JPS6125697B2 - - Google Patents
Info
- Publication number
- JPS6125697B2 JPS6125697B2 JP57222834A JP22283482A JPS6125697B2 JP S6125697 B2 JPS6125697 B2 JP S6125697B2 JP 57222834 A JP57222834 A JP 57222834A JP 22283482 A JP22283482 A JP 22283482A JP S6125697 B2 JPS6125697 B2 JP S6125697B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- chloro
- benzazepine
- melting point
- acid
- hydrogen
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D223/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D223/14—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D223/16—Benzazepines; Hydrogenated benzazepines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/10—Antioedematous agents; Diuretics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
- C07C45/61—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups
- C07C45/63—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by introduction of halogen; by substitution of halogen atoms by other halogen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C47/00—Compounds having —CHO groups
- C07C47/52—Compounds having —CHO groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings
- C07C47/575—Compounds having —CHO groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings containing ether groups, groups, groups, or groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D497/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having oxygen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D497/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having oxygen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D497/04—Ortho-condensed systems
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Neurology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Hematology (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Heterocyclic Compounds That Contain Two Or More Ring Oxygen Atoms (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
【発明の詳細な説明】
本発明はフエネチルアミン誘導体、さらに詳し
くは、末梢または中枢ドーパミン様活性を有する
ベンズアゼピン化合物の製造中間体として有用な
フエネチルアミン誘導体に関する。
くは、末梢または中枢ドーパミン様活性を有する
ベンズアゼピン化合物の製造中間体として有用な
フエネチルアミン誘導体に関する。
本発明のフエネチルアミン誘導体は式：
〔式中、Ｘはヒドロキシ、ＹはH2；Ｒは水
素；R1はハロゲン；R2およびR3は、各々、低級
アルキル、R4は水素、低級アルキル、低級アル
コキシ、ハロゲンまたはトリフルオロメチルを意
味する〕 で示される。ハロゲンとしては、例えば、フツ
素、塩素または臭素、低級アルキルとしては炭素
数１〜５のアルキル、例えば、メチル、低級アル
コキシとしては、炭素数１〜５のアルコキシ、例
えば、メトキシが挙げられる。
素；R1はハロゲン；R2およびR3は、各々、低級
アルキル、R4は水素、低級アルキル、低級アル
コキシ、ハロゲンまたはトリフルオロメチルを意
味する〕 で示される。ハロゲンとしては、例えば、フツ
素、塩素または臭素、低級アルキルとしては炭素
数１〜５のアルキル、例えば、メチル、低級アル
コキシとしては、炭素数１〜５のアルコキシ、例
えば、メトキシが挙げられる。
R2O―およびR3O―は、目的とするベンズアゼ
ピン化合物の生物活性から、それらが結合するベ
ンゼン環の３および４位にあることが好ましい。
ピン化合物の生物活性から、それらが結合するベ
ンゼン環の３および４位にあることが好ましい。
式〔〕のフエネチルアミン誘導体は、いずれ
も公知か、公知の方法で得られる適宜置換された
スチレンオキサイドとジアルコキシフエネチルア
ミンを、溶媒を用いず、あるいはテトラヒドロフ
ランのような不活性有機溶媒中で加熱して都合よ
く製造される。好ましくは、該加熱は蒸気浴また
は還流温度で12〜24時間行なう。所望のスチレン
オキサイドは、水素化ナトリウムとトリメチルス
ルホニウムアイオダイドから得られるイリド誘導
体を適宜置換されたベンズアルデヒドと反応させ
て都合よく製造される。
も公知か、公知の方法で得られる適宜置換された
スチレンオキサイドとジアルコキシフエネチルア
ミンを、溶媒を用いず、あるいはテトラヒドロフ
ランのような不活性有機溶媒中で加熱して都合よ
く製造される。好ましくは、該加熱は蒸気浴また
は還流温度で12〜24時間行なう。所望のスチレン
オキサイドは、水素化ナトリウムとトリメチルス
ルホニウムアイオダイドから得られるイリド誘導
体を適宜置換されたベンズアルデヒドと反応させ
て都合よく製造される。
式〔〕のフエネチルアミン誘導体は、式：
〔式中、R′は水素、ベンジル、炭素数１〜５
の低級アルカノイル（例えば、ホルミル、アセチ
ルまたはトリフルオロアセチル）、炭素数１〜５
の低級アルキル、ヒドロキシエチル、炭素数３〜
５の低級アルケニル、プロパルギル、フエネチ
ル、フロイル、テノイル、フリルメチル、チエニ
ルメチル、ベンゾイルまたはフエナシル（これら
のフエニル、フリルまたはチエニル基はメチル、
メトキシ、ヒドロキシ、アセトキシのごとき低級
アルカノイルオキシ、ハロゲン、トリフルオロメ
チルなどのような公知の通常の置換基で置換され
ていてもよい）；R′1はハロゲンまたはトリフル
オロメチル、トリフルオロエチルのようなハロゲ
ン含有基；R′2およびR′3は、各々、水素、炭素数
１〜５の低級アルキル、炭素数２〜５の低級アル
カノイルまたは両方が一緒になつてメチレンもし
くはエチレン；R′4は水素またはトリフルオロメ
チル、ハロゲン（例えば、フツ素、塩素または臭
素）、メチル、メトキシ、アセトキシのごとき低
級アルカノイルオキシもしくはヒドロキシのよう
な前記R′について定義したと同様に通常のフエ
ニル置換基から選ばれる１〜３個のフエニル置換
基を意味する〕で示される末梢または中枢ドーパ
ミン様活性を有する腎機能改良剤や抗高血圧剤の
ごとき医薬として有用なベンズアゼピン化合物の
製造中間体として用いられる。
の低級アルカノイル（例えば、ホルミル、アセチ
ルまたはトリフルオロアセチル）、炭素数１〜５
の低級アルキル、ヒドロキシエチル、炭素数３〜
５の低級アルケニル、プロパルギル、フエネチ
ル、フロイル、テノイル、フリルメチル、チエニ
ルメチル、ベンゾイルまたはフエナシル（これら
のフエニル、フリルまたはチエニル基はメチル、
メトキシ、ヒドロキシ、アセトキシのごとき低級
アルカノイルオキシ、ハロゲン、トリフルオロメ
