JPS6131119B2 - - Google Patents
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- Publication number
- JPS6131119B2 JPS6131119B2 JP60147216A JP14721685A JPS6131119B2 JP S6131119 B2 JPS6131119 B2 JP S6131119B2 JP 60147216 A JP60147216 A JP 60147216A JP 14721685 A JP14721685 A JP 14721685A JP S6131119 B2 JPS6131119 B2 JP S6131119B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- compound
- alkyl group
- methylpropanoyl
- hydrogen atom
- group
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired
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- Pyrrole Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
Description
【発明の詳細な説明】
本発明は、抗高血圧作用を有する新規で有用な
１−（３−メルカプト−２−メチルプロパノイ
ル）プロリルアミノ酸類に関する。
１−（３−メルカプト−２−メチルプロパノイ
ル）プロリルアミノ酸類に関する。
近年、Cushmanらは、種々のメルカプトアル
カノイルアミノ酸類を合成し、そのin vitroに於
けるアンジオテンシン変換酵素阻害作用を検討し
た結果、１−（Ｄ−３−メルカプト−２−メチル
プロパノイル）−Ｌ−プロリン（SQ−14225）の
作用が特に優れていると報告している
［Biochemistry、16、5484（1977）］。更に、SQ−
14225がin vivoに於いても優れたアンジオテンシ
ン変換酵素阻害作用を示し、かつ実験高血圧動物
に於いてこの阻害作用に基づく抗高血圧作用を示
すことを報告している［Science、196、441
（1977）］。また特開昭52−116457号公報には、SQ
−14225及び関連化合物が開示されている。
カノイルアミノ酸類を合成し、そのin vitroに於
けるアンジオテンシン変換酵素阻害作用を検討し
た結果、１−（Ｄ−３−メルカプト−２−メチル
プロパノイル）−Ｌ−プロリン（SQ−14225）の
作用が特に優れていると報告している
［Biochemistry、16、5484（1977）］。更に、SQ−
14225がin vivoに於いても優れたアンジオテンシ
ン変換酵素阻害作用を示し、かつ実験高血圧動物
に於いてこの阻害作用に基づく抗高血圧作用を示
すことを報告している［Science、196、441
（1977）］。また特開昭52−116457号公報には、SQ
−14225及び関連化合物が開示されている。
本発明者らは、より優れた薬理学的性質を有す
るSQ−14225関連化合物を見いだすべく鋭意研究
の結果、SQ−14225及びその誘導体のプロリン部
分のカルボキシル基をアミノ酸とのアミド結合に
変換させることにより、その抗高血圧作用がより
緩和で、かつ持続時間の長いものになることを見
いだし、本発明を完成した。
るSQ−14225関連化合物を見いだすべく鋭意研究
の結果、SQ−14225及びその誘導体のプロリン部
分のカルボキシル基をアミノ酸とのアミド結合に
変換させることにより、その抗高血圧作用がより
緩和で、かつ持続時間の長いものになることを見
いだし、本発明を完成した。
本発明は、一般式（）
［式中、Ｒは水素原子、低級アルキル基又はフエ
ニル（低級）アルキル基を意味し、R1は水素原
子、R4CO−又はR5S−を意味し、R2は水素原子
を意味し、R3は水素原子、、低級アルキル基、フ
エニル（低級）アルコキシ（低級）アルキル基、
Ｎ−ニトログアニジノ（低級）アルキル基、フエ
ニル（低級）アルコキシカルボニル基（低級）ア
ルキル基又はインドリル（低級）アルキル基を意
味するか、あるいはR2、R3は隣接する窒素原子
及び炭素原子とともにピロリジン環を形成しても
よい。但し、R4は低級アルキル基を意味し、 を意味する。］ で表される１−（３−メルカプト−２−メチルプ
ロパノイル）プロリルアミノ酸類及びその塩類並
びにその製造方法を提供するものである。
ニル（低級）アルキル基を意味し、R1は水素原
子、R4CO−又はR5S−を意味し、R2は水素原子
を意味し、R3は水素原子、、低級アルキル基、フ
エニル（低級）アルコキシ（低級）アルキル基、
Ｎ−ニトログアニジノ（低級）アルキル基、フエ
ニル（低級）アルコキシカルボニル基（低級）ア
ルキル基又はインドリル（低級）アルキル基を意
