JPS6119237B2 - - Google Patents
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- JPS6119237B2 JPS6119237B2 JP52016325A JP1632577A JPS6119237B2 JP S6119237 B2 JPS6119237 B2 JP S6119237B2 JP 52016325 A JP52016325 A JP 52016325A JP 1632577 A JP1632577 A JP 1632577A JP S6119237 B2 JPS6119237 B2 JP S6119237B2
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Classifications
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- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
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-
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- Y10S435/00—Chemistry: molecular biology and microbiology
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Description
本発明は酵素の改善および半合成抗生物質製造
におけるそれらの使用に関する。更に詳しくは、
本発明はＯ−トランスカルバモイラーゼおよび３
−カルバモイルオキシメチルセフアロスポリン抗
生物質製造におけるその使用に関する。 かなりの関心を呼んでいる半合成セフアロスポ
リン抗生物質の一群は、セフアロスポリン核の３
位にカルバモイルオキシメチルすなわち−
CH2OCONH2基を有する化合物を包含しており、
そして種々のβ−アシルアミド基を有する多数の
このタイプの抗生物質が提案されている。３−カ
ルバモイルオキシメチルセフアロスポリンを産生
させることのできる醗酵法は存在しているけれど
も、そのような方法は混合物が得られるという不
利点を有している。そのような混合物の個々の化
合物は一般に、分離後更に化学的変性を必要とし
そしてそのような化学的変性は多くの場合実施困
難なものである。 しかしながら３−ヒドロキシメチルセフアロス
ポリン化合物からの３−カルバモイルオキシメチ
ルセフアロスポリンの製造は、魅力ある命題であ
る。何故ならば３−ヒドロキシメチルセフアロス
ポリン化合物は例えばベルギー特許第814937号明
細書の方法によつて良好な収率で製造することが
できるからである。これら３−ヒドロキシメチル
セフアロスポリン化合物を化学試薬例えばイソシ
アネートと反応させて、３−カルバモイルオキシ
メチルセフアロスポリン化合物を生成させること
ができる。しかし現在までに提案されている試薬
は、それらの製造に必要な出発物質の不安定性お
よび危検性を含めて種々の不利点を有している。 ここに本発明者らは、Ｏ−トランスカルバモイ
ラーゼの存在を発見した。これはカルバモイル基
（NH2CO−）を３−ヒドロキシメチルセフアロス
ポリンに転移させて３−カルバモイルオキシセフ
アロスポリンを生成させうる酵素である。この酵
素は微生物源によつて産生される。 すなわち、本発明に一態様によれば、本発明は
微生物起源のＯ−トランスカルバモイラーゼを提
供するものであり、これはカルバモイル基を３−
ヒドロキシメチルセフアロスポリンに転移させ
て、３−カルバモイルオキシメチルセフアロスポ
リンを生成させうるものであり、且つ影響のある
酵素を一部または完全に含有しないものである。 Ｎ−トランスカルバモイラーゼはすでに記載さ
れているが、Ｏ−トランスカルバモイラーゼの記
載はまだなされていない。 Ｏ−トランスカルバモイラーゼを産生する微生
物は菌株保存機関で公的に入手可能な菌株から選
ぶことができるし、またはこれは適当な天然源、
例えば土壌、下水、海水、花、果物、空気または
他の源からの通常の手段で単離することができ
る。有用な微生物の選択は容易に実施することが
できそして例えば次の操作を使用することができ
る。 微生物は適当な条件下に生長させることができ
る。例えば次表を参照されたい。
におけるそれらの使用に関する。更に詳しくは、
本発明はＯ−トランスカルバモイラーゼおよび３
−カルバモイルオキシメチルセフアロスポリン抗
生物質製造におけるその使用に関する。 かなりの関心を呼んでいる半合成セフアロスポ
リン抗生物質の一群は、セフアロスポリン核の３
位にカルバモイルオキシメチルすなわち−
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このタイプの抗生物質が提案されている。３−カ
ルバモイルオキシメチルセフアロスポリンを産生
させることのできる醗酵法は存在しているけれど
も、そのような方法は混合物が得られるという不
利点を有している。そのような混合物の個々の化
合物は一般に、分離後更に化学的変性を必要とし
そしてそのような化学的変性は多くの場合実施困
難なものである。 しかしながら３−ヒドロキシメチルセフアロス
