【発明の詳細な説明】[Detailed description of the invention]
本発明は新規な１−フルオロメチル置換アルキ
ルアミンに関するものである。
ヒスタミン、２−（３・４−ジヒドロオキシフ
エニル）エチルアミン（ドパミン）、チラミン、
アンフエタミン及びヒドロオキシアンフエタミン
のような種々の非弗化置換アルキルアミンが知ら
れている。これら化合物は種々の生理学的活性を
示し、種々の臨床的有用性を有する（デイー、エ
ム、アビアド著“交感神経興奮剤”、チヤールス
シー．トーマス、出版社1970年を参照のこ
と）。
１−フルオロメチル置換アルキルアミンは既に
明らかにされている。これらアミンはデカルボキ
ラーゼ阻害活性を有する。
本発明の具体例は式
The present invention relates to novel 1-fluoromethyl substituted alkylamines. histamine, 2-(3,4-dihydroxyphenyl)ethylamine (dopamine), tyramine,
Various non-fluorinated substituted alkylamines are known, such as amphetamine and hydroxyamphetamine. These compounds exhibit different physiological activities and have different clinical utilities (see ``Sympathomimetic Agents'' by D. M. Abiad, Charles C. Thomas, Publishers 1970). 1-Fluoromethyl substituted alkylamines have already been identified. These amines have decarboxylase inhibitory activity. A specific example of the present invention is the formula
【式】を有する化合物でありこの場合
ＲはA compound with the formula: In this case
R is
【式】または[expression] or
【式】である。
式の化合物の薬学的に許容し得る酸付加塩も
本発明に含まれる。一般に、塩は式の塩基と適
当な有機又は無機の酸とからなるものである。好
ましい無機酸の塩としてはハロゲン化水素酸塩
（例えば塩酸塩、沃化水素酸塩、臭化水素酸塩）、
硫酸塩及びリン酸があげられる。ハロゲン化水素
酸塩、及び特に塩酸塩がより好ましいものであ
る。
式の化合物はキラール中心を有し、光学的に
活性な型、つまり光学異性体で存在し得る。これ
ら異性体は便宜的に記号Ｌ及びＤ、＋及び−、ｌ
及びｄ、ｓ及びＲ、又はそれらの組合せたものと
して命名される。化合物の名前又は式が異性体の
記号を有していない場合、その名前又は式には
個々の異性体、それらの混合物及びラセミ体が含
まれる。
一般にＳ−異性体配置を有する化合物が好まし
い。
本発明の化合物は強いデカルボキシラーゼ阻害
活性を有する。デカルボキシラーゼはα−アミノ
酸基質に作用して脱炭酸をおこし、相当するアミ
ンを生産する酵素である。この作用は以下の式に
よつて示される、
この脱炭酸を阻害することにより、いくつかの
生物学的に重要なアミンヘの生合成経路を変え又
は阻止することが可能になり、生理学的に有用な
結果を生ずる。例えばα−フルオロメチルドパミ
ンはド−パデカルボキシラーゼを阻害し、ドーパ
と併用することによりドーパのパーキンソン氏病
の治療に於る有用性を高めることができる。
本発明の化合物はまた実質的にはデカルボキシ
ラーゼ阻害活性を特異的に有する。つまりα−フ
ルオロメチルアルキルアミンは一般に相当する非
α−フルオロメチル−α−アミノ酸の脱炭酸を阻
害する。例えば、α−フルオロメチルドパミンは
ドーパの脱炭酸を阻害し、α−フルオロメチルヒ
スタミンはヒスチジンの脱炭酸を阻害し、４−
FM−GABA（４−フルオロメチル−４−アミノ
−酪酸）はグルタミン酸デカルボキシラーゼを阻
害する、等々である。
デカルボキシラーゼ阻害剤としての特異性及び
能力の故に、本発明の化合物は、病気又は生物系
に於ける機能に関係するところの相当するデカル
ボキシラーゼの存在及び重要を決定する為の診察
上の道具としても有用である。例えば、ある
CNS作用に於るカテコールアミンの役割は、適
当なα−フルオロメチル−アルキルアミンによつ
てその生合成を阻害することにより研究すること
が可能である。α−フルオロメチル−トリプタミ
ンは抗高血圧作用を示す。潰瘍の研究及び治療
は、α−フルオロメチルヒスタミンを用いること
によるヒスタミン生合成の変化を通して進めるこ
とが可能である。
代表的な化合物は、通常の試験管内検定によつ
てデカルボキシラーゼ阻害活性を有するというこ
とが決定された。
代表的な化合物、Ｓ−（及びＲ）１−フルオロ
メチル−２（３・４−ジヒドロキシフエニル）エ
チルアミン、別名α−フルオロメチルドパミン、
はねずみに於て昇圧剤に対する応答をおこすとい
うことが見出された。このことは、本発明の化合
物のうちのあるものは人間の低血圧症の治療に有
用でもあるかもしれないということを示してい
る。
４−FM−GABAはCNS活性（鎮静作用及び抗