味するか、あるいはR2、R3は隣接する窒素原子
及び炭素原子とともにピロリジン環を形成しても
よい。但し、R4は低級アルキル基を意味し、 を意味する。］ で表される１−（３−メルカプト−２−メチルプ
ロパノイル）プロリルアミノ酸類及びその塩類並
びにその製造方法を提供するものである。
式（）の化合物は２個以上の不斉炭素原子を
有する。即ち、３−メルカプト−２−メチルプロ
パノイル基に於ける２位の炭素原子、プロリンの
２位の炭素原子及びR3が水素原子以外の基であ
るとき、これが結合している炭素原子は不斉であ
る。従つて、本発明の化合物は立体異性体又はそ
れらの混合物として存在する。これらはいずれも
本発明に包含される。
有する。即ち、３−メルカプト−２−メチルプロ
パノイル基に於ける２位の炭素原子、プロリンの
２位の炭素原子及びR3が水素原子以外の基であ
るとき、これが結合している炭素原子は不斉であ
る。従つて、本発明の化合物は立体異性体又はそ
れらの混合物として存在する。これらはいずれも
本発明に包含される。
本発明の化合物（）及びその塩類は、主とし
てアンジオテンシン変換酵素阻害作用に基づく、
優れた抗高血圧作用を有し、抗高血圧剤として有
用である。その緩和で、持続時間の長い抗高血圧
作用から安定した血圧降下が期待でき、臨床適応
上、非常に有用であると考えられる。即ち、急激
な血圧下降にする臨床上の不都合さの解消及び服
用回数の減少が期待される。
てアンジオテンシン変換酵素阻害作用に基づく、
優れた抗高血圧作用を有し、抗高血圧剤として有
用である。その緩和で、持続時間の長い抗高血圧
作用から安定した血圧降下が期待でき、臨床適応
上、非常に有用であると考えられる。即ち、急激
な血圧下降にする臨床上の不都合さの解消及び服
用回数の減少が期待される。
本発明化合物のうちで好適なものは、式（）
に於いて、R2が水素原子で、R3が炭素原子数１
〜４の低級アルキル基又は３−インドリルメチル
基である化合物である。
に於いて、R2が水素原子で、R3が炭素原子数１
〜４の低級アルキル基又は３−インドリルメチル
基である化合物である。
更に好適なものは、式（）に於いて、R2及
びR3が上記のものであり、Ｒが水素原子又は低
級アルキル基（特にメチル基、エチル基）である
化合物である。
びR3が上記のものであり、Ｒが水素原子又は低
級アルキル基（特にメチル基、エチル基）である
化合物である。
前述したように、式（）の化合物は、２個以
上の不斉炭素原子を有する。これら不斉炭素原子
に於ける立体配置としてはＤ型、Ｌ型及びDL型
のいずれであることもできるが、３−メルカプト
−２−メチルプロパノイル基に於ける２位の炭素
原子の立体配置はＤ型が、またプロリンの２位の
炭素原子及びR3が結合している炭素原子の立体
配置はＬ型が好ましい。
上の不斉炭素原子を有する。これら不斉炭素原子
に於ける立体配置としてはＤ型、Ｌ型及びDL型
のいずれであることもできるが、３−メルカプト
−２−メチルプロパノイル基に於ける２位の炭素
原子の立体配置はＤ型が、またプロリンの２位の
炭素原子及びR3が結合している炭素原子の立体
配置はＬ型が好ましい。
本発明の化合物のうち特に好適なものとして、
例えば次のものが挙げられる。
例えば次のものが挙げられる。
１−（Ｄ−３−アセチルチオ−２−メチルプロ
パノイル）−Ｌ−プロリル−Ｌ−トリプトフア
ン・エチルエステル（実施例12の化合物） 本発明の化合物（）は、式（） （式中、R1は前掲に同じものを意味する。） で表される化合物又はそのカルボキシル基に於け
る反応性誘導体と、式（） （式中、Ｒ、R2及びR3は前掲に同じものを意味す
る。） で表される化合物とを反応させることにより得ら
れる。
パノイル）−Ｌ−プロリル−Ｌ−トリプトフア
ン・エチルエステル（実施例12の化合物） 本発明の化合物（）は、式（） （式中、R1は前掲に同じものを意味する。） で表される化合物又はそのカルボキシル基に於け
る反応性誘導体と、式（） （式中、Ｒ、R2及びR3は前掲に同じものを意味す
る。） で表される化合物とを反応させることにより得ら
れる。
本反応は、ペプチドの分野に於ける公知の方法
に従つて行うことができる。例えば、化合物
（）を用いる場合には、ジシクロヘキシルカル
ボジイミドのような縮合剤の存在下に有利に行わ
れる。また、化合物（）のカルボキシル基に於
ける反応性誘導体としては、酸ハライド、酸アチ
ド、混合酸無水物、活性エステル、活性アミド等
が好適に用いられる。本反応は通常、溶媒中、−
40゜〜40℃で行われる。使用する溶媒は原料化合
物の種類等に従つて適宜選択されるべきである
が、例えば、テラヒドロフラン、ジオキサン、ク
ロロホルム、ジクロルメタン、酢酸エチル、アセ
トン、アセトニトリル、ジメチルホルムアミド、
ヘキサメチルホスホルアミド、水が挙げられる。
これらの溶媒は、それぞれ単独で、又は２種以上
混合して使用できる。また、反応副生物として酸
が生じる場合には、酸受容体としての塩基の存在
下に行うのが好ましい。塩基としては、例えば重
炭酸ナトリウム、重炭酸カリウム等の重炭酸アル
