JPS6132315B2 - - Google Patents
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Description
本発明は新規アミン類及びその製造方法に関す
るものである。さらに本発明者らによる特願昭52
−93722号（特開昭53−18557号）明細書に記載さ
れた発明の化合物の新規な中間体に関するもので
ある。 この出願の明細書は下記式（） 〔式中、R1及びR2は同一でも異なつていても
よく、水素、低級アルキル、シクロアルキル、シ
クロアルキル、低級アルケニル、アルアルキルま
たは酸素原子もしくは基
るものである。さらに本発明者らによる特願昭52
−93722号（特開昭53−18557号）明細書に記載さ
れた発明の化合物の新規な中間体に関するもので
ある。 この出願の明細書は下記式（） 〔式中、R1及びR2は同一でも異なつていても
よく、水素、低級アルキル、シクロアルキル、シ
クロアルキル、低級アルケニル、アルアルキルま
たは酸素原子もしくは基
【式】（式中、R4は
水素、低級アルキルを示す）が介在している低級
アルキルを示すか、またはR1及びR2はそれらが
結合している窒素原子と一緒になつて０及び
アルキルを示すか、またはR1及びR2はそれらが
結合している窒素原子と一緒になつて０及び
【式】から選択される他の原子を含有していて
もよいヘテロ環を形成していてもよく、
R3は水素、低級アルキル、低級アルケニルま
たはアルコキシアルケニルを示し、 Ｘは−CH2−、ＯまたはＳを示し、 Ｙは＝Ｓ，＝Ｏ，＝NR5または＝CHR6を示し、 Alkは炭素原子１〜６個の直鎖または分枝状ア
ルキレン鎖を示し、 R5はＨ、ニトロ、シアノ、低級アルキル、ア
リール、アルキルスルホニルまたはアリールスル
ホニルであり、 R6はニトロ、アリールスルホニルまたはアル
キルスルホニルであり、 ｍは２〜４の整数であり、そして ｎは１または２であるか、またはＸがＳまたは
−CH2−であるとき、ｎは０，１または２であ
る。〕で表わされる化合物及び生理学的に適当な
その塩、Ｎ−オキシド及び水和物を記載し、かつ
特許請求の範囲にしている。 該明細書においてその中で特許請求の対象であ
る化合物は下記式 （式中R1，R2，Alk，ｎ，Ｘ及びｍは該明細書
で与えられたと同一の意義を有する）で表わされ
る特定の新規アミン類から製造できると述べられ
ている。 本発明はこのようなアミン類及びその製造方法
を提供する。 本発明によれば下記式（） 〔式中、R1及びR2は同一でも異なつていても
よく、水素、低級アルキル、シクロアルキル、低
級アルケニル、アルアルキル、または基
たはアルコキシアルケニルを示し、 Ｘは−CH2−、ＯまたはＳを示し、 Ｙは＝Ｓ，＝Ｏ，＝NR5または＝CHR6を示し、 Alkは炭素原子１〜６個の直鎖または分枝状ア
ルキレン鎖を示し、 R5はＨ、ニトロ、シアノ、低級アルキル、ア
リール、アルキルスルホニルまたはアリールスル
ホニルであり、 R6はニトロ、アリールスルホニルまたはアル
キルスルホニルであり、 ｍは２〜４の整数であり、そして ｎは１または２であるか、またはＸがＳまたは
−CH2−であるとき、ｎは０，１または２であ
る。〕で表わされる化合物及び生理学的に適当な
その塩、Ｎ−オキシド及び水和物を記載し、かつ
特許請求の範囲にしている。 該明細書においてその中で特許請求の対象であ
る化合物は下記式 （式中R1，R2，Alk，ｎ，Ｘ及びｍは該明細書
で与えられたと同一の意義を有する）で表わされ
る特定の新規アミン類から製造できると述べられ
ている。 本発明はこのようなアミン類及びその製造方法
を提供する。 本発明によれば下記式（） 〔式中、R1及びR2は同一でも異なつていても
よく、水素、低級アルキル、シクロアルキル、低
級アルケニル、アルアルキル、または基
【式】
（式中、R4は水素または低級アルキルを示す）が
介在している低級アルキルを示すか、またはR1
及びR2はそれらが結合している窒素原子と一緒
になつてヘテロ環式環を形成していてもよく、 Alkは炭素原子１〜６個の直鎖または分枝鎖状
のアルキレン鎖を示し、 Ｘは−CH2−、ＯまたはＳであり、 ｍは２〜４の整数であり、そして ｎは１または２であるか、またはＸがＳまたは
−CH2−であるとき、ｎは０，１または２であ
り、但しＸが−Ｏ−または−CH2−であるとき、
R1及びR2の少なくとも１個は水素以外のもので
ある。〕で表わされる化合物及びその保護された
誘導体を提供する。 本発明によるアミン類は下記に示す多数の方法
で製造することができる。 第一に、式で表わされる化合物は式 （式中、R1，R2，Alk，ｎ，Ｘ及びｍは上記と
同一の意義を有する）で表わされる化合物の脱保
護により一般に製造できる。これは下記に示すよ
うにヒドラジン水和物で処理することにより達成
される。 これらの、式（）で表わされ、ＸがＳであ
り、ｎが１であるアミンは式（） で表わされるフルフリルチオールから、これを式
（） で表わされるｗ−ブロムアルキルフタルイミドと
反応させることにより製造できる。 基
介在している低級アルキルを示すか、またはR1
及びR2はそれらが結合している窒素原子と一緒
になつてヘテロ環式環を形成していてもよく、 Alkは炭素原子１〜６個の直鎖または分枝鎖状
のアルキレン鎖を示し、 Ｘは−CH2−、ＯまたはＳであり、 ｍは２〜４の整数であり、そして ｎは１または２であるか、またはＸがＳまたは
−CH2−であるとき、ｎは０，１または２であ
り、但しＸが−Ｏ−または−CH2−であるとき、
R1及びR2の少なくとも１個は水素以外のもので
ある。〕で表わされる化合物及びその保護された
誘導体を提供する。 本発明によるアミン類は下記に示す多数の方法
で製造することができる。 第一に、式で表わされる化合物は式 （式中、R1，R2，Alk，ｎ，Ｘ及びｍは上記と
同一の意義を有する）で表わされる化合物の脱保
護により一般に製造できる。これは下記に示すよ
うにヒドラジン水和物で処理することにより達成
される。 これらの、式（）で表わされ、ＸがＳであ
り、ｎが１であるアミンは式（） で表わされるフルフリルチオールから、これを式
（） で表わされるｗ−ブロムアルキルフタルイミドと
反応させることにより製造できる。 基
【式】は得られた式（）
で表わされる化合物中へ、例えば適当なアルデヒ
ド及び第二アミンまたは第一アミンもしくは第二
アミンの塩を用いてマンニツヒ（Mannich）反応
により導入することができる。 例えばヒドラジン水和物と反応させることによ
り保護基を除去すると式（）のアミンが得られ
る。 式（）で表わされ、ＸがＳであり、ｎが１で
あるアミンの別の製造方法において、塩化２−フ
ルフリルを出発物質として使用できる。塩化フル
フリル及びフタルイミド（） としてアミン基が保護されているω−アミノアル
キルチオールの反応は式（）で表わされる中間
体を与える。これは上述のように処理すると式
（）で表わされるアミンを与える。 ＸがＳであり、ｎが１であるアミン（）の更
に別の製造方法は式（） で表わされる出発物質を用いる。 この化合物は酸条件下で、もし所望ならばアミ
ン基が保護されていてもよいω−アミノアルキル
チオールで処理することができる。あるいは、式
（）で表わされる化合物は塩基性条件下でω−
アミノアルキルチオールを反応させる前に対応す
るアセテートに転換することができる。 式で表わされる（但し、Ｘ＝Ｓ及びｎ＝零で
あるものを除いた）第一アミンはフランをブチル
リチウムと反応させることにより式（） で表わされるリチオ誘導体を生成し、次いでこれ
は順次(i)α，ω−ジハロ化合物Hal（CH2）nX
（CH2）mHal（式中、Halは塩素、臭素及びヨウ
素である）及び(ii)フタルイミドカリウムと反応さ
れる。式（） で表わされる反応生成物は例えばマンニツヒ反応
にかけられ、次いで例えばヒドラジン水和物との
反応により脱保護される。 ＸがＳであり、ｎが零であるアミンは式（XI） （式中、R1及びR2のいずれも水素ではない）
で表わされるフランから、これをリチウム及び元
素状硫横と反応させ、次いでω−ブロムアルキル
フタルイミド（）と反応させることにより製造
できる。得られる式（XII） で表わされる生成物は次いでヒドラジン水和物と
