JPS6118553B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

本発明は精神安定作用さらに詳しくは振顫の治
療において特に有用な作用を有するマロニル尿素
錯体に関する。 鎮静および／または精神安定剤作用を有する多
数の化合物が知られている。最もよく知られてい
る化合物としてはマロニル尿素の誘導体があげら
れ、そしてこれらは感情的なものであるか、アル
コールに由来するか、薬剤によるか、または精神
に由来するかを問わず不安な状態および精神運動
障害を含めて、多数の神経障害の治療のために臨
床的に広く使用されてきた向精神性薬剤の大部分
を構成している。 不幸にもこの種の薬剤はその使用に伴ういくつ
かの欠点を有しており、このことがそれらの使用
をある場合には非常に厳しく制限している。この
種の薬剤は一般的に作用がどちらかと云えば非選
択的でありそしてそれらの薬剤の多くが極めて広
い範囲の向精神性薬剤として特性を有するので、
たとえば振顫を治療するための最も良い薬剤は鎮
静または催眠という望ましくない副作用を有する
ばかりでなく、必要な投与量レベルにおいて完全
に意識を失うことさえしばしばである。慢性の場
合にはまた耽漏の危険性があり、そして症状を緩
和するために絶えず投与量を増加させる必要性が
あり、従つてこのことにより早晩致死量に到達す
るであろう。 この種の化合物は一般的に組成物として単独に
使用されてきたが、本発明者らの英国特許第
1193438号明細書には３種のマロニル尿素誘導体
の混合物を含有する組成物が開示されている。こ
の混合物は一つの化学反応により製造され、その
結果得られた混合生成物は薬学的組成物の製造に
おいて直接使用される。これらの組成物は個々の
成分の特性に関する知識から予想されたものとは
かなり異なつた特性を有し、そしてそれらは向精
神的なものに由来する種々の愁訴の治療において
非常に有用であることが証明された。 上記に開示された三成分系の組成物はその反応
混合物から直接単離されるが、それぞれの成分を
分離する必要性がないのでこれは極めて便利であ
る。なぜならばそれらの分離は困難であり、不経
済であり且つ時間を浪費する作業であるからであ
る。驚くべきことには生成した混合物は普通の薬
学的目的に対して充分に許容しうる純度で得るこ
とができる。しかしながらその後本発明者らは少
量（５％以下）の分解生成物がその反応生成物の
混合物中に存在すること、そしてまた精製された
生成物混合物はそのような不純物を含まない状態
ではこれまでかつて製造されなかつたことが見出
された。精製のための結晶化はこれまで行なわれ
ておらず、単にガラス状の混合物が得られただけ
である。 今や本発明者らは３種のマロニル尿素誘導体が
分子が一緒に結合して別の四量体状の物質を形成
している一連の錯体を製造することができた。こ
れらの錯体は治療上きわめて有利になるようにバ
ルビツレートの普通の性質を相当大きく改変する
ことがわかつた。さらにそれらはそれらの構成分
子から直接に製造することができるので高純度で
得られ、従つて多くの錯体は結晶または粉末の形
で製造することができる。 従つて本発明の一つの観点によれば、構造 ｛ただし式中、R₁およびR₂は同一または異な
りてそれぞれ式CH₂CHAB〔ただし式中、Ａは式
−CH₂OX（ただし式中、ＸはC₁〜_５のアルキル
基である）を有する基であり、且つＢは式−OY
（ただし式中、Ｙは水素原子またはカルバモイル
または置換されたカルバモイル基である）の基で
ある〕の基を表わし、且つR₃，R₄，R₅，R₆，R₇
およびR₈は同一または異なりて水素原子または
脂肪族またはアリール基を表わし、点線は水素結
合を表わす｝を有する錯体が提供される。 好ましいのはＡが式−CH₂OX（ただし式中、
ＸはC₁〜_４のアルキル基たとえばメチル、エチ
ル、プロピルまたはブチルである）の基である錯