カリ、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等の炭酸ア
ルカリあるいはトリエチルアミン、Ｎ−メチルモ
ルホリン、Ｎ・Ｎ−ジメチルアニリン等の有機塩
基が挙げられる。化合物（）は酸付加塩の形で
使用することもできる。
に従つて行うことができる。例えば、化合物
（）を用いる場合には、ジシクロヘキシルカル
ボジイミドのような縮合剤の存在下に有利に行わ
れる。また、化合物（）のカルボキシル基に於
ける反応性誘導体としては、酸ハライド、酸アチ
ド、混合酸無水物、活性エステル、活性アミド等
が好適に用いられる。本反応は通常、溶媒中、−
40゜〜40℃で行われる。使用する溶媒は原料化合
物の種類等に従つて適宜選択されるべきである
が、例えば、テラヒドロフラン、ジオキサン、ク
ロロホルム、ジクロルメタン、酢酸エチル、アセ
トン、アセトニトリル、ジメチルホルムアミド、
ヘキサメチルホスホルアミド、水が挙げられる。
これらの溶媒は、それぞれ単独で、又は２種以上
混合して使用できる。また、反応副生物として酸
が生じる場合には、酸受容体としての塩基の存在
下に行うのが好ましい。塩基としては、例えば重
炭酸ナトリウム、重炭酸カリウム等の重炭酸アル
カリ、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等の炭酸ア
ルカリあるいはトリエチルアミン、Ｎ−メチルモ
ルホリン、Ｎ・Ｎ−ジメチルアニリン等の有機塩
基が挙げられる。化合物（）は酸付加塩の形で
使用することもできる。
式（）に於いてR1が水素原子である本発明
の化合物は、例えば、上記方法に従つて製造され
るR1がアセチル基である化合物を水酸化アルカ
リで処理することにより好適に得られる。またＲ
が水素原子である本発明の化合物は、例えば、上
記方法に従つて製造されるＲがtert−ブチル基で
ある化合物をトリフルオロ酢酸で処理することに
よつても得られる。
の化合物は、例えば、上記方法に従つて製造され
るR1がアセチル基である化合物を水酸化アルカ
リで処理することにより好適に得られる。またＲ
が水素原子である本発明の化合物は、例えば、上
記方法に従つて製造されるＲがtert−ブチル基で
ある化合物をトリフルオロ酢酸で処理することに
よつても得られる。
R1が水素原子である化合物（）は、以下の
方法により各種の誘導体に変換することができ
る。即ち、R4COOH［式中、R4は前掲に同じも
のを意味する。］で表される化合物又はその反応
性誘導体と常法に従つて反応させることにより、
R1がR4CO−（式中、R1は前掲に同じものを意味
する。）である化合物（）に導くことができ
る。また、R1が水素原子である化合物（Ｉ）を
常法に従つて酸化することによりジスルフイド体
（）に導くことができる。
方法により各種の誘導体に変換することができ
る。即ち、R4COOH［式中、R4は前掲に同じも
のを意味する。］で表される化合物又はその反応
性誘導体と常法に従つて反応させることにより、
R1がR4CO−（式中、R1は前掲に同じものを意味
する。）である化合物（）に導くことができ
る。また、R1が水素原子である化合物（Ｉ）を
常法に従つて酸化することによりジスルフイド体
（）に導くことができる。
本発明の化合物（）はまた、式（）
（式中、Ｒ、R2及びR3は前掲に同じものを意味す
る。） で表される化合物と式（） （式中、R1は前掲に同じものを意味する。） で表される化合物又はその反応性誘導体とを常法
に従つて反応させることによつても得られる。
る。） で表される化合物と式（） （式中、R1は前掲に同じものを意味する。） で表される化合物又はその反応性誘導体とを常法
に従つて反応させることによつても得られる。
上記各反応により生成する本発明の化合物
（）は、抽出、クロマトグラフイー、再結晶等
の常法により単離、精製することができる。
（）は、抽出、クロマトグラフイー、再結晶等
の常法により単離、精製することができる。
上記製造方法に於ける原料化合物、即ち式
（）、（）、（）又は（）の化合物は、ラセ
ミ体であつても立体異性体であつてもよい。しか
し、所望の立体異性体を得るためには、原料化合
物（）、（）及び（）に於けるプロリン部分
及びR3が結合している炭素原子の立体配置は、
目的物のそれに一致させておくことが望ましい。
（）、（）、（）又は（）の化合物は、ラセ
ミ体であつても立体異性体であつてもよい。しか
し、所望の立体異性体を得るためには、原料化合
物（）、（）及び（）に於けるプロリン部分
及びR3が結合している炭素原子の立体配置は、
目的物のそれに一致させておくことが望ましい。
式（）に於いてＲが水素原子である化合物
は、種々の無機塩基又は有機塩基と塩を形成す
る。これらの生理的に許容される塩類も本発明に
包含される。
は、種々の無機塩基又は有機塩基と塩を形成す
る。これらの生理的に許容される塩類も本発明に
包含される。
本発明の化合物（）及びその塩類は、SQ−