チルなどのような公知の通常の置換基で置換され
ていてもよい）；R′1はハロゲンまたはトリフル
オロメチル、トリフルオロエチルのようなハロゲ
ン含有基；R′2およびR′3は、各々、水素、炭素数
１〜５の低級アルキル、炭素数２〜５の低級アル
カノイルまたは両方が一緒になつてメチレンもし
くはエチレン；R′4は水素またはトリフルオロメ
チル、ハロゲン（例えば、フツ素、塩素または臭
素）、メチル、メトキシ、アセトキシのごとき低
級アルカノイルオキシもしくはヒドロキシのよう
な前記R′について定義したと同様に通常のフエ
ニル置換基から選ばれる１〜３個のフエニル置換
基を意味する〕で示される末梢または中枢ドーパ
ミン様活性を有する腎機能改良剤や抗高血圧剤の
ごとき医薬として有用なベンズアゼピン化合物の
製造中間体として用いられる。
例えば、R′が水素の式〔〕の化合物を得る
には、式〔〕のフエネチルアミン誘導体を、置
換基Ｘから所望のカルボニウムイオンを生成させ
るような環化剤、例えば、硫酸、トリフルオロ酢
酸中硫酸、ポリリン酸、ポリリン酸エステル、塩
化メチレン中メタンスルホン酸、臭化水素酸また
は三フツ化ホウ素、塩化アルミニウムもしくは塩
化第二錫のようなルイス酸と反応させて分子内環
化する。例えば、環化を48％臭化水素酸中で行な
うと、R2およびR3がメチル、あるいはR4はメト
キシの場合は、該エーテル結合が開裂されて所望
のヒドロキシ環状化合物〔〕が得られる。
には、式〔〕のフエネチルアミン誘導体を、置
換基Ｘから所望のカルボニウムイオンを生成させ
るような環化剤、例えば、硫酸、トリフルオロ酢
酸中硫酸、ポリリン酸、ポリリン酸エステル、塩
化メチレン中メタンスルホン酸、臭化水素酸また
は三フツ化ホウ素、塩化アルミニウムもしくは塩
化第二錫のようなルイス酸と反応させて分子内環
化する。例えば、環化を48％臭化水素酸中で行な
うと、R2およびR3がメチル、あるいはR4はメト
キシの場合は、該エーテル結合が開裂されて所望
のヒドロキシ環状化合物〔〕が得られる。
混合アルコキシ置換化合物は適当なフエネチル
アミン出発物質を選択することにより製造され
る。R2およびR3が水素のベンズアゼピン化合物
〔〕を得るには、対応するメトカシ置換中間体
の環化は48％臭化水素酸中、還流温度で２〜４時
間行なうことができ、前記のように、同時にメト
キシ基の脱メチル化が起る。
アミン出発物質を選択することにより製造され
る。R2およびR3が水素のベンズアゼピン化合物
〔〕を得るには、対応するメトカシ置換中間体
の環化は48％臭化水素酸中、還流温度で２〜４時
間行なうことができ、前記のように、同時にメト
キシ基の脱メチル化が起る。
別法として、R′が水素の式〔〕の化合物
は、適当なフエニルアルキルアミンをマンデル酸
のエステルと共に加熱して得られれるＹが＝Ｏの
式〔〕のアミドから１―フエニル―２―オキソ
―２，３，４，５―テトラヒドロ―1H―３―ベ
ンズアゼピン中間体を経て製造できる。このアミ
ドを前記のように環化して該２―オキソベンズ
アゼピン中間体を形成させ、これを通常のアミン
還元剤、例えば、ボラン、ジボラン、水素化アル
ミニウムリチウム、水素化ホウ素ナトリウムとプ
ロピオン酸、水素化アルミニウムジイソブチルま
たは水素化アルミニウムビス（２―メトキシエト
キシ）ナトリウムで化学的に還元して該１―フエ
ニル―３―ベンズアゼピン化合物〔〕を得る。
は、適当なフエニルアルキルアミンをマンデル酸
のエステルと共に加熱して得られれるＹが＝Ｏの
式〔〕のアミドから１―フエニル―２―オキソ
―２，３，４，５―テトラヒドロ―1H―３―ベ
ンズアゼピン中間体を経て製造できる。このアミ
ドを前記のように環化して該２―オキソベンズ
アゼピン中間体を形成させ、これを通常のアミン
還元剤、例えば、ボラン、ジボラン、水素化アル
ミニウムリチウム、水素化ホウ素ナトリウムとプ
ロピオン酸、水素化アルミニウムジイソブチルま
たは水素化アルミニウムビス（２―メトキシエト
キシ）ナトリウムで化学的に還元して該１―フエ
ニル―３―ベンズアゼピン化合物〔〕を得る。
R′1が臭素で、R′2，R′3，R′4およびR′が化学的
不活性基のみの該化合物は、６位を直接ブロム化
することにより非常な高収率で得ることができ
る。この反応は、酢酸のような適当な溶媒中、約
２モル当量の臭素を用い、ほぼ室温でもつとも都
合よく行なえる。R′1が臭素、R′2O―およびR′3O
―が７，８―ジメトキシ、R′およびR′4が水素の
該生成物の収率は70〜85％である。生成物は臭素
１モルとの複合体として臭素化反応混合液から分
離される。この複合臭素はメタノール―アセトン
で処理して容易に除去できる。
不活性基のみの該化合物は、６位を直接ブロム化
することにより非常な高収率で得ることができ
る。この反応は、酢酸のような適当な溶媒中、約
２モル当量の臭素を用い、ほぼ室温でもつとも都
合よく行なえる。R′1が臭素、R′2O―およびR′3O
―が７，８―ジメトキシ、R′およびR′4が水素の
該生成物の収率は70〜85％である。生成物は臭素
１モルとの複合体として臭素化反応混合液から分
離される。この複合臭素はメタノール―アセトン
で処理して容易に除去できる。
この６―ブロモ化合物は、所望により、６―ク
ロロまたは６―ヨード同族体の製造のような種々
の反応の中間体として用いることができる。ま
た、６―ブロモ化合物は６―リチウムまたはグリ
ニヤ中間体の製造にも有用である。これらは６―
置換基を導入するために種々の通常の反応体、例
えば、ハロゲン置換基を導入するためにヨウ素や
ヘキサクロロエタン、塩素、Ｎ―クロロスクシニ
ウムイミドなどのハロゲン化剤と反応させること
ができる。これは金属置換基を介してハロゲン―
ハロゲン交換によつて行なわれる。
ロロまたは６―ヨード同族体の製造のような種々
の反応の中間体として用いることができる。ま
た、６―ブロモ化合物は６―リチウムまたはグリ
ニヤ中間体の製造にも有用である。これらは６―
置換基を導入するために種々の通常の反応体、例
えば、ハロゲン置換基を導入するためにヨウ素や
ヘキサクロロエタン、塩素、Ｎ―クロロスクシニ
ウムイミドなどのハロゲン化剤と反応させること
ができる。これは金属置換基を介してハロゲン―
ハロゲン交換によつて行なわれる。
R′がヒドロキシエチル、低級アルキルまたは
アルケニルの式〔〕の化合物を得るには、
R′が水素の対応するベンズアゼピンを、常法に
よりエチレンオキサイド、反応性低級アルキルハ
ライド、例えばブロマイドまたはクロライド、あ
るいは反応性アルケニルハライド、例えばアリル
ブロマイドまたはクロライドでアルキル化する。
有利には、R′2および／またはR′3が水素の生成物
を得るには、該アルキル化剤と対応するメトキシ
置換ベンズアゼピンを、メタノールまたはアセト
ンのような不活性溶媒中、好ましくは、還流温度
で、水酸化カリウムまたは炭酸カリウムのような
塩基性縮合剤の存在下に反応させる。得られた生
成物を、例えば、三臭化ホウ素、臭化水素酸、三
塩化ホウ素または他のエーテル開裂剤で処理して
該活性ヒドロキシ置換ベンズアゼピンが得られ
る。
アルケニルの式〔〕の化合物を得るには、
R′が水素の対応するベンズアゼピンを、常法に
よりエチレンオキサイド、反応性低級アルキルハ
ライド、例えばブロマイドまたはクロライド、あ
るいは反応性アルケニルハライド、例えばアリル
ブロマイドまたはクロライドでアルキル化する。
有利には、R′2および／またはR′3が水素の生成物
を得るには、該アルキル化剤と対応するメトキシ
置換ベンズアゼピンを、メタノールまたはアセト
ンのような不活性溶媒中、好ましくは、還流温度
で、水酸化カリウムまたは炭酸カリウムのような
塩基性縮合剤の存在下に反応させる。得られた生
成物を、例えば、三臭化ホウ素、臭化水素酸、三
塩化ホウ素または他のエーテル開裂剤で処理して
該活性ヒドロキシ置換ベンズアゼピンが得られ
る。
R′がメチルの式〔〕の化合物はR′が水素の
メトキシ置換ベンズアゼピンをギ酸―ホルムアル
デヒドと反応させて都合よく製造される。得られ
た生成物を三臭化ホウ素で処理して対応するヒド
ロキシ置換ベンズアゼピンを得る。
メトキシ置換ベンズアゼピンをギ酸―ホルムアル
デヒドと反応させて都合よく製造される。得られ
た生成物を三臭化ホウ素で処理して対応するヒド
ロキシ置換ベンズアゼピンを得る。
R′1またはR′2がアルカノイルの式〔〕の化合
物を得るには、対応する３―ベンジル―ジヒドロ
キシ―３―ベンズアゼピン（ヒドロキシベンズア
ゼピンを炭酸カリウムの存在下、ベンジルブロマ
イドでＮ―アルキル化して得られる）を適当なア
ルカン酸無水物またはクロライド、例えば、無水
酢酸で処理し、ついで得られたアルカノイルオキ
シ置換ベンズアゼピンをパラジウム―炭素の存在
下、水素添加して保護ベンジル基を離脱させる。
重要な７，８―ジアセトキシ化合物のようなジア
ルカノイルオキシ誘導体はまた、６―ハロ―７，