体、Ｂが式−OY（ただし式中、Ｙはカルバモイ
ル基である）の基である錯体、およびR₃〜R₈が
C₂〜_５のアルキルまたはアルケニル基（たとえ
ばエチル、アリルまたはイソベンチル基）、およ
びアリール（たとえばフエニル）基から選ばれた
錯体である。最も好ましいのはＡが−CH₂OX基
（ただし式中、Ｘはイソプロピルまたはｎ−ブチ
ル基である）であり、Ｂがカルバモイルオキシ基
であり、且つR₃〜R₈がエチル、アリル、イソア
ミルおよびフエニル基から選ばれる場合の錯体で
ある。 以前の三成分系反応混合物と比較してこの四量
体の一つの主たる利点は、それらを比較的純粋な
形で製造できることである。特にすべてのＮ，Ｎ
−非置換マロニル尿素は結合して四量体を形成し
それによりその生理学的作用が改変されるが、他
方前記の三成分系の錯体中に四量体を形成するた
めに必要な化学量論的な量以上に存在するいかな
るＮ，Ｎ−非置換マロニル尿素もそのような改変
を受けない。 さらに本発明は薬学的担体、希釈剤または賦形
剤とともに式（）の錯体を含む。 本発明の化合物はつぎのａまたはｂのいずれか
により製造することができる。すなわちａ式
（） のマロニル尿素誘導、式（） のＮ−置換マロニル尿素誘導体、および式（） （ただし，および式中、R₁〜R₈は上記
に定義されたとおりである）のＮ，Ｎ−ジ置換マ
ロニル尿素誘導体をそれぞれ１：２：１のモル比
で一緒に融解し、つぎに便利には得られた混合物
を冷水で処理しついで乾燥するか、またはｂ上記
の式（），（）および（）の化合物をそれぞ
れ１：２：１のモル比で中程度に高められた温度
でアルコールに溶解し、つぎにその溶液の冷却お
よび水での沈澱を行なつて不溶性の油状物を得、
つぎにこの油状物を熱湯で洗浄し且つ上記(a)と同
様に乾燥する。この乾燥は好ましくは真空下に行
なわれそして恒量になるまで行なわれる。つぎに
その残留物を微粉砕して白色の粉末を得ることが
できる。 式（）および（）の化合物は式（）（た
だし，，式中、R₃およびR₄はR₅およびR₆
と同一であるか、またはR₇およびR₈と同一であ
る）の化合物の置換されていない窒素原子に基
R₁またはR₂を導入することにより製造できる。
このことは式（）の化合物のアルカリ金属誘導
体を式R₁HalまたはR₂Hal（ただし式中、Halはハ
ロゲン原子好ましくは塩素または臭素であり、且
つR₁およびR₂は前記に定義されたとおりであ
る）の化合物と反応せしめることにより行なうの
が便利である。アルカリ金属は好ましくはナトリ
ウムである。反応は便利には有機溶媒たとえばト
ルエンまたはアルコール中でかまたは直接融解に
よりそして長時間加熱することにより行なわれ
る。Ｎ−置換およびＮ，Ｎ−ジ置換誘導体は苛性
アルカリたとえば苛性ソーダの作用により分離す
ることができる。苛性アルカリ中ではＮ−置換誘
導体は可溶性であるが、Ｎ，Ｎ−ジ置換誘導体は
不溶性である。それらの化合物がひとたび分離さ
れると、Ｎ，Ｎ−ジ置換誘導体は普通の技術によ
りたとえば可能な場合には水およびクロロホルム
または石油エーテルからそれぞれ沈澱生成および
再結晶により精製することができる。Ｎ−置換誘
導体は便利には希鉱酸の作用により沈澱せしめら
れ、そして反応しなかつたマロニル尿素化合物を
分離するために希炭酸ナトリウムで洗浄される。
つぎに適当な溶媒たとえばトルエン／石油エーテ
ルからの再結晶または再沈澱が行なわれる。 第１および第２表には本発明者により製造され
たＮ−およびＮ，Ｎ−置換マロニル尿素誘導体が
示され、それらのうちのあるものは新規な化合物
である。

【表】

【表】

【表】 上記２つの表においてRf値はアセトニトリ
ル：ベンゼン（20：40部）を使用するシリカゲル
薄層クロマトグラフイー（t.l.c.）に関する値で
ある。表３には本発明者らにより製造された錯体
が示され、それらはすべて純粋な形の新規な化合
物であり、そして上記に記載された方法の一方ま
