JPS6132289B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

本発明は新規な被覆固形製剤の製造法に関す
る。 更に詳しくは、本発明は腸溶性高分子とグリセ
リンの中級脂肪酸モノエステルおよび／またはジ
エステルを、懸濁せしめた液を用いてコーチング
する被覆固形製剤の製造法に関する。 従来、被覆固形製剤の製造法において、皮膜形
成高分子と可塑剤としてグリセリンの高級脂肪酸
（炭素数14以上）エステルを用いて、有機溶媒ま
たは水に溶解または懸濁せしめた液を用いてコー
チングする方法は公知である。 例えば１）最新の製剤技術シリーズNo.１「医薬
品のコーテイング」日本工業技術連盟、昭和44年
発行；２）レミントンズ フアーマシユーテイカ
ル サイエンス（Remington’ｓ
Pharmaceutical Science），14版，Mack
Publishing Co.，1970年；には、いずれも可塑剤
としてグリセリンの高級脂肪酸エステル（特にス
テアリン酸）を用いた製剤例が記載されている。 更に、最近公開された特開昭56−104823号公報
には、可塑剤の一つとして「モノグリセライド」
が例示されている。しかしながら、明細書の記載
内容および従来技術からみて、「モノグリセライ
ド」は従来可塑剤として公知であつたグリセリン
の高級脂肪酸モノエステルである。 即ち、従来の先行技術において、皮膜形成性高
分子の水系懸濁、コーチング液にグリセリンの中
級脂肪酸モノおよび／またはジエステルを可塑剤
として添加使用した例はない。 本発明者らは、高分子粒子の水性懸濁コーチン
グ液に可塑剤として従来使用されたことのないグ
リセリンの中級脂肪酸（炭素数６〜10）モノエス
テル、ジエステルおよびこれらの混合物が、かか
る系の可塑剤として極めて優れていることを見出
し、本発明を完成した。 一般に、コーチング液は系として次の４種類に
分類される。 コーチング液媒体に、高分子および可塑剤が
ともに溶解 コーチング液媒体に、高分子は溶解するが、
可塑剤は不溶 コーチング液媒体に、高分子は不溶である
が、可塑剤は溶解 コーチング液媒体に、高分子および可塑剤が
ともに不溶 皮膜形成高分子および／あるいは可塑剤が溶解
している〜の系では、コーチング液媒体が可
塑剤と高分子の相溶を助ける働きをしているの
で、可塑化能が比較的貧弱な可塑剤でも該皮膜に
可塑性を付与し得る。これに対して、皮膜形成高
分子および可塑剤がコーチング液媒体に共に不溶
のの系において、形成される皮膜が可塑性を有
する為には、特に優れた可塑剤が必要である。
〜の系で可塑剤として有用なものでも、の系
で可塑剤として有用であるとは言えないが、一方
の系で有用な可塑剤は一般に〜の系でも有
用である。 本発明は、の系で工業的に実施可能であり、
その点で特に優れている。 また、有機溶媒は一般に、高分子、可塑剤等の
有機物に対する溶解能が高く、種類も多い。従つ
て、コーチング液媒体が有機溶媒の場合、の系
を形成する事はほとんどない。の系は一般にコ
ーチング液媒体が水の場合である。そして、近年
コーチングにおいて、安全性、経済性、外部環境
保全（公害）の点より、有機溶媒系から水系への
変換が盛んに行なわれており、水溶媒でのの系
が実用上重要である。 特に、水溶媒でのの系として、工業的に重要
なのは水溶媒系腸溶性コーチング液である。腸溶
性高分子はその用途、目的からして、必然的に水
に不溶である。また、用いられる可塑剤もあまり
に水に対する溶解度が高いと、それを用いて得ら
れた皮膜は胃液（in vitroでは日局第１液のよう
な人工胃液等）に対する透過性を示し、その結
果、胃内での薬物の放出あるいは製剤内活性成分