14225又はその誘導体に比べて、より緩和で、か
つ持続時間の長い抗高血圧作用を有する。
14225又はその誘導体に比べて、より緩和で、か
つ持続時間の長い抗高血圧作用を有する。
このように、本発明の化合物（）及びその塩
類は、優れた抗高血圧作用を示すので、抗高血圧
剤として高血圧症の治療に用いることができる。
特に、レニン・アンジオテンシン系の亢進に基づ
く高血圧症の治療に有用である。その投与形態と
しては、経口投与、非経口投与、直腸内投与のい
ずれでもよいが、経口投与が好ましい。本発明の
化合物又はその塩類の投与量は、化合物の種類、
投与方法、症状、年令等により異なるが、通常
0.2〜200mg／Kg／日、好ましくは１〜50mg／Kg／
日である。
類は、優れた抗高血圧作用を示すので、抗高血圧
剤として高血圧症の治療に用いることができる。
特に、レニン・アンジオテンシン系の亢進に基づ
く高血圧症の治療に有用である。その投与形態と
しては、経口投与、非経口投与、直腸内投与のい
ずれでもよいが、経口投与が好ましい。本発明の
化合物又はその塩類の投与量は、化合物の種類、
投与方法、症状、年令等により異なるが、通常
0.2〜200mg／Kg／日、好ましくは１〜50mg／Kg／
日である。
以下に実施例を挙げて本発明を更に具体的に説
明するが、本発明はこれら実施例に限定されるも
のではない。なお、融点の後のカツコ内の溶媒は
再結晶溶媒を表す。
明するが、本発明はこれら実施例に限定されるも
のではない。なお、融点の後のカツコ内の溶媒は
再結晶溶媒を表す。
実施例 １
１−（Ｄ−３−アセチルチオ−２−メチルプロ
パノイル）−Ｌ−プロリルグリシン・エチルエ
ステル： １−（Ｄ−３−アセチルチオ−２−メチルプロ
パノイル）−Ｌ−プロリン1.0ｇを無水テトラヒド
ロフラン20mlに溶解させ、次いでＮ−メチルモル
ホリン0.39ｇを加える。この溶液を撹拌しながら
−20゜〜−15℃でクロル炭酸フエニル0.61ｇを加
え、５分後にグリシン・エチルエステル塩酸塩
0.54ｇとＮ−メチルモルホリン0.39ｇを含む無水
テトラヒドロフラン20mlの混合溶液を加える。こ
れを−20゜〜−15℃に保ちながら１時間撹拌後、
更に室温で一夜撹拌する。
パノイル）−Ｌ−プロリルグリシン・エチルエ
ステル： １−（Ｄ−３−アセチルチオ−２−メチルプロ
パノイル）−Ｌ−プロリン1.0ｇを無水テトラヒド
ロフラン20mlに溶解させ、次いでＮ−メチルモル
ホリン0.39ｇを加える。この溶液を撹拌しながら
−20゜〜−15℃でクロル炭酸フエニル0.61ｇを加
え、５分後にグリシン・エチルエステル塩酸塩
0.54ｇとＮ−メチルモルホリン0.39ｇを含む無水
テトラヒドロフラン20mlの混合溶液を加える。こ
れを−20゜〜−15℃に保ちながら１時間撹拌後、
更に室温で一夜撹拌する。
不溶物を濾別し、濾液を減圧で濃縮した後、残
渣をジクロルメタンに溶解させる。この溶液を
1N水酸化ナトリウム、水、1N塩酸及び水で順次
洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥する。ジ
クロルメタンを減圧で留去し、残渣をシリカゲル
カラムクロマトグラフイーに付し、クロロホルム
で溶出して目的化合物0.8ｇを得る。
渣をジクロルメタンに溶解させる。この溶液を
1N水酸化ナトリウム、水、1N塩酸及び水で順次
洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥する。ジ
クロルメタンを減圧で留去し、残渣をシリカゲル
カラムクロマトグラフイーに付し、クロロホルム
で溶出して目的化合物0.8ｇを得る。
IR νnaxcm-1：3270、1740、1680、1630、1620.
実施例 ２
１−（３−アセチルチオ−２−メチルプロパノ
イル）−Ｌ−プロリルグリシン・エチルエステ
ル： 実施例１に於ける１−（Ｄ−３−アセチルチオ
−２−メチルプロパノイル）−Ｌ−プロリンの代
わりに１−（３−アセチルチオ−２−メチルプロ
パノイル）−Ｌ−プロリンを用い、実施例１と同
様に反応・処理して目的化合物を得る。
イル）−Ｌ−プロリルグリシン・エチルエステ
ル： 実施例１に於ける１−（Ｄ−３−アセチルチオ
−２−メチルプロパノイル）−Ｌ−プロリンの代
わりに１−（３−アセチルチオ−２−メチルプロ
パノイル）−Ｌ−プロリンを用い、実施例１と同
様に反応・処理して目的化合物を得る。
実施例 ３
１−（Ｄ−３−アセチルチオ−２−メチルプロ
パノイル）−Ｌ−プロリル−Ｌ−アラニン・エ
チルエステル： 実施例１に於けるグリシン・エチルエステル塩
酸塩の代わりにＬ−アラニン・エチルエステル塩
酸塩を用い、実施例１と同様に反応・処理して目
的化合物を得る。
パノイル）−Ｌ−プロリル−Ｌ−アラニン・エ
チルエステル： 実施例１に於けるグリシン・エチルエステル塩
酸塩の代わりにＬ−アラニン・エチルエステル塩
酸塩を用い、実施例１と同様に反応・処理して目
的化合物を得る。
IR νnaxcm-1：3250、1725、1675、1610.