反応させることにより保護基がはずされる。 式（）で表わされ、Ｘが酸素原子であり、ｎ
が１であるアミンの製造方法は式（）で表わさ
れるアルコールを例えばジメチルホルムアミドの
ような溶媒中で化合物Hal（CH2）mNH2（式
中、Halはハロゲン原子、好ましくは塩素を示
す）と、塩基、特にカリウムｔ−ブトキシドの存
在下で反応することを含む。 式（）で表わされ、ｍが２であり、ＸがＳま
たはＯであるアミンもまたエチレンイミンを用い
て製造できる。この化合物は式の化合物または
等配電子チオールと反応される。 式で表わされるアミンはまた式（） （式中、ｎ，ｍ及びＸは上記と同一の意義を有
する。）で表わされる化合物を原料としても製造
できる。マンニツヒ反応をこのニトリル化合物に
行ない、次いで水素化リチウムアルミニウムで還
元することにより式で表わされる化合物が得ら
れる。 マンニツヒ反応を用いるとき、基
ド及び第二アミンまたは第一アミンもしくは第二
アミンの塩を用いてマンニツヒ（Mannich）反応
により導入することができる。 例えばヒドラジン水和物と反応させることによ
り保護基を除去すると式（）のアミンが得られ
る。 式（）で表わされ、ＸがＳであり、ｎが１で
あるアミンの別の製造方法において、塩化２−フ
ルフリルを出発物質として使用できる。塩化フル
フリル及びフタルイミド（） としてアミン基が保護されているω−アミノアル
キルチオールの反応は式（）で表わされる中間
体を与える。これは上述のように処理すると式
（）で表わされるアミンを与える。 ＸがＳであり、ｎが１であるアミン（）の更
に別の製造方法は式（） で表わされる出発物質を用いる。 この化合物は酸条件下で、もし所望ならばアミ
ン基が保護されていてもよいω−アミノアルキル
チオールで処理することができる。あるいは、式
（）で表わされる化合物は塩基性条件下でω−
アミノアルキルチオールを反応させる前に対応す
るアセテートに転換することができる。 式で表わされる（但し、Ｘ＝Ｓ及びｎ＝零で
あるものを除いた）第一アミンはフランをブチル
リチウムと反応させることにより式（） で表わされるリチオ誘導体を生成し、次いでこれ
は順次(i)α，ω−ジハロ化合物Hal（CH2）nX
（CH2）mHal（式中、Halは塩素、臭素及びヨウ
素である）及び(ii)フタルイミドカリウムと反応さ
れる。式（） で表わされる反応生成物は例えばマンニツヒ反応
にかけられ、次いで例えばヒドラジン水和物との
反応により脱保護される。 ＸがＳであり、ｎが零であるアミンは式（XI） （式中、R1及びR2のいずれも水素ではない）
で表わされるフランから、これをリチウム及び元
素状硫横と反応させ、次いでω−ブロムアルキル
フタルイミド（）と反応させることにより製造
できる。得られる式（XII） で表わされる生成物は次いでヒドラジン水和物と
反応させることにより保護基がはずされる。 式（）で表わされ、Ｘが酸素原子であり、ｎ
が１であるアミンの製造方法は式（）で表わさ
れるアルコールを例えばジメチルホルムアミドの
ような溶媒中で化合物Hal（CH2）mNH2（式
中、Halはハロゲン原子、好ましくは塩素を示
す）と、塩基、特にカリウムｔ−ブトキシドの存
在下で反応することを含む。 式（）で表わされ、ｍが２であり、ＸがＳま
たはＯであるアミンもまたエチレンイミンを用い
て製造できる。この化合物は式の化合物または
等配電子チオールと反応される。 式で表わされるアミンはまた式（） （式中、ｎ，ｍ及びＸは上記と同一の意義を有
する。）で表わされる化合物を原料としても製造
できる。マンニツヒ反応をこのニトリル化合物に
行ない、次いで水素化リチウムアルミニウムで還
元することにより式で表わされる化合物が得ら
れる。 マンニツヒ反応を用いるとき、基
【式】は任意の都合のよい段階で導入で
きるが、反応は好ましくは式（）または（
） の化合物に行なうのが都合良い。適当なアルデヒ
ド及びアミンを用いたマンニツヒ反応はAlkがメ
チレン基または分枝状アルキレン基を示す化合物
を製造するのに用いることができる。 Alkがメチレンである化合物を製造する別の方
法はフラン−２−カルボン酸を出発物質として用
いるものである。これは式R1，R2NHで表わされ
るアミンと反応させると式（）で表わされる
アミドが得られ、これは次いで例えば水素化リチ
ウムアルミニウムで還元すると式（）で表わ
される化合物が得られる。 式で表わされる化合物を式で表わされ
る化合物に転換するために、ホルムアルデヒド及
び酢酸を用いてヒドロキシメチル基を導入するこ
とができる。 R1及びR2がいずれも水素である場合、アミノ
基はヒドロキシメチル化中フタルイミドとして保
護される。脱保護は次いでヒドラジン水和物を用
いて達成される。 あるいは、R1及びR2がいずれも水素ではない
場合、ヒドロキシメチル化はブチルリチウム、次
いでホルムアルデヒドを用いて達成できる。 Alkが２個以上の炭素原子を含有する直鎖アル
キレン基である場合は、下記の２方法が適用でき
る。 メチレン誘導体について上述したものと類似
の、エチレン誘導体を作るため使用される都合の
良い方法はフラン−２−カルボン酸の代りに式
（） で表わされるカルボン酸を用いる。 アルキレン鎖のAlkが２個の炭素原子より長い
場合は式で表わされるリチオ誘導体を(i)式Hal
−Alk−Hal（式中、Halは塩素、臭素またはヨウ
素である）で表わされるジハロアルケン及び(ii)ア
ミンR1R2NHで順次処理することにより式（XI）
で表わされ、Alkが３〜６個の炭素原子を含有す
る化合物が得られる。 R1及びR2が水素である場合、フタルイミドカ
リウムが上記の反応いずれにおいてもアミン
R1R2NHの代りに用いられる。両反応の生成物は
上述のようにヒドロキシメチル化され、次いで適
切な場合脱保護により式（）で表わされる化合
物を与える。 式で表わされ、ｎが２であるアミンは出発物
質として式（） （式中、Ｚは離脱基、例えばトシルオキシ、メ
シルオキシまたは臭素である）で表わされる化合
物を用いることにより製造される、得られる化合
物は次いでマンニツヒ反応にかけた後脱保護する
と式で表わされる所望のアミンが製造される。 本発明がより充分に理解されるよう、以下に実
施例を示すが、これらは単に例示にすぎないもの
である。実施例の前に出発物質の製造を記載する
製造例Ａ〜Ｄを示す。 製造例 Ａ (a) ５−（メチルアミノ）メチル−２−フランメ
タノール ２−フランメタノール（49ｇ）、メチルアミ
ン塩酸塩（51.5ｇ）及び36％ホルムアルデヒド
溶液（50ml）の混合物を０〜３℃で３時間撹拌
し、16時間放置した。過剰の炭酸ナトリウムを
添加し、スラリーを酢酸エチルで抽出した。溶
媒を除去した後、残渣を蒸留することにより５
−（メチルアミノ）メチル−２−フランメタノ
ール（36.2ｇ）を得た。沸点111〜113℃（0.2
mm）。 同様に、２−フランメタノール及び対応する
アミン塩酸塩から製造されたものは下記の通り
である。 (b) ５−〔（２−フエニルエチル）アミノ〕メチル
−２−フラニルメタノール、油状物質。Rf0.45
（シリカ／アセトン）、NMR（Ｃ Cl4）7.29，
br.s（4H），6.8s（2H）；6.40s（2H）；5.62s
（2H）；4.0br（2H）；2.87s（5H）。 (c) ５−〔（１−メチルエチル）アミノ〕メチル−
２−フランメタノール。油状物質。Rf0.55（シ
リカ／メタノール）。元素分析値；実験値Ｃ，
63.35；Ｈ，8.78；Ｎ，8.09；C9H15NO2の理論
値Ｃ，63.88；Ｈ，8.94；Ｎ，8.28％。 (d) ５−（エチルメチルアミノ）メチル−２−フ
ランメタノール。Rf0.32（シリカ／アセト
ン）。NMR（CDCl3）8.93t（3H）；7.80s
（3H）；7.55q（2H）；6.50s（2H）；6.33br.s
（1H）；5.47s（2H）；3.80m（2H）。 (e) ５−〔〔２−（ジメチルアミノ）エチル〕アミ
ノ〕メチル−２−フランメタノールビスマレエ
ート塩、融点119−121℃。 製造例 Ｂ ５−〔２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）エチル〕
−２−フランメタノール Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−フランエタンアミン
