JPS6133038B2 - - Google Patents
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Description
米国特許第3907779号（1975年９月23日発行）
１−（２−デオキシ−β−Ｄ−リボフラノシル）−
５−メチル−５・６−ジヒドロ−ｓ−トリアジン
−２・４−（1H・3H）−ジオンおよびその各種誘
導体を記載しかつ特許請求の範囲としている。 米国特許第3907779号は微生物であるストレプ
トマイセス・プラテンシス・バル・クラレンシス
（Streptomyces platensic var.clarensis）NRRL
8035の制御された発酵による１−（２−デオキシ
−β−Ｄ−リボフラノシル）−５−メチル−５・
６−ジヒドロ−ｓ−トリアジン−２・４−（1H・
3H）−ジオンの新発見、同定および製造を記載し
ている。 本発明の新規化合物は微生物NRRL 8035の制
御された発酵によつて製造されず、この目的がこ
の微生物によりどのようにして達成されたのか明
らかではない。 米国特許第3708469号（1973年１月２日）は２
−チオピリミジンヌクレオシドを製造するための
ヒルベルト−ジヨンソン（Hilbert−Johnson）反
応のシリル化伸長を記載している。ウインクリー
（Winkley）およびロビンス（Robins）、Org.
Chem.35、pp491−496（1970）はブロツクリボ
フラノシルハライド類の反応に４−アミノ−ｓ−
トリアジン−２−（１−Ｈ）−オンのビス−トリメ
チルシリル誘導体を用いた。 本発明においては、ヒルベルト−ジヨンソン
（Hilbert−Johnson）反応を修正して非芳香族で
あるモノシリル−またはジシリル−５・６−ジヒ
ドロ−ｓ−トリアジ類を用いており、−25℃〜25
℃の最適温度範囲が開示されている。従来技術文
献はいずれもブロツクペントフラノシルハライド
を反応させるためのシリル非芳香族−シン−トリ
アジノン塩基を開示していない。更に詳しくは、
従来技術文献はいずれもこの反応のためモノシリ
ル−非芳香族−シン−トリアジノン塩基の使用を
開示していない。 本発明は新規有機化合物及びそれらの製造法に
関する。更に詳しくは3′・5′−ジ−Ｏ−ブロツク
（例えばアシル化）−２−デオキシペントフラノシ
ルハライドをシリル−５・６−ジヒドロ−ｓ−ト
リアジン塩基と反応させることにより製造した新
規１−（２−デオキシ−β−Ｄ−ペントフラノシ
ル）−５・６−ジヒドロ−ｓ−トリアジンに関す
る。本発明の範囲は3′・5′−ブロツクヌクレオシ
ド、3′−ブロツクヌクレオシド、5′−ブロツクヌ
クレオシド及び前駆体、中間体及び最終生成物と
しての遊離ヌクレオシドを包含する。また、対応
するヌクレオチドも開示されている。 また、本発明は本発明の化合物の改良された製
造方法ならびに化合物１−（２−デオキシ−β−
Ｄ−リボフラノシル）−５−メチル−５・６−ジ
ヒドロ−ｓ−トリアジン−２・４−（1H・3H）−
ジオンを製造する非微生物学的方法を含む。 本発明によれば５・６−ジヒドロ−ｓ−トリア
ジンヌクレオシドおよびヌクレオチドは下記の構
造式で表わされる。 〔式中、上記糖残基は2′−デオキシリボフラノシ
ルを表わし；R′は水素および低級アルキルから
なる群より選択され；ＹおよびY′は炭素数１〜
18のカルボキサシルおよび水素からなる群より選
択され；Ｒは炭素数２〜４のアルキルであり、た
だしR′が水素である場合は、Y′−Ｏはエリスロ
位にある。〕 式中に示したように分子母体にY′−Ｏを結
合させる波状線はY′−Ｏはエリスロ、スレオ配
置のいずれでもよいことを意味する。 本明細書中に用いた「カルボキサシル
（carboxacyl）」という語は炭素数１〜18の炭化水
素カルボン酸または不活性基で置換された炭化水
素カルボン酸のアシル残基を意味する。このよう
なカルボキサシル基の代表例は次式で表わされる
ものである。 式中、Ｅは炭素数１〜17のヒドロカルビルまた
は水素原子が不活性置換基で置換されている炭素
数１〜17のヒドロカルビルである。Ｅがヒドロカ
ルビルである炭化水素カルボン酸のアシル残基の
例は(a) 例えば酢酸、プロピオン酸、酪酸、イソ
酪酸、tert−ブチル酢酸、吉草酸、イソ吉草酸、
カプロン酸、カプリル酸、デカン酸、ドデカン
酸、ラウリン酸、トリデカン酸、ミリスチン酸、
ペンタデカン酸、パルミチン酸、マルガリン酸、
ステアリン酸、アクリル酸、クロトン酸、ウンデ
シレン酸、オレイン酸、ヘキシン酸、ヘプチン
酸、オクチン酸等のような飽和または不飽和の、
直鎖状または分枝状の脂肪族カルボン酸、(b) 例
えばシクロブタンカルボン酸、シクロペンタンカ
ルボン酸、シクロペンテンカルボン酸、メチルシ
クロペンテンカルボン酸、シクロヘキサンカルボ
ン酸、ジメチルシクロヘキセンカルボン酸、ジプ
ロピルシクロヘキサンカルボン酸等のような飽和
または不飽和脂肪族カルボン酸、(c) 例えばシク
ロペンタン酢酸、シクロペンタンプロピオン酸、
シクロヘキサン酪酸、メチルシクロヘキサン酢酸
等のような飽和または不飽和脂環脂肪族カルボン
酸、(d) 安息香酸、トルイル酸、ナフトエ酸、エ
チル安息香酸、イソブチル安息香酸、２−メチル
安息香酸等のような芳香族カルボン酸および(e)
フエニル酢酸、フエニルプロピオン酸、フエニル
吉草酸、桂皮酸、ナフチル酢酸のような芳香族脂
肪族カルボン酸のアシル残基である。 「不活性基で置換された炭化水素カルボン酸
（hvdrocarbon carboxylic acid substituted with
an inert group）」は本明細書中では炭素原子に
直接結合している１個以上の水素原子が、本発明
の化合物（）を製造するため本明細書中後で説
明する条件下で反応に不活性な基によつて置換さ
れている炭化水素カルボン酸を意味するよう用い
られている。このような置換基の例はハロ、ニト
ロ、ヒドロキシ、カルボキシ、アミノ、シアノ、
チオシアナトまたはアルコキシ基である。ハロ、
ニトロ、ヒドロキシ、カルボキシ、アミノ、シア
ノ、チオシアナト及びアルコキシ置換炭化水素カ
ルボン酸の例はモノ、ジおよびトリクロル酢酸、
α・β−クロルプロピオン酸、α−およびγ−ブ
ロム酪酸、αおよびδ−ヨード吉草酸、メバロン
酸、２−および４−クロルシクロヘキサンカルボ
ン酸、シキミ酸、２−ニトロ−１−メチルシクロ
ブタンカルボン酸、１・２・３・４・５・６−ヘ
キサクロルシクロヘキサンカルボン酸、３−ブロ
ム−２−メチルシクロヘキサンカルボン酸、４−
および５−ブロム−２−メチルシクロヘキサンカ
ルボン酸、５−および６−ブロム−２−メチルシ
クロヘキサンカルボン酸、２・３−ジブロム−２
−メチルシクロヘキサンカルボン酸、２・５−ジ
ブロム−２−メチルシクロヘキサンカルボン酸、
４・５−ジブロム−２−メチルシクロヘキサンカ
ルボン酸、５・６−ジブロム−２−メチルシクロ
ヘキサンカルボン酸、３−ブロム−３−メチルシ
クロヘキサンカルボン酸、６−ブロム−３−メチ
ルシクロヘキサンカルボン酸、１・６−ジブロム
−３−メチルシクロヘキサンカルボン酸、２−ブ
ロム−４−メチルシクロヘキサンカルボン酸、
１・２−ジブロム−４−メチルシクロヘキサンカ
ルボン酸、３−ブロム−２・２・３−トリメチル
シクロペンタンカルボン酸、１−ブロム−３・５
−ジメチルシクロヘキサンカルボン酸、ホモゲン
チシン酸、ｏ−、ｍ−およびｐ−クロル安息香
酸、アニス酸、サリチル酸、ｐ−ヒドロキシ安息
香酸、β−レゾルシン酸、沿食子酸、ベラトルム
酸、トリメトキシ安息香酸、トリメトキシ桂皮
酸、４・4′−ジクロルベンジル酸、ｏ−、ｍ−お
よびｐ−ニトロ安息香酸、シアノ酢酸、３・４−
および３・５−ジニトロ安息香酸、２・４・６−
トリニトロ安息香酸、チオシアノ安息香酸、シア
ノプロピオン酸、乳酸、エトキシ蟻酸（エチルハ
イドロゲンカルボネート）、ブチロキシ蟻酸、ペ
ンチロキシ蟻酸、ヘキロキシ蟻酸、ドデシロキシ
蟻酸、ヘキサデシロキシ蟻酸、マロン酸、コハク
酸、グルタル酸等である。 「低級アルキル（lower−alkyl）」という語は
通常メチル、エチル、プロピル、ブチルおよびそ
れらの異性体形のような炭素数１〜４のアルキル
を意味するよう用いられる。 本明細書中で用いた「低級アルコキシ低級アル
キル（lower−alkoxylower−alkyl）」という語は
炭素数１〜４のアルコキシで置換された炭素数１
〜４の低級アルキルを意味する。 低級アルコキシ低級アルキルの例はメトキシメ
チル、エトキシメチル、プロポキシメチル、２−
エトキシエチル、１−エトキシエチル等である。 本明細書中で用いた「低級アルキルチオ低級ア
ルキル（lower−alkylthiolower−alkyl）」という
語は炭素数１〜４のアルキルチオで置換された低
級アルキルを意味する。 低級アルキルチオ低級アルキルの例はメチルチ
オメチル、エチルチオメチル、プロピルチオメチ
ル、２−メチルチオエチル、１−メチルチオエチ
ル、２−エチルチオエチル、４−メチルチオブチ
ル等である。 本明細書中で用いた「低級アシルイミノ
（loweracylimino）」という語は炭素数１〜４のア
シル残基で置換されたイミン官能基である。 低級アシルイミノの例はアセチルイミノ、ｎ−
ブチロイルイミノ等である。 本明細書中で用いた「医薬として適当な塩
（pharmaceutically acceptable salts）」という語
は化合物の医薬として適当な塩全てを意味し、例
えばＸがイソまたは低級アルキルイミノのとき塩
酸塩、硫酸塩、酢酸塩等のような式ａの化合物
の酸付加塩ならびにナトリウム、カリウム、カル
シウムおよびアンモニウム塩のようなＹがホスホ
ノのときのホスフエート官能基から誘導した塩が
挙げられる。医薬として適当な塩は遊離塩基と同
じ方法で使用でき、この分野でよく知られた方法
により製造できる。 本発明の遊離ヌクレオシド、すなわちＹおよび
Y′が水素である式で表わされる化合物は各種
の感受率の高いDNA ウイルス、例えば単純疱
疹タイプ１のような感受率の高い疱疹ウイルスに
対し試験管内活性があり、約25〜200mcg/mlの濃
度で組織培地中の感受率の高いDNAウイルスの
生育を阻止するため用いることができ、本発明の
遊離ヌクレオシド、すなわちＹおよびY′が水素
である式の化合物または感受率の高いDNAウ
イルスの存在を決定するため試験管内スクリーニ
ング系に用いることができる。 本発明の遊離ヌクレオシドのアシル誘導体、す
なわちＹおよび／またはY′がカルボキサシルで
ある式で表わされる化合物は遊離ヌクレオシド
を高品質化するため有利に使用できる。これは遊
離ヌクレオシドをアシル化し、比較的不純物の少
ないアシル化合物を回収し、次いでアシル化遊離
ヌクレオシドを脱アシル化してより精製された形
で遊離ヌクレオシドを与えることにより達成でき
る。 更に、本発明の遊離ヌクレオシドのアシル誘導
体、すなわちＹおよびY′がカルボキサシルであ
る式による化合物は本発明の遊離ヌクレオシド
と同じ抗ウイルス目的に用いることができる。 疱疹ウイルスには例えば単純疱疹ウイルスタイ
プ１、単純疱疹ウイルスタイプ２、水疱性帯状疱
疹および巨大細胞ウイルス、ならびに馬の流産ウ
イルス、感染性の牛の鼻気管ウイルス、マレツク
ス（Marek）病ウイルス、犬の疱疹ウイルスおよ
び猫の鼻気管ウイルスが含まれる。しかしなが
ら、偽狂犬病ウイルスおよび馬の流産ウイルスの
ようないくつかの疱疹ウイルスを１−（２−デオ
キシ−β−Ｄ−リボフラノシル）−５−メチル−
５・６−ジヒドロ−ｓ−トリアジン−２・４−
（1H、3H）−ジオンおよび１−（２−デオキシ−
β−Ｄ−リボフラノシル）−５−エチル−５・６
−ジヒドロ−ｓ−トリアジン−２・４−（1H・
3H）−ジオンに対して試験管内試験がなされた
が、現在まで無反応性または良くても精々わずか
に阻止される、すなわち感受性が高いということ
が示されている。現在まで、第113頁第１表に示