たは他方により製造することができる。

【表】

【表】 これらの錯体はすべて新規であると考えられ
る。なぜならば本発明者らの先の英国特許第
1193438号明細書におけるフエノバルビタールお
よびベロナールを含む同様の物質の２種の組成物
と異なり、それらは結合していないマロニル尿素
体または望ましくない分解生成物の両方を含まな
いからである。 錯体形成の証拠は錯体を形成するそれぞれの分
子および錯体それ自体の吸収スペクトルの研究に
より提供される。たとえば錯体No.５およびその構
成成分に関して式（ただし式中、R₃およびR₄
はエチルおよびフエニルである）の化合物は赤外
線吸収スペクトルにおいて830〜840cm^-1に重要な
ピークを示すが、錯体のIRスペクトルにおいて
はこのピークは全く存在しない。同様に同一の構
成成分に対して1770cm^-1における重要なピークは
その錯体のIRスペクトルにおいて全く存在しな
い。しかしながらこれら三成分の単なる混合物の
場合にはこのピークが示されるということは注目
に値する。式（ただし式中、R₇およびR₈はエ
チルおよびフエニル基を表わし、且つR₂はＡが
−CH₂O−ｎ−ブチルであり且つＢがカルバモイ
ルオキシである場合の基である）を有する錯体No.
５の構成成分は1615cm^-1にピークを示すが、それ
は錯体のIRスペクトルにおいて完全に消失して
いる。 それら錯体の薬理学的な作用はそれらのうちの
最も研究されたものすなわち表２のNo.５およびNo.
11の錯体（その場合同一であるR₁およびR₂に対
してＡは−CH₂O−ｎ−ブチルまたは−イソプロ
ピルであり、Ｂはカルバモイルオキシ基であり、
且つR₃およびR₄，R₅およびR₆，およびR₇および
R₈はそれぞれエチルおよびフエニル基である）
を参照して研究された。これらの錯体の核はフエ
ノバルビタール核である。 ラツトおよびモルモツトにおける試験により錯
体はそれらの成分の特性と比較した場合にかなり
改された催眠作用および毒性を示すことが証明さ
れた。錯体中で結合しているかまたは別々の化合
物として存在する成分の総量に基づいて行なわれ
た比較試験を使用すると結果は著しく異なつてい
る。たとえば極めて高い投与量の場合を除外すれ
ば錯体は全く容には昏睡を引き起こさない。同一
であるが結合していないジ−Ｎ，Ｎ−置換成分中
に含まれるフエノバルビタールの作用、およびフ
エノバルビタールおよび錯体のジ−Ｎ，Ｎ−置換
成分との混合物の作用の両者を比較した場合に、
そのこと自体注目すべき事実である。同様に錯体
が投与された場合には極めて高い投与量レベルま
で動物の筋張力が保持される。このことは別々の
（結合していない）Ｎ−非置換バルビツレートが
投与された場合とは全く対照的であり、後者の場
合には完全な昏睡および弛緩を生じる。 抗振顫作用を薬理学的に試験することは困難で
ある。なぜならば動物に投与されたいかなる化合
物もまだアルコール中毒にかかつた人により示さ
れる種類の振顫反応を引き起こすことができない
からである。しかしながら臨床的な試験によりそ
れらの錯体は振顫を治療するために使用する際
に、特に患者の意識をそこなわないように思われ
そして耽溺の危険性が最少であるので、精神安定
剤として極めて有効であることが示された。 本発明の錯体はそのままでかまたは組成物とし
て投与することができる。組成物は錠剤、被膜錠
剤、カプセル剤、舐剤、注射用アンプル剤、溶液
などの形態をとることができる。 そのような組成物中の担体または賦形剤はたと
えばそのような形態に対して普通に使用されるも
のであつてもよく、それらには澱粉、乳糖、ステ
アリン酸マグネシウム、タルク、ゼラチン、減菌
された発熱物質を含まない水、または懸濁剤、乳
化剤、分散剤、濃化剤または調味料が含まれる。 薬量単位形態たとえば錠剤、カプセル剤または
アンプル剤が好ましく、各単位は50〜500mg好ま
しくは100〜300mgに活性物質を含有する。 本発明の錯体はそれらの個々の成分から製造さ