（9.8ｇ）、30％ホルムアルデヒド水溶液（17.5
ｇ）及び氷酢酸（18ml）を70℃で５時間加熱し
た。反応物を冷却し、水酸化ナトリウムで塩基性
化し、テーテルで抽出した。有機抽出物を蒸留す
ることにより油状物質を得た。沸点90〜100℃
（0.5mm）。元素分析値：実験値：Ｃ，64.0；Ｈ，
8.9；Ｎ，8.0；C9H15NO2の理論値：Ｃ，63.9；
Ｈ，8.9；Ｎ，8.2％ 製造例 Ｃ ２〔１−（４−ブロムメチル）〕フラン ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中1.6M，375
ml）を、フラン（40.8ｇ）の乾燥テトラヒドロフ
ラン（375ml）溶液に添加し、混合物を40℃で３
時間加熱した。１，４−ジブロムブタン（129.6
ｇ）を次いで−30℃で添加し、反応物を室温で４
時間撹拌した。水を添加し、混合物を酢酸エチル
で抽出した。抽出物を蒸留することにより透明な
無色液体を得た。沸点60〜62℃、0.5mmHg、 Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−（２−フラニル）ブタン
アミン ジメチルアミン（56ｇ）を２−〔１−（４−ブロ
ムブチル）〕フラン（82ｇ）のトルエン（500ml）
溶液に添加した。得られた溶液を室温で２日間撹
拌し、次いで塩酸で酸性化した。酸の層を分離
し、エーテルで洗浄し、水酸化ナトリウムで塩基
性化し、エーテルで抽出した。エーテル性抽出物
を蒸留することにより透明な無色油状物質を得
た。油状物質沸点55〜58℃、0.8mmHg。塩酸塩、
融点133〜136℃、元素分析値：実験値：Ｃ，
59.01；Ｈ，9.02；Ｎ，6.87，C10H17NO・HClの
計算値：Ｃ，58.96；Ｈ，8.91；Ｎ，6.88％。 ５−〔４−（ジメチルアミノ）ブチル〕−２−フラ
ンメタノール (a) ｎ−ブチルリチウム（ｎ−ヘキサン中
1.6M，125ml）を、Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−
（２−フラニル）ブタンアミン（33.4ｇ）を乾
燥テトラヒドロフラン（125ml）に溶解した氷
冷溶液に添加した。混合物を室温で４時間撹拌
した。パラホルムアルデヒド（6.0ｇ）を次い
で添加し、混合物を更に１時間撹拌した。反応
を水で停止し、クロロホルムで抽出した。有機
抽出物を蒸留することにより透明無色油状物質
を得た。沸点100〜105℃、0.1mmHg、融点26−
28.5℃。元素分析値：実験値：Ｃ，67.09；
Ｈ，10.01；Ｎ，7.06・C11H19NO2の計算値：
Ｃ，66.97；Ｈ，9.71；Ｎ，7.10％。 同様に、下記化合物を製造した。 (b) ５−〔３−（ジメチルアミノ）プロピル〕−フ
ランメタノール、沸点160℃／0.08mmHg、融点
約24℃。元素分析値：実験値：Ｃ，64.66；
Ｈ，9.36；Ｎ，7.39。C10H17NO2・1/5H2Oの計
算値：Ｃ，64.28；Ｈ，9.39；Ｎ，7.50％。 製造例 Ｄ 〔５−〔４−〔Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ〕ブチ
ル〕−２−フラニル〕メチルエタノエート ５−〔４−（ジメチルアミノ）ブチル〕−２−フ
ランメタノール（4.9ｇ）、無水酢酸（25ｇ）及び
溶融粉末化酢酸ナトリウム（10ｇ）をベンゼン
（25ml）に入れた混合物を室温で24時間撹拌し
た。反応物を水（100ml）で希釈し、酢酸エチル
で抽出した。抽出物を合せ、蒸留することにより
透明な無色油状物質を得た。沸点100℃、0.5mm
Hg、元素分析値：実験値Ｃ，65.62；Ｈ，9.03；
Ｎ，5.95，C13H21NO3の計算値：Ｃ，65.24，Ｈ，
8.85；Ｎ，5.85％。 実施例 １ (a) ２−〔〔〔５−（ジメチルアミノ）メチル−２−
フラニル〕メチル〕チオ〕−エタンアミン５−
（ジメチルアミノ）メチル−２−フランメタノ
ール（15.5ｇ）を、システアミン塩酸塩
（11.36ｇ）を濃塩酸（40ml）に溶解させた溶液
に撹拌しながら滴下した。０℃で18時間放置し
た後、過剰の無水炭酸ナトリウムを添加し、得
られた固体をジエチルエーテルで抽出した。溶
媒の除去、次いで残査の蒸留により２−〔〔〔２
−（ジメチルアミノ）メチル−２−フラニル〕
メチル〕チオ〕エタンアミン（11.6ｇ）を得
た。沸点104〜106℃（0.1mm）ピクレート塩、
融点142〜144℃。 同様にして対応するフランメタノール及びシ
ステアミン塩酸塩から下記のものを製造した。 (b) ２−〔〔〔５−（メチルアミノ）メチル−２−フ
ラニル〕メチル〕チオ〕エタンアミン、モノピ
クレート塩、融点116−118℃ (c) ２−〔〔〔５−〔（１−メチルエチル）アミノ〕
メチル−２−フラニル〕メチル〕チオ〕エタン
アミン油状物質、Rf0.4（シリカ／メタノー
ル：0.880アンモニア79：１）。 (d) ２−〔〔〔５−（ジエチルアミノメチル）−２−
フラニル〕メチル〕チオ〕エタンアミン、沸点
134−135℃（１mm） (e) ２−〔〔〔５−（１−ピペリジニル）メチル−２
−フラニル〕メチル〕チオ〕エタンアミン、油
状物質、Rf0.37（シリカ／メタノール：0.880
アンモニア79；１）。 (f) ２−〔〔〔５−（アミノメチル）−２−フラニ
ル〕メチル〕チオ〕エタンアミン二塩酸塩融点
222−224℃（分解）。 (g) Ｎ−〔５−〔〔〔（２−アミノエチル）チオ〕メ
チル〕−２−フラニル〕メチル〕ベンゼンエタ
ンアミン。油状物質、Rf0.33（シリカ／メタノ
ール：0.880アンモニア 79：１）。 (h) ２−〔〔〔５−〔２−（ジメチルアミノ）エチ
ル〕−２−フラニル〕メチル〕チオ〕エタンア
ミン 沸点150〜155℃（0.04mm）。 (i) ２−〔〔〔５−〔３−（ジメチルアミノ）プロピ
ル〕−２−フラニル〕メチル〕チオ〕エタンア
ミン沸点150℃（0.05mm）。 (j) ２−〔〔〔５−（エチルメチルアミノ）メチル−
２−フラニル〕メチル〕チオ〕エタンアミン
Rf0.34（シリカ／メタノール：0.880アンモニ
ア 79：１）。 (k) ２−〔〔〔５−〔（２−ジメチルアミノエチル）
アミノ〕メチル−２−フラニル〕メチル〕チ
オ〕エタンアミン。トリスマレエート塩。融点
132〜135℃。 (l) ２−〔〔〔５−（１−ピロリジノ）メチル−２−
フラニル〕メチル〕チオ〕エタンアミン、ビス
オキサレート塩。融点136.5−138.5℃。 実施例 ２ ２−〔〔〔５−〔４−（ジメチルアミノブチル〕−２
−フラニル〕メチル〕チオ〕エタンアミン システアミン塩酸塩（4.5ｇ）を、カリウムｔ
−ブトキシド（8.98ｇ）を乾燥ジメチルホルムア
ミド（125ml）に溶解した氷冷溶液に添加した。
この混合物を20分間撹拌し、〔５−〔４−（ジメチ
ルアミノ）ブチル〕−２−フラニル〕メチルエタ
ノエート（9.6ｇ）を添加した。反応を90℃で４
時間加熱し、氷水混合物に注ぎ、クロロホルムで
抽出した。有機抽出物を蒸留することにより黄色
油状物質を得、次いでシリカ上メタノール／
0.880アンモニア（９：１）を溶出剤として用い
てカラムクロマトグラフイーを行ない、更に蒸発
することにより無色油状物質を得た。沸点140
℃／0.05mmHg。元素分析値：実験値Ｃ，60.81；
Ｈ，9.86，Ｎ，10.44，C13H24N2OSとしての計算
値：Ｃ，60.91，Ｈ，9.44；Ｎ，10.93％。 実施例 ３ (a) ２−〔２−〔〔（２−フラニル）メチル〕チオ〕
エチル〕−1H−イソインドール−１，３−
（2H）−ジオン。 80％水素化ナトリウム（1.58ｇ）を、フルフ
リルメルカプタン（６ｇ）を乾燥ジメチルホル
ムアミド（50ml）に溶解した溶液に少量ずつ添
加した。30分後、２−ブロムメチルフタルイミ
ド（16.71ｇ）の乾燥ジメチルホルムアミド
（65ml）溶液に添加し、溶液を110℃に２日間加
熱した。溶媒を除去し、残渣を水洗し、酢酸エ
チルで抽出した。酢酸エチル抽出物を合せ、溶
媒を除去し、残渣をシクロヘキサンから再結晶
することにより、２−〔２−〔〔（２−フラニル）
メチル〕チオ〕エチル〕−1H−イソイドール
１，３（2H）−ジオンを得た。融点62〜63℃
（7.8ｇ）。 同様にして、ω−ブロムアルキルフタルイミ