実施例 ４
１−（Ｄ−３−アセチルチオ−２−メチルプロ
パノイル）−Ｌ−プロリル−Ｌ−プロリン・ベ
ンジルエステル 実施例１に於けるグリシン・エチルエステル塩
酸塩の代わりにＬ−プロリン・ベンジルエステル
塩酸塩を用い、実施例１と同様に反応・処理して
目的化合物を得る。
パノイル）−Ｌ−プロリル−Ｌ−プロリン・ベ
ンジルエステル 実施例１に於けるグリシン・エチルエステル塩
酸塩の代わりにＬ−プロリン・ベンジルエステル
塩酸塩を用い、実施例１と同様に反応・処理して
目的化合物を得る。
IR νnaxcm-1：1730、1680、1650（sh）、1630.
実施例 ５
１−（Ｄ−３−アセチルチオ−２−メチルプロ
パノイル）−Ｌ−プロリル−Ｌ−アスパラギン
酸・α、β−ジベンジルエステル： 実施例１に於けるグリシン・エチルエステル塩
酸塩の代わりにＬ−アスパラギン酸・α、β−ジ
ベンジルエステル・ｐ−トルエンスルホン酸塩を
用い、実施例１と同様に反応・処理して目的化合
物を得る。
パノイル）−Ｌ−プロリル−Ｌ−アスパラギン
酸・α、β−ジベンジルエステル： 実施例１に於けるグリシン・エチルエステル塩
酸塩の代わりにＬ−アスパラギン酸・α、β−ジ
ベンジルエステル・ｐ−トルエンスルホン酸塩を
用い、実施例１と同様に反応・処理して目的化合
物を得る。
IR νnaxcm-1：3250、1725、1685、1630.
実施例 ６
１−（Ｄ−３−アセチルチオ−２−メチルプロ
パノイル）−Ｌ−プロリル−Ｌ−ロイシン・
tert−ブチルエステル： １−（Ｄ−３−アセチルチオ−２−メチルプロ
パノイル）−Ｌ−プロリン2.65ｇを無水テトラヒ
ドロフラン50mlに溶解させ、次いでＮ−メチルモ
ルホリン1.03ｇを加える。この溶液を撹拌しなが
ら−20゜〜−15℃でクロル炭酸フエニル1.61ｇを
加える。５分後、Ｌ−ロイシン・tert−ブチルエ
ステル塩酸塩2.28ｇとＮ−メチルモルホリン1.03
ｇとの無水テトラヒドロフラン（30ml）混合溶液
を振盪しながら加え、−20゜〜−15℃で１時間、
更に室温で一夜撹拌する。
パノイル）−Ｌ−プロリル−Ｌ−ロイシン・
tert−ブチルエステル： １−（Ｄ−３−アセチルチオ−２−メチルプロ
パノイル）−Ｌ−プロリン2.65ｇを無水テトラヒ
ドロフラン50mlに溶解させ、次いでＮ−メチルモ
ルホリン1.03ｇを加える。この溶液を撹拌しなが
ら−20゜〜−15℃でクロル炭酸フエニル1.61ｇを
加える。５分後、Ｌ−ロイシン・tert−ブチルエ
ステル塩酸塩2.28ｇとＮ−メチルモルホリン1.03
ｇとの無水テトラヒドロフラン（30ml）混合溶液
を振盪しながら加え、−20゜〜−15℃で１時間、
更に室温で一夜撹拌する。
不溶物を濾別し、濾液を減圧で濃縮した後、残
渣をクロロホルムに溶解させる。この溶液を1N
水酸化ナトリウム、水、10％クエン酸及び水で順
次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を
減圧で留去する。残渣をシリカゲルカラムクロマ
トグラフイーに付し、クロロホルム−メタノール
（99：１）で溶出して目的化合物2.7ｇを得る。融
点113〜115℃（ジエチルエーテル−ｎ−ヘキサ
ン） IR νＫＢｒ ｎａｘcm-1：3230、1725、1685、1660、16
10. 実施例 ７ １−（Ｄ−３−アセチルチオ−２−メチルプロ
パノイル）−Ｌ−プロリル−Ｌ−ロイシン： １−（Ｄ−３−アセチルチオ−２−メチルプロ
パノイル）−Ｌ−プロリル−Ｌ−ロイシン・tert
−ブチルエステル2.0ｇをアニソール18mlとトリ
フルオロ酢酸37mlとの混合溶液に溶解させ、室温
で１時間放置した後、減圧で濃縮乾固する。
渣をクロロホルムに溶解させる。この溶液を1N
水酸化ナトリウム、水、10％クエン酸及び水で順
次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を
減圧で留去する。残渣をシリカゲルカラムクロマ
トグラフイーに付し、クロロホルム−メタノール
（99：１）で溶出して目的化合物2.7ｇを得る。融
点113〜115℃（ジエチルエーテル−ｎ−ヘキサ
ン） IR νＫＢｒ ｎａｘcm-1：3230、1725、1685、1660、16