鎮静徴候を含める）を示す。
本発明の化合物は何らかの通常の方法によつて
製造することが可能である。
そのような一つの有用な方法には、α−ヒドロ
キシメチル−アルキルアミンとSF4の液体HF中
での反応があり、以下の式で示される。
この反応は一般に約−80℃から約20℃の温度範
囲で行われる。この一般反応はフルオロデヒドロ
キシル化反応とも呼ばれ、ジヤーナルオブオーガ
ニツク ケミストリー40巻、3809−10頁（1975
年）に記述されている。
α−フルオロメチルアミンの製造の為の他の有
用な方法には光弗素化反応、例えば
が含まれる。この方法は一般的に米国化学会誌98
巻5591頁（1976年）及び同誌92巻、7494頁（1970
年）に記述されている。
本発明の化合物の酸付加塩は、α−フルオロメ
チルアミンを適当な溶媒中、有用な酸で処理する
通常の方法により製造することができる。
本化合物の一方の対掌体は(1)常法の分割技術に
よつてフルオロメチルアミンのラセミ体から分割
する、又は(2)常法の分解技術によつて前駆体であ
るα−ヒドロキシメチルアミンを分割し、次いで
前駆体の対掌体をフルオロデヒドロキシル化する
ことにより得ることができる。常法の分割技術に
は、適当なアミンと光学的に活性な酸との塩を形
成させ、次いでその塩から特定の対掌体を回収す
るという方法が含まれる。
以下の実施例は本発明の代表的な化合物の製造
を例示するものである。すべて温度は℃である。
融点は開封したキヤピラリー中で測定し、補正し
ていない。
実施例 １
Ｒ−α−フルオロメチル−ドパミン・HClの合
成
(a) Ｒ−α−ヒドロキシメチル−ドパミン・HCl
の製造
４及び55／100ｇの水素化ホウ素ナトリウム
を撹拌（磁気撹拌子）することにより250mlの
テトラヒドロフラン（THF）中に懸濁する。
この撹拌している液に6.7ｇのCaCl2（粉末）を
加え、室温で30分間この混合液を撹し、次いで
撹拌しながら90分間還流する。かくして得られ
たCa（BH4）2溶液に、55mlのTHF中の10.2ｇの
Ｄ−DOPA（DOPA＝３・４−ジヒドロキシ−
フエニルアラニン）メチルエステル溶液を混合
する。室温で15分後、この懸濁液を連続的に撹
拌しながら５−1/2時間還流する（注意：上述
した全部の操作は乾燥したN2ガスの雰囲気下
で行う）。減圧下で溶媒を蒸発させ注意しなが
らメタノール（300ml）を加える。ガスの発生
が止つた後に、減圧下に於て溶媒を留去し、再
び新しいメタノールを加え、次いでHClガスを
飽和するまで通じる。再び減圧下で溶媒を留去
し、全CH3OH／HCl処理を繰り返す。（これら
の処置は反応で生じたホウ酸複合体を分解し、
ホウ酸メチルを除くためのものである）。残渣
を水に溶かし、0.55MのH2SO4水109mlを加
え、この混合物を一晩５℃で熟成させる。
CaSO4を添加し混合物を一晩５℃で熟成させ
る。次いでCaSO4・2H2Oを去し水（10ml）
及びイソプロパノール（２×30ml）で洗う。合
せた液を減圧下蒸発乾固し、固型残渣をイソ
プロパノール（100ml）と共に1/2時間撹拌し、
過し、ケーキをイソプロパノール（２×30
ml）で洗い、液を合せて減圧下に蒸発乾固さ
せる。この粗生成物は更に溶出クロマトグラフ
イー（0.95のAG50−Ｘ−８樹脂で作つた陽
イオン交換樹脂のカラム、200／400メツシユ、
Ｈ+型）により精製される。溶出液はLKB
UVICORD 紫外モニターで監視する。
溶出は次の如くに行う。
0.4Mの塩酸水，7.5％のメタノールを含有：
５
0.6Mの塩酸水，10％のメタノールを含有：
4.8
0.7Mの塩酸水，10％のメタノールを含有：
2.1
1.0Mの塩酸水，10％のメタノールを含有：
4.0
溶出速度：0.6／時
生成物は紫外吸収モニターによりその位置を
決定する。このモニターはチヤート記録計と接
続してある。紫外吸収のあるピークは最後に記
した溶媒によつて溶出される。適当な区分を合
せ、減圧下で蒸発乾固しＲ−α−ヒドロキシメ
チル−ドパミンの塩酸塩を得る。最終的な精製
の為にはイソプロパノールから再結晶化し、結
晶生成物を得る。融点159−160℃．〔α〕D：
19.5±0.5゜（Ｃ、１ 1Mの塩酸水）
(b) Ｒ−α−フルオロメチル−ドパミン・HClの
製造
(a)で得た生成物１ｇをKEL−Ｆ反応器に
入れる。反応器をドライ−アイス−アセトン浴
中に浸しておきながらHFガスを溶液の溶量が
30mlになるまで通じさせる。冷却浴を取り除
き、N2ガスを通すことにより溶媒を蒸発させ
る。かくして得た残渣はＲ−α−ヒドロキシメ
チル−ドパミンのHF塩である。反応容器をド
ライアイス−アセトン浴中に入れて冷却し、そ
の中に再びHFを凝縮させることによりこの残
渣を再び溶かし、溶液量が50mlになるまでHF
ガスを通す。SF4ガス（1.5ml、−78℃で液体で
測定）を次いで連続的に撹拌、冷却しながら通
しこの溶液を一晩放置する。この間反応容器は
冷却浴中に入れたまゝにしておくが、ドライア
イスの補充はしない。翌朝N2気流を通すこと
により溶媒を除き、残渣を2.5Mの塩酸水（25
ml）に再溶解させ、蒸発乾固し、この残渣を陽
イオン交換樹脂のカラム（190mlのダウエツク
ス50AG50−Ｘ−８、200／400メツシユ）で溶
出クロマトグライーを行うことにより精製す
る。溶出は水、５％のメタノールを含有する
0.5Mの塩酸水（２）、10％のメタノールを含
有する0.6Mの塩酸水（４）の順で行う。流
