞を10％牛胎児血清添加イー
グル基本培地に培養し、数日後30TCID₅₀のヘル
ペス・ウイルスタイプを感染させた。30分後に
ウイルス液を除き、1/2log10に希釈した被験薬物
を含む2.5％牛胎児血清添加イーグル基本培地を
加え、37℃で３日間培養した。ウイルス感染によ
つて起る細胞変性（CPE）を顕微鏡下で観察
し、CPEスコア40〜４までの５段階に分けた。
スコア０はCPEが薬物により完全に抑えられた
ことを意味し、スコア４はCPEが全く抑えられ
ず、薬物無添加の対照と同程度のCPEを起して
いることを示す。スコア１〜３はスコア０とスコ
ア４の中間のCPEの程度を段階的に表わしたも
のである。最少阻止濃度（MIC）はCPEスコア
が２以下となる最少濃度とした。ウイルス・レイ
テイング（VR）の算出は、シドウエル
（Sidwell）およびハフマン（Huffman）の方法
（アプライド・マイクロバイオロジー（Applied
Microbiology）Vol.22.No.5.p797）によつた。 VRと抗ウイルス活性の関係は、VR1以上で
＋、２以上で＋＋、３以上で＋＋＋、0.5〜0.9で
±、0.4以下で−とした。これらの結果を表１に
示す。

【表】 トシンの略号である。
試験例２（ヘルペス・ウイルスによるマウス悩炎
の治療実験） マウスICR株（雄、４週齢、体重18〜22g）に
32LD₅₀のヘルペス・ウイルスタイプを悩内に
感染した。感染後４時間後より12時間毎に被験薬
物の各投与量をマウスの腹腔内に９回投与した。
対象としてりん酸緩衝生理食塩水を投与した。感
染後21日後の生存マウスの匹数と21日以内に死亡
したマウスの平均生存日数は下表の如くであつ
た。Ara−TMP−2Naの投与群では死亡率の低下
と生存日数の延長が顕著であり、IDU，Ara−Ｃ
投与群では死亡率の低下および生存日数の延長は
みられなかつた。なおAra−C100mg／Kgの投与群
では毒性のためにマウスが死亡した。

【表】 試験例３（家兎眼粘膜に対する刺激性試験） 日本在来種家兎（雄、体重４Kg前後）の一方の
眼にAra−TMP−2Naの２〜40％水溶液を0.1ml
点滴し、眼の充血、浮種形成、角膜上皮のビラン
形成について観察した。対象として他方の眼に生
理的食塩水を点滴した。 ０〜24時間の観察で２〜40％のいずれの濃度に
対しても１群３匹とも充血、浮腫、角膜上皮のビ
ランは全くみられず、Ara−TMPは眼粘膜に対し
てほとんど刺激性を示さなかつた。 試験例４（再発性ヘルペス性角膜炎に対する治療
試験） 再発性ヘルペス性角膜炎患者２例について、
0.7％Ara−TMP−2Na水溶液を１日５回点眼治
療を行なつたところ、点眼開始数日後に、潰瘍が
縮少し、10〜12日後には潰瘍が消失して治癒し
た。 試験例５（マウスにおける急性毒性試験） マウスICR株（雌、６週令、体重23〜25g）に
2500mg／KgのAra−TMP−2Naを静脈内に注射投
与した。１週間の観察期間で10匹中死亡例はな
く、体重も増加した。すなわちマウスにおける静
脈内投与でのLD₅₀は2500mg／Kg以上であつた。 また同様にして得られたマウス腹腔内投与での
LD₅₀は、10000mg／Kg以上であり、Ara−TMPの
毒性は著しく低い。 製剤例１（水中油型クリーム基剤） Ara−TMP−2Na 5.0g 白色ワセリン 25.0g ステアリルアルコール 25.0g プロピレングリコール 12.0g ラウリル硫酸ナトリウム 1.0g パラオキシ安息香酸エチル 0.025g パラオキシ安息香酸プロピル 0.015g 精製水 全量100 製剤例２（水溶液軟膏基剤） Ara−TMP−2NH₄ 10.0g ポリエチレングリコール4000 50.0g ポリエチレングリコール400 50.0g 製剤例３（錠剤） Ara−TMP−Ca 250mg 乳 糖 191mg 澱 粉 50mg ポリビニルピロドリン ５mg ステアリン酸マグネシウム ４mg 総重量500mg 製剤例４（点眼剤） Ara−TMP−2Na 4g 塩化ベンザルコニウム １：50000 精製水 全量100ml 製剤例５（注射剤） Ara−TMP−2K 20g 塩化ナトリウム 4.5g 精製水 全量1000ml

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ １−β−Ｄ−アラビノフラノシル−チミン−
   5′−モノホスフエートまたはその薬学的に許容さ
   れる塩を主成分とするDNAウイルス感染症治療
   薬。 ２ 水溶液剤形態である特許請求の範囲第１項記
   載のDNAウイルス感染症治療薬。 ３ 水溶液剤が内服用液剤、注射液剤および点眼
   剤からなる群から選ばれる特許請求の範囲第２項
   記載のDNAウイルス感染症治療薬。 ４ 点眼剤形態である特許請求の範囲第１項記載
   のDNAウイルス感染症治療薬。 ５ １−β−Ｄ−アラビノフラノシル−チミン−
   5′−モノホスフエートまたはその薬学的に許容さ
   れる塩の溶存濃度が0.5〜20（Ｗ／Ｖ）％である
   特許請求の範囲第２項または第４項記載のDNA
   ウイルス感染症治療薬。