れ、そしてこれらのうちのいくつかの製造例が以
下に起載される。表１および２に記載されたすべ
ての化合物は下記に記載された方法により製造さ
れる。 製造例 １ ５，５−ジアリル−Ｎ−（3′−ｎ−ブトキシ−
2′−カルバモイルオキシプロピル）マロニル尿
素および５，５−ジアリル−Ｎ，N′−ジ−
（3′−ｎ−ブトキシ−2′−カルバモイルオキシ
プロピル）マロニル尿素 撹拌器および還流冷却器を装備したフラスコ中
でナトリウム５，５−ジアリルマロニル尿素23ｇ
および１−クロロ−３−ブトキシプロパン−３−
オールカルバメート21ｇを混合する。この混合物
を100〜110℃で10時間撹拌下に加熱する。 (a) 生成した混合物を水およびトルエンで抽出し
二層を分離する。トルエン層を1N NaOHで数
回そしてつぎに蒸留水で洗浄する。得られた溶
液を無水硫酸ナトリウム上で乾燥しつぎに過
し且つ最初の容量の半分まで濃縮する。同量の
石油エーテルを加えると５，５−ジアリル−
Ｎ，Ｎ−ジ（3′−ｎ−ブトキシ−2′−カルバモ
イルオキシプロピル）マロニル尿素の油状物質
が得られる。この油状物質は連続的にエーテル
およびクロロホルムに溶解し石油エーテルまた
は脂肪族炭化水素たとえばヘプタンまたはシク
ロヘキサンで沈澱させることにより精製され
る。最後に残つた痕跡の溶媒を減圧下に蒸発除
去すると、５，５−ジアリル−Ｎ，Ｎ−ジ
（3′−ｎ−ブトキシ−2′−カルバモイルオキシ
プロピル）マロニル尿素が淡黄色ガラス状物質
として残留する。 (b) ５，５−ジアリル−Ｎ−（3′−ブトキシ−
2′−カルバモイルオキシプロピル）マロニル尿
素は上記反応生成物の混合物の水性抽出液およ
び上記のトルエン抽出液のアルカリ性洗浄液か
ら製造される。合した抽出液を沈澱生成が完了
するまで10％塩酸溶液で処理する。その沈澱は
未変化の出発物質およびモノ−Ｎ−置換生成物
を含有する糊状の物質である。この物質をエー
テルに溶解し炭酸ナトリウム溶液で数回抽出す
る。この場合出発物質は炭酸ナトリウム溶液に
はるかに容易に溶解する。残留したエーテル溶
液を洗液が中性になるまで蒸留水で洗浄し、つ
ぎに無水硫酸ナトリウム上で乾燥して過し且
つ液を濃縮する。石油エーテルを加えること
により生成物は糊状物として沈澱しそれは漸時
固化する。得られた無定形の粉末をアルコール
から結晶化するかまたは他の普通の方法により
結晶化することができる。再結晶した白色粉末
の融点は64.1℃である。 製造例 ２ ５−エチル−５−フエニル−Ｎ−（3′−ｎ−ブ
トキシ−2′−ヒドロキシプロピル）マロニル尿
素および５−エチル−５−フエニル−Ｎ，
N′−ジ−（3′−ｎ−ブトキシ−2′−ヒドロキシ
プロピル）マロニル尿素 撹拌器および還流冷却器を装備したフラスコに
ナトリウムフエノバルビタール25.4ｇおよびクロ
ロブトキシプロパノール150ｇを入れる。その混
合物を撹拌しながら110゜〜120℃で４時間加熱す
る。その生成混合物を放置して冷却し且つ生成し
た塩化ナトリウムを去する。液を減圧下に留
去すると残留物は黄色の樹脂状生成物である。こ
れをトルエンに溶解し且つ1N NaOHで洗浄す
る。以下の操作は製造例１のそれと同一である。
上記のアルカリ性抽出液かる得られたＮ−モノ置
換生成物を常法によりたとえばクロロホルム／石
油エーテルの混合物から結晶化することができ、
最終生成物は融点93.6℃の白色粉末である。 上記のトルエン溶液からＮ，N′−ジ置換生成
物が石油エーテルを用いて繰返し沈澱せしめるこ
とにより得られる。生成物はガラス状物質であ
る。 製造例 ３ ５−エチル−５−フエニル−Ｎ−（3′−ｎ−プ
ロピルオキシ−2′−カルバモイルオキシプロピ
ル）マロニル尿素および５−エチル−５−フエ
ニル−Ｎ，N′−ジ−（3′−ｎ−プロピルオキシ
−2′−カルバモイルオキシプロピル）マロニル
尿素 ナトリウムフエノバルビタール25.4ｇおよび１