ポリン化合物からの３−カルバモイルオキシメチ
ルセフアロスポリンの製造は、魅力ある命題であ
る。何故ならば３−ヒドロキシメチルセフアロス
ポリン化合物は例えばベルギー特許第814937号明
細書の方法によつて良好な収率で製造することが
できるからである。これら３−ヒドロキシメチル
セフアロスポリン化合物を化学試薬例えばイソシ
アネートと反応させて、３−カルバモイルオキシ
メチルセフアロスポリン化合物を生成させること
ができる。しかし現在までに提案されている試薬
は、それらの製造に必要な出発物質の不安定性お
よび危検性を含めて種々の不利点を有している。 ここに本発明者らは、Ｏ−トランスカルバモイ
ラーゼの存在を発見した。これはカルバモイル基
（NH2CO−）を３−ヒドロキシメチルセフアロス
ポリンに転移させて３−カルバモイルオキシセフ
アロスポリンを生成させうる酵素である。この酵
素は微生物源によつて産生される。 すなわち、本発明に一態様によれば、本発明は
微生物起源のＯ−トランスカルバモイラーゼを提
供するものであり、これはカルバモイル基を３−
ヒドロキシメチルセフアロスポリンに転移させ
て、３−カルバモイルオキシメチルセフアロスポ
リンを生成させうるものであり、且つ影響のある
酵素を一部または完全に含有しないものである。 Ｎ−トランスカルバモイラーゼはすでに記載さ
れているが、Ｏ−トランスカルバモイラーゼの記
載はまだなされていない。 Ｏ−トランスカルバモイラーゼを産生する微生
物は菌株保存機関で公的に入手可能な菌株から選
ぶことができるし、またはこれは適当な天然源、
例えば土壌、下水、海水、花、果物、空気または
他の源からの通常の手段で単離することができ
る。有用な微生物の選択は容易に実施することが
できそして例えば次の操作を使用することができ
る。 微生物は適当な条件下に生長させることができ
る。例えば次表を参照されたい。
【表】
または酵母
pHをオートクレーブにか
ける前に7.8に調整する
pHをオートクレーブにか
ける前に7.8に調整する
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ 式（） （式中R1はアミノまたはブロツクされたアミノ基
であり、R2は水素原子であるかまたは低級アル
キル、低級アルコキシ、低級アルキルチオまたは
低級アルカノイル基であり、Ｙは〓Ｓまたは〓Ｓ
→Ｏ基を表わし、そして２位、３位および４位に
かけての点線はこの化合物がセフ−２−エムまた
はセフ−３−エム化合物でありうることを示して
いる） を有する３−ヒドロキシメチルセフアロスポリ
ン、その塩またはそのエステルを、ストレプトマ
イセス属に属するＯ−トランスカルバモイラーゼ
生産菌から導かれた所望のＯ−トランスカルバモ
イラーゼ活性を示す酵素の存在下に、カルバモイ
ル化合物またはそれに対する前駆体に接触させる
ことからなる、式 （式中、R1、R2、Ｙおよび２位、３位および４位
にかけての点線は前述したものと同一の意義を有
する） を有する３−カルバモイルオキシメチルセフアロ
スポリンの製造法。 ２ Ｏ−トランスカルバモイラーゼがストレプト
マイセス・クラバリゲルス、ストレプトマイセ
ス・ワダヤメンシス、ストレプトマイセス・ラク
タムジユランス、ストレプトマイセス・アイボグ
リセオルス、ストレプトマイセス・ジユモンジネ
ンシスまたはストレプトマイセス・ラクタムゲネ
スの株またはその選択株または変異株から導かれ
る、前記第２項記載の方法。 ３ Ｏ−トランスカルバモイラーゼがストレプト
マイセス・クラバリゲルスNRRL3585株またはそ
の選択株または変異株から導かれる、前記第２項
記載の方法。 ４ 酵素および基質を20〜40゜で４〜９のPHで培
養する、前記第１〜３項のいずれか一項に記載の
方法。 ５ カルバモイル化を、カルシウム、マグネシウ
ム、亜鉛、銅、鉄、マンガンおよびコバルトより
選ばれた２価金属の存在下に実施する、前記第１
〜４項のいずれか一項に記載の方法。 ６ コフアクターをも存在させる、前記第１〜５
項のいずれか一項に記載の方法。 ７ コフアクターがある濃度のATPである、前
記第６項記載の方法。 ８ カルバモイル化合物がカルバモイルホスフエ
ートである、前記第１〜７項のいずれか一項に記
載の方法。 ９ カルバモイル化合物がカルバモイルアスパラ
テートまたはカルバモイルオキサメートである、
前記第１〜７項のいずれか一項に記載の方法。 １０ カルバモイル化合物の前駆体がシトルリン
であるかまたはATP、重炭酸塩およびアンモニ
アまたはグルタミンの混合物である、前記第１〜
７項のいずれか一項に記載の方法。 １１ カルバモイル化合物がアルカリ金属燐酸塩
およびアルカリ金属イソシアン酸塩の組合せによ
つて生成されるカルバモイルホスフエートであ
る、前記第１〜８項のいずれか一項に記載の方
法。 １２ Ｙが〓Ｓであり、そしてセフアロスポリン
がセフ−３−エムセフアロスポリンである、前記
第１項記載の方法。 １３ R1基がＤ−５−アミノ−カルボキシペン
タンアミドおよびそのＮ−保護−誘導体、４−カ
ルボキシブタンアミドおよびホルムアミド、式 R.（CH2）kCONH− （式中Ｒは炭素環状または複素環状アリール基で
あるかまたはアリールオキシ、アリールチオ、ア
リール低級アルコキシまたはアリール低級アルキ
ルチオ基であり、そしてｋは１〜４の整数であ
