JPS6131099B2

JPS6131099B2 -

Info

Publication number: JPS6131099B2
Application number: JP58026887A
Authority: JP
Inventors: Uesurei Waado Jon; Aasaa Reonaado Chaarusu
Original assignee: AH Robins Co Inc
Current assignee: AH Robins Co Inc
Priority date: 1973-05-03
Filing date: 1983-02-19
Publication date: 1986-07-17
Also published as: FR2227868B1; IL44721A; IL44721A0; JPS6156227B2; AU471020B2; AU6851674A; FR2227868A1; BE814396A; JPS59152371A; US4101662A; GB1429751A; JPS5018477A

Description

【発明の詳細な説明】

この発明は鎮吐剤１・４−（または３−）−ジ置
換ピペリジン類の製法に関する。この発明の鎮吐剤は次の構造式によつて示され
る化合物およびその薬学的に許容される酸付加塩
である。（式中R¹はハロゲン原子であり；Ｒはハロゲン原
子であり；ｎは整数２〜４である）上記１・４−（または３−）−ジ置換ピペリジン
類のあるものはDuncanとHelsleyに付与されたア
メリカ特許第3576810号明細書に開示されてお
り、またその製法が示されている。式の化合物は式のジケトンの水素化ホウ素
ナトリウム環元によつて製造される。上記二図式中Ｒ、R¹およびｎは前記定義通り
である。式の化合物の製法は実施例で更に詳し
く示される。活性鎮吐剤として用いられる化合物はしたがつ
て１・４−（または３−）−ジ置換ピペリジン類の
遊基塩基およびその薬学的に許容される酸付加塩
であり、これは前記式から容易にわかる。この
酸付加塩は、マレイン酸塩、フマール酸塩、アス
コルビン酸塩、塩酸塩および臭化水素酸塩などの
通常の非毒性で薬学的に許容される塩である。塩
酸塩が特に好ましい。これら塩は当業界で良く知
られた方法により上記遊離塩基を適当な塩形成物
質、例えばマレイン酸、フマール酸、アスコルビ
ン酸、塩酸、臭化水素酸などで処理すれば容易に
形成される。この明細書で「ハロゲン原子」は80未満の原子
量を持つハロゲン原子を意味する。好ましいのは
Ｆである。この発明には、特定の１・４−（または３−）−
ジ置換ピペリジン類とその塩酸塩が望ましくない
副作用を伴なうことなく嘔吐を抑制できるという
発見が含まれる。その効果が高いこと、および副
作用が伴わないことにより、上記化合物を薬学的
投与量含む組成物を投与することが可能であるば
かりでなく、明らかに好ましい適用して指示され
る。鎮吐作用のために用いられる投薬量において
は、この発明の組成物は血圧低下および錐体外路
反応などの副作用をほとんどあるいはまつたく持
たない。それゆえ、特定の１・４−（または３−）−ジ置
換ピペリジン類を投与して嘔吐を阻止する方法を
供給することがこの発明の第１の目的である。第
２の目的は望ましくない副作用を同時に誘発する
ことなく鎮吐結果を果すことのできる鎮吐方法お
よびそれに使用する組成物を供給することであ
る。第３の目的は適当なビヒクルまたは担体中低
濃度で投与できる新規活性成分を含む鎮吐組成物
を供給することである。第４の目的は、嘔吐を阻
止するために特定の１・４−（または３−）−ジ置
換ピペリジン類を含む組成物を供給することであ
る。この発明の他の目的および利点は以下の記載よ
り明らかになる。アポモルフインの催吐効果に感受性であること
が示されているドツグにゼラチンカプセル入りの
化合物を経口投与（PO）した。塩酸アポモルフ
イン（0.1mg/Kg）の皮下投与２時間前に被検化合
物を投与した。被検化合物を麻酔しないドツグの尾筋肉（左後
足に）に筋肉内投与（IM）し、30分後に塩酸ア
ポモルフインを投与した（0.1mg/Kg、皮下投
与）。被検化合物はミクログラム（mcg.）単位で
投与し、嘔吐回数の対照群に比べての減少率を調
べた。得られたデータからED₅₀（ミクログラム
単位）を定めた。そのデータは第表にまとめ
た。