10. 実施例 ７ １−（Ｄ−３−アセチルチオ−２−メチルプロ
パノイル）−Ｌ−プロリル−Ｌ−ロイシン： １−（Ｄ−３−アセチルチオ−２−メチルプロ
パノイル）−Ｌ−プロリル−Ｌ−ロイシン・tert
−ブチルエステル2.0ｇをアニソール18mlとトリ
フルオロ酢酸37mlとの混合溶液に溶解させ、室温
で１時間放置した後、減圧で濃縮乾固する。
残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフイーに
付し、クロロホルム−メタノール（95：５）で溶
出する。溶出液を減圧で濃縮し、残渣をジエチル
エーテル−ｎ−ヘキサンで結晶化させ、目的化合
物1.1ｇを得る。融点59〜62℃ IR νＫＢｒ ｎａｘcm-1：1680、1640、1610（sh）． 実施例 ８ １−（Ｄ−３−アセチルチオ−２−メチルプロ
パノイル）−Ｌ−プロリルグリシン・tert−ブ
チルエステル： 実施例６に於けるＬ−ロイシン・tert−ブチル
エステル塩酸塩の代わりにグリシン・tert−ブチ
ルエステル塩酸塩を用い、実施例６と同様に反
応・処理して目的化合物を得る。融点119〜120.5
℃（ジエチルエーテル−ｎ−ヘキサン） IR νＫＢｒ ｎａｘcm-1：3230、1715、1675、1620. 実施例 ９ １−（Ｄ−３−アセチルチオ−２−メチルプロ
パノイル）−Ｌ−プロリルグリシン： １−（Ｄ−３−アセチルチオ−２−メチルプロ
パノイル）−Ｌ−プロリルグリシン・tert−ブチ
ルエステル3.5ｇを用い、実施例７の第１パラグ
ラフと同様に反応・処理する。残渣をシリカゲル
カラムクロマトグラフイーに付し、クロロホルム
−メタノール（98：２）で溶出する。溶出液を減
圧で濃縮し、残渣をジクロルメタン−ジエチルエ
ーテル−ｎ−ヘキサンの混合溶媒から再結晶して
目的化合物2.15ｇを得る。融点132〜133℃ IR νＫＢｒ ｎａｘcm-1：3240、1710、1680、1670（sh
）、
1590. 実施例 10 １−（Ｄ−３−アセチルチオ−２−メチルプロ
パノイル）−Ｌ−プロリル−Ｏ−ベンジル−Ｌ
−トレオニン・ベンジルエステル： 実施例１に於けるグリシン・エチルエステル塩
酸塩の代わりにＯ−ベンジル−Ｌ−トレオニン・
ベンジルエステル・シユウ酸塩を用い、実施例１
と同様に反応・処理して目的化合物を得る。
付し、クロロホルム−メタノール（95：５）で溶
出する。溶出液を減圧で濃縮し、残渣をジエチル
エーテル−ｎ−ヘキサンで結晶化させ、目的化合
物1.1ｇを得る。融点59〜62℃ IR νＫＢｒ ｎａｘcm-1：1680、1640、1610（sh）． 実施例 ８ １−（Ｄ−３−アセチルチオ−２−メチルプロ
パノイル）−Ｌ−プロリルグリシン・tert−ブ
チルエステル： 実施例６に於けるＬ−ロイシン・tert−ブチル
エステル塩酸塩の代わりにグリシン・tert−ブチ
ルエステル塩酸塩を用い、実施例６と同様に反
応・処理して目的化合物を得る。融点119〜120.5
℃（ジエチルエーテル−ｎ−ヘキサン） IR νＫＢｒ ｎａｘcm-1：3230、1715、1675、1620. 実施例 ９ １−（Ｄ−３−アセチルチオ−２−メチルプロ
パノイル）−Ｌ−プロリルグリシン： １−（Ｄ−３−アセチルチオ−２−メチルプロ
パノイル）−Ｌ−プロリルグリシン・tert−ブチ
ルエステル3.5ｇを用い、実施例７の第１パラグ
ラフと同様に反応・処理する。残渣をシリカゲル
カラムクロマトグラフイーに付し、クロロホルム
−メタノール（98：２）で溶出する。溶出液を減
圧で濃縮し、残渣をジクロルメタン−ジエチルエ
ーテル−ｎ−ヘキサンの混合溶媒から再結晶して
目的化合物2.15ｇを得る。融点132〜133℃ IR νＫＢｒ ｎａｘcm-1：3240、1710、1680、1670（sh
）、
1590. 実施例 10 １−（Ｄ−３−アセチルチオ−２−メチルプロ
パノイル）−Ｌ−プロリル−Ｏ−ベンジル−Ｌ
−トレオニン・ベンジルエステル： 実施例１に於けるグリシン・エチルエステル塩
酸塩の代わりにＯ−ベンジル−Ｌ−トレオニン・
ベンジルエステル・シユウ酸塩を用い、実施例１
と同様に反応・処理して目的化合物を得る。
IR νnaxcm-1：3270、1735、1680、1620.
