【発明の詳細な説明】[Detailed description of the invention]
本発明は、Ｌ−α・β−ジアミノプロピオン酸
を有効成分として含有する医薬組成物に関する。
α・β−ジアミノプロピオン酸については、
1894年２・３−ジクロムプロピオン酸をアンモニ
アで処理する製造法が報告（Z.Physiol
Chem.19314（1984年）されて以来、その製法に
つき幾つかの報告がなされている外、その塩につ
いて微生物の生育抑制効果が報ぜられている
（Merck Index ９版 391頁（2941））。
一方、本発明者等は止血作用を有する田七
（Panax notoginseng E.H.Chen）について研究
した結果、、そこに含有せられているＬ−Ｎ−β
−オキザリル−α・β−ジアミノプロピオン酸が
その止血作用物質であり、また血小板増加作用を
有することを見出した（特願昭53−116938号参
照）。
即ち、特願昭53−116938号明細書に説明されて
いる様にそこに記されている止血試験法によると
き公知のトランスアミンが30秒しか止血時間を短
縮出来ないのに対比し、Ｌ−Ｎ−β−オキザリー
ル−α・β−ジアミノプロピオン酸は極めて少量
を使用するだけで、３〜５分も出血時間が短縮出
来たし、マウスを使用する血小板増加試験による
と対照に比して30〜25％の血小板数の増加を示し
たのである。
今、それらＬ−Ｎ−β−オギザリル−α・β−
ジアミノプロピオン酸の基本物質とも言うべきＬ
−α・β−ジアミノプロピオン酸自体、既にその
止血作用及び血小板増加作用においてそれらに比
肩しうる効力を示すと共に、毒性については更に
1/5程度低いことが見出された。
すなわち、特願昭53−116938号に記載の方法と
同一の方法を用いてα・β−ジアミノプロピオン
酸の止血効果について試験したところ、その出血
時間の短縮率はＬ−Ｎ−β−オキザリル−α・β
−ジアミノプロピオン酸が35％であるに対比し、
本発明のＬ−α・β−ジアミノプロピオン酸は44
％を示し、極めて顕著な止血効果を有している。
また、血小板増加作用については、Wistar系
ラツトを用いて自動血小板計数装置で試験した結
果、本発明のＬ−α・β−ジアミノプロピオン酸
は対照に比し17％程度の血小板数の増加が明らか
になつた。なお、マウスでの腹腔内投与時におけ
るLD50（mg/Kg）値は、Ｌ−Ｎ−β−オキザリル
−α・β−ジアミノプロピオン酸が1.043であ
り、本発明の化合物中、Ｌ−α・β−ジアミノプ
ロピオン酸は5000であつて５倍も毒性が低いこと
が明らかである。
従つて、本発明の活性物質Ｌ−α・β−ジアミ
ノプロピオン酸は止血剤としてばかりでなく血小
板病、血小板無力症、血小板減少性出血性紫斑病
等の治療剤として使用することが出来る。
本発明の化合物はそのまゝ或は生理的に無害
の、例えば塩酸、硫酸、臭化水素酸あるいは有機
酸の塩として、常法で錠剤、散剤、カプセル剤等
の内服剤に、また注射薬又は外用剤等として製剤
することが出来、経口又は非経口的に投与され
る。投与量は症状並びに投与方法に左右される
が、成人に経口投与する場合通常１回１〜２mgで
効果が見られる。しかし乍ら、本発明の化合物は
神経毒作用が極めて低く、LD50値も高いので更
に多量に投与することが可能である。
以下実施例により本発明を説明する。
実施例 １
α・β−ジアミノプロピオン酸の止血作用
体重17〜20ｇのddY系オスのマウスの腹腔内に
ロツク溶液0.5mlを注射し、10分後にマウス固定
器にいれて、尾の中間（尾の付け根から３〜４
cm）の左尾静脈をメスで傷つけて出血させる。30
秒間隔で傷口に濾紙片を軽くあてがい血液が濾紙
につくか否かを観察する。血液が濾紙片につかな
くなるまでの時間をはかり、これを対照の出血時
間とする。
続いて、同一のマウスに被検薬１mgをロツク溶
液0.5mlに溶かしてマウス腹腔内に投与する。10
分後に固定器に入れて固定し、尾の中間で右側の
尾静脈をメスで傷つけ、対照と同様にして出血時
間をはかる。
下記第１表にはロツク溶液そのものを投与した
場合、及び何物をも投与しない場合を対照とし、
本発明の化合物並びにＬ−Ｎ−β−オキザリル−
α・β−ジアミノプロピオン酸を被検薬とした出
血時間（秒）並びに出血短縮時間（秒）について
試験結果が短縮率と共に５回の平均値で示されて
いる。
The present invention relates to a pharmaceutical composition containing L-α·β-diaminopropionic acid as an active ingredient. Regarding α/β-diaminopropionic acid,
1894 A manufacturing method for treating 2,3-dichromepropionic acid with ammonia was reported (Z.Physiol
Chem. 19314 (1984), there have been several reports on its production method, and its salt has also been reported to have an inhibitory effect on the growth of microorganisms (Merck Index 9th edition, p. 391 (2941)). On the other hand, as a result of research on Panax notoginseng EHChen, which has a hemostatic effect, the present inventors found that the L-N-β contained therein
It has been discovered that -oxalyl-α,β-diaminopropionic acid is a hemostatic substance and also has an effect on increasing platelets (see Japanese Patent Application No. 116938/1983). That is, as explained in Japanese Patent Application No. 53-116938, when using the hemostatic test method described therein, the known transamine can shorten the hemostasis time by only 30 seconds, whereas L- N-β-oxalyl-α・β-diaminopropionic acid was able to shorten the bleeding time by 3 to 5 minutes by using only a very small amount, and according to a platelet increase test using mice, it reduced the bleeding time by 30 minutes compared to the control. They showed an increase in platelet counts of ~25%. Now, those L-N-β-oxalil-α・β-
L, which can be called the basic substance of diaminopropionic acid
-α/β-diaminopropionic acid itself has already shown comparable efficacy in hemostatic and thrombocytopenic effects, and is even more effective in terms of toxicity.