ド及びフルフリルメルカプタンから下記のもの
を製造した。 (b) ２−〔３−〔〔（２−フラニル）メチル〕チオ〕
プロピル〕１−1H−イソインドール−１，３
−（2H）−ジオン、NMR（CDCl3）7.7−8.3m
（2H）；7.2−7.7m（2H）；6.29s（2H）；
6.23t（2H）；3.7m（2H）；2.7m（1H）；
2.4m（4H）。 実施例 ４ (a) ２−〔２−〔〔〔５−（ジメチルアミノ）メチル
−２−フラニル）メチル〕チオ〕エチル〕−1H
−イソインドール−１，３（2H）−ジオン２−
〔２−〔〔（２−フラニル）メチル〕チオ〕エチ
ル〕−1H−イソインドール−１，３（2H）−ジ
オン（10ｇ）、ジメチルアンモニウムクロリド
（3.1ｇ）及び36％ホルムアルデヒド浴液（３
ml）を酢酸（50ml）の混合物を水蒸気溶上で９
時間加熱した。溶液を冷却し、溶媒を真空下で
除去した。残渣を5N水酸化ナトリウムで塩基
性化し、酢酸エチルで抽出した。有機層を木炭
で処理し、乾燥させ、蒸発させることにより油
状物質を得、これをカラムクロマトグラフイー
（シリカ／エタノール；酢酸エチル１：１）
（5.7ｇ）Rf0.4NMR（CDCl3／DMSO）7.71s
（6H）；7.22t（2H）；6.52s（2H）；6.2s
（2H）；6.1t（2H）；3.8m（2H）；2.2m
（4H）。 同様にして２−〔ω−〔〔（２−フラニル）メチ
ル〕チオ〕アルキル〕−1H−イソインドール−
１，３（2H）−ジオン、対応するアミン及びホ
ルムアルデヒドから下記のものを製造した。 (b) ２−〔２−〔〔〔５−〔（１−ピロリジニル）メ
チ
ル〕−２−フラニル〕メチル〕チオ〕エチル〕−
1H−イソインドール−１，３（2H）−ジオ
ン。NMR（CDCl3）８−8.4m（4H）；７−
7.6m（6H）；６−6.5m（6H）；3.7−4.0m
（2H）；２−2.4m（4H）。 (c) ２−〔３−〔〔〔５−（ジメチルアミノ）メチル
−２−フラニル）メチル〕チオ〕プロピル〕−
1H−イソインドール−１，３（2H）−ジオ
ン。Rf0.45（シリカ／メタノール） 実施例 ５ ２−〔〔５−（ジメチルアミノ）メチル−２−フ
ラニル〕メトキシ〕エタンアミン 経路 (i) ５−（ジメチルアミノ）メチル−２−フランメ
タノール（6.2ｇ）及びエチレンイミン（2.82
ｇ）を乾燥テトラヒドロフランに溶解した溶液に
メタンスルホン酸（11.6ｇ）のテトラヒドロフラ
ン（40ml）溶液に添加した。溶液を蒸発させ油状
残渣を98〜100℃に10分間加熱した。18時間後、
5N水酸化ナトリウム（60ml）を添加し、溶液を
蒸発乾固させた。無水硫酸ナトリウム及び酢酸エ
チル（150ml）を添加し、２時間後、懸濁液を
過し、脱色木炭で処理し蒸発させた。得られた油
状物質をシリカ上、先ずメタノール−アンモニア
（0.880）79：１でカラムクロマトグラフイーし、
溶出液を捨て、次いでメタノール−アンモニア
（0.880）19：１で溶出させた。この溶出液を蒸発
させることにより油状物質を得、これから２−
〔〔５−（ジメチルアミノ）メチル−２−フラニ
ル〕メトキシ〕エタンアミンのビスオキサレート
塩（エタノールから）0.2ｇを得た。融点125〜
128℃。 経路 (ii) ２−クロルエチルアミン塩酸塩（6.25ｇ）の乾
燥ジメチルホルムアミド溶液をカリウムｔ−ブト
キシド（8.96ｇ）及び５−（ジメチルアミノ）メ
チル−２−フランメタノール（12.4ｇ）を同一溶
媒に溶解させた氷冷溶液に撹拌しながら滴下し
た。２時間後、溶媒を除去し、残渣を塩基性化
し、酢酸エチルで抽出した。溶媒を除去した後の
残渣をエタノール中エタノール性シユウ酸で処理
した。結晶性の塩をエタノールから再結晶するこ
とにより２−〔〔５−（ジメチルアミノ）メチル−
２−フラニル〕メトキシ〕エタンアミンビスオキ
サレートを得た。融点130〜133℃（3.05ｇ）。 同様にして経路(ii)から製造したものは下記のも
のである。 (b) ２−〔〔５−（メチルアミノ）メチル−２−フ
ラン〕メトキシ〕エタンアミンビスオキサレー
ト、融点162〜164℃。 実施例 ６ (a) ２−〔４−（２−フラニル）ブチル〕−1H−イ
ソインドール−１，３（2H）−ジオン ２〔１−（４−ブロムブチル）〕フラン（406
mg）及びフタルイミドカリウム（370mg）を室
温で乾燥ジメチルホルムアミド中で１晩撹拌し
た。溶液を氷水に注加し、得られた白色固体を
過し、乾燥させ、クロロホルム／石油エーテ
ル（沸点60〜80℃）から再結晶することによ
り、２−〔４−（２−フラニル）ブチル〕−1H−
イソインドール−１，３（2H）−ジオンを白色
微結晶（430mg）として得た。融点61〜63℃。 同様の方法により下記のものを製造した。 (b) ２−〔５−（２−フラニル）ペンチル〕−1H−
イソインドール−１，３（2H）−ジオン、融点
54〜56℃ 実施例 ７ (a) ２−〔４−〔５−（ジメチルアミノ）メチル−
２−フラニル〕ブチル〕−1H−イソインドール
−１，３（2H）−ジオン ２−〔４−（２−フラニル）ブチル〕−1H−イ
ソインドール−１，３（2H）−ジオン（5.38
ｇ）、パラホルムアルデヒド（１，２ｇ）及び
ジメチルアミン塩酸塩（3.26ｇ）を無水エタノ
ール（100ml）中で還流させた。６時間後、更
にパラホルムアルデヒド（0.6ｇ）及びジメチ
ルアミン塩酸塩（1.6ｇ）を添加し、加熱を更
に20時間続けた。溶媒を除去し、残渣を5N水
酸化ナトリウムで強塩基性にし、酢酸エチルで
抽出し、有機層を蒸発させた。粗生成物をカラ
ムクロマトグラフイーで精製することにより褐
色油状物質（3.25ｇ）を得た。Rf0.4シリカ／
メタノール。NMR（CDCl3）８〜8.6m
（4H）；7.75s（6H）；7.3m（2H）；6.55s
（2H）；6.3m（2H）；4.0m（2H）；1.9−
2.4m（4H）。 同様な方法で下記のものを製造した。 (b) ２−〔５〔５−〔５−（ジメチルアミノ）メチ
ル−２−フラニル〕ペンチル〕−1H−イソイン
ドール−１，３（2H）−ジオン。TLCRf0.4シ
リカ／メタノール。NMR8.8−8.8m（6H）；
7.70m（6H）；7.37t（2H）；6.52s（2H）；
6.30t（2H）；4.0m（2H）；2.2m（4H）。 実施例 ８ ５−（ジメチルアミノ）メチル−２−フランプ
ロパンアミン フランプロピオニトリル（1.21ｇ）、ジメチル
アミン塩酸塩（1.62ｇ）及びパラホルムアルデヒ
ド（0.7ｇ）をエタノール中で24時間還流加熱し
た。溶媒を除去し、残渣をPH12まで塩基性化し、
酢酸エチルで抽出した。溶媒除去後、残査の油状
物質をカラムクロマトグラフイー（シリカ／メタ
ノール）で精製し、５−（ジメチルアミノ）メチ
ル−２−フランプロピオニトリルを単離した
（0.6ｇ）。Rf0.55（シリカ／メタノール）。 このニトリル（6.0ｇ）を乾燥エーテル（40
ml）に入れたものを、水素化リチウムアルミニウ
ム（2.0ｇ）をエーテルに入れたものに０℃で撹
拌しながら滴下した。水を添加し、溶媒を除去
し、カラムクロマトグラフイーを行なうことによ
り５−（ジメチルアミノ）−メチル−２−フランプ
ロパンアミンを淡色油状物質（3.33ｇ）として得
た。NMR（CDCl3）8.2m（2H）；7.6br
（2H）；7.75s（6H）；7.30m（4H）；6.60s
（2H）；4.0m（2H）。 実施例 ９ ２−〔３−〔〔〔５−（ジメチルアミノ）メチル−
２−フラニル〕チオ〕プロピル〕〕−1H−イソ
インドール−１，３（2H）−ジオン 硫黄（１・９ｇ）をＮ，Ｎ−ジメチルフランメ
タンアミン（7.5ｇ）のリチオ誘導体の溶液に−
40℃で少量ずつ添加した。混合物を−10℃で20分
間撹拌し、２−（３−ブロムプロピル）1H−イソ
インドール−１，３（2H）−ジオン（16ｇ）を添
加した。混合物を０℃で１晩放置し、溶媒を真空
下で除去し、酢酸エチル中の残渣を過し、2N
硫酸で抽出した。水層を塩基性化し、酢酸エチル
で再抽出し、有機層を乾燥させた。溶媒を除去す
ることにより結晶性固体を得、これをエタノール
（木炭）から再結晶することにより２−〔３−
〔〔〔５−（ジメチルアミノメチル−２−フラニル〕
チオ〕プロピル〕〕−1H−イソインドール−１，
３（2H）−ジオン（7.59ｇ）を得た。融点64〜65