実施例 11
１−（Ｄ−３−アセチルチオ−２−メチルプロ
パノイル）−Ｌ−プロリル−ＮG−ニトロ−Ｌ−
アルギニン・ベンジルエステル： １−（Ｄ−３−アセチルチオ−２−メチルプロ
パノイル）−Ｌ−プロリン1.0ｇを無水テトラヒド
ロフラン20mlに溶解させ、次いでＮ−メチルモル
ホリン0.39ｇを加える。この溶液を撹拌しながら
−20゜〜−15℃でクロル炭酸フエニル0.61ｇを加
え、５分後にＮG−ニトロ−Ｌ−アルギニン・ベ
ンジルエステル・ジｐ−トルエンスルホン酸塩
2.54ｇをＮ−メチルモルホリン0.78ｇとの無水テ
トラヒドロフラン（20ml）混合溶液を加え、−20
゜〜−15℃で１時間、更に室温で一夜撹拌する。
不溶物を濾別し、濾液を減圧で濃縮した後、残渣
をクロロホルムに溶解させ、1N水酸化ナトリウ
ム、次いで水で洗浄する。クロロホルム溶液を無
水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧で留去
し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフイー
に付す。クロロホルム−メタノール（98：２）で
溶出して目的化合物1.2ｇを得る。
パノイル）−Ｌ−プロリル−ＮG−ニトロ−Ｌ−
アルギニン・ベンジルエステル： １−（Ｄ−３−アセチルチオ−２−メチルプロ
パノイル）−Ｌ−プロリン1.0ｇを無水テトラヒド
ロフラン20mlに溶解させ、次いでＮ−メチルモル
ホリン0.39ｇを加える。この溶液を撹拌しながら
−20゜〜−15℃でクロル炭酸フエニル0.61ｇを加
え、５分後にＮG−ニトロ−Ｌ−アルギニン・ベ
ンジルエステル・ジｐ−トルエンスルホン酸塩
2.54ｇをＮ−メチルモルホリン0.78ｇとの無水テ
トラヒドロフラン（20ml）混合溶液を加え、−20
゜〜−15℃で１時間、更に室温で一夜撹拌する。
不溶物を濾別し、濾液を減圧で濃縮した後、残渣
をクロロホルムに溶解させ、1N水酸化ナトリウ
ム、次いで水で洗浄する。クロロホルム溶液を無
水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧で留去
し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフイー
に付す。クロロホルム−メタノール（98：２）で
溶出して目的化合物1.2ｇを得る。
IR νnaxcm-1：3250、1725、1675、1605.
実施例 12
１−（Ｄ−３−アセチルチオ−２−メチルプロ
パノイル）−Ｌ−プロリル−Ｌ−トリプトフア
ン・エチルエステル： １−（Ｄ−３−アセチルチオ−２−メチルプロ
パノイル）−Ｌ−プロリン1.0ｇ及びＬ−トリプト
フアン・エチルエステル塩酸塩1.03ｇを用い、実
施例１の第１パラグラフと同様に反応させる。不
溶物を濾別し、濾液を減圧で濃縮した後、残渣を
クロロホルムに溶解させる。この溶液を1N水酸
化ナトリウム、次いで水で洗浄した後、無水硫酸
ナトリウムで乾燥する。溶媒を減圧で留去し、残
渣をシリカゲルカラムクロマトグラフイーに付
し、クロロホルムで溶出して目的化合物1.32ｇを
得る。
パノイル）−Ｌ−プロリル−Ｌ−トリプトフア
ン・エチルエステル： １−（Ｄ−３−アセチルチオ−２−メチルプロ
パノイル）−Ｌ−プロリン1.0ｇ及びＬ−トリプト
フアン・エチルエステル塩酸塩1.03ｇを用い、実
施例１の第１パラグラフと同様に反応させる。不
溶物を濾別し、濾液を減圧で濃縮した後、残渣を
クロロホルムに溶解させる。この溶液を1N水酸
化ナトリウム、次いで水で洗浄した後、無水硫酸
ナトリウムで乾燥する。溶媒を減圧で留去し、残
渣をシリカゲルカラムクロマトグラフイーに付
し、クロロホルムで溶出して目的化合物1.32ｇを
得る。
IR νnaxcm-1：3260、1730、1675、1615.