It was found to be about 1/5 lower. That is, when the hemostatic effect of α/β-diaminopropionic acid was tested using the same method as described in Japanese Patent Application No. 116938/1982, the bleeding time reduction rate was lower than that of L-N-β-oxalyl- α・β
- compared to 35% diaminopropionic acid;
The L-α/β-diaminopropionic acid of the present invention is 44
%, and has an extremely significant hemostatic effect. Regarding the platelet increasing effect, as a result of testing with an automatic platelet counter using Wistar rats, it was found that the L-α/β-diaminopropionic acid of the present invention increased the number of platelets by about 17% compared to the control. It became. In addition, the LD 50 (mg/Kg) value of L-N-β-oxalyl-α・β-diaminopropionic acid when administered intraperitoneally to mice was 1.043, and among the compounds of the present invention, L-α・It is clear that β-diaminopropionic acid is 5000 times less toxic. Therefore, the active substance L-α·β-diaminopropionic acid of the present invention can be used not only as a hemostatic agent but also as a therapeutic agent for platelet diseases, thrombocytopenia, thrombocytopenic hemorrhagic purpura, and the like. The compound of the present invention can be used as it is or as a physiologically harmless salt, such as hydrochloric acid, sulfuric acid, hydrobromic acid, or an organic acid salt, in the conventional manner to form oral preparations such as tablets, powders, capsules, and injections. Alternatively, it can be formulated as an external preparation and administered orally or parenterally. The dosage depends on the symptoms and administration method, but when administered orally to adults, effects are usually seen with 1 to 2 mg per dose. However, the compounds of the present invention have extremely low neurotoxic effects and high LD 50 values, so they can be administered in even larger amounts. The present invention will be explained below with reference to Examples. Example 1 Hemostatic effect of α/β-diaminopropionic acid 0.5 ml of Rock solution was injected intraperitoneally into a ddY male mouse weighing 17-20 g, and after 10 minutes, the mouse was placed in a fixator and the middle of the tail (caudal 3-4 from the base of
Injure the left tail vein of cm) with a scalpel to allow bleeding. 30
Gently place a piece of filter paper on the wound at second intervals and observe whether blood adheres to the filter paper. The time until blood no longer sticks to the filter paper piece is measured, and this time is used as the control bleeding time. Subsequently, 1 mg of the test drug dissolved in 0.5 ml of Rock solution is intraperitoneally administered to the same mouse. Ten
After a minute, the animal is placed in a fixator and fixed, and the right tail vein is incised with a scalpel at the middle of the tail, and the bleeding time is measured in the same manner as the control. Table 1 below shows cases in which the lock solution itself was administered and cases in which nothing was administered as controls.
Compounds of the present invention and L-N-β-oxalyl-
The test results for bleeding time (seconds) and bleeding reduction time (seconds) using α/β-diaminopropionic acid as a test drug are shown as the average value of five tests together with the reduction rate.
【表】
実施例 ２
血小板増加作用
Wister系ラツト１群６匹とし腹腔内にリンゲ
ル−ロツク栄養液に溶解した本発明の化合物100
mg/Kgｉ、ｐを投与、30分後に採血しで自動血小
板計数装置（東亜PL−100）にて血小板数を測定
した。なお対照としてはリンゲル−ロツク栄養液
およびＬ−Ｎ−β−オキザリル−α・β−ジアミ
ノプロピオン酸をそれぞれ100mg/Kg腹腔内に投与
した。下記第２表はその試験結果を示すものであ
る。[Table] Example 2 Platelet increasing effect Compound 100 of the present invention dissolved in Ringer-Lock nutrient solution intraperitoneally in 1 group of 6 Wister rats.
mg/Kgi, p was administered, and 30 minutes later, blood was collected and the platelet count was measured using an automatic platelet counter (Toa PL-100). As controls, Ringer-Lock nutrient solution and L-N-β-oxalyl-α/β-diaminopropionic acid were each administered at 100 mg/kg intraperitoneally. Table 2 below shows the test results.
【表】
オン酸
本表より本発明化合物の血小板数増加作用は明
白である。
実施例 ３
急性毒性
ddY系雄マウスを１検体13〜14匹用いて試験し
た。薬物は腹腔内投与し、以後７日間に渡つて観
察し、LD50値をup and down法により求め、結
果を第３表に示す。尚、被検薬は本願化合物は５
％アラビアゴム溶液にて、Ｌ−Ｎ−β−オキザリ
ル−α・β−アミノプロピオン酸は１％アラビア
ゴム溶液にて懸濁した。そして各薬物共10ｇ当り
0.3mlとなる様に調整した。[Table] Oonic Acid From this table, the platelet count increasing effect of the compound of the present invention is clear. Example 3 Acute toxicity A test was conducted using 13 to 14 ddY male mice per specimen. The drug was administered intraperitoneally, followed by observation for 7 days, and the LD 50 value was determined by the up and down method. The results are shown in Table 3. In addition, the test drug is the compound of the present application.
% gum arabic solution, L-N-β-oxalyl-α·β-aminopropionic acid was suspended in a 1% gum arabic solution. And per 10g of each drug
The volume was adjusted to 0.3ml.
【表】【table】