したような投与量で皮下注射により与えた１−
（２−デオキシ−β−Ｄ−リボフラノシル）−５−
メチル−５・６−ジヒドロ−ｓ−トリアジン−
２・４−（1H・3H）−ジオンまたは１−（２−デ
オキシ−β−Ｄ−リボフラノシル）−５−エチル
−５・６−ジヒドロ−ｓ−トリアジン−２・４−
（1H・3H）−ジオンによるマウスにおける膣単純
疱疹ウイルスタイプ２の感染の治療は平均生存時
間の延長を持たらしたが、感染から生延びたマウ
スの数は大幅にあるいは著しく増加されなかつ
た。単純疱疹タイプ２ウイルス（HSV−２）は
１−（２−デオキシ−β−Ｄ−リボフラノシル）−
５−メチル−５・６−ジヒドロ−ｓ−トリアジン
−２・４−（1H・3H）−ジオン、１−（２−デオ
キシ−β−Ｄ−リボフラノシル）−５−エチル−
５・６−ジヒドロ−ｓ−トリアジン−２・４−
（1H・3H）−ジオン、１−（２−デオキシ−β−
Ｄ−リボフラノシル）−５−ｎ−プロピル−５・
６−ジヒドロ−ｓ−トリアジン、２・４−（1H・
3H）−ジオン、１−（２−デオキシ−β−Ｄ−リ
ボフラノシル）−５−イソプロピル−５・６−ジ
ヒドロ−ｓ−トリアジン−２・４−（1H・3H）−
ジオン、１−（２−デオキシ−β−Ｄ−リボフラ
ノシル）−５−シクロプロピル−５・６−ジヒド
ロ−ｓ−トリアジン−２・４−（1H・3H）−ジオ
ン、１−（２−デオキシ−β−Ｄ−リボフラノシ
ル）−５−ｎ−ブチル−５・６−ジヒドロ−ｓ−
トリアジン−２・４−（1H・3H）−ジオンに対し
て試験管内試験が行なわれ、感受率が高いことが
示された。一般に、約300mg／Kg／日から約3200
mg／Kg／日の投与量が効果的範囲であり、人間お
よび動物において感受率の高いDNAウイルス感
染の全身治療に使用できる。更に詳しくは、約
300mg／Kg／日から約1600mg／Kg／日の投与量が
単純疱疹タイプ１ウイルスによる感染の全身治療
に使用できる。この投与量は１日当り１回または
１日のうち少なくとも８時間は抗ウイルス性濃度
の化合物が血液中に存在するように１日を通して
加量的に投与できる。例えば、血液中約１×
10-4M〜約４×10-4Mの１−（２−デオキシ−β−
Ｄ−リボフラノシル）−５−エチル−５・６−ジ
ヒドロ−ｓ−トリアジン−２・４−（1H・3H）−
ジオンの範囲が単純疱疹タイプ１ウイルスによる
感染を治療するのに使用できる。血液中含量は化
合物を適当な放射性物質でラベルした形を投与し
た後に決定することができ、化合物投与後の適当
な時期に化合物の含量を決定する。このような決
定に有用な方法はバイオケミカル、フアーマコロ
ジイー（Biochemical Pharmacology）、20、3295
−3308（1971）中に発表されたジイー・エル・ニ
ール（G.L.Neil）らにより記載されたものであ
る。 本発明方法により、次式で表わされる５・６−
ジヒドロ−5R−6R′−ｓ−トリアジン 〔式中ＲとR′は上記定義のとおりである。〕 はトリメチルシリル・ハライド、トリメチルシリ
ルアセトアミド、トリメチルシリルアミンまたは
ヘキサメチルジシラザンとの反応によりモノまた
はジシリル化され各々対応する次式Ａで表わされ
るモノシリル化合物または対応する次式Ｂで表わ
されるジシリル化合物を生成する。 式Ｂ 〔式中、ＲおよびR′は上記定義を有する。〕 上述した新規な反応工程は式Ａで表わされるモ
ノシリル化合物をルイス酸の存在下−25℃の温度
で２−デオキシ−３・５−ブロツク−Ｄ−リボフ
ラノシルハライドと反応させ、続いて25℃に加温
することからなる。 式Ｂのジシリル化合物も同様にルイス酸の存在
下−25℃の初期温度で２−デオキシ−３・５−ブ
ロツク−Ｄ−リボフラノシルハライドと反応さ
せ、続いて25℃に加温することができる。トリア
ルキルシリルハライドを用いるときは既に指摘さ
れた種類の酸受容体と、この分野で知られている
ように適した反応媒体を含む反応混合物中に含有
させることができる。「有機化合物のシリル化
（Silylation of Organic Compounds）」、ピア
ス・ケミカル・カンパニー（Pierce Chemical
Company）イリノイ州、ロツクフオード
（Rockford）（1968）およびChem.Pharm.
Bull.12p.352（1964）を参照ありたい。本発明の
実施において、ピリジンを用いて成功した。シリ
ル−５・６−ジヒドロ−ｓ−トリアジン塩基は本
明細書中の実施により記載されたように通常の方
法によりブロツクリボフラノシルハライドと更に
反応させるため回収される。 糖およびシリル化塩基はハロゲン化第二錫、例
えば塩化または臭化第二錫のようなルイス酸およ
びベンゼン、エチレンジクロリド、トルエン、ク
ロロホルム、アセトニトリル（好ましい）、ニト
ロメタン、ジオキサンおよびテトラヒドロフラン
のような溶媒の存在下で反応される。臭化水銀
〔好ましくは等重量の分子篩、リンデ（Linde）
タイプ3Aまたは4Aと混合する。〕または過塩素
酸銀もまた触媒として使用できる。初期反応は−
25℃の温度で行なわれる。その後、反応温度は上
述のように25℃に上げられる。 「ブロツク（blocked）」２−デオキシリボフ
ラノシルハライド反応体は特にブロツク基、すな
わち糖化学で一般に用いられるカルボキサシル保
護基を有するブロムまたはクロルハライドを含
む。通常は、ブロツク基はアセチル、トルオイル
またはベンゾイルであるが、任意の同等な保護カ
ルボキサシル基であつてよい。ブロツク糖ハライ
ド反応体の製造方法は通常のものであり、例えば
酸の存在下糖をアルコールと反応させ、遊離OH
基を適当なブロツク基を保護し、有機溶媒中無水
のハロゲン化水素で処理することにより糖ハライ
ドを生成させるものである。ブロツク基の機能は
反応中ヒドロキシル基を保護することにある。 糖ハライドの例は１−（２−デオキシ−３・５
−ジ−Ｏ−トルオイル−Ｄ−リボフラノシル）ク
ロリドである。 中間体１−（２−デオキシ−３・５−ジ−Ｏ−
アシル−β−Ｄ−リボフラノシル）−５・６−ジ
ヒドロ−5R−6R′−ｓ−トリアジンは溶媒抽出、
沈殿、過、結晶化およびクロマトグラフイーの
ような通常な技術により回収される。ブロツク基
は目的化合物１−（２−デオキシ−β−Ｄ−リボ
フラノシル）−５・６−ジビドロ−５（Ｒ）−
6R′−ｓ−トリアジンを得るため上述のように除
かれる。 本発明の遊離ヌクレオシド、すなわちＹおよび
Y′が水素である式による化合物は適当なカル
ボン酸の酸ハライドまたは無水物、例えば無水酢
酸、塩化アセチル、塩化パルミチル、塩化ベンゾ
イルおよび無水コハク酸を用いた標準的方法によ
りアシル化できる。 本発明の遊離ヌクレオシドの各種アシル化物が
製造でき、これらアシル化物は遊離ヌクレオシド
を高品質化するのに有用である。実施例１、部分
Ｂの方法に従うことにより3′・5′−ジエステルが
生成される。 5′−モノエステルは最小量のアシル化剤を用い
て標準的方法により生成される。例えば、実施例
６、部分Ｂを参照ありたい。 3′−モノエステルは遊離ヌクレオシドをトリチ
ル化して5′−トリチル誘導体を与え、米国特許第
3426012号、第５ならび６欄に開示された適当な
カルボン酸の酸ハライドおよび無水物でアシル化
することにより3′−モノエステル−5′−トリエチ
ル誘導体を得、このものをトリチル基の除去によ
り3′−モノエステルに変えることによつて生成で
きる。 3′位をアシル化する好ましい方法は先ず実施例
６、部分Ａに記載されたようにtert−ブチルジメ
チルシリルクロリドにより5′位でエーテルを生成
させることである。次いで実施例６部分Ｂに記載
されたように3′位のアシル化を達成し、例えば１
−（５−Ｏ−tert−ブチルジメチルシリル−３−
Ｏ−ラウロイル−２−デオキシ−Ｄ−リボフラノ
シル）−５−メチル−５・６−ジヒドロ−ｓ−ト
リアジン−２・４−（1H・3H）−ジオンが得られ
るがこれは実施例６、部分Ｃのようにテトラビド
ロフラン中テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムフル
オリドでジシリル化される。 以下本発明を実施例により説明する。 製造例 １ 新規前駆体５−エチル−５・６−ジヒドロ−ｓ
−トリアジン−２・４−（1H・3H）−ジオンの
合成 部分Ａ エチルビユウレツト アロフアン酸エチル1.0Kg（7.56mole）に2.3
の70％エチルアミン水溶液を添加した。反応容器
に窒素ガスを吹込むことにより存在する。酸素を
除き、反応混合物を35〜49℃の温度に23時間加熱
した。得られた溶液を、減圧下45℃で蒸発させる
ことによつてほとんどの水と過剰のエチルアミン
を除くことにより濃縮した。スラリーが得られ、
こぜを５℃に冷却して過した。得られた過ケ
ーキを氷冷無水アルコール200mlで洗浄した。洗
浄した結晶を減圧下60℃で乾燥することにより
802ｇのエチルビユウレツトおよび出発物質のア
ロフアン酸エチルを得た。この802ｇの量を再
び、等容積（2250ml）の水で希釈した2250mlの70
％エチルアミン水溶液と反応させた。この反応混
合物を窒素雰囲気中60℃で18時間撹拌しながら加
熱し、再びほとんどの水およびエチルアミンを減
圧下蒸発させることにより除去した。最終容積は
1800mlであつた。かくして得られたスラリーを５
℃に冷却し過した。白色過ケーキを氷水で洗
浄し、減圧下50℃で乾燥させた後融点158.5〜160
℃の所望のエチルビユウレツト597ｇ（62.69％収
率）が得られた。 部分Ｂ １−エチル−５−アザウラシル 上の部分Ａで製造したエチルビユウレツト
（592ｇ、4.7mole）を24の無水エタノールおよ
び1.6のベンゼンに分散させた。この反応混合
物を還流温度に加熱し、3.5の溶媒を蒸留によ
り除去した。溶媒を60℃に冷却し、25％ナトリウ
ムメトキシドのメタノール溶液2090ｇを５分間隔
で徐々に添加した。この添加に次ぎ820ｇの蟻酸
エチルを添加した。この反応混合物を３時間還流
温度に加熱し、次いで溶液を38℃に冷却し、濃塩
酸を溶液のPHが２になるまで徐々に添加した。酸
性化された溶液に更に（3.4の）ベンゼンを添
加した。溶媒２を減圧下50℃で蒸留することに
より除去した。次いで、混合物を75℃に加熱し、
反応により生成した塩化ナトリウムを除去するた
め過した。塩の過ケーキを熱無水エタノール
で洗浄し、その洗液を液に添加した。合せた
液を無水エタノール洗液の容積を、減圧下50℃で
蒸発させることにより５に減少させた。得られ
た濃縮物を18時間５℃に冷却している間に結晶が
形成した結晶を取し、冷（５℃）エタノールで
洗浄した。洗浄した結晶を減圧下50℃で18時間炉
内で乾燥した。かくして融点137〜139℃の粗生成
物408ｇが得られた。それ以上の精製はこの408ｇ
を還流温度で４のメタノールに溶解することに
よつて行なつた。この溶液はメタノールを水蒸気
浴上で加熱しながら２の容積まで蒸発させるこ
とにより濃縮した。濃縮溶液を25℃まで徐冷し
た。これを２時間で５℃までに冷却した。形成さ
れた結晶を取し、取ケーキを氷冷メタノール
で洗浄した。乾燥後、融点141〜142℃を有する１
−エチル−５−アザウラシル389ｇ（58.7％収
率）が得られた。結晶の第二取得分は更に濃縮お
よび冷却した後の母液から回収された。 分析用試料をテトラヒドロフランから再結晶す
ることにより製造した。1.0ｇの試料を50mlに溶
解し、熱時過した。液を溶媒蒸発により25ml
の容積まで濃縮し50mlのトルエンを添加した。こ
の溶液を再び、水蒸気浴で溶媒を蒸発させること
により25mlの容積に濃縮した。この濃縮物を25℃
に冷却したところ結晶が形成した。結晶を取
し、過ケーキをスケリソルブ（Skellysolve）
Ｂ（登録商標）、主としてｎ−ヘキサン、融点60
〜68℃、スケリソルブ、オイル・カンパニー・イ
ンコーポレイテイド（Skellysolve Oil Co.、Inc.