【表】製造例１−４の化合物はすべて水溶性だつた。
実施例１の化合は80％のポリエチレングリコール
300と20％の水とからなるビヒクルに溶解した。製造例１４−（ｐ−フルオルベンゾイル）−１−〔３−（ｐ
−フルオルベンゾイル）プロピル〕ピペリジン
塩酸塩 13.9ｇ（0.057モル）の４−（ｐ−フルオルベン
ゾイル）ピペリジン塩酸塩、15.5ｇ（0.063モ
ル）の２−（ｐ−フルオルフエニル）−２−（ω−
クロルプロピン）−１・３−ジオキソラン、およ
び27.6ｇ（0.2モル）の炭酸カルシウムを150mlの
１−ブタノールに入れ20時間還流した。過し、
液を濃縮し、油状残渣を50mlのエーテル／メタ
ノール混液に溶解し、100mlの3NHClと共に１時
間撹拌した。冷却し、層を分離し、水層を塩基性
にし、エーテルで抽出した。得たエーテル抽出液
を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、過し、液を
エーテル性塩酸で処理した。得た塩（17.2ｇ；74
％）をイソプロパノール／メタノール混液から再
結晶した。乾燥後の融点は255〜257℃だつた。こ
の塩酸塩の一部を中和して製造した遊離塩基は
133〜135℃で融解した。分析：計算値（C₂₂H₂₄ClF₂NO₂）＝Ｃ、64.78；Ｈ、5.93；Ｎ、3.44 測定値＝Ｃ、64.77；Ｈ、6.02；Ｎ、3.34 製造例２４−（ｐ−フルオルベンゾイル）−１−〔３−（ｐ
−クロルベンゾイル）プロピル〕ピペリジン塩
酸塩４−（ｐ−フルオルベンゾイル）ピペリジン塩
酸塩（9.75ｇ；0.04モル）、２−（ｐ−クロルフエ
ニル）−２−（ω−クロルプロピル）−１・３−ジ
オキソラン（10.5ｇ；0.04モル）、重炭酸ナトリ
ウム（13.5ｇ；0.16モル）および150mlのｎ−ブ
タノールからなる混合物を12時間還流した。熱時
過し、フイルターケーキをベンゼンで洗つた。
液をあわせ、減圧濃縮した。残留物質を最小量
の無水エタノールに溶解し、6NHClを加え、0.5
時間撹拌した。水を加え、生じた固体塩酸塩を
過により単離した。イソプロパノール／メタノー
ルから再結晶して6.3ｇ（41％）の塩酸塩
（mp250〜252℃）を得た。分析：計算値（C₂₂H₂₄Cl₂FNO₂）＝Ｃ、62.27；Ｈ、5.46；Ｎ、3.30 測定値＝Ｃ、62.54；Ｈ、5.72；Ｎ、3.29 製造例３４−（ｐ−クロルベンゾイル）−１−〔３−（ｐ−
フルオルベンゾイル）プロピル〕ピペリジン塩
酸塩 10ｇ（0.023モル）の２−（ｐ−フルオルフエニ
ル）−２−｛３−〔４−（ｐ−クロルベンゾイル）ピ
ペリジニル〕プロピル｝−１・３−ジオキソラン
を100mlの6NHClと100mlのメタノールの混液中で
加温しながら２時間撹拌して溶液としそれから放
冷した。生成物は塩酸塩として分離した。６ｇの
塩を過により集めた（mp261−266℃）。収率61
％。メタノール／イソプロパノールから再結晶し
て4.0ｇの塩を得た。上記過により得た液を
無水エーテルで処理して更に0.5ｇの塩を析出さ
せた。２つのフラクシヨンは同一の融点（264〜
266℃）を持つていた。分析：計算値（C₂₂H₂₄Cl₂FNO₂）＝Ｃ、62.27；Ｈ、5.70；Ｎ、3.30 測定値＝Ｃ、62.49；Ｈ、5.71；Ｎ、3.32 ２−（ｐ−フルオルフエニル）−２−｛３−〔４−
（ｐ−クロルベンゾイル）ピペリジニル〕プロピ
ル｝−１・３−ジオキソランを、8.4ｇ（0.10モ
ル）の重炭酸ナトリウムを含む125mlの還流ｎ−
ブタノール中で10ｇ（0.045モル）の４−（ｐ−ク
ロルベンゾイル）ピペリジンと13.6ｇ（0.0555モ
ル）の２−（ｐ−フルオルフエニル）−２−（ω−
クロルプロピル）−１・３−ジオキサンを22時間
反応させることにより製造した。冷却し、過
し、減圧濃縮して21.3ｇ（100％収率）の油状物
を得た。この油状物は研和により結晶化した。製造例４４−（ｐ−クロルベンゾイル）−１−〔３−（ｐ−
クロルベンゾイル）プロピル〕ピペリジン塩酸
塩４−（ｐ−クロルベンゾイル）ピペリジン塩酸
塩（10.5ｇ；0.04モル）、２−（ｐ−クロルフエニ
ル）−２−（ω−クロルプロピル）−１・３−ジオ
キソラン（10.5ｇ；0.04モル）、および重炭酸ナ
トリウム（13.5ｇ；0.16モル）をｎ−ブタノール
中で12時間還流した。熱時過し、液を減圧濃
縮し、残留物質をエタノール／6NHCl混液中に溶
解した。0.5時間撹拌し、分離した塩酸塩を取
した。イソプロパノール−メタノール（炭）から
再結晶して9.2ｇ（57％）の塩酸塩（mp253〜256
゜）を得た。分析：計算値（C₂₂H₂₄Cl₃NO₂）＝Ｃ、59.94；Ｈ、5.26；Ｎ、3.18 測定値＝Ｃ、60.07；Ｈ、5.42；Ｎ、3.23 製造例５４−ベンゾイル−１−〔３−（ｐ−フルオルベン
ゾイル）−プロピル〕ピペリジン塩酸塩 7.0ｇ（0.037モル）の４−ベンゾイルピペリジ
ン、9.8ｇ（0.040モル）の２−フエニル−２−
（ω−クロルプロピル）−１・３−ジオキソラン、
20ｇのK₂CO₃および100mlの１−ブタノールから