８―ジヒドロキシ―１―フエニル―２，３，４，
５―テトラヒドロ―1H―３―ベンズアゼピン臭
化水素酸塩をトリフルオロ酢酸中、室温で無水物
またはハライドで直接Ｏ―アシル化しても製造で
きる。該ジヒドロキシ誘導体のＮ―または３―低
級アルカノイル同族体はメチレンジオキシ誘導体
をＮ―アシル化し、ついで該保護基を開裂させて
都合よく製造される。また、該ジヒドロキシ化合
物の直接Ｎ―アルカノイル化も、公知のように反
応条件および反応剤の量を調節すれば可能であ
る。いずれのＯ―アシル化も温和な加水分解処理
を必要としうる。
物を得るには、対応する３―ベンジル―ジヒドロ
キシ―３―ベンズアゼピン（ヒドロキシベンズア
ゼピンを炭酸カリウムの存在下、ベンジルブロマ
イドでＮ―アルキル化して得られる）を適当なア
ルカン酸無水物またはクロライド、例えば、無水
酢酸で処理し、ついで得られたアルカノイルオキ
シ置換ベンズアゼピンをパラジウム―炭素の存在
下、水素添加して保護ベンジル基を離脱させる。
重要な７，８―ジアセトキシ化合物のようなジア
ルカノイルオキシ誘導体はまた、６―ハロ―７，
８―ジヒドロキシ―１―フエニル―２，３，４，
５―テトラヒドロ―1H―３―ベンズアゼピン臭
化水素酸塩をトリフルオロ酢酸中、室温で無水物
またはハライドで直接Ｏ―アシル化しても製造で
きる。該ジヒドロキシ誘導体のＮ―または３―低
級アルカノイル同族体はメチレンジオキシ誘導体
をＮ―アシル化し、ついで該保護基を開裂させて
都合よく製造される。また、該ジヒドロキシ化合
物の直接Ｎ―アルカノイル化も、公知のように反
応条件および反応剤の量を調節すれば可能であ
る。いずれのＯ―アシル化も温和な加水分解処理
を必要としうる。
つぎに実施例を挙げて本発明をさらに詳しく説
明するが、これらに限定されるものではない。
明するが、これらに限定されるものではない。
実施例 １
３，４―ジメトキシフエネチルアミン100ｇ
（0.55モル）およびスチレンオキサイド66.2ｇ
（0.55モル）のテトラヒドロフラン200ml中混合液
を一夜撹拌する。真空下で溶媒を除去し、残渣に
ｎ―ブチルクロライド約500mlを加え、この混合
液を少し冷却する。過してＮ―〔２―（３，４
―ジメトキシフエニル）エチル〕―２―フエニル
―２―ヒドロキシエチルアミンを得る。融点92〜
93℃ 得られたフエネチルアミン71.5ｇ（0.238モ
ル）を酢酸400mlに溶解し、冷却する。この溶液
に30〜45分間を要して塩素ガス16.9ｇ（0.238モ
ル）を加える。反応混合液を水に注ぎ、40％水酸
化ナトリウム溶液で塩基性とし、この撹拌溶液に
エーテル約250mlを加える。生じた固体を取し
てＮ―〔２―（２―クロロ―４，５―ジメトキシ
フエニル）エチル〕―２―フエニル―２―ヒドロ
キシエチルアミンを得る。融点110〜113℃ このフエネチルアミン10ｇ（30ミリモル）に、
撹拌しながら濃硫酸100mlを加える。約20分後、
反応混合液を氷上に注ぎ、酢酸エチルで抽出す
る。この水性溶液を粒状水酸化ナトリウムおよび
40％水酸化ナトリウム溶液で塩基性にする。生成
した油をエーテルで抽出し、抽出液を乾燥し、約
半量に濃縮する。エーテル性塩化水素を加えて６
―クロロ―８，９―ジメトキシ―１―フエニル―
２，３，４，５―テトラヒドロ―1H―３―ベン
ズアゼピン塩酸塩を得る。融点209〜210℃ このジメトキシ化合物を過剰の48％臭化水素酸
中で２時間加熱還流させ、冷却して対応する８，
９―ジヒドロキシ同族体の臭化水素酸塩を得る。
融点260.5℃ 実施例 ２ イソバニリン200ｇ（1.32モル）をクロロホル
ム1200mlに懸濁させる。塩素103ｇ（1.45モル）
を四塩化炭素3500mlに溶解して加える。添加の
間、懸濁液を激しく撹拌し、水浴で温度を約25℃
に保持する。塩素の添加完了後この懸濁液を22分
間撹拌する。沈澱を取し、メタノールから結晶
させ、ついでイソプロパノール―酢酸エチルから
再結晶させて２―クロロ―３―ヒドロキシ―４―
メトキシベンズアルデヒド98.7ｇ（40％）を得
る。融点204〜206℃ このアルデヒド189.3ｇ（1.02モル）を乾燥ジ
メチルホルムアミド１に懸濁させ、炭酸カリウ
ム350ｇを加える。硫酸ジメチル145ml（124ｇ、
1.54モル）を、20分を要して滴下する。添加した
後、反応混合液を蒸気浴上で５分間加熱し、水70
mlを加え、再び蒸気浴上で５分間加熱する。この
混合液を氷水に注ぎ、沈澱を集める。これを酢酸
―水（800ml―５ml）から結晶させる。母液から
さらに結晶を得る。結晶を乾燥させて２―クロロ
―３，４―ジメトキシベンズアルデヒド180ｇ
（90％）を得る。融点69〜70℃ このジメトキシベンズアルデヒド180ｇ（９モ
ル）を温酢酸500mlに溶解し、酢酸アンモニウム
61ｇ（0.8モル）、ついでニトロメタン160mlを加
える。反応混合液を蒸気浴上で３時間強熱する。
ついで加熱しながら曇点まで水を加え、この溶液
を冷却し、スクラツチする。対応するβ―ニトロ
スチレンが油状に析出し、ついで結晶化する。こ
の溶液を冷却し、黄色の結晶を集め、バキユー
ム・オーブン中で乾燥して２―クロロ―３，４―
ジメトキシ―β―ニトロスチレン175ｇ（80％）
を得る。旅点88〜91℃ このニトロスチレン80ｇ（0.33モル）を乾燥テ
トラヒドロフラン800mlに溶解する。水素化アル
ミニウムリチウムの3.7M溶液260ml（0.36）を、
あらかじめ乾燥し、アルゴンをフラツシユした５
三ツ口フラスコに入れる。これを乾燥エーテル
500mlで稀釈する。前記のニトロスチレンの溶液
を薄流状態で加える。反応熱でエーテルがおだや
かに還流する程度にフラスコを氷浴中で冷却す
る。添加後、反応混合液を１時間還流させ、つい
で氷中で冷却しながら水36ml、10％水酸化ナトリ
ウム36mlおよび水108mlを順次、注意して加え
る。
（0.55モル）およびスチレンオキサイド66.2ｇ
（0.55モル）のテトラヒドロフラン200ml中混合液
を一夜撹拌する。真空下で溶媒を除去し、残渣に
ｎ―ブチルクロライド約500mlを加え、この混合
液を少し冷却する。過してＮ―〔２―（３，４
―ジメトキシフエニル）エチル〕―２―フエニル
―２―ヒドロキシエチルアミンを得る。融点92〜
93℃ 得られたフエネチルアミン71.5ｇ（0.238モ
ル）を酢酸400mlに溶解し、冷却する。この溶液
に30〜45分間を要して塩素ガス16.9ｇ（0.238モ
ル）を加える。反応混合液を水に注ぎ、40％水酸
化ナトリウム溶液で塩基性とし、この撹拌溶液に
エーテル約250mlを加える。生じた固体を取し
てＮ―〔２―（２―クロロ―４，５―ジメトキシ
フエニル）エチル〕―２―フエニル―２―ヒドロ
キシエチルアミンを得る。融点110〜113℃ このフエネチルアミン10ｇ（30ミリモル）に、
撹拌しながら濃硫酸100mlを加える。約20分後、
反応混合液を氷上に注ぎ、酢酸エチルで抽出す
る。この水性溶液を粒状水酸化ナトリウムおよび
40％水酸化ナトリウム溶液で塩基性にする。生成
した油をエーテルで抽出し、抽出液を乾燥し、約
半量に濃縮する。エーテル性塩化水素を加えて６
―クロロ―８，９―ジメトキシ―１―フエニル―
２，３，４，５―テトラヒドロ―1H―３―ベン
ズアゼピン塩酸塩を得る。融点209〜210℃ このジメトキシ化合物を過剰の48％臭化水素酸
中で２時間加熱還流させ、冷却して対応する８，
９―ジヒドロキシ同族体の臭化水素酸塩を得る。
融点260.5℃ 実施例 ２ イソバニリン200ｇ（1.32モル）をクロロホル
ム1200mlに懸濁させる。塩素103ｇ（1.45モル）
を四塩化炭素3500mlに溶解して加える。添加の
間、懸濁液を激しく撹拌し、水浴で温度を約25℃
に保持する。塩素の添加完了後この懸濁液を22分
間撹拌する。沈澱を取し、メタノールから結晶
させ、ついでイソプロパノール―酢酸エチルから
再結晶させて２―クロロ―３―ヒドロキシ―４―
メトキシベンズアルデヒド98.7ｇ（40％）を得
る。融点204〜206℃ このアルデヒド189.3ｇ（1.02モル）を乾燥ジ
メチルホルムアミド１に懸濁させ、炭酸カリウ
ム350ｇを加える。硫酸ジメチル145ml（124ｇ、
1.54モル）を、20分を要して滴下する。添加した
後、反応混合液を蒸気浴上で５分間加熱し、水70
mlを加え、再び蒸気浴上で５分間加熱する。この
混合液を氷水に注ぎ、沈澱を集める。これを酢酸
―水（800ml―５ml）から結晶させる。母液から
さらに結晶を得る。結晶を乾燥させて２―クロロ
―３，４―ジメトキシベンズアルデヒド180ｇ
（90％）を得る。融点69〜70℃ このジメトキシベンズアルデヒド180ｇ（９モ
ル）を温酢酸500mlに溶解し、酢酸アンモニウム
61ｇ（0.8モル）、ついでニトロメタン160mlを加
える。反応混合液を蒸気浴上で３時間強熱する。