出液の紫外吸収をLKB UVICORD 記録紫
外モニターで追跡する。紫外吸収物質を含有す
る流出区分を減圧下蒸発乾固するとＲ−α−フ
ルオロメチル−ドパミンHClが得られる。この
粗生成物0.6ｇをイソプロパノール（４ml）に
溶かし、DARCO Ｇ−60で処理し、次いで26
mlの酢酸エチルを加える。結晶性の生成物をも
う一度同じやり方で処理すると純粋なHCl塩
0.545ｇが得られる。融点152−３℃．〔α〕D：
18.4±0.5（Ｃ，１ 1M水性塩酸）
実施例 ２
Ｓ−α−フルオロメチル−ドパミン・HClの合
成
Ｓ−α−フルオロメチル−ドパミン・HClを、
実施例１で述べたＲ−異性体を合成するのに記述
したのと完全に同じやり方で合成する。しかしＳ
−異性体を得るためには、出発物質としてＬ−
DOPAのメチルエステルを使用する。中間体のＳ
−ヒドロキシメチル ドパミンは159−60℃の融
点を有する。
〔α〕D：20.1±0.5゜（Ｃ、１ 1M塩酸水中）。Ｓ
−α−フルオロメチル−ドパミン・HClはこの化
合物の弗化脱水反応により得られ融点は151−３
℃である。〔α〕D：−19.2±0.5゜（Ｃ、１ 1M
水性塩酸中）。
実施例 ３
Ｒ−α−フルオロメチル−ヒスタミンの合成
１ｇのＤ−ヒスチジノールをKEL−Ｆ反応容
器内に入れ、この反応容器をドライアイス−アセ
トン冷却浴中にひたす。この中に液量が40mlにな
るまでHFガスを通す。SF4ガスをこの中に通し
（−78℃、液体として測定して2.0ml）、この混合
物を５時間−78℃に保つ。冷却浴を取り除き、こ
の中にN2ガスを通すことにより溶媒を蒸発させ
る。残渣を濃塩酸塩（15ml）に溶かし、溶液を減
圧下に蒸発乾固すると実質的に純粋なＲ−α−フ
ルオロメチル−ヒスタミン塩酸塩−臭化水素酸塩
が得られる。２塩酸塩に変換する為にこの生成物
を水に溶かし陽イオン交換樹脂カラムダウエツク
ス50−Ｘ−８（Ｈ+型）にかける。このカラムを
流出液が中性になるまで水洗し、次いで生成物を
4Mの水性塩酸（275ml）で溶出する。この流出液
を蒸発乾固すると実質的に純粋なＲ−α−フルオ
ロメチル−ヒスタミン２塩酸塩が得られる。これ
を40mlの沸騰しているエタノール2BAに溶かし、
減圧下に15mlの液量に濃縮し、２時間冷却（氷
浴）することにより再結晶化する。生じた結晶を
過により集め、減圧下に乾燥するとＲ−α−フ
ルオロメチル−ヒスタミン２塩酸塩が得られる。
融点181−２℃。
実施例 ４
Ｓ−α−フルオロメチル−ヒスタミンの合成
Ｓ−α−フルオロメチル−ヒスタミン・HClを
実施例３のＲ−α−フルオロメチル−ヒスタミ
ン・2HClを合成するのに記述した方法によりＬ
−ヒスチジノールから調製する。融点182−83
℃。
遊離アミンは塩酸塩から常法の中和化により得
られる。 [Formula]. Also included in the invention are pharmaceutically acceptable acid addition salts of compounds of formula. Generally, the salt consists of a base of the formula and a suitable organic or inorganic acid. Preferred inorganic acid salts include hydrohalides (e.g. hydrochloride, hydroiodide, hydrobromide),
Examples include sulfates and phosphoric acids. Hydrohalides and especially hydrochlorides are more preferred. The compounds of formula have chiral centers and may exist in optically active forms, ie, optical isomers. These isomers are conveniently designated by the symbols L and D, + and -, l
and d, s and R, or combinations thereof. If the name or formula of a compound does not have an isomer symbol, the name or formula includes the individual isomers, mixtures thereof and racemates. Compounds with the S-isomeric configuration are generally preferred. The compounds of the present invention have strong decarboxylase inhibitory activity. Decarboxylase is an enzyme that acts on α-amino acid substrates to cause decarboxylation and produce the corresponding amines. This effect is shown by the following equation: Inhibiting this decarboxylation