）製で洗浄した。結晶を自然乾燥させた後、融点
144〜145℃の0.8ｇの純粋な１−エチル−５−ア
ザウラシルが得られた。 元素分析（C5H7N3O2として） 計算値：Ｃ、42.55；Ｈ、5.00；Ｎ、29.78 実験値：Ｃ、42.33；Ｈ、5.08；Ｎ、29.36 部分Ｃ 所望の前駆体、５−エチル−５・６−ジシヒド
ロ−ｓ−トリアジン−２・４−（1H・3H）−ジ
オン 上の部分Ｂで製造した１−エチル−５−アザウ
ラシル370ｇ（2.62mole）に2200mlの水および40
ｇの５％ロジウム担持木炭を添加した。この混合
物をパール（Pam）水素添加反応室に入れ、水素
ガスを3.52Kg/cm2（50p.s.i）の圧力まで導入し、
反応系を100℃まで加熱した。水素の吸収が停止
したとき、水素圧力を14.1Kg/cm2（200p.s.i.）ま
で上げそこに18時間保持した。水添した反応混合
物を熱水により反応室から洗い流し、熱時過
し、液を１の水で80℃で洗浄した。水溶液を
25℃で18時間静置しておいたところこの間に結晶
が形成した。結晶を取し、減圧下50℃に乾燥さ
せた。かくして融点220〜224℃の５−エチル−
５・６−ジヒドロ−ｓ−トリアジン−２・４−
（1H・3H）−ジオン70ｇが得られた。 母液を、スラリーが得られその容積が500mlに
なるまで水を蒸発させることにより濃縮した。冷
却後、結晶を過し、減圧下70℃で乾燥させた。
かくして第二取得分として159ｇが得られた。こ
れらの結晶を沸騰まで加熱した4.5のメタノー
ルに溶解した。このメタノール性溶液を５℃に冷
却し、この温度に18時間静置し、次いで過し
た。過ケーキを300mlの氷冷メタノールで洗浄
し、減圧下で50℃で乾燥した。かくして、融点
220〜224℃の生成物77ｇを得た。 液を、メタノール蒸発により１の容積まで
濃縮した。かくして融点211〜218℃の生成物
15.46ｇを得た。これらの70ｇ、77ｇおよび15ｇ
の取得分を、４の沸騰メタノールに溶解するこ
とにより合せた後、冷却すると融点221〜225℃の
分析用試料138ｇが得られた。 元素分析（C5H9N3O2として） 計算値：Ｃ、41.95；Ｈ、6.34；Ｎ、29.36 実験値：Ｃ、41.89；Ｈ、6.55；Ｎ、29.31 製造例 ２ 公知の前駆体、５・６−ジヒドロ−５−メチル
−ｓ−トリアジン−２・４（1H・3H）−ジオ
ンの合成 部分Ａ メチルビユウレツト アロフアン酸エチル200ｇ（1.5mole）および
800mlの40％メチルアミン水溶液からなる反応混
合物を２フラスコに入れ、フラスコに軽く栓を
した。３〜５時間撹拌後、清澄な溶液が得られ
た。撹拌は全部で18時間行なつた。次いで反応混
合物をメチルアミンの嗅いがしなくなるまで蒸発
させた。かくして得られた水性スラリーを過
し、水性液を棄捨した。過器上の白色固体
を、少量のメタノールを含有するエタノールから
再結晶した。かくして融点173〜175℃の白色結晶
として125ｇ（71％収率）のメチルビユウレツト
を得た。 部分Ｂ １−メチル−５−アザウラシル 上の部分Ａで製造した１−メチルビユレツト
70.2ｇ（0.6mole）、無水エタノール3.5および
ベンゼン20mlからなる反応混合物を、還流冷却
器、撹拌器および温度計を備えた５の三首フラ
スコ内で撹拌しながら還流温度に加熱した。還流
冷却器の先端に窒素出口を備えたが水は還流冷却
器中を流れなかつた。窒素出口を取りはずし、
200mlの媒体を還流冷却器から蒸発させた。次い
で反応混合物を60℃に冷却した後、28ｇ
（1.2mole）の金属ナトリウムを５分間要して徐々
に添加した。白色固体が沈殿したが、撹拌を全て
のナトリウムが溶解するまで続けた。この時点で
104ｇ（1.4mole）の蟻酸エチルを一回で添加し、
反応混合物を再び還流温度（約75℃）まで加熱
し、３時間還流した。反応混合物を約30℃に冷却
し、塩化水素を、酸性のPHが得られるまで表面上
に吹込んだ。再び反応混合物を15分間還流温度に
加熱した。高温混合物をケイソウ土過材に通し
て過し、液を熱エタノールで洗浄した。洗液
を減圧下蒸発によつて溶媒を除去することにより
200〜300mlの容積に濃縮した。濃縮物は５℃に冷
却し、この温度で数時間静置させて結晶化させ
た。結晶を取し、冷エタノールで洗浄した。減
圧下結晶を乾燥した後、融点200〜205℃の１−メ
チル−５−アザウラシル69ｇ（90％収率）を得
た。エタノールから３回再結晶した試料は融点
213〜214℃であつた。 部分Ｃ 所望の公知の前駆体、５・６−ジヒドロ−５−
メチル−ｓ−トリアジン−２・４−（1H・
3H）−ジオン 上の部分Ｂで製造した１−メチル−５−アザウ
ラシル203.5ｇ（1.6mole）、ラネーニツケル茶サ
ジ７杯およびエタノール８からなる水添混合物
を18.9（５ガロン）のオートクレーブに入れ、
12時間125℃で52.8Kg/cm2（750p.s.i.）の水素圧力
をかけた。水素を窒素ガスで室外へ追出し、反応
混合物をサイフオンで反応室（オートクレーブ）
から18.9（５ガロン）のカーボイに移した。オ
ートクレーブの壁を水で洗い、この洗液もサイフ
オンでカーボイに移した。次いでカーボイに
〔1.41Kg/cm2（20p・s.i.）以上の〕窒素を吹込むこ
とによりデイカライト（Dicalite）4200（ケイソ
イ土）の床に付着している過ケーキ中に媒体
を強制的に通した。固体は実質的に邪魔されずに
カーボイ中に残つた。次いで媒体を、2.54cm（１
インチ）の液体が残るまで減圧下でデイカライト
材中から吸上げた。カーボイの床に残つた固体
を次いで２の水および500mlのデイカライト
4200と混合し、この混合物を過ケーキに添加し
た。次いで過ケーキを水洗した。液および洗
液を合せ、水を50℃の温度で20mmHgの減圧下で
蒸発することにより1200mlの容積まで除いた。か
くして得られた濃縮物を90℃に加熱し、95％のエ
タノール水溶液を容積２になるまで添加した。
冷却後結晶化が起つた。結晶を取し乾燥した。
かくして融点252〜254℃の５・６−ジヒドロ−５
−メチル−ｓ−トリアジン−２・４−（1H・
3H）−ジオン120mg（59％収率）が得られた。 製造例 ３ 新規前駆体、５−ｎ−ブチル−５・６−ジヒド
ロ−ｓ−トリアジン−２・４−（1H・3H）−ジ
オンの合成 部分Ａ ｎ−ブチルビユウレツト 上の製造例２、部分Ａに記載した方法に従い、
但し、メチルアミンの代りにｎ−ブチルアミンを
用いることにより融点129〜131℃のｎ−ブチルビ
ユウレツト60ｇ（35％収率）が得られた。 元素分析（C6H13N3O2として） 計算値：Ｃ、45.27；Ｈ、8.23；Ｎ、26.40 実験値：Ｃ、45.27；Ｈ、8.02；Ｎ、26.48 部分Ｂ １−ｎ−ブチル−５−アザウラシル 上の製造例２、部分Ｂの方法に従い、但しメチ
ルビユウレツトの代りに上の部分Ａで製造したｎ
−ブチルビユウレツトを用いることにより１−ｎ
−ブチル−５−アザウラシル60ｇ（92％収率）を
得た。 部分Ｃ 所望の新規前駆体、５−ｎ−ブチル−５・６−
ジヒドロ−ｓ−トリアジン−２・４−（1H・
3H）−ジオン 上の製造例２、部分Ｃの方法に従い、但し、１
−メチル−５−アザウラシルの代りに上の部分Ｂ
で製造した１−ｎ−ブチル−５−アザウラシルを
用いることにより融点205〜207℃の所望の新規前
駆体５−ｎ−ブチル−５・６−ジヒドロ−ｓ−ト
リアジン−２・４−（1H・3H）−ジオン40ｇ（67
％収率）を得た。 元素分析（C7H13N3O2として） 計算値：Ｃ、49.12；Ｈ、7.65；Ｎ、24.55 実験値：Ｃ、49.17；Ｈ、7.68；Ｎ、24.56 製造例 ４ 新規前駆体、３・４・５・６−テトラヒドロ−
４−イミノ−５−メチル−ｓ−トリアジン−２
−（1H）−オンの合成 部分Ａ 新規前駆体、５・６−ジヒドロ−５−メチル−
４−チオ−ｓ−トリアジン−２−（1H・3H）−
オン （上の製造例２、部分Ｃにおけるように製造し
た）５・６−ジヒドロ−５−メチル−ｓ−トリア
ジン−２・４−（1H・3H）−ジオン12.90ｇを500
mlのピリジンに添加した。湿気からの保護手段を
構じて33.0mlのビストリメチルシリルトリフルオ
ロアセトアミドを添加し、反応混合物を25℃で18
時間撹拌した。この反応混合物からピリジンを
（真空下で）２回留去した後、7.5ｇの五硫化リン
に添加し、撹拌下42時間還流加熱した。先ず、25
℃に冷却した後、残渣を真空蒸発し、クロロホル
ムで粉砕し、得られた固体をクロロホルムで洗浄
することにより５・６−ジヒドロ−５−メチル−
ｓ−トリアジン−２・４−（1H・3H）−ジオン
9.45ｇを得た。クロロホルム溶液を蒸発乾燥し、
得られた残渣を1.4Kgのシリカゲル上で２％メタ
ノールのクロロホルム溶液を溶離剤としてクロマ
トグラフイーを行なつた。Rf値0.7（15％メタノ
ール／クロロホルム中）でフラクシヨンを集める
ことにより395mgの５・６−ジヒドロ−５−メチ
ル−２−チオ−ｓ−トリアジン−２・４−（1H・
3H）−ジオンを得、またRf値0.65（15％メタノー
ル／クロロホルム）で物質を含有するフラクシヨ
ンからは92mgの５・６−ジヒドロ−５−メチル−
４−チオ−ｓ−トリアジン−２・４（1H・3H）
−ジオン、融点273〜274℃を得た。 元素分析（C4N7N3OSとして、分子量145.18） 計算値： Ｃ、33.09；Ｈ、4.86；Ｎ、28.94；Ｓ、22.08 実験値： Ｃ、33.01；Ｈ、5.20；Ｎ、29.18；Ｓ、21.67 同じ方法により、但し、５・６−ジヒドロ−５
−メチル−ｓ−トリアジン−２・４−（1H・
3H）−ジオンの代りに、各々 ５・６−ジヒドロ−ｓ−トリアジン−２・４−
（1H・3H）−ジオン ５・６−ジヒドロ−５−エチル−ｓ−トリアジ
ン−２・４−（1H・3H）−ジオン ５・６−ジヒドロ−５−ｎ−プロピル−ｓ−ト
リアジン−２・４−（1H・3H）−ジオン ５・６−ジヒドロ−５−シクロプロピル−ｓ−
トリアジン−２・４−（1H・3H）−ジオン ５・６−ジヒドロ−５−イソプロピル−ｓ−ト
リアジン−２・４−（1H・3H）−ジオン ５・６−ジヒドロ−５−メトキシメチル−ｓ−
トリアジン−２・４−（1H・3H）−ジオンおよび ５・６−ジヒドロ−５−メチルチオメチル−ｓ
−トリアジン−２・４−（1H・3H）−ジオン を用いることにより各々対応する下記化合物を得
た。 ５・６−ジヒドロ−４−チオ−ｓ−トリアジン
−２−（1H・3H）−オン ５・６−ジヒドロ−５−エチル−４−チオ−ｓ
−トリアジン−２−（1H・3H）−オン ５・６−ジヒドロ−５−ｎ−プロピル−４−チ
オ−ｓ−トリアジン−２−（1H・3H）−オン ５・６−ジヒドロ−５−シクロプロピル−４−
チオ−ｓ−トリアジン−２−（1H・3H）−オン ５・６−ジヒドロ−５−イソプロピル−４−チ
オ−ｓ−トリアジン−２−（1H・3H）−オン ５・６−ジヒドロ−５−メトキシメチル−４−
チオ−ｓ−トリアジン−２−（1H・3H）−オンお
よび ５・６−ジヒドロ−５−メチルチオメチル−４
−チオ−ｓ−トリアジン−２−（1H・3H）−オン 部分Ｂ 新規前駆体、３・４・５・６−テトラヒドロ−
４−イミノ−５−メチル−ｓ−トリアジン−２
−（1H）−オン 上の部分Ａにおけるように製造した５・６−ジ
ヒドロ−５−メチル−４−チオ−ｓ−トリアジン
−２−（1H・3H）−オン0.725ｇ（0.005mole）お
よび０℃に冷却しておいたアンモニアのメタノー
ル性飽和溶液25mlを混合することにより冷反応混
合物を得た。反応混合物をステンレス鋼製加圧反