ついで加熱しながら曇点まで水を加え、この溶液
を冷却し、スクラツチする。対応するβ―ニトロ
スチレンが油状に析出し、ついで結晶化する。こ
の溶液を冷却し、黄色の結晶を集め、バキユー
ム・オーブン中で乾燥して２―クロロ―３，４―
ジメトキシ―β―ニトロスチレン175ｇ（80％）
を得る。旅点88〜91℃ このニトロスチレン80ｇ（0.33モル）を乾燥テ
トラヒドロフラン800mlに溶解する。水素化アル
ミニウムリチウムの3.7M溶液260ml（0.36）を、
あらかじめ乾燥し、アルゴンをフラツシユした５
三ツ口フラスコに入れる。これを乾燥エーテル
500mlで稀釈する。前記のニトロスチレンの溶液
を薄流状態で加える。反応熱でエーテルがおだや
かに還流する程度にフラスコを氷浴中で冷却す
る。添加後、反応混合液を１時間還流させ、つい
で氷中で冷却しながら水36ml、10％水酸化ナトリ
ウム36mlおよび水108mlを順次、注意して加え
る。
沈澱を集め、エチルエーテルでよく洗浄し、す
てる。このエーテル―テトラヒドロフラン混合液
を蒸発させる。
てる。このエーテル―テトラヒドロフラン混合液
を蒸発させる。
この反応を該ニトロスチレン83ｇを用いてくり
返す。両方の粗生成物を合し、0.5mmＨｇで蒸留
し、TLCにより純粋と認められる２―（２―ク
ロロ―３，４―ジメトキシフエニル）エチルアミ
ン80ｇを含有する142〜155℃のフラクシヨンを捕
集する。
返す。両方の粗生成物を合し、0.5mmＨｇで蒸留
し、TLCにより純粋と認められる２―（２―ク
ロロ―３，４―ジメトキシフエニル）エチルアミ
ン80ｇを含有する142〜155℃のフラクシヨンを捕
集する。
このフエネチルアミン25.7ｇ（0.12モル）を油
浴中で115℃に加熱する。スチレンオキサイド
14.4ｇ（0.12モル）を加え、反応混合物を１時間
加熱する。30℃以下に冷却後、石油エーテル―ア
セトン（２：１）を加え、この油状物を溶解さ
せ、Ｎ―〔（２―ヒドロキシ―２―フエニルエチ
ル）〕―Ｎ―〔２―（2′―クロロ―3′，4′―ジメト
キシフエニル）エチル〕アミン15ｇ（37％）を晶
出させる。融点100〜101℃ このヒドロキシフエネチルアミン15ｇ（0.445
モル）をトリフルオロ酢酸60mlに溶解し、濃硫酸
4.05mlを加える。反応混合液を２時間還流させ、
ついで冷却後、大部分のトリフルオロ酢酸を留去
し、残渣を水に注ぐ。10％水酸化ナトリウムで塩
基性とし、エーテルで２回抽出する。この抽出液
を乾燥し、分離した固体を集め、６―クロロ―
７，８―ジメトキシ―１―フエニル―２，３，
４，５―テトラヒドロ―1H―３―ベンズアゼピ
ン6.0ｇを得る。融点115〜121℃ 残つたエーテル抽出液をエーテル性塩化水素で
処理し、対応する塩酸塩3.2ｇを得る。融点234〜
236℃、総収率62％ このジメトキシ誘導体と三臭化ホウ素を用いて
６―クロロ―７，８―ジヒドロキシ―１―フエニ
ル―２，３，４，５―テトラヒドロ―1H―３―
ベンズアゼピン臭化水素酸塩を得る。融点259〜
260℃、収率77％ 実施例 ３ 前記と同様に、２―クロロ―３，４―ジメトキ
シフエネチルアミン1.0ｇをｐ―メトキシスチレ
ンオキサイド0.70ｇと反応させてヒドロキシフエ
ネチルアミンを得る。融点118.5〜121℃ この化合物2.16ｇを、濃硫酸４滴を含有するト
リフルオロ酢酸15ml中、室温で撹拌する。前記と
同様に処理し、シリカゲルカラム上でクロマトグ
ラフイーに付し、10％メタノール―クロロホルム
で溶出させて精製し、所望の６―クロロ―７，８
―ジメトキシ―１―ｐ―メトキシフエニル―２，
３，４，５―テトラヒドロ―1H―３―ベンズア
ゼピン0.78ｇを得る。融点143.5〜145℃ 同様に２―フルオロ―３，４―ジメトキシフエ
ネチルアミンをｐ―メトキシスチレンオキサイド
と反応させて対応するＮ―〔２―（２―フルオロ
―３，４―ジメトキシフエニル）エチル〕―２―
ヒドロキシ―２―（ｐ―メトキシフエニル）エチ
ルアミンを得る。融点106〜107℃。
浴中で115℃に加熱する。スチレンオキサイド
14.4ｇ（0.12モル）を加え、反応混合物を１時間
加熱する。30℃以下に冷却後、石油エーテル―ア
セトン（２：１）を加え、この油状物を溶解さ
せ、Ｎ―〔（２―ヒドロキシ―２―フエニルエチ
ル）〕―Ｎ―〔２―（2′―クロロ―3′，4′―ジメト
キシフエニル）エチル〕アミン15ｇ（37％）を晶
出させる。融点100〜101℃ このヒドロキシフエネチルアミン15ｇ（0.445
モル）をトリフルオロ酢酸60mlに溶解し、濃硫酸
4.05mlを加える。反応混合液を２時間還流させ、
ついで冷却後、大部分のトリフルオロ酢酸を留去
し、残渣を水に注ぐ。10％水酸化ナトリウムで塩
基性とし、エーテルで２回抽出する。この抽出液
を乾燥し、分離した固体を集め、６―クロロ―
７，８―ジメトキシ―１―フエニル―２，３，
４，５―テトラヒドロ―1H―３―ベンズアゼピ
ン6.0ｇを得る。融点115〜121℃ 残つたエーテル抽出液をエーテル性塩化水素で
処理し、対応する塩酸塩3.2ｇを得る。融点234〜
236℃、総収率62％ このジメトキシ誘導体と三臭化ホウ素を用いて
６―クロロ―７，８―ジヒドロキシ―１―フエニ
ル―２，３，４，５―テトラヒドロ―1H―３―
ベンズアゼピン臭化水素酸塩を得る。融点259〜
260℃、収率77％ 実施例 ３ 前記と同様に、２―クロロ―３，４―ジメトキ
シフエネチルアミン1.0ｇをｐ―メトキシスチレ
ンオキサイド0.70ｇと反応させてヒドロキシフエ
ネチルアミンを得る。融点118.5〜121℃ この化合物2.16ｇを、濃硫酸４滴を含有するト
リフルオロ酢酸15ml中、室温で撹拌する。前記と
同様に処理し、シリカゲルカラム上でクロマトグ
ラフイーに付し、10％メタノール―クロロホルム
で溶出させて精製し、所望の６―クロロ―７，８
―ジメトキシ―１―ｐ―メトキシフエニル―２，
３，４，５―テトラヒドロ―1H―３―ベンズア
ゼピン0.78ｇを得る。融点143.5〜145℃ 同様に２―フルオロ―３，４―ジメトキシフエ
ネチルアミンをｐ―メトキシスチレンオキサイド
と反応させて対応するＮ―〔２―（２―フルオロ
―３，４―ジメトキシフエニル）エチル〕―２―
ヒドロキシ―２―（ｐ―メトキシフエニル）エチ
ルアミンを得る。融点106〜107℃。
このヒドロキシフエネチルアミンから同様にし
て６―フルオロ―７，８―ジメトキシ―１―ｐ―
メトキシフエニル―２，３，４，５―テトラヒド
ロ―1H―３―ベンズアゼピンを得る。臭化水素
酸塩の融点227℃（分解） 実施例 ４ 鉱油中50％水素化ナトリウム分散液4.84ｇおよ
び乾燥ジメチルスルホキサイド70mlの混合液を65
〜70℃で80分間撹拌する。乾燥テトラヒドロフラ
ン70mlで稀釈後、混合液を０℃に冷却しながらジ
メチルスルホキシド100ml中トリメチルスルホニ
ウムアイオダイド19.0ｇ（0.093モル）の溶液を
加える。ｍ―アニスアルデヒド12.6ｇ（0.0928モ
ル）のテトラヒドロフラン40ml中溶液を速かに加
える。０℃で15分間、ついで25℃で1.5時間撹拌
後、混合液を氷水スラリー1.5に注ぎ、水でよ
く抽出する。有機層を合し、食塩水で洗浄し、乾
燥し、濃縮して粗エポキシド13ｇを得る。これを
２―（２―クロロ―３，４―ジメトキシフエニ
ル）エチルアミン13.0ｇと混合し、110℃で４時
間加熱する。生成物をシリカゲル上でクロマトグ
ラフイーに付し、３％メタノール―クロロホルム
で溶出させる。生成物含有フラクシヨンを処理し
てＮ―〔２―（２―クロロ―３，４―ジメトキシ
フエニル）エチル〕―２―ヒドロキシ―２―（ｍ
―メトキシフエニル）エチルアミン1.9ｇを得
る。融点95.5〜96.5℃ この同族体であるＮ―〔２―（２―クロロ―
３，４―ジメトキシフエニル）エチル〕―２―ヒ
ドロキシ―２―（ｐ―クロロフエニル）エチルア
ミンの融点は99〜100℃、Ｎ―〔２―（２―クロ
ロ―３，４―ジメトキシフエニル）エチル〕―２
―ヒドロキシ―２―（ｐ―メチルフエニル）エチ
ルアミンの融点は117〜118℃である。
て６―フルオロ―７，８―ジメトキシ―１―ｐ―
メトキシフエニル―２，３，４，５―テトラヒド
ロ―1H―３―ベンズアゼピンを得る。臭化水素
酸塩の融点227℃（分解） 実施例 ４ 鉱油中50％水素化ナトリウム分散液4.84ｇおよ
び乾燥ジメチルスルホキサイド70mlの混合液を65
〜70℃で80分間撹拌する。乾燥テトラヒドロフラ
ン70mlで稀釈後、混合液を０℃に冷却しながらジ
メチルスルホキシド100ml中トリメチルスルホニ
ウムアイオダイド19.0ｇ（0.093モル）の溶液を
加える。ｍ―アニスアルデヒド12.6ｇ（0.0928モ
ル）のテトラヒドロフラン40ml中溶液を速かに加
える。０℃で15分間、ついで25℃で1.5時間撹拌
後、混合液を氷水スラリー1.5に注ぎ、水でよ