allows biosynthetic pathways to several biologically important amines to be altered or blocked, with physiologically useful consequences. For example, alpha-fluoromethyldopamine inhibits dopa decarboxylase and, when used in combination with dopa, can enhance the usefulness of dopa in treating Parkinson's disease. The compounds of the invention also have substantial specific decarboxylase inhibitory activity. Thus, α-fluoromethylalkylamines generally inhibit the decarboxylation of corresponding non-α-fluoromethyl-α-amino acids. For example, α-fluoromethyldopamine inhibits the decarboxylation of dopa, α-fluoromethylhistamine inhibits the decarboxylation of histidine, and 4-fluoromethyldopamine inhibits the decarboxylation of dopa.
FM-GABA (4-fluoromethyl-4-amino-butyric acid) inhibits glutamate decarboxylase, and so on. Because of their specificity and potency as decarboxylase inhibitors, the compounds of the invention can be used as diagnostic tools for determining the presence and importance of the corresponding decarboxylase in relation to its function in a disease or biological system. is also useful. For example, there is
The role of catecholamines in CNS action can be studied by inhibiting their biosynthesis with appropriate α-fluoromethyl-alkylamines. α-Fluoromethyl-tryptamine exhibits antihypertensive effects. Ulcer research and treatment can proceed through changes in histamine biosynthesis by using alpha-fluoromethylhistamine. Representative compounds were determined to have decarboxylase inhibitory activity by routine in vitro assays. A representative compound, S-(and R)1-fluoromethyl-2(3,4-dihydroxyphenyl)ethylamine, also known as α-fluoromethyldopamine,
It has been found that vasopressors produce a response to vasopressors in mice. This indicates that some of the compounds of the invention may also be useful in the treatment of hypotension in humans. 4-FM-GABA exhibits CNS activity, including sedative and anti-sedative symptoms. The compounds of the invention can be prepared by any conventional method. One such useful method involves the reaction of α-hydroxymethyl-alkylamine with SF4 in liquid HF, as shown in the equation below. This reaction is generally conducted at a temperature range of about -80°C to about 20°C. This general reaction is also called the fluorodehydroxylation reaction, Journal of Organic Chemistry, Vol. 40, pp. 3809-10 (1975).