応器に入れ、72時間105℃に加熱した。冷却およ
び過後、過ケーキを氷冷メタノールで洗浄
し、減圧下50℃で乾燥し、生成物を得た。液お
よびメタノール洗液を合せ、メタノールを留去し
た。かくして得られた残渣を25℃で５mlのメタノ
ールで粉砕することにより追加の生成物を得た。
生成物の両取得分を合せ、20mlの沸騰エタノール
に溶解し、完全に溶液になるまで水を添加した、
エタノール水溶液を次いで５℃に冷却し、18時間
この温度で冷却した。生成した結晶を取し、５
℃の冷エタノールで洗浄した。洗浄した結晶を50
℃で減圧下で乾燥することにより３・４・５・６
−テトラヒドロ−４−イミノ−５−メチル−ｓ−
トリアジン−２−（1H）オンを得た。 製造例４、部分Ｂの方法に従い、但し、５・６
−ジヒドロ−５−メチル−４−チオ−ｓ−トリア
ジン−２−（1H・3H）−オンの代りに、各々 ５・６−ジヒドロ−４−チオ−ｓ−トリアジン
−２−（1H・3H）−オン ５・６−ジヒドロ−５−エチル−４−チオ−ｓ
−トリアジン−２−（1H・3H）−オン ５・６−ジヒドロ−５−ｎ−プロピル−４−チ
オ−ｓ−トリアジン−２−（1H・3H）−オン ５・６−ジヒドロ−５−シクロプロピル−４−
チオ−ｓ−トリアジン−２−（1H・3H）−オン ５・６−ジヒドロ−５−イソプロピル−４−チ
オ−ｓ−トリアジン−２−（1H・3H）−オン ５・６−ジヒドロ−５−メトキシメチル−４−
チオ−ｓ−トリアジン−２−（1H・3H）−オンお
よび ５・６−ジヒドロ−５−メチルチオメチル−４
−チオ−ｓ−トリアジン−２−（1H・3H）−オン を用いることにより各々対応する下記化合物を得
た。 ３・４・５・６−テトラヒドロ−４−イミノ−
５−エチル−ｓ−トリアジン−２−（1H）−オン ３・４・５・６−テトラヒドロ−４−アミノ−
５−ｎ−プロピル−ｓ−トリアジン−２−（1H）
−オン ３・４・５・６−テトラヒドロ−４−イミノ−
５−シクロプロピル−ｓ−トリアジン−２−
（1H）−オン ３・４・５・６−テトラヒドロ−５−イソプロ
ピル−４−イミノ−ｓ−トリアジン−２−（1H）
−オン ３・４・５・６−テトラヒドロ−５−メトキシ
メチル−４−イミノ−ｓ−トリアジン−２−
（1H）−オンおよび ３・４・５・６−テトラヒドロ−５−メチルチ
オメチル−４−イミノ−ｓ−トリアジン−ｓ−
（1H）−オン 製造例 ５ ４−イミノ−４−Ｎ−アセチル−３・４・５・
６−テトラヒドロ−５−メチル−ｓ−トリアジ
ン−２−（1H）−オンの製造 1.28ｇ（10ｍmole）の４−イミノ−５・６−ジ
ヒドロ−５−メチル−ｓ−トリアジン−２−
（1H・3H）−オンに50mlのピリジンを添加し、次
いで25℃で18時間で塩化アセチル10mlを添加し
た。反応混合物を蒸発乾固し、所望の４−イミノ
−４−Ｎ−アセチル−３・４・５・６−テトラヒ
ドロ−５−メチル−ｓ−トリアジン−２−（1H）
−オンをメタノールからの結晶化により単離し
た。 製造例 ６ 前駆体、２−デオキシ−３・５−ジ−Ｏ−トル
オイル−Ｄ−リボフラノシルクロリドの合成 20ｇ（0.15mole）の２−デオキシ−Ｄ−リボ
ス、360mlのメタノールおよび20.0mlの１％塩化
水素のメタノール溶液を25℃で１時間撹拌した。
ピリジンをわずか過剰に添加し、次いで揮発性成
分を減圧下蒸発により除去した。残渣をピリジン
に溶解し、ピリジンを真空下で蒸発させた。残渣
を125mlピリジンに溶解し、溶液を０℃に冷却し
た。温度を０〜10℃に保ちながら50ｇ
（0.33mole）のｐ−トルオイルクロリドを添加し
た。その後、反応混合物を、撹拌を約16時間続け
ながら徐々に25℃まで加温した。この長い撹拌を
続けた後、反応混合物を再び０℃に冷却し、400
mlの水を添加し、200mlのクロロホルムを添加し
た。水の添加は過剰のｐ−トリオイルクロリドを
分解した。添加中、温度は10℃より高く上げない
ようにした。混合物を１時間撹拌した後、有機お
よび水相を分離し、有機相を２回150mlずつのク
ロロホルムにより抽出するために回収した。最初
のクロロホルム相およびクロロホルム抽出物を合
せ５℃で100mlずつの3N硫酸で３回、100mlずつ
の飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で３回および
200mlの水で１回洗浄した。洗浄したクロロホル
ム溶液は無水硫酸マグネシウムで乾燥し、この硫
酸マグネシウムを過により除去した後クロロホ
ルムを減圧下で留去した。かくして、59.5ｇの１
−メトキシ−３・５−ジ−Ｏ−トルオイル−２−
デオキシ−Ｄ−リボースを暗コハク色のゴム状物
質として得た。73.5ｇの１−メトキシ−３・５−
ジ−Ｏ−トルオイル−２−デオキシ−Ｄ−リボー
スに175mlのジエチルエーテルを添加し、このエ
ーテル溶液を、17℃で無水塩化水素ガスを飽和さ
せた氷酢酸365ml中に注いだ。この添加は０〜５
℃で行なうのが最適である。０℃で厳しく撹拌し
た後、追加の塩化水素ガスを結晶が生成するまで
導入した。撹拌を過前３〜５分間行なつた過
ケーキをジエチルエーテルで充分洗浄し、洗浄し
た結晶を減圧下25℃で乾燥した。かくして48ｇ
（66％収率）の１−クロル−３・５−ジ−Ｏ−ト
ルオイル−２−デオキシ−Ｄ−リボースが得られ
た。 粗製の表題化合物を、沸騰四塩化炭素に上記生
成物を溶解させ、溶液を直ちに−10℃に冷却し、
次いでこれを５〜10℃で２時間静置することによ
り精製した。１−クロル−３・５−ジ−Ｏ−トル
オイル−２−デオキシ−Ｄ−リボースの結晶を
取した。 実施例 １ １−（２−デオキシ−β−Ｄ−リボフラノシ
ル）−５−エチル−５・６−ジヒドロ−ｓ−ト
リアジン−２・４−（1H・3H）−ジオンの製造 部分Ａ モノシリル前駆体５−エチル−５・６−ジヒド
ロ−２−Ｏ−（トリメチルシリル）−ｓ−トリア
ジン−４−（3H）−オンの合成 （上記の）製造例１、部分Ｃで製造した５−エ
チル−５・６−ジヒドロ−ｓ−トリアジン−２・
４−（1H・3H）−ジオン7.15ｇ（0.05mole）ヘキ
サメチルジシラザン150mlおよび触媒量（３mg）
の硫酸アンモニウムからなる反応混合物を還流温
度で48時間加熱した。揮発生物質を減圧下で留去
し、かくして得られた残渣を減圧下に18時間保持
した。５−エチル−５・６−ジヒドロ−２−Ｏ−
（トリメチルシリル）−ｓ−トリアジン−４−
（3H）−オンが白色固体として得られた。このも
のは重クロロホルム（CDCl3）中で7.9δのNHの
および4.33δ（Ｓ）で環状CH2のNMRスペクトル
を示した。 部分Ｂ 中間体１−（３・５−ジ−Ｏ−トルオイル−２
−デオキシ−（β−Ｄ−リボフラノシル）−５−
エチル−５・６−ジヒドロ−ｓ−トリアジン−
２・４−（1H・3H）−ジオンおよび１−（３・
５−ジ−Ｏ−トルオイル−２−デオキシ−α−
Ｄ−リボフラノシル）−５−エチル−５・６−
ジヒドロ−ｓ−トリアジンの製造 上の部分Ａで製造した５−エチル−５・６−ジ
ヒドロ−ｓ−トリアジン−２・４−（1H・3H）−
ジオンの２−トリメチルシリルエーテルおよび
625mlの試薬級アセトニトリルからなる溶液を、
窒素を吹込むことにより湿気および酸素を含有し
ない反応容器内で−25℃に冷却し、次いで発煙無
水塩化第二錫3.75mlを注入した。反応混合物を−
25℃で５分間撹拌し、次いで20mlのエチレンジク
ロリドに溶解した10.0ｇ（0.025mole）の３・５
−ジ−Ｏ−トルオイル−２−デオキシ−Ｄ−リボ
フラノシルクロリドを注入した。この反応混合物
を５分間−25℃で撹拌し、次いでこの混合物を反
応器から熱水浴へ移し、ここで反応混合物を20℃
に加温した。撹拌を35分間20℃で続け、100mlの
飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を添加した。次い
で、全容積を400mlにするのに充分なクロロホル
ムを添加した。有機相を回収し、飽和炭酸水素ナ
トリウム水溶液で１回洗浄した。これを無水硫酸
マグネシウム添加により乾燥した。乾燥した有機
溶液を過して硫酸マグネシウムを除去し、液
を200mlのクロロホルムで洗浄した。次いでクロ
ロホルムを減圧下で留去することにより泡状物質
10.0ｇを得た。このものを30mlのクロロホルムに
溶解し、溶液を３本１組の充填シリカゲルカラム
上でクロマトグラフイを行なつた。〔イー・メル
ク（E.Merck）シリカゲル60液体クロマトグラフ
イー用充填カラム、サイズＣ〕カラムを2.5：１
の割合のシクロヘキサンおよびアセトンの混合物
で展開した。流速は２ml／分であり、20mlずつの
フラクシヨンをとつた。フラクシヨン135〜180の
溶出物を、これらフラクシヨンを合せ、溶媒蒸発
することにより回収した。生成物は3.15ｇであつ
た。分析用試料はアセトンとスケリソルブ
（Skellysolve）Ｂ(R)（１：1v／ｖ）の混合物か
ら再結晶することにより得た。生成物、１−
（３・５−ジ−Ｏ−トルオイル−２−デオキシ−
β−Ｄ−リボフラノシル）−５−エチル−５・６
−ジヒドロ−ｓ−トリアジン−２・４−（1H・
3H）−ジオンは融点166.5〜168℃であつた。 元素分析（C26H29N3O4として） 計算値：Ｃ、63.02；Ｈ、5.90；Ｎ、8.48 実験値：Ｃ、62.89；Ｈ、5.88；Ｎ、8.24 〔α〕２５ Ｄ＝−47゜（Ｃ＝0.885クロロホルム中） フラクシヨン191〜246の溶出物を同様にこれら
フラクシヨンを合せ溶媒蒸発させることにより回
収した。生成物は2.60ｇであつた。分析用試料は
アセトンおよびスケリソルブ（Skellysolve）Ｂ(
Ｒ）（１：1v／ｖ）の混合物から再結晶すること
により製造した。かくして融点134.5〜136℃の純
粋な１−（３・５−ジ−Ｏ−トルオイル−２−デ
オキシ−α−Ｄ−リボフラノシル）−５−エチル
−５・６−ジヒドロ−ｓ−トリアジン−２・４−
（1H・3H）−ジオンを得た。 元素分析（C26H29N3O4として） 計算値：Ｃ、63.02；Ｈ、5.90；Ｎ、8.48 実験値：Ｃ、63.29；Ｈ、5.93；Ｎ、8.37 〔α〕２５ Ｄ＝０゜（Ｃ＝0.8935クロロホルム中） 部分Ｃ 所望の化合物 １−（２−デオキシ−β−リボ
フラノシル）−５−エチル−５・６−ジヒドロ
−ｓ−トリアジン−２・４−（1H・3H）−ジオ
ンの製造 0.33mlの25％ナトリウムメトキシドのメタノー
ル溶液を、（上の部分Ａで製造した）１−（３・５
−ジ−Ｏ−トルオイル−２−デオキシ−β−Ｄ−
リボフラノシル）−５−エチル−５・６−ジヒド
ロ−ｓ−トリアジン−２・４−（1H・3H）−ジオ
ン3.2ｇ（0.065mole）および65mlのメタノールか
らなる溶液に添加することにより反応混合物を得
た。混合物を18時間撹拌した。ドライアイス数片
を添加し、メタノールを減圧下で留去した。かく
して得られた残渣をクロロホルムおよび水（各々
20mlおよび100ml）の混合物に分散させ、水相と
分離し、回収した。これを20mlずつのクロロホル
ムで４回洗浄し過した。水を減圧下蒸発させる
ことにより液より除いた。かくして得られた固
体を無水エタノールから再結晶することにより融
点161.5〜162.5℃の１−（２−デオキシ−β−Ｄ
−リボフラノシル）−５−エチル−５・６−ジヒ
ドロ−ｓ−トリアジン−２・４−（1H・3H）−ジ
オンを得た。 元素分析（C10H17N3O5として） 計算値：Ｃ、46.32；Ｈ、6.61；Ｎ、16.21 実験値：Ｃ、46.43；Ｈ、6.74；Ｎ、15.68 〔α〕２５ Ｄ＝−７゜（Ｃ＝0.987 水中） NMR（D2O中）は6.19δにH1′の３線パターン