く抽出する。有機層を合し、食塩水で洗浄し、乾
燥し、濃縮して粗エポキシド13ｇを得る。これを
２―（２―クロロ―３，４―ジメトキシフエニ
ル）エチルアミン13.0ｇと混合し、110℃で４時
間加熱する。生成物をシリカゲル上でクロマトグ
ラフイーに付し、３％メタノール―クロロホルム
で溶出させる。生成物含有フラクシヨンを処理し
てＮ―〔２―（２―クロロ―３，４―ジメトキシ
フエニル）エチル〕―２―ヒドロキシ―２―（ｍ
―メトキシフエニル）エチルアミン1.9ｇを得
る。融点95.5〜96.5℃ この同族体であるＮ―〔２―（２―クロロ―
３，４―ジメトキシフエニル）エチル〕―２―ヒ
ドロキシ―２―（ｐ―クロロフエニル）エチルア
ミンの融点は99〜100℃、Ｎ―〔２―（２―クロ
ロ―３，４―ジメトキシフエニル）エチル〕―２
―ヒドロキシ―２―（ｐ―メチルフエニル）エチ
ルアミンの融点は117〜118℃である。
このｍ―メトキシ置換ヒドロキシフエネチルア
ミン1.7ｇの48％臭化水素酸25ml中溶液を135〜
140℃で３時間加熱する。溶媒を真空下で蒸発さ
せ、残渣をメタノール―２―プロパノールに溶解
させる。活性炭で処理した後、溶媒を蒸発させコ
ハク色のシロツプを得る。これをアセトニトリル
―２―プロパノールにとり、エーテルを加えて固
体を分離させる。アセトニトリル―エーテルから
再結晶させて６―クロロ―７，８―ジヒドロキシ
―１―（ｍ―ヒドロキシフエニル）―２，３，
４，５―テトラヒドロ―1H―３―ベンズアゼピ
ン臭化水素酸塩1.2ｇを得る。融点195〜200℃ ｐ―クロロフエニル同族体の融点243〜246℃、
ｐ―メチルフエニル同族体の融点250〜253℃ 実施例 ５ ２―クロロ―３，４―ジメトキシフエネチルア
ミン8.0ｇおよびｍ―トリフルオロメチル―α―
メトキシフエネチルブロマイド5.25ｇの混合物を
100〜105℃で2.5時間加熱する。生成物を酢酸エ
チルと５％重炭酸ナトリウム溶液の間で分配させ
る。有機層を分離し、食塩水で洗浄し、濃縮す
る。残渣をシリカゲル350ｇ上に通し、１〜２％
メタノール／クロロホルムで溶出させ、油状の生
成物を得る。その塩酸塩の融点200〜202℃ この油状塩基2.5ｇを48％臭化水素酸50mlと共
に加熱し、前記のように処理して所望の６―クロ
ロ―７，８―ジヒドロキシ―１―（ｍ―トリフル
オロメチルフエニル）―２，３，４，５―テトラ
ヒドロ―1H―３―ベンズアゼピン臭化水素酸塩
を得る。融点250℃以下 ２―クロロ―３―ヒドロキシ―４―メトキシベ
ンズアルデヒドを臭化水素で処理し、２―クロロ
―３，４―ジヒドロキシベンズアルデヒドを得、
これを前記と同様にジブロモメタンで対応するメ
チレンジオキシ誘導体に変える。この生成物をニ
トロメタンと縮合させ、得られたニトロエチレン
を還元して対応するフエネチルアミンを得る。こ
の化合物をｐ―メトキシスチレンオキサイドと縮
合させて対応するα―ヒドロキシフエネチルアミ
ン中間体を得、室温で過剰のトリフルオロ酢酸と
18時間反応させて６―クロロ―７，８―メチレン
ジオキシ―１―フエニル―２，３，４，５―テト
ラヒドロ―1H―３―ベンズアゼピンを得る。こ
の化合物を前記と同様に、三塩化ホウ素を用いて
開裂させて６―クロロ―７，８―ジヒドロキシ―
１―ｐ―メトキシフエニル―２，３，４，５―テ
トラヒドロ―1H―３―ベンズアゼピンを得る。
塩酸塩の融点168〜171℃
ミン1.7ｇの48％臭化水素酸25ml中溶液を135〜
140℃で３時間加熱する。溶媒を真空下で蒸発さ
せ、残渣をメタノール―２―プロパノールに溶解
させる。活性炭で処理した後、溶媒を蒸発させコ
ハク色のシロツプを得る。これをアセトニトリル
―２―プロパノールにとり、エーテルを加えて固
体を分離させる。アセトニトリル―エーテルから
再結晶させて６―クロロ―７，８―ジヒドロキシ
―１―（ｍ―ヒドロキシフエニル）―２，３，
４，５―テトラヒドロ―1H―３―ベンズアゼピ
ン臭化水素酸塩1.2ｇを得る。融点195〜200℃ ｐ―クロロフエニル同族体の融点243〜246℃、
ｐ―メチルフエニル同族体の融点250〜253℃ 実施例 ５ ２―クロロ―３，４―ジメトキシフエネチルア
ミン8.0ｇおよびｍ―トリフルオロメチル―α―
メトキシフエネチルブロマイド5.25ｇの混合物を
100〜105℃で2.5時間加熱する。生成物を酢酸エ
チルと５％重炭酸ナトリウム溶液の間で分配させ
る。有機層を分離し、食塩水で洗浄し、濃縮す
る。残渣をシリカゲル350ｇ上に通し、１〜２％
メタノール／クロロホルムで溶出させ、油状の生
成物を得る。その塩酸塩の融点200〜202℃ この油状塩基2.5ｇを48％臭化水素酸50mlと共
に加熱し、前記のように処理して所望の６―クロ
ロ―７，８―ジヒドロキシ―１―（ｍ―トリフル
オロメチルフエニル）―２，３，４，５―テトラ
ヒドロ―1H―３―ベンズアゼピン臭化水素酸塩
を得る。融点250℃以下 ２―クロロ―３―ヒドロキシ―４―メトキシベ
ンズアルデヒドを臭化水素で処理し、２―クロロ
―３，４―ジヒドロキシベンズアルデヒドを得、
これを前記と同様にジブロモメタンで対応するメ
チレンジオキシ誘導体に変える。この生成物をニ
トロメタンと縮合させ、得られたニトロエチレン
を還元して対応するフエネチルアミンを得る。こ
の化合物をｐ―メトキシスチレンオキサイドと縮
合させて対応するα―ヒドロキシフエネチルアミ
ン中間体を得、室温で過剰のトリフルオロ酢酸と
18時間反応させて６―クロロ―７，８―メチレン
ジオキシ―１―フエニル―２，３，４，５―テト
ラヒドロ―1H―３―ベンズアゼピンを得る。こ
の化合物を前記と同様に、三塩化ホウ素を用いて
開裂させて６―クロロ―７，８―ジヒドロキシ―
１―ｐ―メトキシフエニル―２，３，４，５―テ
トラヒドロ―1H―３―ベンズアゼピンを得る。
塩酸塩の融点168〜171℃
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ 式 〔式中、Ｘはヒドロキシ；ＹはH2；Ｒは水
素；R1はハロゲン；R2およびR3は、各々、低級
アルキル；R4は水素、低級アルキル、低級アル
コキシ、ハロゲンまたはトリフルオロメチルを意
味する〕 で示される化合物。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US05/742,965 US4160765A (en) | 1976-11-17 | 1976-11-17 | Method for 6-bromination of 1-phenyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepine compounds |
| US742965 | 1976-11-17 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS58113153A JPS58113153A (ja) | 1983-07-05 |
| JPS6125697B2 true JPS6125697B2 (ja) | 1986-06-17 |
Family
ID=24986959
Family Applications (3)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP13841077A Granted JPS5363335A (en) | 1976-11-17 | 1977-11-16 | Triisubstitutedd11phenyll2*3*4*55 tetrahydroo1hh33benzazepine compound |
| JP57222834A Granted JPS58113153A (ja) | 1976-11-17 | 1982-12-18 | フエネチルアミン誘導体 |
| JP61199885A Granted JPS62155218A (ja) | 1976-11-17 | 1986-08-25 | ド−パミン作用剤医薬組成物 |
Family Applications Before (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP13841077A Granted JPS5363335A (en) | 1976-11-17 | 1977-11-16 | Triisubstitutedd11phenyll2*3*4*55 tetrahydroo1hh33benzazepine compound |
Family Applications After (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP61199885A Granted JPS62155218A (ja) | 1976-11-17 | 1986-08-25 | ド−パミン作用剤医薬組成物 |