の浸透胃液による失活、分解が生じ、腸溶性が得
られない。従つて、使用される可塑剤はコーチン
グ液中で完全には水に溶解しない程度に水に不溶
性である事が必要である。 以上のように、水溶媒系腸溶性コーチングでは
特に優れた可塑剤が必要であり、工業的にもこの
系での可塑剤を見い出す事が強く要望されてい
た。 本発明はこの意味において、特に有用なもので
ある。 なお、後述の如く、腸溶性高分子には各種のも
のがあるが、これらのうち、水系腸溶性高分子と
しては、分子中にエステル結合を含まず、加水分
解に対する安定性が高い点および可塑剤共存下で
のサスペンジヨン安定性が高い点でカルボキシメ
チルエチルセルローズが特に優れている（他の腸
溶性高分子では、ギアポンプの使用、高剪断速度
下での撹拌、混合、あるいは30℃以上での短時間
の保存で懸濁粒子が凝集、融着してコーチング不
可能となる場合がある）。しかし、カルボキシメ
チルエチルセルローズを用いた水系コーチングに
ついて種々検討した結果、カルボキシメチルエチ
ルセルローズ−有機溶媒系で有効であつた可塑
剤、即ち、トリアセチン、アセチル化モノグリセ
ライド、ポリエチレングリコール、ヒマシ油、セ
チルアルコール、ステアリン酸、更に通常可塑剤
として使用される高級脂肪酸とグリセリンとの各
種エステル、グリセリンの中級脂肪酸トリエステ
ル、プロピレングリコール等を使用した場合に
は、得られる皮膜にひびわれ、収縮が生じ、実用
的に満足し得る被覆物が得られなかつた。本発明
のグリセリンの中級脂肪酸モノエステルまたはジ
エステルあるいはこれらの混合物を可塑剤として
カルボキシメチルエチルセルローズに加えると、
得られる皮膜は透明で、ひびわれ、収縮は認めら
れず、極めて良好なものであつた。また、実際に
コーチングを実施した結果でも、良好な腸溶性製
剤が得られた。このように、本発明は水系腸溶性
高分子として優れているカルボキシメチルエチル
セルローズの場合に特に重要な意味を有するもの
である。 本発明に使用されるグリセリンの中級脂肪酸モ
ノエステル、ジエステルとしては、炭素数６乃至
10個の中級脂肪酸のエステルである。このような
中級脂肪酸としては、例えばヘキサン酸、４−メ
チルペンタン酸、ヘプタン酸、５−メチルヘキサ
ン酸、オクタン酸、６−メチルヘプタン酸、ノナ
ン酸、デカン酸、８−メチルノナン酸、などをあ
げることができる。特に炭素数６乃至10個の直鎖
中級脂肪酸が好ましい。最適にはヘキサン酸、オ
クタン酸およびデカン酸である。 本発明に使用されるグリセリンの中級脂肪酸の
モノエステルは、同一の脂肪酸エステルのみでは
なく、異なる炭素数の脂肪酸エステルからなる混
合物をも意味する。また、ジエステルはエステル
を形成するそれぞれの脂肪酸基が同一の場合およ
び異なる場合をも意味する。 一般にグリセリンの脂肪酸エステルはモノ，ジ
およびトリエステルの混合物である。本発明にお
いては、トリエステルは可塑剤として顕著な効果
を示さない。従つて、実際の使用に際しては通常
はモノ，ジおよびトリエステルの混合物が使用さ
れるが、トリエステルの存在は本発明に影響を与
えない範囲内の量であれば無視しうる。 本発明に可塑剤として使用されるグリセリンの
中級脂肪酸のモノエステル、ジエステルおよびこ
れらの混合物の使用量は特に限定はなく、その使
用量はコーチング液媒体および使用される皮膜形
成高分子の種類に応じて変わる。しかし、あまり
に少ない使用量では当然可塑性を付与するのに不
十分であり、一方必要以上の多量の使用は被覆物
体とその容器あるいは被覆物体同志の付着を生
じ、取扱い上不都合を生じることがある。通常は
皮膜形成高分子に対し、1/5乃至1/2の使用量が好