なる撹拌混合物を16時間還流し、冷却し、過
し、減圧で溶媒を蒸発留去した。残留油状物を
100mlの3NHClおよび100mlのエタノールと共に１
時間撹拌した。50％NaOHで塩基性にし、分離し
た油状物をベンゼンで抽出した。抽出液をあわせ
て、水で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒
を蒸発留去した。残渣をイソプロパノールに溶解
し、エーテル性HClで処理した。形成した白色結
晶生成物をイソプロパノール／エタノール混液か
ら再結晶した。塩は8.4ｇ（59％収率）あり、230
〜233℃で溶融した。分析：計算値（C₂₂H₂₅ClFNO₂）＝Ｃ、67.77；Ｈ、6.46；Ｎ、3.59 測定値＝Ｃ、67.58；Ｈ、6.41；Ｎ、3.61 製造例６３−ベンゾイル−１−〔３−（ｐ−フルオルベン
ゾイル）プロピル〕ピペリジン塩酸塩 5.7ｇ（0.030モル）の３−ベンゾイルピペリジ
ン、8.3ｇ（0.034モル）の２−（ｐ−フルオルベ
ンゾイル）−２−（ω−クロルプロピル）−１・３
−ジオキソラン、14ｇの炭酸カリウムおよび100
mlの１−ブタノールからなる混合物を16時間還流
し、冷却し、過し、溶媒を減圧蒸発した。残留
油状物を100mlの3NHClおよび100mlのエタノール
と共に１時間撹拌し、50％NaOHで塩基性にし、
分離した油状物をベンゼンで抽出した。抽出液を
あわせ、水で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥し、
溶媒を減圧蒸発した。残留状物をイソプロパノー
ルに溶解し、エーテル性HClで処理した。形成さ
れた白色結晶塩はイソプロパノールから再度結晶
後206〜208℃で分解を伴い溶融し、5.1ｇ（44％
収率）あつた。分析：計算値（C₂₂H₂₅NO₂ClF）＝Ｃ、67.77；Ｈ、6.46；Ｎ、3.59 測定値＝Ｃ、67.96；Ｈ、6.40；Ｎ、3.65 実施例１４−（ｐ−フルオル−α−ヒドロキシベンジ
ル）−１−〔３−（ｐ−フルオル−α−ヒドロキ
シ）プロピル〕ピペリジン 4.3ｇ（0.0116モル）の４−（ｐ−フルオルベン
ゾイル）−１−〔３−（ｐ−フルオルベンゾイル）
プロピル〕ピペリジンを100mlの無水エタノール
に含めて得た50℃の撹拌懸濁液に少量ずつ1.9ｇ
（0.05モル）の水素化ホウ素ナトリウムを加え
た。すべての十素化ホウ素ナトリウムを加えた後
に撹拌を50℃で１時間続けた。20mlの3NHClをゆ
つくりと滴下した。反応混合物を約400mlの水に
溶離し、NaOHわずかに塩基性にした。クロロホ
ルムで抽出し、抽出液を無水硫酸マグネシウムで
乾燥した。過し、液を減圧濃縮して4.8ｇの
油状物を得た。これはイソオクタンで研和したら
結晶化した。得た粗生成物は4.1ｇ（94〜95％）
あり、115〜117℃で融解した。イソオクタン／ベ
ンゼンから再結晶してmp115〜117℃の生成物を
3.6ｇ得た。分析：計算値（C₂₂H₂₇F₂NO₂）＝Ｃ、70.38；Ｈ、7.25；Ｎ、3.73 測定値＝Ｃ、70.42；Ｈ、7.35；Ｎ、3.74 以上の薬理学的に活性な化合物の有効量を様々
な方法、例えばカプセルまたは錠剤として経口的
に、滅菌溶液または懸濁液の形で非経口的に、そ
して場合によつては滅菌溶液の形で静脈内に、で
人間を含む動物に投与できる。これら薬物は坐薬
の形でまたは吸入法によつて直腸に投与すること
もできる。この発明の遊離塩基アミン化合物はそ
のまゝで有効ではあるが、便利に結晶化できるこ
と、溶解性が高いことなどにより非毒性酸付加塩
の形で処方し、投与することが好ましい。これら
活性化合物を獣医学的に使用する時には、飼料ま
たは飲料水の添加物としてそのまま与えることが
できる。この発明の活性物質は非常に小量（0.1mgほど
少なくても）でも症状が軽い時、または人間を含
む比較的体重の少ない動物に投与する時には有効
ではあるが、単位投与量は通常0.5、１または２
mgであり、もちろん危急の場合には２〜５mgでも
よい。単位量としては１〜２mgが最適量と思われ
る。これら活性剤は他の薬理学的活性剤または緩
衡物、制酸薬などと組み合わせて投与できる。活
性成分が有効量得られることのみが必要である。
明らかに数単位投与量をほぼ同時に投与できる。この発明の新規組成物中に使用できる薬学的担
体は固体あるいは液体でよい。固体担体としては
乳糖、殿粉、ステアリン酸マグネシウム、コーン
スターチ、リン酸二カルシウム、ゼラチンおよび
ステアリン酸カルシウムが挙げられるがこれらに
限らない。液体担体としてはピーナツツ油、オリ
ーブ油、ゴマ油および水が挙げられるがこれらに
限らない。次の処方例はこの発明の薬理学的に活性な化合
物に対する代表例である。処方例 (1) カプセル１カプセルに0.5、1.0、2.0および5.0mgの活
性成分を含むカプセルを製造した。成分 mg／カプセル活性成分、塩として 0.5 乳糖 325.0 殿粉 104.5 ステアリン酸マグネシウム 5.0 合計435.0 更に多量の活性成分を含む他カプセル処方物
は次の通りである。