る）の基、式 （式中Ｒaは炭素環状または複数環状アリール基で
あり、そしてＸはアミノ、保護されたアミノ、カ
ルボキシ、カルボアルコキシまたはヒドロキシで
ある）の基、式 （式中Ｒaは前記定義の意味を有し、そしてＲbは
水素原子またはアシル、低級アルキル、シクロア
ルキル、アリールまたはアリール低級アルキル基
である）の基、または式 （式中Ｒaはチエニルまたはフリル基であり、そし
てＲcおよびＲdは同一または異つてそれぞれ水
素、C1〜4アルキル、C2〜4アルケニル、C3〜7シ
クロアルキル、フエニル、ナフチル、チエニル、
フリル、カルボキシ、C2〜5アルコキシカルボニ
ルおよびシアノより選ばれ、あるいはまたＣcお
よびＲdはそれらの結合している炭素原子と一緒
にC3〜7シクロアルキリデンまたはシクロアルケ
ニリデン基を形成しており、そしてｍおよびｎは
それぞれ０または１であつてｍとｎとの和が０ま
たは１となるようなものである）の基、または式 （式中Ｒaはフエニル、チエニルまたはフリル基を
表わし、そしてＲcおよびＲd、ｍおよびｎは前記
定義のとおりであるが更にＲcおよびＲdはアミノ
カルボニルまたはＮ−置換アミノカルボニル基を
も表わすことができ、そしてＲeは水素または
C1〜4アルキル基である）の基から選ばれる、前
記第１項または第１２項に記載の方法。 １４ R1がＤ−５−ベンゾイルアミノ−５−カ
ルボキシペンタンアミド、チエニルアセトアミ
ド、２−ヒドロキシ−２−フエニルアセトアミ
ド、２−第３級ブトキシカルボニルアミノ−２−
フエニルアセトアミドおよびシン−２−フリル−
２−メトキシイミノアセトアミド、フエニルアセ
トアミドから選ばれる、前記第１３項記載の方
法。 １５ ３−ヒドロキシメチルセフアロスポリンが
（6R・7R）−７−〔２−（フル−２−イル）−２−メ
トキシイミノアセトアミド〕３−ヒドロキシメチ
ルセフ−３−エム−４−カルボン酸（シン異性
体）である、前記第１〜１４項のいずれか一項に
記載の方法。 １６ ３−ヒドロキシメチルセフアロスポリンを
細胞の破片の除去を伴なうかまたは伴なうことな
しにＯ−トランスカルバモイラーゼ含有微生物種
の細胞を破壊により得られる調製品を包含するト
ランスカルバモイラーゼ源と接触させる、前記第
１〜１５項のいずれか一項に記載の方法。 １７ Ｏ−トランスカルバモイラーゼが実質的に
β−ラクタマーゼ、アミドヒドロラーゼ、カルバ
モイルホスフエートキナーゼおよびホスフアター
ゼを含有しない形で使用される、前記第１〜１６
項のいずれか一項に記載の方法。 １８ Ｏ−トランスカルバモイラーゼが不動化し
た形で使用される、前記第１〜１７項のいずれか
一項に記載の方法。
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB6623/76A GB1576103A (en) | 1976-02-19 | 1976-02-19 | Transcarbamoylase enzyme and its use in producing 3-carbamoyloxymethyl cephalosporin antibiotics |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS52122691A JPS52122691A (en) | 1977-10-15 |
| JPS6119237B2 true JPS6119237B2 (ja) | 1986-05-16 |
Family
ID=9817838
Family Applications (2)
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Family Applications After (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP59255162A Pending JPS60227675A (ja) | 1976-02-19 | 1984-12-04 | Ｏ−トランスカルバモイラ−ゼおよびその製法 |
Country Status (3)
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| JP (2) | JPS52122691A (ja) |
| GB (1) | GB1576103A (ja) |
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-
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1984
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| Publication number | Publication date |
|---|---|
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| US4075061A (en) | 1978-02-21 |
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| JPS52122691A (en) | 1977-10-15 |
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