および4.72δに環状CH2（単線）を与えた。 実施例 ２ １−（２−デオキシ−β−Ｄ−リボフラノシ
ル）−５・６−ジヒドロ−５−メチル−ｓ−ト
リアジン−２・４−（1H・3H）−ジオンおよび
その3′・5′−ジ−Ｏ−トルエートの製造 部分Ａ 活性化した前駆体２・４−ビス−（トリメチル
シリルオキシ）−５・６−ジヒドロ−５−メチ
ル−ｓ−トリアジン 25mlのピリジン中に1.3ｇ（0.010mole）の５・
６−ジヒドロ−５−メチル−ｓ−トリアジン−
２・４−（1H・3H）−ジオンおよび１％トリメチ
ルシリルクロリド含有ビス−トリメチルシリルト
リフルオロアセトアミド６mlからなる反応混合物
を50℃に加温し、16時間撹拌した。次いで混合物
を25℃に冷却し、ピリジン媒体を他の輝発生成分
と共に減圧下60℃で留去した。かくして得られた
残渣は添加したトルエンを減圧下で蒸留すること
により精製した。トルエン蒸留を繰返し、減圧下
25℃に16時間残渣を保持することによりいかなる
痕跡のトルエンも除去した。かくして、２・４−
ビス−（トリメチルシリルオキシ）−５・６−ジヒ
ドロ−５−メチル−ｓ−トリアジン（約80％収
率）が得られた。 部分Ｂ 活性化した前駆体 ２・４−ビス−（トリメチ
ルシリルオキシ）−５・６−ジヒドロ−５−メ
チル−ｓ−トリアジンの別製造法 1.9ｇ（0.015mole）の５・６−ジヒドロ−５−
メチル−ｓ−トリアジン−２・４−（1H・3H）−
ジオン、50mlのヘキサメチルシラザンおよび２mg
の硫酸マグネシウムからなる反応混合物を湿気の
ない環境下還流温度で48時間加熱した。次いで混
合物を25℃に冷却し、過剰のヘキサメチルシラザ
ンを減圧下で留去した。トルエンをかくして得ら
れた残渣に添加し、無水状態を窒素ガスの吹込み
により保持した。トルエンを留去した。このトル
エン蒸留を繰返し、かくして得られた２・４−ビ
ス（トリメチルシリルオキシ）−５・６−ジヒド
ロ−５−メチル−ｓ−トリアジンを使用時まで高
真圧下に保持した。 部分Ｃ 活性化した前駆体、２−（トリメチルシリルオ
キシ）−５・６−ジヒドロ−５−メチル−ｓ−
トリアジン−４−（3H）−オンの合成 1.28ｇ（0.010mole）の５・６−ジヒドロ−５
−メチル−ｓ−トリアジン−２・４−（1H・
3H）−ジオン、40mlのピリジンおよび4.0mlのビ
ス−トリメチルシリルトリフルオロアセトアミド
を25℃で18時間連続撹拌した。次いで輝発分を減
圧下で留去し、かくして得られた残渣はアセトニ
トリルを添加し減圧蒸留することにより全てのピ
リジンを除去した。蒸留を繰返し、かくして２−
（トリメチルシリルオキシ）−５・６−ジヒドロ−
５−メチル−ｓ−トリアジン−４−（3H）−オン
の定量的量を得た。 部分Ｄ 中間体１−（２−デオキシ−３・５−Ｏ−トル
オイル−β−Ｄ−リボフラノシル）−５・６−
ジヒドロ−５−メチル−ｓ−トリアジン−２・
４−（1H・3H）−ジオンの製造 上の部分Ａで製造した活性化した前駆体２・４
−ビス（トリメチルシリルキシ）−５・６−ジヒ
ドロ−５−メチル−ｓ−トリアジン13.6ｇ
（0.05mole）および625mlのアセトニトリルからな
る溶液を−24℃に冷却した。3.75mlの発煙無水塩
化第二錫を添加した。この溶液を、触媒溶液をつ
くるために５分間撹拌し、次いで9.7ｇ
（0.025mole）の２−デオキシ−３・５−ジトルオ
イル−β−Ｄ−リボフラノシルクロリドおよび
100mlのエチレンジクロリドからなる室温（28
℃）溶液を添加した。この反応混合物を−20℃で
５分間撹拌し、25℃に加温した。撹拌を続けるに
つれ、溶液は徐々に暗緑色になつた。100mlの飽
和炭酸水素ナトリウム水溶液を添加した後、混合
物を１時間撹拌し、クロロホルムを水相が分離し
はじめるまで添加した。水相を分離し、有機相を
回収した。有機相を飽和炭酸水素ナトリウム水溶
液で１回洗浄し、水で１回洗浄した。湿気の痕跡
全てを無水硫酸マグネシウムで乾燥することによ
り除去した。乾燥した溶液を過し、過器上の
硫酸マグネシウムをクロロホルムで充分洗浄し
た。液と洗液を合せ、有機溶媒を減圧下次いで
高真空下で留去した。泡状残渣を50mlの酢酸エチ
ルに溶解し結晶核を仕込み、50℃で48時間静止し
た。結晶化しつつある混合物をこの48時間の間に
定期的に振盪した。結晶を取し、酢酸エチルで
充分洗浄し減圧下１晩乾燥した。かくして所望の
生成物3.46ｇ（28.8％収率）を得た。このもの２
ｇを45mlの熱酢酸に溶解し、過し、液をその
最初の容積の約1/3までに濃縮し、最後に−20℃
で結晶化させることにより純粋な試料を得た。か
くして融点184〜185℃の１−（２−デオキシ−
３・５−ジ−Ｏ−トルオイル−β−Ｄ−リボフラ
ノシル）−５・６−ジヒドロ−５−メチル−ｓ−
トリアジン−２・４−（1H・3H）−ジオン１・６
ｇ（80％収率）を得た。 元素分析（C25H27N3O9として） 計算値：Ｃ、62.36；Ｈ、5.65；Ｎ、8.73 実験値：Ｃ、62.18；Ｈ、5.69；Ｎ、8.68 U.V.末端吸収：241、269、281nｍ（ε＝31800、
2250、1300）エタノール I.R.NH：3200cm-1 NH／CH：3080 Ｃ＝Ｏ：1730、1710 Ｃ＝Ｃ／βNH：1610、1575、1520 Ｃ−Ｃ／Ｃ−Ｎ：1275、1265、1250、1180、
1110、1100 その他：755 〔α〕D−46゜（ｃ＝1.087 クロロホルム中） NMR：Ｊ1′-2′α＝９Hz Ｊ1′-2′＝６Hz 部分Ｅ モノシリルオキシ前駆体、２−（トリメチルシ
リルオキシ）−５・６−ジヒドロ−５−メチル
−ｓ−トリアジン−４−（3H）オンからの１−
（２−デオキシ−３・５−ジ−Ｏ−トルオイル
−−（β−Ｄ−リボフラノシル）−５・６−ジヒ
ドロ−５−メチル−ｓ−トリアジン−２・４−
（1H・3H）−ジオンの製造 上の部分Ｃに記載した方法に従い、但し、反応
体および試薬の量を２倍にし、２・４−ビス−
（トリメチルシリルオキシ）−５・６−ジヒドロ−
５−メチル−ｓ−トリアジンの代りに２−トリメ
チルシリルオキシ）−５・６−ジヒドロ−５−メ
チル−ｓ−トリアジン−４−（3H）−オンを用い
て対応する所望の中間体、融点183〜185℃の１−
（２−デオキシ−３・５−ジ−Ｏ−トルオイル−
β−Ｄ−リボフラノシル）−５・６−ジヒドロ−
５−メチル−ｓ−トリアジン−２・４−（1H・
3H）−ジオン3.8ｇを得た。 部分Ｆ 目的化合物１−（２−デオキシ−β−Ｄ−リボ
フラノシル）−５・６−ジヒドロ−５−メチル
−ｓ−トリアジン−２・４（1H・3H）−ジオ
ンを得るための脱アシル化 （上の部分ＣおよびＤで製造した）7.85ｇ
（0.016mole）の１−（２−デオキシ−３・５−ジ
−Ｏ−トルオイル−β−Ｄ−リボフラノシル）−
５・６−ジヒドロ−５−メチル−ｓ−トリアジン
−２・４−（1H・3H）−ジオン7.85ｇおよび160ml
のメタノールからなる溶液に0.8mlの25％ナトリ
ウムメトキシドのメタノール溶液を添加した。こ
の反応混合物を18時間撹拌し、数片のドライアイ
スを添加し、撹拌を更に10分間続けた。シリカゲ
ル40％添加し、メタノールを減圧下で留去した。
かくして得られた残渣の白色粉末をシリカゲルカ
ラムに移し、カラムを５％メタノールのクロロホ
ルム溶液で展開し、H2SO4で炭化するものを含む
フラクシヨンを合せた。溶媒を留去した後、固体
残渣１ｇの試料を４mlの熱メタノールに溶解し、
この溶液に24mlの酢酸エチルを添加した。結晶化
が25℃で起り、かくして融点142〜143℃の表題化
合物0.79ｇ（79％回収率）を得た。 元素分析（C9H15N3O5として） 計算値：Ｃ、44.08；Ｈ、6.17；Ｎ、17.13 実験値：Ｃ、43.88；Ｈ、6.18；Ｎ、17.31 比旋光度〔α〕２５ Ｄ＝−６゜（Ｃ＝0.9168、水中） 実施例 ３ １（２−デオキシ−β−Ｄ−リボフラノシル）
−５−ｎ−ブチル−５・６−ジヒドロ−ｓ−ト
リアジン−２・４−（1H・3H）−ジオンおよび
そのジ−Ｏ−トルエートの製造 部分Ａ 活性化したモノシリル前駆体５−ｎ−ブチル−
５・６−ジヒドロ−２−Ｏ−（トリメチルシリ
ル）−ｓ−トリアジン−４−（3H）−オンの合成 （上の製造例３で製造した）５−ｎ−ブチル−
５・６−ジヒドロ−ｓ−トリアジン−２・４−
（1H・3H）−ジオン860mg（0.005mole）、ピリジン
10mlおよび１％のトリメチルシリルクロリドを含
有するビストリメチルシリルトリフルオルアセト
アミド2.5mlからなる反応混合物を50℃に加温
し、18時間撹拌した。次いで混合物を25℃に冷却
し、輝発性成分を減圧下で留去した。かくして得
た残渣をトルエンに分散し、トルエンを留去し
た。この方法を３回繰返した。かくして得られた
固体残渣を使用時まで高真空で貯蔵した。
NMRCDCl3はモノシリル化と一致していた。 部分Ｂ 中間体、１−（２−デオキシ−３・５−ジ−Ｏ
−トルオイル−β−Ｄ−リボフラノシル）−５
−ｎ−ブチル−５・６−ジヒドロ−ｓ−トリア
ジン−２・４−（1H・3H）−ジオンの製造 ５−ｎ−ブチル−５・６−ジヒドロ−２−Ｏ−
（トリメチルシリル）−ｓ−トリアジン−４−
（3H）−オン12.17ｇ（0.005mole）を625mlアセト
ニトリルに溶解し、窒素を吹込むことにより湿気
および酸素を除去した反応容器中で−22℃に冷却
した。この冷却溶液を（注入により）3.75mlの発
煙無水塩化第二錫を添加した。撹拌を10分間続け
たところ反応混合物は均一になつた。次いで100
mlのエチレンジクロリドに溶解した9.8ｇ
（0.025mole）の１−（２−デオキシ−３・５−ジ
−Ｏ−トルオイル−Ｄ−リボフラノシル）クロリ
ドを添加した。−22℃で15分間撹拌を続けた後、
反応混合物を高温水浴中で22℃に加温した。反応
混合物を22℃で6.5時間保持し、100mlの飽和炭酸
水素ナトリウム水溶液を添加し、この緩衝化され
た溶液を30分間撹拌した。次いでクロロホルム
を、水相の分離を起すに充分な量で添加した。有
機層を除去し、200mlの水で洗浄した。洗浄した
有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶液を減
圧下で留去した。かくして得られた半固体状残渣
を75mlの熱酢酸エチルで粉砕し、25℃に冷却し
た。形成された沈殿は3.6ｇであり、出発物質で
あることが判つた。酢酸エチル液を蒸発乾固
し、15ｇの半固体物質を650ｇのシリカゲルカラ
ムに移した。カラムを４％メタノールのクロロホ
ルム溶液で展開し、ヌクレオシド溶出物を含有す
るフラクシヨンを貯めておき合せた。溶媒を減圧
下で留去し、かくして得られた残渣を30mlのアセ
トンに溶解した。スケリソルブ（Skellysove）(R)
を、濁化が現われるまでアセトン溶液に加えた。
濁つた混合物を25℃で18時間保持する間に結晶化
が進んだ。２回結晶を取得することにより白色結
晶49ｇを得た。これら結晶（4.1ｇ）の一部を３
本１組のシリカゲル60カラム〔ケー・メルク
（E.Merck）充填カラムタイプＣ〕に移し１：２
の割合のアセトンおよびシクロヘキサンの溶媒系
を用いた中圧液体クロマトグラフイを行なつた。
流速は毎分３mlであり、15mlずつのフラクシヨン
を得た。フラクシヨン124〜152を合せ、溶媒を減
圧下で留去した。かくして得られた残渣をアセト
ンおよびスケリソルブ（Skellysolve）Ｂの混
合物から再結晶することにより融点170.5〜172℃