Country Status (37)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4160765A (ja) |
| JP (3) | JPS5363335A (ja) |
| AR (1) | AR224495A1 (ja) |
| AT (1) | AT362379B (ja) |
| AU (1) | AU509754B2 (ja) |
| BE (1) | BE860774A (ja) |
| BG (1) | BG30019A3 (ja) |
| CA (1) | CA1092107A (ja) |
| CH (1) | CH635079A5 (ja) |
| CS (1) | CS219333B2 (ja) |
| CY (1) | CY1246A (ja) |
| DD (1) | DD133563A5 (ja) |
| DE (1) | DE2751258A1 (ja) |
| DK (1) | DK156057C (ja) |
| ES (1) | ES464044A1 (ja) |
| FI (1) | FI67374C (ja) |
| FR (1) | FR2371430A1 (ja) |
| GB (1) | GB1595502A (ja) |
| HU (1) | HU176709B (ja) |
| IE (1) | IE46087B1 (ja) |
| IL (1) | IL53377A (ja) |
| IN (1) | IN150172B (ja) |
| IT (1) | IT1126216B (ja) |
| LU (1) | LU78513A1 (ja) |
| MX (1) | MX4682E (ja) |
| MY (1) | MY8500382A (ja) |
| NL (2) | NL185563C (ja) |
| NO (1) | NO147029C (ja) |
| PH (2) | PH13611A (ja) |
| PL (1) | PL109672B1 (ja) |
| PT (1) | PT67260B (ja) |
| RO (1) | RO72905A (ja) |
| SE (1) | SE436646B (ja) |
| SG (1) | SG31784G (ja) |
| SU (1) | SU976847A3 (ja) |
| YU (1) | YU40490B (ja) |
| ZA (1) | ZA775910B (ja) |
Families Citing this family (30)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4197297A (en) * | 1976-11-17 | 1980-04-08 | Smithkline Corporation | 6-Halo-7,8-dihydroxy-1-(hydroxyphenyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepines |
| JPS5481290A (en) * | 1977-11-17 | 1979-06-28 | Smithkline Corp | Benzazepin compound |
| US4171359A (en) * | 1978-04-12 | 1979-10-16 | Smithkline Corporation | Benz-tetrasubstituted 1-phenyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepines |
| ZA792043B (en) * | 1978-05-08 | 1980-05-28 | Scherico Ltd | Esters of substituted 8-hydroxy-1-phenyl-2,3,4,5-tetrahydro-1h-3-benzazepines,process for the preparation thereof and pharmaceutical compositions containing them |
| US4251525A (en) * | 1979-05-25 | 1981-02-17 | Smithkline Corporation | 3-Allyl-7,8-dihydroxy-6-halo-1-(4-hydroxyphenyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepine derivatives |
| ATE5634T1 (de) * | 1979-07-10 | 1984-01-15 | Smithkline Beckman Corporation | Synergistische blutdrucksenkende zusammensetzungen. |
| US4285938A (en) * | 1979-10-11 | 1981-08-25 | Smithkline Corporation | 7,8-Dihydroxy-1-(sulfamylphenyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepine derivatives |
| US4284556A (en) * | 1980-01-31 | 1981-08-18 | Smithkline Corporation | 7,8-Amino, hydroxy-1-phenyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepines |
| US4328153A (en) * | 1980-07-17 | 1982-05-04 | Smith Kline Corporation | Dopaminergic benzazepines |
| DE3172458D1 (en) * | 1981-12-08 | 1985-10-31 | Smithkline Beckman Corp | Pharmaceutical compositions comprising 7,8-dihydroxy-1(hydroxyphenyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1h-3-benzazepine derivatives and a beta-adrenergic blocking compound |
| US4782163A (en) * | 1984-10-05 | 1988-11-01 | Smithkline Beckman Corporation | 2-(2-halo-3,4-dimethoxybenzyl)-5-(4-methoxyphenyl)-oxazolidines |
| US4705862A (en) * | 1984-10-05 | 1987-11-10 | Smithkline Beckman Corporation | Chemical processes for 2-(2-halo-3,4-dimethoxybenzyl)-5-(4-methoxyphenyl)oxazolidines |
| US5068326A (en) * | 1989-04-03 | 1991-11-26 | Kung Hank F | Dopamine receptor ligands and imaging agents |
| KR20010113006A (ko) * | 2000-06-15 | 2001-12-24 | 주정호 | 항암제로서 유용한 ｎ-치환된 벤즈아제피닐우레아 유도체및 그의 제조방법 |
| US7585493B2 (en) | 2001-05-24 | 2009-09-08 | Alexza Pharmaceuticals, Inc. | Thin-film drug delivery article and method of use |
| US7090830B2 (en) | 2001-05-24 | 2006-08-15 | Alexza Pharmaceuticals, Inc. | Drug condensation aerosols and kits |
| US20070122353A1 (en) | 2001-05-24 | 2007-05-31 | Hale Ron L | Drug condensation aerosols and kits |
| US7645442B2 (en) | 2001-05-24 | 2010-01-12 | Alexza Pharmaceuticals, Inc. | Rapid-heating drug delivery article and method of use |