−クロロ−３−プロピルオキシプロパン−３−オ
ールカルバメート19.5ｇを無水トルエン30mlと混
合する。この混合物を充分に撹拌しながら10時間
還流下に加熱する。つぎにさらに100mlのトルエ
ンを加えその混合物を1N NaOHで数回抽出す
る。つぎに行なう操作は製造例１と同一である。 ５−エチル−５−フエニル−Ｎ−（3′−ｎ−プ
ロピルオキシ−2′−カルバモイルオキシプロピ
ル）マロニル尿素はm.p.132℃の白色粉末として
得られ、そして５−エチル−５−フエニル−Ｎ，
N′−ジ−（3′−ｎ−プロピル−2′−カルバモイル
オキシプロピル）マロニル尿素は石油エーテルを
用いて繰返し沈澱生成を行なうことにより上記の
トルエン溶液から、m.p.35.2℃の透明な黄色ガラ
ス状物質として得られる。 製造例 ４ ５，５−ジエチル−Ｎ−（3′−ｎ−ブトキシ−
2′−カルバモイルオキシプロピル）マロニル尿
素および５，５−ジエチル−Ｎ，N′−ジ−
（3′−ｎ−ブトキシ−2′−カルバモイルオキシ
プロピル）マロニル尿素 ナトリウムバルビタールのアルコール溶液は無
水エタノール100mlに金属ナトリウム2.3ｇを加
え、つぎにその結果生成した溶液に室温で撹拌し
ながらバルビタール18.5ｇを30分間かけて加える
ことにより製造される。１−クロロ３−ブトキシ
プロパン−３−オールカルバメート21ｇを加え、
且つその混合物を充分に撹拌しながら36時間還流
下に加熱する。その混合物を放置して冷却し塩化
ナトリウムを去し且つアルコールを減圧下に蒸
発除去する。残留物は黄色の樹脂状物質であり、
つぎにそれをエーテルに溶解し1N NaOHで数回
抽出する。以下の操作は製造例１のそれと本質的
に同一である。 ５，５−ジエチル−Ｎ−（3′−ｎ−ブトキシ−
2′−カルバモイルオキシプロピル）マロニル尿素
はm.p.97.7℃の白色粉末である。 ５，５−ジエチル−Ｎ，N′−ジ（3′−ｎ−ブト
キシ−2′−カルバモイルオキシプロピル）マロニ
ル尿素は上記のエーテル溶液から繰返し沈澱によ
り得られ、それはm.p.50.8℃の淡黄色ガラス状物
質である。 製造例 ５ ５−エチル−５−フエニル−Ｎ−（3′−イソプ
ロピルオキシ−2′−カルバモイルオキシプロピ
ル）マロニル尿素および５−エチル−５−フエ
ニル−Ｎ，N′−ジ（3′−イソプロピルオキシ−
2′−カルバモイルオキシプロピル）マロニル尿
素 １−クロロ−３−イソプロビルオキシプロパン
−１−オールカルバメート200ｇおよび乾燥した
ナトリウムフエノバルビタール254ｇを混合す
る。この混合物を油溶中で充分に撹拌しながら加
熱する。の混合物の温度を100〜150℃に上昇せし
めそしてその温度を８時間保持する。 トルエン500mlおよび水250mlを上記の融解混合
物に加えその結果生成した二層を分離する。トル
エン層を苛性ソーダの３％溶液400mlで２回抽出
する。つぎにその溶液が中性になるまで水洗す
る。 ５−エチル−５−フエニル−Ｎ−（3′−イソプ
ロピルオキシ−2′−カルバモイルオキシプロピ
ル）マロニル尿素は塩酸を使用して上記の苛性ソ
ーダ溶液の分別沈澱により得られる。最初に所望
の生成物が沈澱しつぎにフエノバルビタールおよ
び生成物の混合物が沈澱する。その生成物はトル
エンから再結晶される。生成物はm.p.102℃の光
沢を有する微細な白色結晶からなる。 ５−エチル−５−フエニル−Ｎ，N′−ジ（3′−
イソプロピルオキシ−2′−カルバモイルオキシプ
ロピル）マロニル尿素は、上記のトルエン溶液を
もとの容量の半分まで濃縮しそれを室温に放置す
ることにより得られる。結晶を過しアルコール
から２回再結晶する。m.p.147.1℃の白色結晶が
得られる。 本発明をさらによく理解せしめるために以下に
実施例をあげて本発明の錯体の製造について説明
するが、本発明はそれらにより限定されるもので
はない。 実施例１ 上記錯体No.11の製造 フエノバルビタール、５−エチル−５−フエニ