の所望の１−（２−デオキシ−３・５−ジ−Ｏ−
トルオイル−β−Ｄ−リボフラノシル）−５−ｎ
−ブチル−５・６−ジヒドロ−ｓ−トリアジン−
２・４−（1H・3H）−ジオンを得た。 元素分析（C28H33N3O7として） 計算値：Ｃ、64.23；Ｈ、6.35；Ｎ、8.03 分析値：Ｃ、64.33；Ｈ、6.28；Ｎ、7.91 〔α〕２５ Ｄ＝−47゜（Ｃ＝0.995 chloroform中） IR：NH：3200cm-1 NH／＝CH：3060 Ｃ＝Ｏ：1725、1710、1695 Ｃ＝Ｃ／other：1610、1575、1510、1490 Ｃ−Ｏ＝Ｃ−Ｎ：1280、1250、1175、1100、
1085、1025 その他：755 部分Ｃ 目的化合物１−（２−デオキシ−β−Ｄ−リボ
フラノシル）−５−ｎ−ブチル−５・６−ジヒ
ドロ−ｓ−トリアジン−２・４−（1H・3H）−
の製造 （上の部分Ｂで製造した）１−（３・５−ジ−
Ｏ−トルオイル−２−デオキシ−β−Ｄ−リボフ
ラノシル）−５−ｎ−ブチル−５・６−ジヒドロ
−ｓ−トリアジン−２・４−（1H・3H）−ジオン
1.5ｇ（0.0287mole）、メタノール70mlおよび25％
ナトリウムメトキシドのメタノール溶液0.4mlか
らなる反応混合物を22℃で18時間撹拌した。薄層
クロマトグラフイー（25％メタノールのクロロホ
ルム溶液）はRf0.7に１個の斑点を示した。この
時点でドライアイス小片を溶液のPHが7.0になる
まで添加した。メタノールを減圧下で留圧した。
かくして得られた残渣を50mlのクロロホルムと
100mlの水からなる混合物中に分散させた。水相
をクロロホルムで５回洗浄した。層分離し、水を
40℃で減圧下で留去した。0.97ｇの残渣を得た。
残渣を充填イー・メルク（E.Merck）シリカゲル
60カラムタイプＣ上に置いた。カラムを毎分３ml
の流速で10％メタノールのクロロホルム溶液から
なる溶媒混合物で展開した。所望の物質を含有す
るフラクシヨン、すなわち50％硫酸水溶液スプレ
ーで明白な炭化物を示すフラクシヨンを集め溶媒
混合物を減圧下で留去した。かくして、0.632ｇ
（76.7％収率）の１−（２−デオキシ−β−Ｄ−リ
ボフラノシル）−５−ｎ−ブチル−５・６−ジヒ
ドロ−ｓ−トリアジン−２・４−（1H・3H）−ジ
オンの予備調剤を清澄なガラス状物質として得
た。 元素分析（C12H21N2O5として） 計算値：Ｃ、50.16；Ｈ、7.37；Ｎ、14.62 実験値：Ｃ、49.71；Ｈ、7.17；Ｎ、14.38 本発明の１−（２−デオキシ−β−Ｄ−ペント
フラノシル）５・６−ジヒドロ−４−イミノ−ｓ
−トリアジン−２−（1H・3H）−オン類およびチ
オ類（式ａでＸがイミノである化合物）は例え
ば塩酸、硫酸、リン酸、安息香酸、酢酸、プロピ
オン酸、ピクリン酸、クエン酸、コハク酸、マレ
イン酸、酒石酸、チオシアスル酸および弗化ケイ
素酸のような酸と酸付加塩を形成する。このよう
な酸付加塩は遊離塩基化合物を精製するのに、ま
た更に他の酸付加塩を形成するための置換反応に
有用である。酸付加塩は遊離塩基より時として有
利な溶解特性を有する。 実施例 ４ １−（２−デオキシ−３−ラウロイル−β−Ｄ
−リボフラノシル）５・６−ジヒドロ−５−ｓ
−トリアジン−２・４−（1H・3H）−ジオンの
製造 部分Ａ １−（５−tert−ブチルジメチルシリル−２−
デオキシ−β−Ｄ−リボフラノシル）−５−メ
チル−５・６−ジヒドロ−ｓ−トリアジン−
２・４−（1H・3H）−ジオン 12.25ｇ（0.050mole）の１−（２−デオキシ−
β−Ｄ−リボフラノシル）−５・６−ジヒドロ−
５−メチル−ｓ−トリアジン−２・４−（1H・
3H）−ジオン、50mlのジメチルホルムアミドおよ
び8.5ｇ（0.125mole）のイミダゾールからなる反
応混合物を35℃に加温し、イミダゾールが溶解し
てしまうまで撹拌した。次いで、撹拌を続けなが
ら7.55ｇ（0.050mole）tert−ブチルジメチルシリ
ルクロリドを添加した。撹拌を35℃で18時間続け
た。次いで溶媒を減圧下で留去し、かくして得ら
れた残渣を200mlのクロロホルムおよび50mlの水
からなる溶媒混合物中に分散した。この二相を静
置して安定化させ、水相を回収した。これを50ml
ずつのクロロホルムで２回洗浄した。３種のクロ
ロホルム層（もとのものおよび２回の洗液）を合
せ25mlずつの水で３回洗浄した。洗浄したクロロ
ホルム溶液を無水硫酸マグネシウムで乾燥し過
した。次いでクロロホルムを減圧下で留去するこ
とにより14.8ｇ（82.5％収率）の１−（５−tert−
ブチル−ジメチルシリル−２−デオキシ−β−Ｄ
−リボフラノシル−５・６−ジヒドロ−５−メチ
ル−ｓ−トリアジン−２・４−（1H・3H）−ジオ
ンを得た。 部分Ｂ １−（５−tert−ブチルジメチルシリル−３−
ラウロイル−２−デオキシ−β−Ｄ−リボフラ
ノシル）−５・６−ジヒドロ−５−メチル−ｓ
−トリアジン−２・４−（1H・3H）−ジオン 3.59ｇ（0.010ｇ）の１−（５−tert−ブチルジ
メチルシリル−２−デオキシ−β−Ｄ−リボフラ
ノシル）−５−メチル−５・６−ジヒドロ−ｓ−
トリアジン−２・４−（1H・3H）−ジオンおよび
30mlのA.R.ピリジンからなり５℃に冷却してお
いた溶液に撹拌下で2.55ｇ（0.0116mole）の新し
く蒸留した塩化ラウロイルを添加した。反応混合
物を25℃で18時間撹拌した。次いでこれを10℃に
冷却し３mlの水を添加した。この混合物を25℃で
撹拌し、その間に溶媒を減圧下留去した。かくし
て得られた残渣を100mlのクロロホルムおよび50
mlの飽和炭酸水素ナトリウム水溶液からなる溶媒
混合物中に分散した。水相および有機相を静置
し、有機相を捨てずにとつておいた。これを50ml
ずつの飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で２回洗浄
し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥した
クロロホルム溶液を過し、過器をクロロホル
ムで洗浄した。液と洗浄を合せ、クロロホルム
を減圧下で留去した。かくして4.8ｇ（88.7％収
率）の１−（５−tert−ブチルメチルシリル−３
−ラウロイル−２−デオキシ−β−Ｄ−リボフラ
ノシル）−５・６−ジヒドロ−５−メチル−ｓ−
トリアジン−２・４−（1H・3H）−ジオンを得
た。 部分Ｃ 目的化合物１−（２−デオキシ−３−ラウロリ
ル−β−Ｄ−リボフラノシル）−５・６−ジヒ
ドロ−５−メチル−ｓ−トリアジン−２・４−
（1H・3H）−ジオン 4.8ｇ（0.009mole）の２−（５−tert−ブチルジ
メチルシリル−３−ラウロイル−２−デオキシ−
β−Ｄ−リボフラノシル）−５・６−ジヒドロ−
５−メチル−ｓ−トリアジン−２・４−（1H・
3H）−ジオン、26mlのテトラヒドロフランおよび
28mlのテトラ−ｎ−ブチルアンモニウムクロリド
のテトラヒドロフラン溶液からなる反応混合物を
25℃で18時間放置した。次いで溶媒を減圧下で留
去し、かくして得られた残渣を200mlのクロロホ
ルムに溶解した。クロロホルム溶液を50mlずつの
飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で２回、次いで50
mlずつの水で３回洗浄し、次いで無水硫酸マグネ
シウムで乾燥した。洗浄したクロロホルム溶液を
過し、残渣を更にクロロホルムで洗浄し、これ
を液に加えた。次いでクロロホルムを減圧下で
留去することにより半固体の残渣を得た。この残
渣を25mlのアセトンに溶解し、工業用ヘキサンを
アセトン溶液が濁るまで添加した。結晶核を仕込
んだ後、濁つた溶液を25℃で18時間静置して結晶
化させた。結晶を取し、アセトンおよび工業用
ヘキサンの混合物で洗浄した。かくして1.41ｇの
１−（２−デオキシ−３−ラウロイル−β−Ｄ−
リボフラノシル）−５・６−ジヒドロ−５−メチ
ル−ｓ−トリアジン−２・４−（1H・3H）−ジオ
ンを得た。分析用試料は1.4ｇを20mlのアセトン
と25mlのヘキサンの混合物から再結晶することに
より製造した。これは1.15ｇであり融点136〜137
℃であつた。 元素分析（C21H37N3O6として） 計算値：Ｃ、58.99；Ｈ、8.72；Ｎ、9.82 実験値：Ｃ、58.83；Ｈ、8.98；Ｎ、9.43 IR：OH：3480cm-1 NH：3200、3080 Ｃ＝Ｏ：1740、1710、1695、および1685 BNH／その他：1520 Ｃ−Ｏ／Ｃ−Ｎ：1270、1165、1105 その他：725 以下、１−（２−デオキシ−β−Ｄ−リボフラ
ノシル）−５−エチル−５・６−ジヒドロ−ｓ−
トリアジン−２・４−（1H・3H）−ジオン、Ｕ−
50365および１−（２−デオキシ−β−Ｄ−リボフ
ラノシル）−５−メチル−５・６−ジヒドロ−ｓ
−トリアジン−２・４−（1H・3H）−ジオン、Ｕ
−44.590の比較試験を示す。日数で示した平均生
存期間（MST）および生存率（％Ｓ）を示し
た。化合物は３×105PFM（MRS）単純疱疹
（Herpes simplax）ウイルス（HSV−１）静脈
内に接種したマウスに皮下投与した。治療はウイ
ルス接種１時間後に開始し、次いで連続５日間毎
日３回治療を行なつた。物質、方法および結果の
詳細は以下の通りである。 各々体重約18ｇの雄のマウスを20匹ずつ８組に
分けた。第１群を滅菌生理塩水で、第２群を400
mg／Kg／投与（mkd）のＵ−44.590で、第３群を
200mkdのＵ−44.590で、第４群を100mkdのＵ−
44.590で、第５群を50mkdのＵ−44.590で、第６
群を200mkdのＵ−50.365で、第７群を100mkdの
Ｕ−50.365でそして第８群を50mkdのＵ−50.365
で処理した。この試験化合物は減菌生理塩水に溶
解し、１、２、３および４日目に８：00a.m.、正
午および４：00pmに首の項に皮下投与した。３
×105PFU（MRS）単純疱疹ウイルス（HSV−
１）を０日目の８：00a.m.に尾の静脈に接種し
た。０日目は試験化合物は９：00a.m.、正午およ
び４：00p.m.に与えた。死および麻痺を毎日記
録した。 通常後足の麻痺の１〜２日後死んだ。麻痺した
マウスは全て死んだ。第１図のグラフにみられる
ように８群の死亡パターンは得られた投薬応答を
示している。
１−（２−デオキシ−β−Ｄ−リボフラノシル）−
５−メチル−５・６−ジヒドロ−ｓ−トリアジン
−２・４−（1H・3H）−ジオンおよびその各種誘
導体を記載しかつ特許請求の範囲としている。 米国特許第3907779号は微生物であるストレプ
トマイセス・プラテンシス・バル・クラレンシス
（Streptomyces platensic var.clarensis）NRRL
8035の制御された発酵による１−（２−デオキシ
−β−Ｄ−リボフラノシル）−５−メチル−５・
６−ジヒドロ−ｓ−トリアジン−２・４−（1H・
3H）−ジオンの新発見、同定および製造を記載し
ている。 本発明の新規化合物は微生物NRRL 8035の制
御された発酵によつて製造されず、この目的がこ
の微生物によりどのようにして達成されたのか明
らかではない。 米国特許第3708469号（1973年１月２日）は２
−チオピリミジンヌクレオシドを製造するための
ヒルベルト−ジヨンソン（Hilbert−Johnson）反
応のシリル化伸長を記載している。ウインクリー
（Winkley）およびロビンス（Robins）、Org.