℃。 実施例 10 (a) ４−〔５−（ジメチルアミノ）メチル−２−フ
ラニル〕ブタンアミン ２−〔〔４−（５−ジメチルアミノ）メチル−
２−フラニル〕ブチル〕1H−イソインドール
−１，３（2H）−ジオン（2.9ｇ）及びヒドラ
ジン水和物（0.55ml）をエタノール中で６時間
還流した。溶媒を除去し、結晶性残渣を5N水
酸化ナトリウム溶液に溶解した。これを酢酸エ
チルで抽出し、溶媒を除去することにより生成
物を流動性黄色油状物質（1.68ｇ）として得
た。TLCシリカ／メタノール単一スポツト
Rf0.15，NMR（CDCl3）8.0〜8.8m（4H）；
7.7s（6H）；7.6br（2H）；7.3m（4H）；
6.58s（2H）；4.0m（2H）。 同様な方法において、対応するフタルイミド
から下記のものを製造した。 (b) ５−〔５−（ジメチルアミノ）メチル−２−フ
ラニル〕ペンタンアミン。NMR（CDCl3）8.0
−8.8m（6H）；7.75s（6H）；7.0−7.6m
（4H）；6.60s（2H）；4.0m（2H）。 (c) ５−〔〔（３−アミノプロピル）チオ〕メチ
ル〕−Ｎ，Ｎ−ジメチルフラン−２−メタンア
ミン。NMR（CDCl3）８−8.5m（2H）；7.75s
（6H）；7.42t（2H）；7.25m（2H）；6.58s
（2H）；6.3s（2H）；3.88s（2H）。 実施例 11 ５−〔〔（２−アミノエチル）チオ〕メチル〕−Ｎ
−（２−プロペニル）−２−フランメタンアミン
シユウ酸塩 ５−〔（２−プロペニルアミノ）メチル〕−２−フ
ランメタノールシユウ酸塩（１：１） ホルムアルデヒド（36％：4.9ml）の水溶液を
アリルアミン塩酸塩（５ｇ）と２−フランメタノ
ール（4.4ｇ）との氷冷却混合物に徐々に加え
た。室温で48時間放置した後に、溶液をエチルア
セテートで抽出し、水成部分を5Nの水酸化ナト
リウムでアルカリ性にし、懸濁液をエチルアセテ
ートで抽出した。抽出物を乾燥、蒸発させて、オ
イル状の残査をエタノール（10ml）中に溶解し、
これにエタノールのシユウ酸（5.7ｇ）溶液を加
えた。遊離した固体をエタノールで結晶化して５
−〔（２−プロペニルアミノ）メチル〕−２−フラ
ンメタノールシユウ酸塩（5.42ｇ）を得た。 T.l.c.シリカ；メタノール、Rf0.56 ５−〔〔（２
−アミノエチル）チオ〕メチル〕−Ｎ−（２−プロ
ペニル）−２−フランメタンアミンシユウ酸
（１：２）、1H2O 水（15ml）の５−〔（２−プロペニルアミノ）メ
チル〕−２−フランメタノールシユウ酸塩（3.3
ｇ）の水溶液を濃縮塩酸（20ml）の２−アミノエ
タンチオール塩酸塩（1.6ｇ）の溶液に徐々に加
えた。18時間後、加剰量の炭酸ナトリウムを加
え、固体物質をエチルアセテート（100ml）で抽
出した。懸濁液をろ過し、蒸発させてオイル状の
残査（2.51ｇ）を得た。この残査をエタノール
（８ml）中に溶かし、エタノール（20ml）のシユ
ウ酸（2.4ｇ）の溶液に加えた。遊離した固体を
エタノールで結晶化して５−〔〔（２−アミノエチ
ル）チオ〕メチル〕−Ｎ−（２−プロペニル）−２
−フランメタンアミンシユウ酸塩（１：２）・
1H2O（3.9ｇ）を得た。m.p.163〜164.5℃ T.l.cシリカ；メタノール：0.88アンモニア
（79：１）。Rf0.38 実施例 12 ５−〔〔（２−アミノエチル）チオ〕メチル〕−Ｎ
−シクロヘキシル−２−フランメタンアミン ５−〔（シクロヘキシルアミノ）メチル〕−２−フ
ランメタノール ホルムアルデヒド（36％：2.6ml）溶液とシク
ロヘキシルアミン塩酸塩（3.83ｇ）との混合物を
氷冷却した２−フランメタノール（1.96ｇ）に加
えた。室温で24時間放置した後、溶液をエチルア
セテートで洗い、5Nの水酸化ナトリウムでPH12
まで塩基性にした。溶液をエチルアセテートで抽
出し、抽出物を脱色用木炭で処理し、乾燥させ、
ろ過し、そして蒸発させて半固体として５−〔（シ
クロヘキシルアミノ）メチル〕−２−フランメタ
ノール（2.2ｇ）を得た。 T.l.c.シリカ；メタノールRf0.47 ５−〔〔（２−アミノエチル）チオ〕メチル〕−Ｎ−
シクロヘキシル−２−フランメタンアミン 2Nの塩酸（15ml）の５−〔（シクロヘキシルア
ミノ）メチル〕−２−フランメタノール（2.6ｇ）
の溶液を濃縮塩酸の２−アミノエタンチオール
（1.52ｇ）の氷冷却溶液に徐々に加えた。０−４
℃の温度で12時間放置後に、加剰量の無水炭酸ナ
トリウムを加え、固体をエチルアセテート（100
ml）で抽出した。抽出物を脱色用木炭で処理し、
懸濁液をろ過しそしてろ液を真空中で蒸発させ、
こはく色のオイル状物質として５−〔〔（２−アミ
ノエチル）チオ〕メチル〕−Ｎ−シクロヘキシル
−２−フランメタンアミン（2.98ｇ）を得た。T.
l.c.シリカ；メタノール；0.88アンモニア（79：
１）Rf0.33N.m.r.（CDCl3）3.91、ｓ，（2H）；
6.22、ｓ、（2H）；6.31、ｓ、（2H）；6.90−
7.80、ｍ、（5H）；7.80−9.30、br.m.（13H）。
） の化合物に行なうのが都合良い。適当なアルデヒ
ド及びアミンを用いたマンニツヒ反応はAlkがメ
チレン基または分枝状アルキレン基を示す化合物
を製造するのに用いることができる。 Alkがメチレンである化合物を製造する別の方
法はフラン−２−カルボン酸を出発物質として用
いるものである。これは式R1，R2NHで表わされ
るアミンと反応させると式（）で表わされる
アミドが得られ、これは次いで例えば水素化リチ
ウムアルミニウムで還元すると式（）で表わ
される化合物が得られる。 式で表わされる化合物を式で表わされ
る化合物に転換するために、ホルムアルデヒド及
び酢酸を用いてヒドロキシメチル基を導入するこ
とができる。 R1及びR2がいずれも水素である場合、アミノ
基はヒドロキシメチル化中フタルイミドとして保
護される。脱保護は次いでヒドラジン水和物を用
いて達成される。 あるいは、R1及びR2がいずれも水素ではない
場合、ヒドロキシメチル化はブチルリチウム、次
いでホルムアルデヒドを用いて達成できる。 Alkが２個以上の炭素原子を含有する直鎖アル
キレン基である場合は、下記の２方法が適用でき
る。 メチレン誘導体について上述したものと類似
の、エチレン誘導体を作るため使用される都合の
良い方法はフラン−２−カルボン酸の代りに式
（） で表わされるカルボン酸を用いる。 アルキレン鎖のAlkが２個の炭素原子より長い
場合は式で表わされるリチオ誘導体を(i)式Hal
−Alk−Hal（式中、Halは塩素、臭素またはヨウ
素である）で表わされるジハロアルケン及び(ii)ア
ミンR1R2NHで順次処理することにより式（XI）
で表わされ、Alkが３〜６個の炭素原子を含有す
る化合物が得られる。 R1及びR2が水素である場合、フタルイミドカ
リウムが上記の反応いずれにおいてもアミン
R1R2NHの代りに用いられる。両反応の生成物は
上述のようにヒドロキシメチル化され、次いで適
切な場合脱保護により式（）で表わされる化合
物を与える。 式で表わされ、ｎが２であるアミンは出発物
質として式（） （式中、Ｚは離脱基、例えばトシルオキシ、メ
シルオキシまたは臭素である）で表わされる化合
物を用いることにより製造される、得られる化合
物は次いでマンニツヒ反応にかけた後脱保護する
と式で表わされる所望のアミンが製造される。 本発明がより充分に理解されるよう、以下に実
施例を示すが、これらは単に例示にすぎないもの
である。実施例の前に出発物質の製造を記載する
製造例Ａ〜Ｄを示す。 製造例 Ａ (a) ５−（メチルアミノ）メチル−２−フランメ
タノール ２−フランメタノール（49ｇ）、メチルアミ
ン塩酸塩（51.5ｇ）及び36％ホルムアルデヒド
溶液（50ml）の混合物を０〜３℃で３時間撹拌
し、16時間放置した。過剰の炭酸ナトリウムを
添加し、スラリーを酢酸エチルで抽出した。溶
媒を除去した後、残渣を蒸留することにより５
−（メチルアミノ）メチル−２−フランメタノ
ール（36.2ｇ）を得た。沸点111〜113℃（0.2
mm）。 同様に、２−フランメタノール及び対応する
アミン塩酸塩から製造されたものは下記の通り
である。 (b) ５−〔（２−フエニルエチル）アミノ〕メチル
−２−フラニルメタノール、油状物質。Rf0.45