ル−Ｎ−（3′−イソプロピルオキシ−2′−カルバ
モイルオキシプロピル）マロニル尿素および５−
エチル−５−フエニル−Ｎ，N′−ジ（3′−イソプ
ロピルオキシ−2′−カルバモイルオキシプロピ
ル）マロニル尿素をそれぞれ１：２：１のモル比
で乳鉢中で混合する。つぎにこの混合物を完全に
融解するまで加熱しそれから冷水に注ぐ。固体分
を粉砕して粉末となしそれを過する。残留物を
水で数回洗浄する。その粉末を真空デシケーター
中五酸化燐上で恒量になるまで乾燥する。その粉
末はm.p.56.6℃である。 実施例２ 上記錯体No.７の製造 5.5−ジアリルマロニル尿素、５−エチル−５
−フエニル−Ｎ−（3′−ｎ−ブトキシ−2′−カル
バモイルオキシプロピル）マロニル尿素および５
−エチル−５−フエニル−Ｎ，Ｎ−ジ（3′−ｎ−
ブトキシ−2′−カルバモイルオキシプロピル）マ
ロニル尿素をそれぞれ１：２：１のモル比で最少
量のエタノールに加熱して溶解する。この溶液を
放置して冷却し且つその２倍容量の水を加える。
生成した糊状物を液体から分離し熱湯で洗浄す
る。その混合物を放置して冷却し且つ二つの層を
分離する。つぎに固体分を冷水で数回洗浄する。
その物質はこの時点で充分に硬くデシケーター中
で恒量になるまで乾燥し微粉砕される。m.p.45.2
℃。 実施例３ 上記錯体No.５の製造 フエノバルビタール、５−エチル−５−フエニ
ル−Ｎ−（3′−ｎ−ブトキシ−2′−カルバモイル
オキシプロピル）マロニル尿素および５−エチル
−５−フエニル−Ｎ，Ｎ−ジ（3′−ｎ−ブトキシ
−2′−カルバモイルオキシプロピル）マロニル尿
素をそれぞれ１：２：１のモル比で乳鉢体で混合
する。つぎにこの混合物を完全に融解するまで加
熱し冷水に注ぐ。固体分を粋砕して粉末となしそ
れを過する。残留物を水で数回洗浄する。この
粉末を真空デシケーター中五酸化燐上で恒量にな
るまで乾燥する。この粉末はm.p.50.6℃である。 表２に記載された残りの錯体は上記の実施例と
同様の方法で製造することができる。 本発明の錯体の生物学的試験により次のような
結果が得られた。試験は実施例３の錯体を使用し
て行なわれた。 １ 急性毒性測定（LD₅₀） 経口急性毒性を、３時間絶食させた、それぞれ
10匹のマウスからなるマウス群に投与することに
より測定し、48時間観察を続けた。試験錯体は食
道内に投与された。 毒性レベルを起こすために、最初２種または３
種の異なつた用量を投与し、その終了時点におい
て第二のグループの補充用量を投与した。 毒性はArch.F.Exp.Path.Pharm.第177巻、第
379頁（1935年）所載のベーレンズ（Behrens）
氏等の方法により算出された。 マウスに対する急性毒性（LD₅₀）として4607
mg／Kgが得られたが、この値は前記錯体中に存在
するフエノバルビタールに基づいて算出される
LD₅₀値1460mg／Kgと比較して好ましい値であ
る。純粋なフエノバルビタールのLD₅₀値は220
mg／Kgである。 ２ 挙動試験（Irwin後） それぞれ体重19〜23ｇの４匹の雄マウスからな
るマウス群に試験錯体の漸増用量を食道内に投与
した。試験動物の挙動を投与後１時間、５時間そ
して24時間観察した。 試験動物の不眠症、筋緊張力および落書きのな
さのレベルをすべて観察した。さらに起こりうる
神経支配性および交感神経性障害とも観察し、任
意の尺度に基づいてコード番号を付した。 用量125mg／Kgにおいて：何の変化も認められな
い。 用量250mg／Kgにおいて：わずかに鎮静が認めら
れる。試験動物は動く際にその四肢がすべて
わずかによろめく。 用量500mg／Kgにおいて：深い鎮静が見られ、す
べての試験動物は一緒に動くことが困難なこ
とを示す。緊張力は極めて低下し、後脚は広
く開く。 用量1000mg／Kgにおいて：深い鎮静にも拘らず、
試験動物は常にその直立姿勢反射を保つ。こ