2004). Other useful methods for the production of α-fluoromethylamine include photofluorination reactions, e.g. is included. This method is commonly used in Journal of the American Chemical Society 98
Volume 5591 page (1976) and same magazine Volume 92, page 7494 (1970)
2007). Acid addition salts of the compounds of this invention can be prepared by conventional methods of treating α-fluoromethylamine with a useful acid in a suitable solvent. One enantiomer of the present compound can be obtained by (1) resolving it from the racemic form of fluoromethylamine by conventional resolution techniques, or (2) resolving the precursor α-hydroxymethyl by conventional decomposition techniques. It can be obtained by splitting the amine and then fluorodehydroxylating the enantiomer of the precursor. Conventional resolution techniques include forming a salt of the appropriate amine with an optically active acid and then recovering the specific enantiomer from the salt. The following examples illustrate the preparation of representative compounds of the invention. All temperatures are in °C.
Melting points were determined in open capillaries and are uncorrected. Example 1 Synthesis of R-α-fluoromethyl-dopamine/HCl (a) R -α-hydroxymethyl-dopamine/HCl
Preparation of 4 and 55/100 g of sodium borohydride are suspended in 250 ml of tetrahydrofuran (THF) by stirring (magnetic stir bar).
Add 6.7 g of CaCl 2 (powder) to the stirring liquid and stir the mixture at room temperature for 30 minutes, then reflux with stirring for 90 minutes. To the Ca(BH 4 ) 2 solution thus obtained was added 10.2 g of Ca(BH 4 ) 2 in 55 ml of THF.
D -DOPA (DOPA=3,4-dihydroxy-
phenylalanine) methyl ester solution. After 15 minutes at room temperature, the suspension is refluxed for 5-1/2 hours with continuous stirring (note: all operations described above are performed under an atmosphere of dry N2 gas). Evaporate the solvent under reduced pressure and carefully add methanol (300 ml). After gas evolution has stopped, the solvent is distilled off under reduced pressure, fresh methanol is added again, and then HCl gas is passed in until saturation. The solvent is again distilled off under reduced pressure and the total CH 3 OH/HCl treatment is repeated. (These treatments break down the boric acid complexes produced in the reaction,
(to remove methyl borate). Dissolve the residue in water, add 109 ml of 0.55M H 2 SO 4 water and age the mixture overnight at 5°C.
CaSO 4 is added and the mixture is aged overnight at 5°C. Then remove CaSO 4.2H 2 O and add water (10 ml).
and isopropanol (2 x 30 ml). The combined liquid was evaporated to dryness under reduced pressure, and the solid residue was stirred with isopropanol (100 ml) for 1/2 hour.
filter and soak the cake in isopropanol (2 x 30
ml), combine the liquids and evaporate to dryness under reduced pressure. This crude product was further subjected to elution chromatography (a column of cation exchange resin made of 0.95 AG50-X-8 resin, 200/400 mesh;
H + form). Eluent is LKB
Monitor with UVICORD ultraviolet monitor. Elution is carried out as follows. Contains 0.4M hydrochloric acid water, 7.5% methanol:
5 Contains 0.6M hydrochloric acid water and 10% methanol:
4.8 0.7M hydrochloric acid water containing 10% methanol:
2.1 1.0M hydrochloric acid water containing 10% methanol:
4.0 Elution rate: 0.6/hour The position of the product is determined by ultraviolet absorption monitor. This monitor is connected to a chart recorder. The peak with UV absorption is eluted by the last mentioned solvent. Appropriate fractions were combined and evaporated to dryness under reduced pressure to obtain R -α-hydroxymethyl-dopamine hydrochloride. For final purification, recrystallization from isopropanol yields a crystalline product. Melting point 159-160℃. [α] D :
19.5±0.5° (C, 1M hydrochloric acid water) (b) Production of R -α-fluoromethyl-dopamine.HCl 1 g of the product obtained in (a) is placed in a KEL-F reactor. While the reactor is immersed in a dry-ice-acetone bath, the HF gas is
Let it flow until it reaches 30ml. Remove the cooling bath and evaporate the solvent by passing N2 gas through. The residue thus obtained is the HF salt of R -α-hydroxymethyl-dopamine. The reaction vessel was cooled by placing it in a dry ice-acetone bath, and the residue was redissolved by condensing the HF therein again, and the HF was added until the solution volume was 50 ml.