適である。 腸溶性高分子としてはカルボキシメチルエチル
セルローズ、セルローズアセテートフタレート、
メチルアクリレート−メタアクリル酸コポリマ
ー、スターチアセテートフタレート、セルローズ
アセテートサクシネート、スチレン−マレイン酸
コポリマー、スターチポリアセテート、セルロー
ズベンゾエートフタレート、メチルセルローズフ
タレート、エチルヒドロキシエチルセルローズフ
タレート、セルローズアセテートマレエート、ヒ
ドロキシプロピルメチルセルローズフタレート、
アミローズアセテートフタレート、ポリビニルア
ルコールフタレート、ポリビニルアセテートフタ
レート、ポリビニルプロピオネートフタレート、
ポリビニルブチレートフタレート、ポリビニルア
セトアセタールフタレート、ポリビニルアセトア
セタールサクシネート、ビニルアセテート−無水
マレイン酸コポリマー、スチレン−無水マレイン
酸コポリマー、ビニルメチルエーテル−無水マレ
イン酸コポリマー、エチレン−無水マレイン酸コ
ポリマー、アクリロニトリル−メチルアクリレー
ト−無水マレイン酸コポリマー、ブチルアクリレ
ート−スチレン−無水マレイン酸コポリマー、ス
チレン−アクリル酸コポリマー、ブチルアクリレ
ート−スチレン−アクリル酸コポリマー、セルロ
ーズプロピオネートフタレート、メチルメタクリ
レートメタクリル酸コポリマーなどをあげること
ができる。 本発明においては、必要に応じてコーチング液
中に他の可塑剤；高分子粒子および／または可塑
剤の懸濁化剤としての高分子；界面活性剤（この
使用は良好であり、特にポリソルベート80の使用
が好ましい）；着色剤；酸化チタン、タルク、硫
酸バリウムのような充填剤等を添加してもよい。 本発明のコーチング液は常法により作製され
る。 本発明の方法によりコーチングされる固形薬剤
としては、顆粒剤、細粒剤、丸剤、カプセル剤、
錠剤、粉末剤等の形態をとわず、またこれらの固
形薬剤をコーチングするには、例えばコーチング
液をスプレー、塗布またはコーチング液中に浸漬
することによつて行なわれる。そして、従来用い
られてきたコーチング装置、例えば遠心流動型コ
ーチング造粒装置、パンコーチング装置、流動層
造粒コーチング装置等が用いられる。 コーチング操作終了後は公知の方法により、つ
や出しや糖衣がけをすること、又他の被覆剤を用
いて、さらにコーチングすること等は任意であ
る。本発明の適用前にあらかじめ、他のコーチン
グ剤等で固形薬剤をコーチングすることも任意で
ある。 つぎに本発明の実施例を示すが、これらの実施
例によつて本発明が限定されるものではない。 実施例 １〜10 (1) カルボキシメチルエチルセルローズ微細品の
作成 カルボキシメチルエチルセルローズ（以下、
CMECと略す。フロイント産業(株)製品）450ｇ
を水11，550ｇに懸濁した後、0.5N水酸化ナト
リウム水溶液1.500ｇを加えてCMECを溶解
し、その溶液を150meshで篩過した。 この溶液に、高剪断速度下で室温下に0.5N
塩酸水溶液1.500ｇを加えて80℃まで加温した
後、そのまま約10分間撹拌保持した。室温近く
まで冷却し、得られたCMEC微細品を洗浄、
取し、通気乾燥機で60℃、１時間乾燥した。
得られたCMEC微細品の粒子径は約１〜２μ
であつた。 (2) キヤステイングフイルムの作成 (1)で得られたCMEC微細品10％と表１に示
した成分（グリセリンの各種中級脂肪酸のモノ
またはジエステル）および量を水に加え撹拌
し、乳化懸濁した。このようにして作成した液
をシヤーレに注ぎ入れ、次いで40℃で約20時間
放置し、水分を乾燥除去した。 (3) 得られた各実施例のキヤステイングフイルム
の性質を表１に示す。