Chem.35、pp491−496（1970）はブロツクリボ
フラノシルハライド類の反応に４−アミノ−ｓ−
トリアジン−２−（１−Ｈ）−オンのビス−トリメ
チルシリル誘導体を用いた。 本発明においては、ヒルベルト−ジヨンソン
（Hilbert−Johnson）反応を修正して非芳香族で
あるモノシリル−またはジシリル−５・６−ジヒ
ドロ−ｓ−トリアジ類を用いており、−25℃〜25
℃の最適温度範囲が開示されている。従来技術文
献はいずれもブロツクペントフラノシルハライド
を反応させるためのシリル非芳香族−シン−トリ
アジノン塩基を開示していない。更に詳しくは、
従来技術文献はいずれもこの反応のためモノシリ
ル−非芳香族−シン−トリアジノン塩基の使用を
開示していない。 本発明は新規有機化合物及びそれらの製造法に
関する。更に詳しくは3′・5′−ジ−Ｏ−ブロツク
（例えばアシル化）−２−デオキシペントフラノシ
ルハライドをシリル−５・６−ジヒドロ−ｓ−ト
リアジン塩基と反応させることにより製造した新
規１−（２−デオキシ−β−Ｄ−ペントフラノシ
ル）−５・６−ジヒドロ−ｓ−トリアジンに関す
る。本発明の範囲は3′・5′−ブロツクヌクレオシ
ド、3′−ブロツクヌクレオシド、5′−ブロツクヌ
クレオシド及び前駆体、中間体及び最終生成物と
しての遊離ヌクレオシドを包含する。また、対応
するヌクレオチドも開示されている。 また、本発明は本発明の化合物の改良された製
造方法ならびに化合物１−（２−デオキシ−β−
Ｄ−リボフラノシル）−５−メチル−５・６−ジ
ヒドロ−ｓ−トリアジン−２・４−（1H・3H）−
ジオンを製造する非微生物学的方法を含む。 本発明によれば５・６−ジヒドロ−ｓ−トリア
ジンヌクレオシドおよびヌクレオチドは下記の構
造式で表わされる。 〔式中、上記糖残基は2′−デオキシリボフラノシ
ルを表わし；R′は水素および低級アルキルから
なる群より選択され；ＹおよびY′は炭素数１〜
18のカルボキサシルおよび水素からなる群より選
択され；Ｒは炭素数２〜４のアルキルであり、た
だしR′が水素である場合は、Y′−Ｏはエリスロ
位にある。〕 式中に示したように分子母体にY′−Ｏを結
合させる波状線はY′−Ｏはエリスロ、スレオ配
置のいずれでもよいことを意味する。 本明細書中に用いた「カルボキサシル
（carboxacyl）」という語は炭素数１〜18の炭化水
素カルボン酸または不活性基で置換された炭化水
素カルボン酸のアシル残基を意味する。このよう
なカルボキサシル基の代表例は次式で表わされる
ものである。 式中、Ｅは炭素数１〜17のヒドロカルビルまた
は水素原子が不活性置換基で置換されている炭素
数１〜17のヒドロカルビルである。Ｅがヒドロカ
ルビルである炭化水素カルボン酸のアシル残基の
例は(a) 例えば酢酸、プロピオン酸、酪酸、イソ
酪酸、tert−ブチル酢酸、吉草酸、イソ吉草酸、
カプロン酸、カプリル酸、デカン酸、ドデカン
酸、ラウリン酸、トリデカン酸、ミリスチン酸、
ペンタデカン酸、パルミチン酸、マルガリン酸、
ステアリン酸、アクリル酸、クロトン酸、ウンデ
シレン酸、オレイン酸、ヘキシン酸、ヘプチン
酸、オクチン酸等のような飽和または不飽和の、
直鎖状または分枝状の脂肪族カルボン酸、(b) 例
えばシクロブタンカルボン酸、シクロペンタンカ
ルボン酸、シクロペンテンカルボン酸、メチルシ
クロペンテンカルボン酸、シクロヘキサンカルボ
ン酸、ジメチルシクロヘキセンカルボン酸、ジプ
ロピルシクロヘキサンカルボン酸等のような飽和
または不飽和脂肪族カルボン酸、(c) 例えばシク
ロペンタン酢酸、シクロペンタンプロピオン酸、
シクロヘキサン酪酸、メチルシクロヘキサン酢酸
等のような飽和または不飽和脂環脂肪族カルボン
酸、(d) 安息香酸、トルイル酸、ナフトエ酸、エ
チル安息香酸、イソブチル安息香酸、２−メチル
安息香酸等のような芳香族カルボン酸および(e)
フエニル酢酸、フエニルプロピオン酸、フエニル
吉草酸、桂皮酸、ナフチル酢酸のような芳香族脂
肪族カルボン酸のアシル残基である。 「不活性基で置換された炭化水素カルボン酸
（hvdrocarbon carboxylic acid substituted with
an inert group）」は本明細書中では炭素原子に
直接結合している１個以上の水素原子が、本発明
の化合物（）を製造するため本明細書中後で説
明する条件下で反応に不活性な基によつて置換さ
れている炭化水素カルボン酸を意味するよう用い
られている。このような置換基の例はハロ、ニト
ロ、ヒドロキシ、カルボキシ、アミノ、シアノ、
チオシアナトまたはアルコキシ基である。ハロ、
ニトロ、ヒドロキシ、カルボキシ、アミノ、シア
ノ、チオシアナト及びアルコキシ置換炭化水素カ
ルボン酸の例はモノ、ジおよびトリクロル酢酸、
α・β−クロルプロピオン酸、α−およびγ−ブ
ロム酪酸、αおよびδ−ヨード吉草酸、メバロン
酸、２−および４−クロルシクロヘキサンカルボ
ン酸、シキミ酸、２−ニトロ−１−メチルシクロ
ブタンカルボン酸、１・２・３・４・５・６−ヘ
キサクロルシクロヘキサンカルボン酸、３−ブロ
ム−２−メチルシクロヘキサンカルボン酸、４−
および５−ブロム−２−メチルシクロヘキサンカ
ルボン酸、５−および６−ブロム−２−メチルシ
クロヘキサンカルボン酸、２・３−ジブロム−２
−メチルシクロヘキサンカルボン酸、２・５−ジ
ブロム−２−メチルシクロヘキサンカルボン酸、
４・５−ジブロム−２−メチルシクロヘキサンカ
ルボン酸、５・６−ジブロム−２−メチルシクロ
ヘキサンカルボン酸、３−ブロム−３−メチルシ
クロヘキサンカルボン酸、６−ブロム−３−メチ
ルシクロヘキサンカルボン酸、１・６−ジブロム
−３−メチルシクロヘキサンカルボン酸、２−ブ
ロム−４−メチルシクロヘキサンカルボン酸、
１・２−ジブロム−４−メチルシクロヘキサンカ
ルボン酸、３−ブロム−２・２・３−トリメチル
シクロペンタンカルボン酸、１−ブロム−３・５
−ジメチルシクロヘキサンカルボン酸、ホモゲン
チシン酸、ｏ−、ｍ−およびｐ−クロル安息香
酸、アニス酸、サリチル酸、ｐ−ヒドロキシ安息
香酸、β−レゾルシン酸、沿食子酸、ベラトルム
酸、トリメトキシ安息香酸、トリメトキシ桂皮
酸、４・4′−ジクロルベンジル酸、ｏ−、ｍ−お
よびｐ−ニトロ安息香酸、シアノ酢酸、３・４−
および３・５−ジニトロ安息香酸、２・４・６−
トリニトロ安息香酸、チオシアノ安息香酸、シア
ノプロピオン酸、乳酸、エトキシ蟻酸（エチルハ
イドロゲンカルボネート）、ブチロキシ蟻酸、ペ
ンチロキシ蟻酸、ヘキロキシ蟻酸、ドデシロキシ
蟻酸、ヘキサデシロキシ蟻酸、マロン酸、コハク
酸、グルタル酸等である。 「低級アルキル（lower−alkyl）」という語は
通常メチル、エチル、プロピル、ブチルおよびそ
れらの異性体形のような炭素数１〜４のアルキル
を意味するよう用いられる。 本明細書中で用いた「低級アルコキシ低級アル
キル（lower−alkoxylower−alkyl）」という語は
炭素数１〜４のアルコキシで置換された炭素数１
〜４の低級アルキルを意味する。 低級アルコキシ低級アルキルの例はメトキシメ
チル、エトキシメチル、プロポキシメチル、２−
エトキシエチル、１−エトキシエチル等である。 本明細書中で用いた「低級アルキルチオ低級ア
ルキル（lower−alkylthiolower−alkyl）」という
語は炭素数１〜４のアルキルチオで置換された低
級アルキルを意味する。 低級アルキルチオ低級アルキルの例はメチルチ
オメチル、エチルチオメチル、プロピルチオメチ
ル、２−メチルチオエチル、１−メチルチオエチ
ル、２−エチルチオエチル、４−メチルチオブチ
ル等である。 本明細書中で用いた「低級アシルイミノ
（loweracylimino）」という語は炭素数１〜４のア
シル残基で置換されたイミン官能基である。 低級アシルイミノの例はアセチルイミノ、ｎ−
ブチロイルイミノ等である。 本明細書中で用いた「医薬として適当な塩
（pharmaceutically acceptable salts）」という語
は化合物の医薬として適当な塩全てを意味し、例
えばＸがイソまたは低級アルキルイミノのとき塩
酸塩、硫酸塩、酢酸塩等のような式ａの化合物
の酸付加塩ならびにナトリウム、カリウム、カル
シウムおよびアンモニウム塩のようなＹがホスホ
ノのときのホスフエート官能基から誘導した塩が
挙げられる。医薬として適当な塩は遊離塩基と同
じ方法で使用でき、この分野でよく知られた方法
により製造できる。 本発明の遊離ヌクレオシド、すなわちＹおよび
Y′が水素である式で表わされる化合物は各種
の感受率の高いDNA ウイルス、例えば単純疱
疹タイプ１のような感受率の高い疱疹ウイルスに
対し試験管内活性があり、約25〜200mcg/mlの濃
度で組織培地中の感受率の高いDNAウイルスの
生育を阻止するため用いることができ、本発明の
遊離ヌクレオシド、すなわちＹおよびY′が水素
である式の化合物または感受率の高いDNAウ
イルスの存在を決定するため試験管内スクリーニ
ング系に用いることができる。 本発明の遊離ヌクレオシドのアシル誘導体、す
なわちＹおよび／またはY′がカルボキサシルで
ある式で表わされる化合物は遊離ヌクレオシド
を高品質化するため有利に使用できる。これは遊
離ヌクレオシドをアシル化し、比較的不純物の少
ないアシル化合物を回収し、次いでアシル化遊離
ヌクレオシドを脱アシル化してより精製された形
で遊離ヌクレオシドを与えることにより達成でき
る。 更に、本発明の遊離ヌクレオシドのアシル誘導
体、すなわちＹおよびY′がカルボキサシルであ
る式による化合物は本発明の遊離ヌクレオシド
と同じ抗ウイルス目的に用いることができる。 疱疹ウイルスには例えば単純疱疹ウイルスタイ
プ１、単純疱疹ウイルスタイプ２、水疱性帯状疱
疹および巨大細胞ウイルス、ならびに馬の流産ウ
イルス、感染性の牛の鼻気管ウイルス、マレツク
ス（Marek）病ウイルス、犬の疱疹ウイルスおよ
び猫の鼻気管ウイルスが含まれる。しかしなが
ら、偽狂犬病ウイルスおよび馬の流産ウイルスの
ようないくつかの疱疹ウイルスを１−（２−デオ
キシ−β−Ｄ−リボフラノシル）−５−メチル−
５・６−ジヒドロ−ｓ−トリアジン−２・４−
（1H、3H）−ジオンおよび１−（２−デオキシ−
β−Ｄ−リボフラノシル）−５−エチル−５・６
−ジヒドロ−ｓ−トリアジン−２・４−（1H・
3H）−ジオンに対して試験管内試験がなされた
が、現在まで無反応性または良くても精々わずか
に阻止される、すなわち感受性が高いということ
が示されている。現在まで、第113頁第１表に示
したような投与量で皮下注射により与えた１−
（２−デオキシ−β−Ｄ−リボフラノシル）−５−
メチル−５・６−ジヒドロ−ｓ−トリアジン−
２・４−（1H・3H）−ジオンまたは１−（２−デ
オキシ−β−Ｄ−リボフラノシル）−５−エチル
−５・６−ジヒドロ−ｓ−トリアジン−２・４−
（1H・3H）−ジオンによるマウスにおける膣単純
疱疹ウイルスタイプ２の感染の治療は平均生存時
間の延長を持たらしたが、感染から生延びたマウ
スの数は大幅にあるいは著しく増加されなかつ
た。単純疱疹タイプ２ウイルス（HSV−２）は
１−（２−デオキシ−β−Ｄ−リボフラノシル）−
５−メチル−５・６−ジヒドロ−ｓ−トリアジン
−２・４−（1H・3H）−ジオン、１−（２−デオ
キシ−β−Ｄ−リボフラノシル）−５−エチル−
５・６−ジヒドロ−ｓ−トリアジン−２・４−
（1H・3H）−ジオン、１−（２−デオキシ−β−
Ｄ−リボフラノシル）−５−ｎ−プロピル−５・
６−ジヒドロ−ｓ−トリアジン、２・４−（1H・