Pass gas. SF 4 gas (1.5 ml, measured as a liquid at −78° C.) is then passed through with continuous stirring and cooling, and the solution is allowed to stand overnight. During this time, the reaction vessel is left in the cooling bath, but dry ice is not replenished. The next morning, the solvent was removed by passing through a stream of N 2 and the residue was dissolved in 2.5 M aqueous hydrochloric acid (25
ml), evaporated to dryness, and the residue is purified by elution chromatography on a column of cation exchange resin (190 ml Dowex 50AG50-X-8, 200/400 mesh). Elution contains water, 5% methanol
0.5M hydrochloric acid water (2) and 0.6M hydrochloric acid water containing 10% methanol (4) in this order. The UV absorption of the effluent is tracked with an LKB UVICORD recording UV monitor. The effluent fraction containing the UV-absorbing substance is evaporated to dryness under reduced pressure to yield R -α-fluoromethyl-dopamine HCl. 0.6 g of this crude product was dissolved in isopropanol (4 ml) and treated with DARCO G-60, then 26
Add ml of ethyl acetate. The crystalline product is treated again in the same manner to produce the pure HCl salt.
0.545g is obtained. Melting point 152-3℃. [α] D :
18.4±0.5 (C, 1 1M aqueous hydrochloric acid) Example 2 Synthesis of S-α-fluoromethyl-dopamine/HCl S-α-fluoromethyl-dopamine/HCl,
It is synthesized in exactly the same manner as described for synthesizing the R -isomer described in Example 1. However, S
- To obtain isomers, as starting material L -
Using the methyl ester of DOPA . intermediate S
-Hydroxymethyl dopamine has a melting point of 159-60°C. [α] D : 20.1±0.5° (C, 1 in 1M hydrochloric acid water). S
-α-Fluoromethyl-dopamine HCl is obtained by fluoride dehydration reaction of this compound and has a melting point of 151-3
It is ℃. [α] D : -19.2±0.5゜(C, 1 1M
in aqueous hydrochloric acid). Example 3 Synthesis of R-α-fluoromethyl-histamine 1 g of D -histidinol is placed in a KEL-F reaction vessel and the reaction vessel is immersed in a dry ice-acetone cooling bath. Pass HF gas through this until the liquid volume reaches 40ml. SF 4 gas is passed through it (-78°C, 2.0 ml measured as liquid) and the mixture is kept at -78°C for 5 hours. Remove the cooling bath and evaporate the solvent by passing N2 gas through it. The residue is dissolved in concentrated hydrochloride (15 ml) and the solution is evaporated to dryness under reduced pressure to yield substantially pure R -α-fluoromethyl-histamine hydrochloride-hydrobromide. For conversion to the dihydrochloride, the product is dissolved in water and applied to a cation exchange resin column DOWEX 50-X-8 (H + form). The column is washed with water until the effluent is neutral, then the product is
Elute with 4M aqueous hydrochloric acid (275ml). The effluent is evaporated to dryness to yield substantially pure R -α-fluoromethyl-histamine dihydrochloride. Dissolve this in 40ml of boiling ethanol 2BA,
Concentrate to a liquid volume of 15 ml under reduced pressure and recrystallize by cooling (ice bath) for 2 hours. The resulting crystals are collected by filtration and dried under reduced pressure to obtain R -α-fluoromethyl-histamine dihydrochloride.
Melting point 181-2°C. Example 4 Synthesis of S-α-fluoromethyl-histamine S-α-fluoromethyl-histamine.HCl was synthesized by the method described for the synthesis of R -α-fluoromethyl-histamine.2HCl in Example 3.
- Prepared from histidinol. Melting point 182−83
℃. The free amine is obtained from the hydrochloride by conventional neutralization.