れはすべての試験動物が眠つてしまう。フエ
ノバルビタールの相当する単一用量（150
mg／Kg）の場合には起こらない。 ３ 抗けいれん性活性の試験 電撃シヨツク試験 それぞれ体重22〜26ｇの雄マウス10匹からな
るマウス群に試験錯体を経口投与して１時繰間
後にコーニアル（corneal）電極を使用して0.2
秒間、50ミリアンペア、40サイクル／秒、10ミ
リ秒の定電流強度の極量以上の電気シヨツクを
与えた。緊張性伸長の存在または不在、その持
続時間、間代性けいれんの存在または不在およ
びその持続時間をすべて観察した。 結果は、対照動物の群において誘発された緊
張性伸長と比較して保護パーセンテージを算出
することにより評価された。 ストリキニーネ試験 15分後、前記の試験に使用された同一のマウ
スにストリキニーネサルフエート1.5mg／Kgを
皮下投与した。 ストリキニーネの注射後の時間内に死亡しな
かつた動物数を調べた。 ブロテクター効果／log用量曲線からED₅₀値
を、動物の50％をストリキニーネによる緊張伸
長または致死から保護する量として算出した。 試験錯体のED₅₀値は20mg／Kgであり、これ
はフエノバルビタール自体の20mg／Kgに相当す
る。 ４ アルコールの効果の非相乗化作用 アルコールの効果および精神鎮静剤によるその
相乗作用を研究するために、３種のグルーブの鎮
静薬の各グループの代表的医薬および実施例３の
錯体をマウス群に投与し続いてアルコールを投与
した。 前記錯体以外のすべての投与された物質すなわ
ちクロールプロマジン、フエノバルビタールおよ
びオキサゼバムは試験動物の固有運動性、好奇心
および平衡を低下させることが見出された。この
結果はアルコールの影響下における試験動物の挙
動および前記医薬の添加によつて起こされる任意
の相乗効果の統計学的評価を与える。マウスに対
して推奨される試験に従う。 錯体400mg／Kgまでのレベルにおいても前記試
験動物の活動性低下は認められなかつた。好奇心
および平衡は実際上未変化であつた。アルコール
の添加は前に得られた応答曲線に類似の応答曲線
を生じ、対照動物と比較して一般的平衡の低下が
生じたのは400mg／Kgのかなりの用量の場合だけ
であつた。従つて、大量の用量においてさえ、本
発明の錯体はアルコールの効果を全く相乗しない
と結論することができる。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 構造（） ｛ただし式中、R₁およびR₂は同一または異な
   りてそれぞれ式CH₂CHAB〔ただし式中、Ａは式
   −CH₂OX（ただし式中、ＸはC₁〜_５のアルキル
   基である）の基であり、且つＢは式−OY（ただ
   し式中、Ｙは水素原子またはカルバモイルまたは
   置換されたカルバモイル基である）の基である〕
   の基を表わし、且つF₃，R₄，R₅，R₆，R₇および
   R₈は同一または異なりて水素原子または脂肪族
   またはアリール基を表わし、点線は水素結合を表
   わす｝を有する錯体。 ２ R₁およびR₂が基−CH₂CHAB〔ただし式中Ａ
   は基−CH₂OX｛ただし式中、ＸはC₁〜_４のアル
   キル基である）を表わし、且つＢは基−CY（た
   だし式中、Ｙはカルバモイル基である）を表わ
   す〕を表わす前記第１項記載の錯体。 ３ R₃，R₄，R₅，R₆，R₇およびR₈がC₂〜_５のア
   ルキルまたはアルケニル基またはフエニル基から
   選ばれる前記第１または第２項記載の錯体。 ４ Ａが基−CH₂OX（ただし式中、Ｘはイソプ
   ロピルまたはｎ−ブチル基である）を表わし、Ｂ
   がカルバモイルオキシ基であり、且つR₃〜R₈が
   エチル、アリル、イソアミルおよびフエニル基か
   ら選ばれる前記第１ないし３項のいずれか一項に
   記載の錯体。 ５ R₁およびR₂がそれぞれ基−CH₂CH（O.