| US20030051728A1 (en) | 2001-06-05 | 2003-03-20 | Lloyd Peter M. | Method and device for delivering a physiologically active compound |
| US7458374B2 (en) | 2002-05-13 | 2008-12-02 | Alexza Pharmaceuticals, Inc. | Method and apparatus for vaporizing a compound |
| US20040105818A1 (en) | 2002-11-26 | 2004-06-03 | Alexza Molecular Delivery Corporation | Diuretic aerosols and methods of making and using them |
| US7913688B2 (en) | 2002-11-27 | 2011-03-29 | Alexza Pharmaceuticals, Inc. | Inhalation device for producing a drug aerosol |
| US20040234916A1 (en) | 2003-05-21 | 2004-11-25 | Alexza Molecular Delivery Corporation | Optically ignited or electrically ignited self-contained heating unit and drug-supply unit employing same |
| GB0412314D0 (en) | 2004-06-02 | 2004-07-07 | Glaxo Group Ltd | Compounds |
| US7540286B2 (en) | 2004-06-03 | 2009-06-02 | Alexza Pharmaceuticals, Inc. | Multiple dose condensation aerosol devices and methods of forming condensation aerosols |
| EP1781360A1 (en) | 2004-08-12 | 2007-05-09 | Alexza Pharmaceuticals, Inc. | Aerosol drug delivery device incorporating percussively activated heat packages |
| US20060194967A1 (en) * | 2005-01-24 | 2006-08-31 | Ettore Bigatti | Process for the preparation of Fenoldopam Mesylate |
| WO2008112661A2 (en) | 2007-03-09 | 2008-09-18 | Alexza Pharmaceuticals, Inc. | Heating unit for use in a drug delivery device |
| CN104876869B (zh) * | 2011-12-22 | 2017-06-30 | 四川科伦药物研究院有限公司 | 一种手性菲诺多泮的拆分方法 |
| US12214118B2 (en) | 2018-02-02 | 2025-02-04 | Alexza Pharmaceuticals, Inc. | Electrical condensation aerosol device |
Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3393192A (en) * | 1965-04-26 | 1968-07-16 | Schering Corp | Novel benzazepines |
| GB1118688A (en) * | 1967-02-17 | 1968-07-03 | Scherico Ltd | Novel benzazepines and process for making same |
| CH498122A (de) * | 1968-02-09 | 1970-10-31 | Geigy Ag J R | Verfahren zur Herstellung eines neuen Tetrahydroazepinderivates |
| CH555831A (de) * | 1967-02-17 | 1974-11-15 | Scherico Ltd | Verfahren zur herstellung von neuen benzazepinen. |
| DE1695844C3 (de) * | 1967-02-21 | 1980-01-17 | Scherico Ltd., Luzern (Schweiz) | l-Phenyl-23,43-tetrahydro-lH^benzazepin-Derivate und sie enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen |
| US3609138A (en) * | 1967-12-22 | 1971-09-28 | Ciba Geigy Corp | 1-aryl-3-benzazepines |
| US4011319A (en) * | 1975-07-02 | 1977-03-08 | Smithkline Corporation | Pharmaceutical compositions and methods involving benzazepine derivatives |
-
1976
- 1976-11-17 US US05/742,965 patent/US4160765A/en not_active Expired - Lifetime
-
1977
- 1977-10-04 ZA ZA00775910A patent/ZA775910B/xx unknown
- 1977-11-07 CY CY1246A patent/CY1246A/xx unknown
- 1977-11-07 GB GB46184/77A patent/GB1595502A/en not_active Expired
- 1977-11-10 CA CA290,593A patent/CA1092107A/en not_active Expired
- 1977-11-11 ES ES464044A patent/ES464044A1/es not_active Expired
- 1977-11-11 YU YU2707/77A patent/YU40490B/xx unknown
- 1977-11-11 PT PT67260A patent/PT67260B/pt unknown
- 1977-11-11 RO RO7792097A patent/RO72905A/ro unknown
- 1977-11-11 DK DK500477A patent/DK156057C/da not_active IP Right Cessation
- 1977-11-11 PH PH20427A patent/PH13611A/en unknown
- 1977-11-14 BE BE182575A patent/BE860774A/xx not_active IP Right Cessation
- 1977-11-14 LU LU78513A patent/LU78513A1/xx unknown
- 1977-11-14 MX MX776556U patent/MX4682E/es unknown
- 1977-11-14 AU AU30626/77A patent/AU509754B2/en not_active Expired
- 1977-11-14 IE IE2311/77A patent/IE46087B1/en not_active IP Right Cessation
- 1977-11-14 BG BG037779A patent/BG30019A3/xx unknown
- 1977-11-14 IL IL53377A patent/IL53377A/xx unknown
- 1977-11-14 NO NO773901A patent/NO147029C/no unknown
- 1977-11-15 AR AR269983A patent/AR224495A1/es active
- 1977-11-15 AT AT816377A patent/AT362379B/de active
- 1977-11-15 FR FR7734311A patent/FR2371430A1/fr active Granted
- 1977-11-15 IT IT29708/77A patent/IT1126216B/it active Protection Beyond IP Right Term