（シリカ／アセトン）、NMR（Ｃ Cl4）7.29，
br.s（4H），6.8s（2H）；6.40s（2H）；5.62s
（2H）；4.0br（2H）；2.87s（5H）。 (c) ５−〔（１−メチルエチル）アミノ〕メチル−
２−フランメタノール。油状物質。Rf0.55（シ
リカ／メタノール）。元素分析値；実験値Ｃ，
63.35；Ｈ，8.78；Ｎ，8.09；C9H15NO2の理論
値Ｃ，63.88；Ｈ，8.94；Ｎ，8.28％。 (d) ５−（エチルメチルアミノ）メチル−２−フ
ランメタノール。Rf0.32（シリカ／アセト
ン）。NMR（CDCl3）8.93t（3H）；7.80s
（3H）；7.55q（2H）；6.50s（2H）；6.33br.s
（1H）；5.47s（2H）；3.80m（2H）。 (e) ５−〔〔２−（ジメチルアミノ）エチル〕アミ
ノ〕メチル−２−フランメタノールビスマレエ
ート塩、融点119−121℃。 製造例 Ｂ ５−〔２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）エチル〕
−２−フランメタノール Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−フランエタンアミン
（9.8ｇ）、30％ホルムアルデヒド水溶液（17.5
ｇ）及び氷酢酸（18ml）を70℃で５時間加熱し
た。反応物を冷却し、水酸化ナトリウムで塩基性
化し、テーテルで抽出した。有機抽出物を蒸留す
ることにより油状物質を得た。沸点90〜100℃
（0.5mm）。元素分析値：実験値：Ｃ，64.0；Ｈ，
8.9；Ｎ，8.0；C9H15NO2の理論値：Ｃ，63.9；
Ｈ，8.9；Ｎ，8.2％ 製造例 Ｃ ２〔１−（４−ブロムメチル）〕フラン ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中1.6M，375
ml）を、フラン（40.8ｇ）の乾燥テトラヒドロフ
ラン（375ml）溶液に添加し、混合物を40℃で３
時間加熱した。１，４−ジブロムブタン（129.6
ｇ）を次いで−30℃で添加し、反応物を室温で４
時間撹拌した。水を添加し、混合物を酢酸エチル
で抽出した。抽出物を蒸留することにより透明な
無色液体を得た。沸点60〜62℃、0.5mmHg、 Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−（２−フラニル）ブタン
アミン ジメチルアミン（56ｇ）を２−〔１−（４−ブロ
ムブチル）〕フラン（82ｇ）のトルエン（500ml）
溶液に添加した。得られた溶液を室温で２日間撹
拌し、次いで塩酸で酸性化した。酸の層を分離
し、エーテルで洗浄し、水酸化ナトリウムで塩基
性化し、エーテルで抽出した。エーテル性抽出物
を蒸留することにより透明な無色油状物質を得
た。油状物質沸点55〜58℃、0.8mmHg。塩酸塩、
融点133〜136℃、元素分析値：実験値：Ｃ，
59.01；Ｈ，9.02；Ｎ，6.87，C10H17NO・HClの
計算値：Ｃ，58.96；Ｈ，8.91；Ｎ，6.88％。 ５−〔４−（ジメチルアミノ）ブチル〕−２−フラ
ンメタノール (a) ｎ−ブチルリチウム（ｎ−ヘキサン中
1.6M，125ml）を、Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−
（２−フラニル）ブタンアミン（33.4ｇ）を乾
燥テトラヒドロフラン（125ml）に溶解した氷
冷溶液に添加した。混合物を室温で４時間撹拌
した。パラホルムアルデヒド（6.0ｇ）を次い
で添加し、混合物を更に１時間撹拌した。反応
を水で停止し、クロロホルムで抽出した。有機
抽出物を蒸留することにより透明無色油状物質
を得た。沸点100〜105℃、0.1mmHg、融点26−
28.5℃。元素分析値：実験値：Ｃ，67.09；
Ｈ，10.01；Ｎ，7.06・C11H19NO2の計算値：
Ｃ，66.97；Ｈ，9.71；Ｎ，7.10％。 同様に、下記化合物を製造した。 (b) ５−〔３−（ジメチルアミノ）プロピル〕−フ
ランメタノール、沸点160℃／0.08mmHg、融点
約24℃。元素分析値：実験値：Ｃ，64.66；
Ｈ，9.36；Ｎ，7.39。C10H17NO2・1/5H2Oの計
算値：Ｃ，64.28；Ｈ，9.39；Ｎ，7.50％。 製造例 Ｄ 〔５−〔４−〔Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ〕ブチ
ル〕−２−フラニル〕メチルエタノエート ５−〔４−（ジメチルアミノ）ブチル〕−２−フ
ランメタノール（4.9ｇ）、無水酢酸（25ｇ）及び
溶融粉末化酢酸ナトリウム（10ｇ）をベンゼン
（25ml）に入れた混合物を室温で24時間撹拌し
た。反応物を水（100ml）で希釈し、酢酸エチル
で抽出した。抽出物を合せ、蒸留することにより
透明な無色油状物質を得た。沸点100℃、0.5mm
Hg、元素分析値：実験値Ｃ，65.62；Ｈ，9.03；
Ｎ，5.95，C13H21NO3の計算値：Ｃ，65.24，Ｈ，
8.85；Ｎ，5.85％。 実施例 １ (a) ２−〔〔〔５−（ジメチルアミノ）メチル−２−
フラニル〕メチル〕チオ〕−エタンアミン５−
（ジメチルアミノ）メチル−２−フランメタノ
ール（15.5ｇ）を、システアミン塩酸塩
（11.36ｇ）を濃塩酸（40ml）に溶解させた溶液
に撹拌しながら滴下した。０℃で18時間放置し
た後、過剰の無水炭酸ナトリウムを添加し、得
られた固体をジエチルエーテルで抽出した。溶
媒の除去、次いで残査の蒸留により２−〔〔〔２
−（ジメチルアミノ）メチル−２−フラニル〕
メチル〕チオ〕エタンアミン（11.6ｇ）を得
た。沸点104〜106℃（0.1mm）ピクレート塩、
融点142〜144℃。 同様にして対応するフランメタノール及びシ
ステアミン塩酸塩から下記のものを製造した。 (b) ２−〔〔〔５−（メチルアミノ）メチル−２−フ
ラニル〕メチル〕チオ〕エタンアミン、モノピ
クレート塩、融点116−118℃ (c) ２−〔〔〔５−〔（１−メチルエチル）アミノ〕
メチル−２−フラニル〕メチル〕チオ〕エタン
アミン油状物質、Rf0.4（シリカ／メタノー
ル：0.880アンモニア79：１）。 (d) ２−〔〔〔５−（ジエチルアミノメチル）−２−
フラニル〕メチル〕チオ〕エタンアミン、沸点
134−135℃（１mm） (e) ２−〔〔〔５−（１−ピペリジニル）メチル−２
−フラニル〕メチル〕チオ〕エタンアミン、油
状物質、Rf0.37（シリカ／メタノール：0.880
アンモニア79；１）。 (f) ２−〔〔〔５−（アミノメチル）−２−フラニ
ル〕メチル〕チオ〕エタンアミン二塩酸塩融点
222−224℃（分解）。 (g) Ｎ−〔５−〔〔〔（２−アミノエチル）チオ〕メ
チル〕−２−フラニル〕メチル〕ベンゼンエタ
ンアミン。油状物質、Rf0.33（シリカ／メタノ
ール：0.880アンモニア 79：１）。 (h) ２−〔〔〔５−〔２−（ジメチルアミノ）エチ
ル〕−２−フラニル〕メチル〕チオ〕エタンア
ミン 沸点150〜155℃（0.04mm）。 (i) ２−〔〔〔５−〔３−（ジメチルアミノ）プロピ
ル〕−２−フラニル〕メチル〕チオ〕エタンア
ミン沸点150℃（0.05mm）。 (j) ２−〔〔〔５−（エチルメチルアミノ）メチル−
２−フラニル〕メチル〕チオ〕エタンアミン
Rf0.34（シリカ／メタノール：0.880アンモニ
ア 79：１）。 (k) ２−〔〔〔５−〔（２−ジメチルアミノエチル）
アミノ〕メチル−２−フラニル〕メチル〕チ
オ〕エタンアミン。トリスマレエート塩。融点
132〜135℃。 (l) ２−〔〔〔５−（１−ピロリジノ）メチル−２−
フラニル〕メチル〕チオ〕エタンアミン、ビス
オキサレート塩。融点136.5−138.5℃。 実施例 ２ ２−〔〔〔５−〔４−（ジメチルアミノブチル〕−２
−フラニル〕メチル〕チオ〕エタンアミン システアミン塩酸塩（4.5ｇ）を、カリウムｔ
−ブトキシド（8.98ｇ）を乾燥ジメチルホルムア
ミド（125ml）に溶解した氷冷溶液に添加した。
この混合物を20分間撹拌し、〔５−〔４−（ジメチ
ルアミノ）ブチル〕−２−フラニル〕メチルエタ
ノエート（9.6ｇ）を添加した。反応を90℃で４
時間加熱し、氷水混合物に注ぎ、クロロホルムで