   CONH₂）．CH₂O−ｎ−C₄H₉を表わし、R₃，R₅お
   よびR₇がエチル基を表わし、且つR₄，R₆および
   R₈がフエニル基を表わす前記第１ないし４項の
   いずれか一項に記載の錯体。 ６ 未結合Ｎ，Ｎ−非置換マロニル尿素を実質上
   含まない前記第１ないし５項のいずれか一項に記
   載の錯体。 ７ 式（） のマロニル尿素誘導体、式（） のＮ−置換マロニル尿素誘導体および式（） のＮ，Ｎ−ジ置換マロニル尿素誘導体｛ただし式
   ，およびにおいて、R₁およびR₂は同一ま
   たは異なりてそれぞれ式CH₂CHAB〔ただし式
   中、Ａは式−CH₂OX（ただし式中、ＸはC₁〜_５
   のアルキル基である）の基であり、且つＢは式−
   OY（ただし式中、Ｙは水素原子またはカルバモ
   イルまたは置換されたカルバモイル基である）の
   基である〕の基を表わし、且つR₃，R₄，R₅，
   R₆，R₇およびR₈は同一または異なりて水素原子
   または脂肪族またはアリール基を表わす｝を１：
   ２：１のモル比で一緒に溶解するかまたは融解
   し、つぎにその混合物を水で処理し且つその錯体
   を単離することからなる、 構造（） （ただし式中、R₁，R₂，R₃，R₄，R₅，R₆，R₇
   およびR₈は上記に定義されたとおりであり、点
   線は水素結合を表わす）を有する錯体の製造法。 ８ 融解混合物を冷水で処理し、乾燥しそして、
   必要に応じて、微粉砕する前記第７項記載の方
   法。 ９ 式（），（）および（）の化合物をアル
   コール中に溶解させ、その混合物を冷却し水で処
   理して油状物を生成させ、この油状物を温水で洗
   浄し乾燥しそして、必要に応じて、微粉砕する前
   記第７項記載の方法。 １０ 構造（） ｛ただし式中、R₁およびR₂は同一または異な
   りてそれぞれ式CH₂CHAB〔ただし式中、Ａは式
   −CH₂OX（ただし式中、ＸはC₁〜_５のアルキル
   基である）の基であり、且つＢは式−OY（ただ
   し式中、Ｙは水素原子またはカルバモイルまたは
   置換されたカルバモイル基である）の基である〕
   の基を表わし、且つR₃，R₄，R₅，R₆，R₇および
   R₈は同一または異なりて水素原子または脂肪族
   またはアリール基を表わし、点線は水素結合を表
   わす｝を有する錯体および製薬用担体、希釈剤ま
   たは賦形剤からなる精神安定剤組成物。 １１ 各単体が錯体50〜500mgを含有する用量単
   位形態の前記第１０項記載の組成物。 １２ R₁およびR₂がそれぞれ基−CH₂CH（O.
   CONH₂）．CH₂O−ｎ−C₄H₉を表わし、R₃，R₅お
   よびR₇がエチル基を表わし、且つR₄，R₆および
   R₈がフエニル基を表わす錯体を含有する前記第
   １０項または第１１項記載の組成物。