- 1977-11-15 NL NLAANVRAGE7712567,A patent/NL185563C/xx not_active IP Right Cessation
- 1977-11-15 FI FI773448A patent/FI67374C/fi not_active IP Right Cessation
- 1977-11-16 SU SU772544154A patent/SU976847A3/ru active
- 1977-11-16 PL PL1977202177A patent/PL109672B1/pl unknown
- 1977-11-16 DD DD7700202113A patent/DD133563A5/xx unknown
- 1977-11-16 DE DE19772751258 patent/DE2751258A1/de active Granted
- 1977-11-16 JP JP13841077A patent/JPS5363335A/ja active Granted
- 1977-11-16 SE SE7712944A patent/SE436646B/sv not_active IP Right Cessation
- 1977-11-17 HU HU77SI1605A patent/HU176709B/hu not_active IP Right Cessation
- 1977-11-17 CS CS777593A patent/CS219333B2/cs unknown
-
1978
- 1978-09-14 PH PH21605A patent/PH14740A/en unknown
- 1978-11-03 IN IN790/DEL/78A patent/IN150172B/en unknown
-
1982
- 1982-01-14 CH CH21082A patent/CH635079A5/de not_active IP Right Cessation
- 1982-12-18 JP JP57222834A patent/JPS58113153A/ja active Granted
-
1984
- 1984-04-19 SG SG317/84A patent/SG31784G/en unknown
-
1985
- 1985-12-30 MY MY382/85A patent/MY8500382A/xx unknown
-
1986
- 1986-08-25 JP JP61199885A patent/JPS62155218A/ja active Granted
-
1993
- 1993-04-14 NL NL930026C patent/NL930026I2/nl unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JPS6125697B2 (ja) | ||
| US4359464A (en) | 3-Furylmethyl-6-halo-7,8-dihydroxy-1-phenyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepines and antihypertensive use thereof | |
| US4255422A (en) | 6-Halo-7,8-dihydroxy-1-phenyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepines | |
| HU194858B (en) | Process for producing dibenzo/b,d/pirane derivatives and pharmaceutical compositions containing them | |
| EP0004794B1 (en) | Substituted benzazepines, processes for preparing them and pharmaceutical compositions containing them | |
| Bailey et al. | The preparation of 2, 3-dihydro-1 H-pyrrolo [1, 2-a] indole, 2, 3-dihydro-9-methyl-1 H-pyrrolo [1, 2-a] indole, 1, 2, 2a, 3, 4, 5-hexahydropyrrolo [3, 2, 1-jk] carbazole, and 2, 3, 3a, 4, 5, 6-hexahydro-1 H-pyrido [3, 2, 1-jk] carbazole | |
| US4265889A (en) | 6-Lower alkyl-7,8-dihydroxy-1-phenyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepines | |
| EP0026505B1 (en) | 7,8-substituted-1-phenyl-2,3,4,5-tetrahydro-1-h-3-benzazepines | |
| CS241464B2 (cs) | Způsob výroby nových benzo[cjchinolinů | |
| US4334070A (en) | Cycloalka[4,5]pyrrolo[2,3-g]isoquinolines | |
| KR910002564B1 (ko) | 헥사하이드로피롤로[2,1-a]이소퀴놀린 유도체의 제조방법 | |
| US4769367A (en) | Heterocyclic amino compounds | |
| US4165372A (en) | 6-Carboxy-1-phenyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepine compounds and use as dopaminergic agents | |
| IE45692B1 (en) | 1-amino-2-hydroxy-3-heterocyclyloxy-propanes | |
| US5039682A (en) | 6-fluoro-1,4-dihydroquinol-4-one-3-carboxylic acid derivatives and intermediates therefor | |
| KR900000967B1 (ko) | 벤질아민 유도체 및 그 제법 | |
| FI75800B (fi) | Mellanprodukt foer framstaellning av 1-fenyl-2,3,4,5-tetrahydro-1h-3-bensazepinfoereningar. | |
| US4352754A (en) | 3-Thienylmethyl-6-halo-7,8-dihydroxy-1-phenyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepines | |
| KR850000030B1 (ko) | 사이클로알카[4,5]피롤로[2,3-g]이소퀴놀린의 제조방법 | |
| IE46088B1 (en) | N,n-bisphenethylamine derivatives | |
| US4342686A (en) | Intermediates for preparing 6-lower alkyl-7,8-dihydroxy-1-phenyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepines | |
| EP0357348B1 (en) | Process for preparing p-bromophenoxyacetaldehyde dialkylacetal derivatives | |
| CA1300632C (en) | Acetylene amines and their use as vasodilators and antihypertensives | |
| DK156058B (da) | 6-halogen-7,8-di(substitueret hydroxy)-1-(alkoxyphenyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1h-3-benzazepiner til anvendelse som mellemprodukter til fremstilling af de tilsvarende frie hydroxyforbindelser | |
| JP2003506358A (ja) | イソキノリン誘導体、該誘導体を含有する医薬組成物及び活性物質の製法 |