実施例 13
１−（Ｄ−３−メルカプト−２−メチルプロパ
ノイル）−Ｌ−プロリルグリシン： １−（Ｄ−３−アセチルチオ−２−メチルプロ
パノイル）−Ｌ−プロリルグリシン1.0ｇを窒素気
流中、水20mlに溶解させ、5N水酸化ナトリウム
を用いて、この溶液のPHを13に1.5時間保つ。濃
硫酸で溶液のPHを２に調整し、食塩を飽和後、酢
酸エチルで抽出する。有機層を無水硫酸ナトリウ
ムで乾燥後、溶媒を減圧で留去して目的化合物
0.75ｇを得る。
ノイル）−Ｌ−プロリルグリシン： １−（Ｄ−３−アセチルチオ−２−メチルプロ
パノイル）−Ｌ−プロリルグリシン1.0ｇを窒素気
流中、水20mlに溶解させ、5N水酸化ナトリウム
を用いて、この溶液のPHを13に1.5時間保つ。濃
硫酸で溶液のPHを２に調整し、食塩を飽和後、酢
酸エチルで抽出する。有機層を無水硫酸ナトリウ
ムで乾燥後、溶媒を減圧で留去して目的化合物
0.75ｇを得る。
ここに得られた化合物0.50ｇを水50mlに溶解さ
せ、水酸化カルシウム68mgを加え、この溶液を凍
結乾燥して目的化合物のカルシウム塩を得る。
せ、水酸化カルシウム68mgを加え、この溶液を凍
結乾燥して目的化合物のカルシウム塩を得る。
IR νＫＢｒ ｎａｘcm-1：3370、1600、1430.
実施例 14
１・1′−［３・3′−ジチオビス（Ｄ−２−メチ
ルプロパノイル）］−ビス（Ｌ−プロリルグリシ
ン）： １−（Ｄ−３−メルカプト−２−メチルプロパ
ノイル）−Ｌ−プロリルグリシン0.15ｇを水20ml
に溶解させ、1N水酸化ナトリウムでPH6.5に調整
する。この溶液のPHを6.5に調整しながら、氷続
性黄色を呈するまで、ヨウ素のエタノール溶液を
滴下する。次いでチオ硫酸ナトリウムの小片を加
えて色を消失させる。
ルプロパノイル）］−ビス（Ｌ−プロリルグリシ
ン）： １−（Ｄ−３−メルカプト−２−メチルプロパ
ノイル）−Ｌ−プロリルグリシン0.15ｇを水20ml
に溶解させ、1N水酸化ナトリウムでPH6.5に調整
する。この溶液のPHを6.5に調整しながら、氷続
性黄色を呈するまで、ヨウ素のエタノール溶液を
滴下する。次いでチオ硫酸ナトリウムの小片を加
えて色を消失させる。
反応液を濃塩酸で酸性にし、食塩を飽和させて
酢酸エチルで抽出する。有機層を飽和食塩水で洗
浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧で濃縮
乾固して目的化合物を得る。
酢酸エチルで抽出する。有機層を飽和食塩水で洗
浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧で濃縮
乾固して目的化合物を得る。
IR νnaxcm-1：3250、1720、1600.
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ 一般式 ［式中、Ｒは水素原子、低級アルキル基又はフエ
ニル（低級）アルキル基を意味し、R1は水素原
子、R4CO−又はR5S−を意味し、R2は水素原子
を意味し、R3は水素原子、、低級アルキル基、フ
エニル（低級）アルコキシ（低級）アルキル基、
Ｎ−ニトログアニジノ（低級）アルキル基、フエ
ニル（低級）アルコキシカルボニル（低級）アル
キル基又はインドリル（低級）アルキル基を意味
するか、あるいはR2、R3は隣接する窒素原子及
び炭素原子とともにピロリジン環を形成してもよ
い。 但し、R4は低級アルキル基を意味し、R5は を意味する。］ で表される化合物及びその塩類。 ２ R2が水素原子であり、R3が炭素原子数１〜
４の低級アルキル基である特許請求の範囲第１項
記載の化合物及びその塩類。 ３ R2が水素原子であり、R3が３−インドリル
メチル基である特許請求の範囲第１項記載の化合
物及びその塩類。 ４ Ｒが水素原子、メチル基又はエチル基である
特許請求の範囲第２項又は第３項記載の化合物及
びその塩類。 ５ ３−メルカプト−２−メチルプロパノイル基
に於ける２位の炭素原子の立体配置がＤ型で、プ
ロリンの２位の炭素原子及びR3が結合している
炭素原子の立体配置がＬ型である、特許請求の範
囲第１項〜第４項のいずれかに記載の化合物及び
その塩類。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP14721685A JPS6140300A (ja) | 1985-07-04 | 1985-07-04 | １−（３−メルカプト−２−メチルプロパノイル）プロリルアミノ酸類 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP14721685A JPS6140300A (ja) | 1985-07-04 | 1985-07-04 | １−（３−メルカプト−２−メチルプロパノイル）プロリルアミノ酸類 |
Related Parent Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP8280978A Division JPS559058A (en) | 1978-07-06 | 1978-07-06 | 1-(3-mercapto-2-methylpropanoyl)prolyl amino acid derivative |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS6140300A JPS6140300A (ja) | 1986-02-26 |
| JPS6131119B2 true JPS6131119B2 (ja) | 1986-07-17 |
Family
ID=15425194
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP14721685A Granted JPS6140300A (ja) | 1985-07-04 | 1985-07-04 | １−（３−メルカプト−２−メチルプロパノイル）プロリルアミノ酸類 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS6140300A (ja) |
-
1985
- 1985-07-04 JP JP14721685A patent/JPS6140300A/ja active Granted
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPS6140300A (ja) | 1986-02-26 |
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