抽出した。有機抽出物を蒸留することにより黄色
油状物質を得、次いでシリカ上メタノール／
0.880アンモニア（９：１）を溶出剤として用い
てカラムクロマトグラフイーを行ない、更に蒸発
することにより無色油状物質を得た。沸点140
℃／0.05mmHg。元素分析値：実験値Ｃ，60.81；
Ｈ，9.86，Ｎ，10.44，C13H24N2OSとしての計算
値：Ｃ，60.91，Ｈ，9.44；Ｎ，10.93％。 実施例 ３ (a) ２−〔２−〔〔（２−フラニル）メチル〕チオ〕
エチル〕−1H−イソインドール−１，３−
（2H）−ジオン。 80％水素化ナトリウム（1.58ｇ）を、フルフ
リルメルカプタン（６ｇ）を乾燥ジメチルホル
ムアミド（50ml）に溶解した溶液に少量ずつ添
加した。30分後、２−ブロムメチルフタルイミ
ド（16.71ｇ）の乾燥ジメチルホルムアミド
（65ml）溶液に添加し、溶液を110℃に２日間加
熱した。溶媒を除去し、残渣を水洗し、酢酸エ
チルで抽出した。酢酸エチル抽出物を合せ、溶
媒を除去し、残渣をシクロヘキサンから再結晶
することにより、２−〔２−〔〔（２−フラニル）
メチル〕チオ〕エチル〕−1H−イソイドール
１，３（2H）−ジオンを得た。融点62〜63℃
（7.8ｇ）。 同様にして、ω−ブロムアルキルフタルイミ
ド及びフルフリルメルカプタンから下記のもの
を製造した。 (b) ２−〔３−〔〔（２−フラニル）メチル〕チオ〕
プロピル〕１−1H−イソインドール−１，３
−（2H）−ジオン、NMR（CDCl3）7.7−8.3m
（2H）；7.2−7.7m（2H）；6.29s（2H）；
6.23t（2H）；3.7m（2H）；2.7m（1H）；
2.4m（4H）。 実施例 ４ (a) ２−〔２−〔〔〔５−（ジメチルアミノ）メチル
−２−フラニル）メチル〕チオ〕エチル〕−1H
−イソインドール−１，３（2H）−ジオン２−
〔２−〔〔（２−フラニル）メチル〕チオ〕エチ
ル〕−1H−イソインドール−１，３（2H）−ジ
オン（10ｇ）、ジメチルアンモニウムクロリド
（3.1ｇ）及び36％ホルムアルデヒド浴液（３
ml）を酢酸（50ml）の混合物を水蒸気溶上で９
時間加熱した。溶液を冷却し、溶媒を真空下で
除去した。残渣を5N水酸化ナトリウムで塩基
性化し、酢酸エチルで抽出した。有機層を木炭
で処理し、乾燥させ、蒸発させることにより油
状物質を得、これをカラムクロマトグラフイー
（シリカ／エタノール；酢酸エチル１：１）
（5.7ｇ）Rf0.4NMR（CDCl3／DMSO）7.71s
（6H）；7.22t（2H）；6.52s（2H）；6.2s
（2H）；6.1t（2H）；3.8m（2H）；2.2m
（4H）。 同様にして２−〔ω−〔〔（２−フラニル）メチ
ル〕チオ〕アルキル〕−1H−イソインドール−
１，３（2H）−ジオン、対応するアミン及びホ
ルムアルデヒドから下記のものを製造した。 (b) ２−〔２−〔〔〔５−〔（１−ピロリジニル）メ
チ
ル〕−２−フラニル〕メチル〕チオ〕エチル〕−
1H−イソインドール−１，３（2H）−ジオ
ン。NMR（CDCl3）８−8.4m（4H）；７−
7.6m（6H）；６−6.5m（6H）；3.7−4.0m
（2H）；２−2.4m（4H）。 (c) ２−〔３−〔〔〔５−（ジメチルアミノ）メチル
−２−フラニル）メチル〕チオ〕プロピル〕−
1H−イソインドール−１，３（2H）−ジオ
ン。Rf0.45（シリカ／メタノール） 実施例 ５ ２−〔〔５−（ジメチルアミノ）メチル−２−フ
ラニル〕メトキシ〕エタンアミン 経路 (i) ５−（ジメチルアミノ）メチル−２−フランメ
タノール（6.2ｇ）及びエチレンイミン（2.82
ｇ）を乾燥テトラヒドロフランに溶解した溶液に
メタンスルホン酸（11.6ｇ）のテトラヒドロフラ
ン（40ml）溶液に添加した。溶液を蒸発させ油状
残渣を98〜100℃に10分間加熱した。18時間後、
5N水酸化ナトリウム（60ml）を添加し、溶液を
蒸発乾固させた。無水硫酸ナトリウム及び酢酸エ
チル（150ml）を添加し、２時間後、懸濁液を
過し、脱色木炭で処理し蒸発させた。得られた油
状物質をシリカ上、先ずメタノール−アンモニア
（0.880）79：１でカラムクロマトグラフイーし、
溶出液を捨て、次いでメタノール−アンモニア
（0.880）19：１で溶出させた。この溶出液を蒸発
させることにより油状物質を得、これから２−
〔〔５−（ジメチルアミノ）メチル−２−フラニ
ル〕メトキシ〕エタンアミンのビスオキサレート
塩（エタノールから）0.2ｇを得た。融点125〜
128℃。 経路 (ii) ２−クロルエチルアミン塩酸塩（6.25ｇ）の乾
燥ジメチルホルムアミド溶液をカリウムｔ−ブト
キシド（8.96ｇ）及び５−（ジメチルアミノ）メ
チル−２−フランメタノール（12.4ｇ）を同一溶
媒に溶解させた氷冷溶液に撹拌しながら滴下し
た。２時間後、溶媒を除去し、残渣を塩基性化
し、酢酸エチルで抽出した。溶媒を除去した後の
残渣をエタノール中エタノール性シユウ酸で処理
した。結晶性の塩をエタノールから再結晶するこ
とにより２−〔〔５−（ジメチルアミノ）メチル−
２−フラニル〕メトキシ〕エタンアミンビスオキ
サレートを得た。融点130〜133℃（3.05ｇ）。 同様にして経路(ii)から製造したものは下記のも
のである。 (b) ２−〔〔５−（メチルアミノ）メチル−２−フ
ラン〕メトキシ〕エタンアミンビスオキサレー
ト、融点162〜164℃。 実施例 ６ (a) ２−〔４−（２−フラニル）ブチル〕−1H−イ
ソインドール−１，３（2H）−ジオン ２〔１−（４−ブロムブチル）〕フラン（406
mg）及びフタルイミドカリウム（370mg）を室
温で乾燥ジメチルホルムアミド中で１晩撹拌し
た。溶液を氷水に注加し、得られた白色固体を
過し、乾燥させ、クロロホルム／石油エーテ
ル（沸点60〜80℃）から再結晶することによ
り、２−〔４−（２−フラニル）ブチル〕−1H−
イソインドール−１，３（2H）−ジオンを白色
微結晶（430mg）として得た。融点61〜63℃。 同様の方法により下記のものを製造した。 (b) ２−〔５−（２−フラニル）ペンチル〕−1H−
イソインドール−１，３（2H）−ジオン、融点
54〜56℃ 実施例 ７ (a) ２−〔４−〔５−（ジメチルアミノ）メチル−
２−フラニル〕ブチル〕−1H−イソインドール
−１，３（2H）−ジオン ２−〔４−（２−フラニル）ブチル〕−1H−イ
ソインドール−１，３（2H）−ジオン（5.38
ｇ）、パラホルムアルデヒド（１，２ｇ）及び
ジメチルアミン塩酸塩（3.26ｇ）を無水エタノ
ール（100ml）中で還流させた。６時間後、更
にパラホルムアルデヒド（0.6ｇ）及びジメチ
ルアミン塩酸塩（1.6ｇ）を添加し、加熱を更
に20時間続けた。溶媒を除去し、残渣を5N水
酸化ナトリウムで強塩基性にし、酢酸エチルで
抽出し、有機層を蒸発させた。粗生成物をカラ
ムクロマトグラフイーで精製することにより褐
色油状物質（3.25ｇ）を得た。Rf0.4シリカ／
メタノール。NMR（CDCl3）８〜8.6m
（4H）；7.75s（6H）；7.3m（2H）；6.55s
（2H）；6.3m（2H）；4.0m（2H）；1.9−
2.4m（4H）。 同様な方法で下記のものを製造した。 (b) ２−〔５〔５−〔５−（ジメチルアミノ）メチ
ル−２−フラニル〕ペンチル〕−1H−イソイン
ドール−１，３（2H）−ジオン。TLCRf0.4シ
リカ／メタノール。NMR8.8−8.8m（6H）；
7.70m（6H）；7.37t（2H）；6.52s（2H）；
6.30t（2H）；4.0m（2H）；2.2m（4H）。 実施例 ８ ５−（ジメチルアミノ）メチル−２−フランプ
ロパンアミン フランプロピオニトリル（1.21ｇ）、ジメチル
アミン塩酸塩（1.62ｇ）及びパラホルムアルデヒ
ド（0.7ｇ）をエタノール中で24時間還流加熱し
た。溶媒を除去し、残渣をPH12まで塩基性化し、
酢酸エチルで抽出した。溶媒除去後、残査の油状
物質をカラムクロマトグラフイー（シリカ／メタ
ノール）で精製し、５−（ジメチルアミノ）メチ
ル−２−フランプロピオニトリルを単離した
（0.6ｇ）。Rf0.55（シリカ／メタノール）。 このニトリル（6.0ｇ）を乾燥エーテル（40
ml）に入れたものを、水素化リチウムアルミニウ
ム（2.0ｇ）をエーテルに入れたものに０℃で撹