【表】

【表】 (4) 結 果 後述する比較例１〜31（本発明で使用するグ
リセリンの中級脂肪酸モノ又はジエステル以外
の可塑剤）の結果と比較して明らかの如く、表
１に示すグリセリンの中級脂肪酸モノおよび／
またはジエステルは、他の可塑剤より、皮膜形
成性、皮膜収縮性、可塑性において格段に良好
であつた。従つて、可塑剤として極めて優れて
いることが判明した。 実施例 11 (1) キヤステイングフイルムの作成 ハイドロキシプロピルメチルセルローズフタ
レート微細品（HP55F：信越化学工業(株)製
品）10％と表２に示した成分および量を水に加
え、撹拌し、乳化懸濁した。このようにして作
成した液をシヤーレに注ぎ入れ、次いで40℃で
約20時間放置し、水分を乾燥除去した。 (2) 得られたキヤステイングフイルムの性質を表
２に示す。

【表】 (3) 結 果 実施例１〜10と同様に、グリセリンの中級脂
肪酸エステルは優れた可塑剤であることが判明
した。 実施例 12 (1) 裸錠の作成 PH指示薬Ｐ−エトキシクリソイジン0.065部
（重量部、以下同じ）と乳糖6.435部を乳鉢で良
く混合し、指示薬100倍散を作成した。指示薬
100倍散6.5部、乳糖81.55部、結晶性セルロー
ズ20部および低置換度ヒドロキシプロピルセル
ローズ20部をヘンシエルミキサーで混合した
後、５％ヒドロキシプロピルセルローズ水溶液
26部を加えて練合した。この練合物を通気乾燥
機で60℃、１時間乾燥した後、20meshの篩を
通した。このようにして得られた顆粒129.35部
とステアリン酸マグネシウム0.65部とをＶ型ミ
キサーで混合し、この混合物を、φ＝7.14mm，
Ｒ＝9.53mmの杵を用いて打錠し１錠130mgの錠
剤を作成した。 (2) コーチング液 前記実施例と同様にして作成したCMEC微
細品10％（ｗ／ｗ）、実施例３で使用したもの
と同一のグリセリンの中級脂肪酸エステル３％
（ｗ／ｗ）、ポリソルベート80・0.5％および精
製水86.5％（ｗ／ｗ）を混合、撹拌して、コー
チング液を作成した。 (3) コーチング 裸錠500ｇをコーチングパンに入れ、スプレ
ー→乾燥（入風温度60℃）のサイクル方式でコ
ーチングを行なつた。１サイクルの時間は約２
分、スプレー速度は１サイクル当り液として５
ｇであつた。 (4) 結 果 裸錠500ｇ当りコーチング液600ｇをスプレー
コーチングした錠剤について、その６錠を日局
第１液中で、デイスクを用いて37℃で２時間振
盪（日局崩壊試験器使用）した結果、６錠全て
について錠内部への液の浸透および錠剤に処方
された指示薬の放出は認められなかつた。ま
た、これを日局第２液中で37℃で、日局崩壊試
験器を用いて振盪した結果、その崩壊時間は６
錠の平均で８分、範囲７〜10分であつた。従つ
て腸溶性製剤として極めて優れていることが判
明した。 実施例 13 (1) 実施例12におけると同一の裸錠、同一のコー
チング液および同一の条件下で、裸錠500ｇ当
りコーチング液750ｇをスプレーコーチングし
たものについて溶出試験を行なつた。溶出試験
はUSPパドル法100rpmであり、錠剤中に処方
されている指示薬の放出を測定した。 (2) 結 果 結果を第１図に示す。図中、×印は裸錠を直
接第２液に投入して試験した結果である。直ち
に指示薬を放出して崩壊した。〇印は本発明品
の結果を示す。第１液で２時間撹拌した結果、
錠内部への液の浸透、指示薬の放出はいずれも
認められなかつた。第２液に移した時約10分の
lag timeの後に裸錠を直接第２液に投入した場
合とほぼ同様のパターンで指示薬を放出した。
従つて腸溶性製剤として優れていることが判明
した。 比較例 １〜31 (1) キヤステイングフイルムの作成 実施例と同様にして作成したCMEC微細品
10％と表３に示した成分（本発明で使用するグ
リセリンの中級脂肪酸モノまたはジエステル以
外の可塑剤）および量を水に加え、必要に応じ
て加熱撹拌し、乳化懸濁した。このようにして
作成した液をシヤーレに注ぎ入れ、次いで40℃
で約20時間放置し、水分を乾燥除去した。 (2) 得られたキヤステイングフイルムの性質を表
３に示す。

【表】

【表】 (3) 結 果 比較例１〜９から、縮合グリセリンの脂肪酸
エステルを用いた場合には、皮膜形成作用は認
められなかつた。 比較例10〜14から、グリセリンの高級脂肪酸
のモノおよびジエステルを用いた場合は極めて
貧弱な可塑化能を示すのみで、皮膜形成作用は
認められなかつた。 比較例15および16から、アセチル化モノグリ
セライド（商品名：マイバーセツト）を用いた
場合にも、可塑化能および皮膜形成作用は認め
られなかつた。 比較例17〜22から、グリセリンの中級脂肪酸
エステルでも、トリエステルを用いた場合に
は、可塑化能および皮膜形成作用は認められな
かつた。 比較例23から、グリセリンの中級脂肪酸のト
リエステルおよび低級脂肪酸のトリエステルの
混合物を用いた場合にも、可塑化能および皮膜
形成作用は認められなかつた。 比較例24〜29から、可塑剤として比較的よく
使われているグリセリンの低級脂肪酸のトリエ
ステルを用いた場合には、やや皮膜形成作用は
認められたが、その皮膜は収縮、ひびわれして
おり実用的には全く不十分であつた。 比較例30および31から、比較的よく使われて
いる水溶性可塑剤を用いた場合にも、可塑化能
および皮膜形成作用は認められなかつた。

【図面の簡単な説明】

図は実施例13における溶出試験の結果を示す。

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. １ 腸溶性高分子とグリセリンの中級脂肪酸モノ
   エステルおよび／またはジエステルを、水に懸濁
   せしめた液を用いてコーチングすることを特徴と
   する被覆固形製剤の製造法。