【表】して

【表】それぞれの場合、活性成分を乳糖、殿粉およ
びステアリン酸マグネシウムと混合し、得た混
合物をカプセル充填した。 (2) 錠剤１錠当たり0.5mgの活性成分を含む錠剤に対
する代表的処方は次の通りである。この処方は
リン酸二カルシウム量を調整することによつて
活性成分強度を変えることができる。成分 mg／錠 (1) 活性成分、塩として 0.5 (2) コーンスターチ 13.6 (3) コーンスターチ（ペースト） 3.4 (4) 乳糖 79.2 (5) リン酸二カルシウム 68.0 (6) ステアリン酸カルシウム 1.0 合計165.7 (1)、(2)、(4)および(5)を均一に混合する。(3)を
水中10％ペーストとして調製する。前記混合物
をスターチペーストと共に顆粒にし、得た湿つ
た塊を８メツシユスクリーンを通過させた。得
た湿つた顆粒を乾燥し、12メツシユスクリーン
でサイズを揃えた。得た乾燥顆粒をステアリン
酸カルシウムと混合し、圧縮した。 1.0mg、2.0mg、および5.0mgの活性成分を含む
他の錠剤処方物を次の通りにして製造した。 (3) 注用 0.05％滅菌溶液成分 mg/c.c. 活性成分、塩として 0.5 防腐剤（例えばクロロブタノール）
0.0125w/ml% 注用水適量溶液を調製し、過により澄明にし、バイア
ルにつめ、シールし、加圧した。 (4) 坐薬成分活性成分 0.10 カルボワツクスポリエチレングリコール1000
75.00 カルボワツクスポリエチレングリコール4000
25.00 ２つのカルボワツクス物質から溶融物を作
り、これに活性成分を加えて完全に混合し、そ
れから1.0ｇ容量の型に注ぎ入れて放冷した。
各々の坐薬は1.0mgの活性成分を含んでいた。この発明の様々な修正および均等方法、均等物
は当業者に明らかであり、その精神または範囲か
ら離れることなくこの発明の方法および組成物に
おいてなしうる。

Claims

【特許請求の範囲】１式：（式中R¹はハロゲン原子であり、ｎは整数２〜４
である。）の化合物を水素化ホウ素ナトリウムで還元するこ
とからなる式：（式中R¹とｎは前記定義通りである。）の１・４−（または３−）−ジ置換ピペリジン類の
製法。