拌しながら滴下した。水を添加し、溶媒を除去
し、カラムクロマトグラフイーを行なうことによ
り５−（ジメチルアミノ）−メチル−２−フランプ
ロパンアミンを淡色油状物質（3.33ｇ）として得
た。NMR（CDCl3）8.2m（2H）；7.6br
（2H）；7.75s（6H）；7.30m（4H）；6.60s
（2H）；4.0m（2H）。 実施例 ９ ２−〔３−〔〔〔５−（ジメチルアミノ）メチル−
２−フラニル〕チオ〕プロピル〕〕−1H−イソ
インドール−１，３（2H）−ジオン 硫黄（１・９ｇ）をＮ，Ｎ−ジメチルフランメ
タンアミン（7.5ｇ）のリチオ誘導体の溶液に−
40℃で少量ずつ添加した。混合物を−10℃で20分
間撹拌し、２−（３−ブロムプロピル）1H−イソ
インドール−１，３（2H）−ジオン（16ｇ）を添
加した。混合物を０℃で１晩放置し、溶媒を真空
下で除去し、酢酸エチル中の残渣を過し、2N
硫酸で抽出した。水層を塩基性化し、酢酸エチル
で再抽出し、有機層を乾燥させた。溶媒を除去す
ることにより結晶性固体を得、これをエタノール
（木炭）から再結晶することにより２−〔３−
〔〔〔５−（ジメチルアミノメチル−２−フラニル〕
チオ〕プロピル〕〕−1H−イソインドール−１，
３（2H）−ジオン（7.59ｇ）を得た。融点64〜65
℃。 実施例 10 (a) ４−〔５−（ジメチルアミノ）メチル−２−フ
ラニル〕ブタンアミン ２−〔〔４−（５−ジメチルアミノ）メチル−
２−フラニル〕ブチル〕1H−イソインドール
−１，３（2H）−ジオン（2.9ｇ）及びヒドラ
ジン水和物（0.55ml）をエタノール中で６時間
還流した。溶媒を除去し、結晶性残渣を5N水
酸化ナトリウム溶液に溶解した。これを酢酸エ
チルで抽出し、溶媒を除去することにより生成
物を流動性黄色油状物質（1.68ｇ）として得
た。TLCシリカ／メタノール単一スポツト
Rf0.15，NMR（CDCl3）8.0〜8.8m（4H）；
7.7s（6H）；7.6br（2H）；7.3m（4H）；
6.58s（2H）；4.0m（2H）。 同様な方法において、対応するフタルイミド
から下記のものを製造した。 (b) ５−〔５−（ジメチルアミノ）メチル−２−フ
ラニル〕ペンタンアミン。NMR（CDCl3）8.0
−8.8m（6H）；7.75s（6H）；7.0−7.6m
（4H）；6.60s（2H）；4.0m（2H）。 (c) ５−〔〔（３−アミノプロピル）チオ〕メチ
ル〕−Ｎ，Ｎ−ジメチルフラン−２−メタンア
ミン。NMR（CDCl3）８−8.5m（2H）；7.75s
（6H）；7.42t（2H）；7.25m（2H）；6.58s
（2H）；6.3s（2H）；3.88s（2H）。 実施例 11 ５−〔〔（２−アミノエチル）チオ〕メチル〕−Ｎ
−（２−プロペニル）−２−フランメタンアミン
シユウ酸塩 ５−〔（２−プロペニルアミノ）メチル〕−２−フ
ランメタノールシユウ酸塩（１：１） ホルムアルデヒド（36％：4.9ml）の水溶液を
アリルアミン塩酸塩（５ｇ）と２−フランメタノ
ール（4.4ｇ）との氷冷却混合物に徐々に加え
た。室温で48時間放置した後に、溶液をエチルア
セテートで抽出し、水成部分を5Nの水酸化ナト
リウムでアルカリ性にし、懸濁液をエチルアセテ
ートで抽出した。抽出物を乾燥、蒸発させて、オ
イル状の残査をエタノール（10ml）中に溶解し、
これにエタノールのシユウ酸（5.7ｇ）溶液を加
えた。遊離した固体をエタノールで結晶化して５
−〔（２−プロペニルアミノ）メチル〕−２−フラ
ンメタノールシユウ酸塩（5.42ｇ）を得た。 T.l.c.シリカ；メタノール、Rf0.56 ５−〔〔（２
−アミノエチル）チオ〕メチル〕−Ｎ−（２−プロ
ペニル）−２−フランメタンアミンシユウ酸
（１：２）、1H2O 水（15ml）の５−〔（２−プロペニルアミノ）メ
チル〕−２−フランメタノールシユウ酸塩（3.3
ｇ）の水溶液を濃縮塩酸（20ml）の２−アミノエ
タンチオール塩酸塩（1.6ｇ）の溶液に徐々に加
えた。18時間後、加剰量の炭酸ナトリウムを加
え、固体物質をエチルアセテート（100ml）で抽
出した。懸濁液をろ過し、蒸発させてオイル状の
残査（2.51ｇ）を得た。この残査をエタノール
（８ml）中に溶かし、エタノール（20ml）のシユ
ウ酸（2.4ｇ）の溶液に加えた。遊離した固体を
エタノールで結晶化して５−〔〔（２−アミノエチ
ル）チオ〕メチル〕−Ｎ−（２−プロペニル）−２
−フランメタンアミンシユウ酸塩（１：２）・
1H2O（3.9ｇ）を得た。m.p.163〜164.5℃ T.l.cシリカ；メタノール：0.88アンモニア
（79：１）。Rf0.38 実施例 12 ５−〔〔（２−アミノエチル）チオ〕メチル〕−Ｎ
−シクロヘキシル−２−フランメタンアミン ５−〔（シクロヘキシルアミノ）メチル〕−２−フ
ランメタノール ホルムアルデヒド（36％：2.6ml）溶液とシク
ロヘキシルアミン塩酸塩（3.83ｇ）との混合物を
氷冷却した２−フランメタノール（1.96ｇ）に加
えた。室温で24時間放置した後、溶液をエチルア
セテートで洗い、5Nの水酸化ナトリウムでPH12
まで塩基性にした。溶液をエチルアセテートで抽
出し、抽出物を脱色用木炭で処理し、乾燥させ、
ろ過し、そして蒸発させて半固体として５−〔（シ
クロヘキシルアミノ）メチル〕−２−フランメタ
ノール（2.2ｇ）を得た。 T.l.c.シリカ；メタノールRf0.47 ５−〔〔（２−アミノエチル）チオ〕メチル〕−Ｎ−
シクロヘキシル−２−フランメタンアミン 2Nの塩酸（15ml）の５−〔（シクロヘキシルア
ミノ）メチル〕−２−フランメタノール（2.6ｇ）
の溶液を濃縮塩酸の２−アミノエタンチオール
（1.52ｇ）の氷冷却溶液に徐々に加えた。０−４
℃の温度で12時間放置後に、加剰量の無水炭酸ナ
トリウムを加え、固体をエチルアセテート（100
ml）で抽出した。抽出物を脱色用木炭で処理し、
懸濁液をろ過しそしてろ液を真空中で蒸発させ、
こはく色のオイル状物質として５−〔〔（２−アミ
ノエチル）チオ〕メチル〕−Ｎ−シクロヘキシル
−２−フランメタンアミン（2.98ｇ）を得た。T.
l.c.シリカ；メタノール；0.88アンモニア（79：
１）Rf0.33N.m.r.（CDCl3）3.91、ｓ，（2H）；
6.22、ｓ、（2H）；6.31、ｓ、（2H）；6.90−
7.80、ｍ、（5H）；7.80−9.30、br.m.（13H）。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ 一般式（）で表わされる化合物またはその
保護された誘導体。 〔式中、R1及びR2は同一でも異なつていても
よく、水素、低級アルキル、シクロアルキル、低
級アルケニル、アルアルキルまたは基
【式】（式中、R4は水素または低級アルキル を示す）が介在している低級アルキルを示すか、
またはR1及びR2はそれらが結合している窒素原
子と一緒になつてヘテロ環式環を形成していても
よく、 Alkは炭素原子１〜６個の直鎖または分枝鎖状
のアルキレン鎖を示し、 Ｘは−CH2−、ＯまたはＳであり、 ｍは２〜４の整数であり、そして ｎは１または２であるか、またはＸがＳまたは
−CH2−であるとき、ｎは０，１または２であ
り、但し、Ｘが−Ｏ−または−CH2−であると
き、R1及びR2の少なくとも１個は水素以外のも
のである。〕 ２ R1及びR2は水素、低級アルキルであるか、
または隣接する窒素原子と一緒になつてピロリジ
ンまたはピペリジン環を形成し、Alkはメチレン
を示し、Ｘは硫横またはメチレンを示し、ｎは１
であり、ｍは２である特許請求の範囲第１項記載
の化合物。 ３ ２−〔〔〔５−（ジメチルアミノ）メチル−２−
フラニル〕メチル〕チオ〕エタンアミンである特
許請求の範囲第１項記載の化合物。 ４ ２−〔〔〔５−（メチルアミノ）メチル−２−フ
ラニル〕メチル〕チオ〕エタンアミンである特許
請求の範囲第１項記載の化合物。 ５ ２−〔〔〔５−（１−ピペリジニル）メチル−２
−フラニル〕メチル〕チオ〕エタンアミンである
特許請求の範囲第１項記載の化合物。 ６ ４−〔５−（ジメチルアミノ）メチル−２−フ
ラニル〕ブタンアミンである特許請求の範囲第１
項記載の化合物。
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