3H）−ジオン、１−（２−デオキシ−β−Ｄ−リ
ボフラノシル）−５−イソプロピル−５・６−ジ
ヒドロ−ｓ−トリアジン−２・４−（1H・3H）−
ジオン、１−（２−デオキシ−β−Ｄ−リボフラ
ノシル）−５−シクロプロピル−５・６−ジヒド
ロ−ｓ−トリアジン−２・４−（1H・3H）−ジオ
ン、１−（２−デオキシ−β−Ｄ−リボフラノシ
ル）−５−ｎ−ブチル−５・６−ジヒドロ−ｓ−
トリアジン−２・４−（1H・3H）−ジオンに対し
て試験管内試験が行なわれ、感受率が高いことが
示された。一般に、約300mg／Kg／日から約3200
mg／Kg／日の投与量が効果的範囲であり、人間お
よび動物において感受率の高いDNAウイルス感
染の全身治療に使用できる。更に詳しくは、約
300mg／Kg／日から約1600mg／Kg／日の投与量が
単純疱疹タイプ１ウイルスによる感染の全身治療
に使用できる。この投与量は１日当り１回または
１日のうち少なくとも８時間は抗ウイルス性濃度
の化合物が血液中に存在するように１日を通して
加量的に投与できる。例えば、血液中約１×
10-4M〜約４×10-4Mの１−（２−デオキシ−β−
Ｄ−リボフラノシル）−５−エチル−５・６−ジ
ヒドロ−ｓ−トリアジン−２・４−（1H・3H）−
ジオンの範囲が単純疱疹タイプ１ウイルスによる
感染を治療するのに使用できる。血液中含量は化
合物を適当な放射性物質でラベルした形を投与し
た後に決定することができ、化合物投与後の適当
な時期に化合物の含量を決定する。このような決
定に有用な方法はバイオケミカル、フアーマコロ
ジイー（Biochemical Pharmacology）、20、3295
−3308（1971）中に発表されたジイー・エル・ニ
ール（G.L.Neil）らにより記載されたものであ
る。 本発明方法により、次式で表わされる５・６−
ジヒドロ−5R−6R′−ｓ−トリアジン 〔式中ＲとR′は上記定義のとおりである。〕 はトリメチルシリル・ハライド、トリメチルシリ
ルアセトアミド、トリメチルシリルアミンまたは
ヘキサメチルジシラザンとの反応によりモノまた
はジシリル化され各々対応する次式Ａで表わされ
るモノシリル化合物または対応する次式Ｂで表わ
されるジシリル化合物を生成する。 式Ｂ 〔式中、ＲおよびR′は上記定義を有する。〕 上述した新規な反応工程は式Ａで表わされるモ
ノシリル化合物をルイス酸の存在下−25℃の温度
で２−デオキシ−３・５−ブロツク−Ｄ−リボフ
ラノシルハライドと反応させ、続いて25℃に加温
することからなる。 式Ｂのジシリル化合物も同様にルイス酸の存在
下−25℃の初期温度で２−デオキシ−３・５−ブ
ロツク−Ｄ−リボフラノシルハライドと反応さ
せ、続いて25℃に加温することができる。トリア
ルキルシリルハライドを用いるときは既に指摘さ
れた種類の酸受容体と、この分野で知られている
ように適した反応媒体を含む反応混合物中に含有
させることができる。「有機化合物のシリル化
（Silylation of Organic Compounds）」、ピア
ス・ケミカル・カンパニー（Pierce Chemical
Company）イリノイ州、ロツクフオード
（Rockford）（1968）およびChem.Pharm.
Bull.12p.352（1964）を参照ありたい。本発明の
実施において、ピリジンを用いて成功した。シリ
ル−５・６−ジヒドロ−ｓ−トリアジン塩基は本
明細書中の実施により記載されたように通常の方
法によりブロツクリボフラノシルハライドと更に
反応させるため回収される。 糖およびシリル化塩基はハロゲン化第二錫、例
えば塩化または臭化第二錫のようなルイス酸およ
びベンゼン、エチレンジクロリド、トルエン、ク
ロロホルム、アセトニトリル（好ましい）、ニト
ロメタン、ジオキサンおよびテトラヒドロフラン
のような溶媒の存在下で反応される。臭化水銀
〔好ましくは等重量の分子篩、リンデ（Linde）
タイプ3Aまたは4Aと混合する。〕または過塩素
酸銀もまた触媒として使用できる。初期反応は−
25℃の温度で行なわれる。その後、反応温度は上
述のように25℃に上げられる。 「ブロツク（blocked）」２−デオキシリボフ
ラノシルハライド反応体は特にブロツク基、すな
わち糖化学で一般に用いられるカルボキサシル保
護基を有するブロムまたはクロルハライドを含
む。通常は、ブロツク基はアセチル、トルオイル
またはベンゾイルであるが、任意の同等な保護カ
ルボキサシル基であつてよい。ブロツク糖ハライ
ド反応体の製造方法は通常のものであり、例えば
酸の存在下糖をアルコールと反応させ、遊離OH
基を適当なブロツク基を保護し、有機溶媒中無水
のハロゲン化水素で処理することにより糖ハライ
ドを生成させるものである。ブロツク基の機能は
反応中ヒドロキシル基を保護することにある。 糖ハライドの例は１−（２−デオキシ−３・５
−ジ−Ｏ−トルオイル−Ｄ−リボフラノシル）ク
ロリドである。 中間体１−（２−デオキシ−３・５−ジ−Ｏ−
アシル−β−Ｄ−リボフラノシル）−５・６−ジ
ヒドロ−5R−6R′−ｓ−トリアジンは溶媒抽出、
沈殿、過、結晶化およびクロマトグラフイーの
ような通常な技術により回収される。ブロツク基
は目的化合物１−（２−デオキシ−β−Ｄ−リボ
フラノシル）−５・６−ジビドロ−５（Ｒ）−
6R′−ｓ−トリアジンを得るため上述のように除
かれる。 本発明の遊離ヌクレオシド、すなわちＹおよび
Y′が水素である式による化合物は適当なカル
ボン酸の酸ハライドまたは無水物、例えば無水酢
酸、塩化アセチル、塩化パルミチル、塩化ベンゾ
イルおよび無水コハク酸を用いた標準的方法によ
りアシル化できる。 本発明の遊離ヌクレオシドの各種アシル化物が
製造でき、これらアシル化物は遊離ヌクレオシド
を高品質化するのに有用である。実施例１、部分
Ｂの方法に従うことにより3′・5′−ジエステルが
生成される。 5′−モノエステルは最小量のアシル化剤を用い
て標準的方法により生成される。例えば、実施例
６、部分Ｂを参照ありたい。 3′−モノエステルは遊離ヌクレオシドをトリチ
ル化して5′−トリチル誘導体を与え、米国特許第
3426012号、第５ならび６欄に開示された適当な
カルボン酸の酸ハライドおよび無水物でアシル化
することにより3′−モノエステル−5′−トリエチ
ル誘導体を得、このものをトリチル基の除去によ
り3′−モノエステルに変えることによつて生成で
きる。 3′位をアシル化する好ましい方法は先ず実施例
６、部分Ａに記載されたようにtert−ブチルジメ
チルシリルクロリドにより5′位でエーテルを生成
させることである。次いで実施例６部分Ｂに記載
されたように3′位のアシル化を達成し、例えば１
−（５−Ｏ−tert−ブチルジメチルシリル−３−
Ｏ−ラウロイル−２−デオキシ−Ｄ−リボフラノ
シル）−５−メチル−５・６−ジヒドロ−ｓ−ト
リアジン−２・４−（1H・3H）−ジオンが得られ
るがこれは実施例６、部分Ｃのようにテトラビド
ロフラン中テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムフル
オリドでジシリル化される。 以下本発明を実施例により説明する。 製造例 １ 新規前駆体５−エチル−５・６−ジヒドロ−ｓ
−トリアジン−２・４−（1H・3H）−ジオンの
合成 部分Ａ エチルビユウレツト アロフアン酸エチル1.0Kg（7.56mole）に2.3
の70％エチルアミン水溶液を添加した。反応容器
に窒素ガスを吹込むことにより存在する。酸素を
除き、反応混合物を35〜49℃の温度に23時間加熱
した。得られた溶液を、減圧下45℃で蒸発させる
ことによつてほとんどの水と過剰のエチルアミン
を除くことにより濃縮した。スラリーが得られ、
こぜを５℃に冷却して過した。得られた過ケ
ーキを氷冷無水アルコール200mlで洗浄した。洗
浄した結晶を減圧下60℃で乾燥することにより
802ｇのエチルビユウレツトおよび出発物質のア
ロフアン酸エチルを得た。この802ｇの量を再
び、等容積（2250ml）の水で希釈した2250mlの70
％エチルアミン水溶液と反応させた。この反応混
合物を窒素雰囲気中60℃で18時間撹拌しながら加
熱し、再びほとんどの水およびエチルアミンを減
圧下蒸発させることにより除去した。最終容積は
1800mlであつた。かくして得られたスラリーを５
℃に冷却し過した。白色過ケーキを氷水で洗
浄し、減圧下50℃で乾燥させた後融点158.5〜160
℃の所望のエチルビユウレツト597ｇ（62.69％収
率）が得られた。 部分Ｂ １−エチル−５−アザウラシル 上の部分Ａで製造したエチルビユウレツト
（592ｇ、4.7mole）を24の無水エタノールおよ
び1.6のベンゼンに分散させた。この反応混合
物を還流温度に加熱し、3.5の溶媒を蒸留によ
り除去した。溶媒を60℃に冷却し、25％ナトリウ
ムメトキシドのメタノール溶液2090ｇを５分間隔
で徐々に添加した。この添加に次ぎ820ｇの蟻酸
エチルを添加した。この反応混合物を３時間還流
温度に加熱し、次いで溶液を38℃に冷却し、濃塩
酸を溶液のPHが２になるまで徐々に添加した。酸
性化された溶液に更に（3.4の）ベンゼンを添
加した。溶媒２を減圧下50℃で蒸留することに
より除去した。次いで、混合物を75℃に加熱し、
反応により生成した塩化ナトリウムを除去するた
め過した。塩の過ケーキを熱無水エタノール
で洗浄し、その洗液を液に添加した。合せた
液を無水エタノール洗液の容積を、減圧下50℃で
蒸発させることにより５に減少させた。得られ
た濃縮物を18時間５℃に冷却している間に結晶が
形成した結晶を取し、冷（５℃）エタノールで
洗浄した。洗浄した結晶を減圧下50℃で18時間炉
内で乾燥した。かくして融点137〜139℃の粗生成
物408ｇが得られた。それ以上の精製はこの408ｇ
を還流温度で４のメタノールに溶解することに
よつて行なつた。この溶液はメタノールを水蒸気
浴上で加熱しながら２の容積まで蒸発させるこ
とにより濃縮した。濃縮溶液を25℃まで徐冷し
た。これを２時間で５℃までに冷却した。形成さ
れた結晶を取し、取ケーキを氷冷メタノール
で洗浄した。乾燥後、融点141〜142℃を有する１
−エチル−５−アザウラシル389ｇ（58.7％収
率）が得られた。結晶の第二取得分は更に濃縮お
よび冷却した後の母液から回収された。 分析用試料をテトラヒドロフランから再結晶す
ることにより製造した。1.0ｇの試料を50mlに溶
解し、熱時過した。液を溶媒蒸発により25ml
の容積まで濃縮し50mlのトルエンを添加した。こ
の溶液を再び、水蒸気浴で溶媒を蒸発させること
により25mlの容積に濃縮した。この濃縮物を25℃
に冷却したところ結晶が形成した。結晶を取
し、過ケーキをスケリソルブ（Skellysolve）
Ｂ（登録商標）、主としてｎ−ヘキサン、融点60
〜68℃、スケリソルブ、オイル・カンパニー・イ
ンコーポレイテイド（Skellysolve Oil Co.、Inc.
）製で洗浄した。結晶を自然乾燥させた後、融点
144〜145℃の0.8ｇの純粋な１−エチル−５−ア
ザウラシルが得られた。 元素分析（C5H7N3O2として） 計算値：Ｃ、42.55；Ｈ、5.00；Ｎ、29.78 実験値：Ｃ、42.33；Ｈ、5.08；Ｎ、29.36 部分Ｃ 所望の前駆体、５−エチル−５・６−ジシヒド
ロ−ｓ−トリアジン−２・４−（1H・3H）−ジ
オン 上の部分Ｂで製造した１−エチル−５−アザウ
ラシル370ｇ（2.62mole）に2200mlの水および40
ｇの５％ロジウム担持木炭を添加した。この混合
物をパール（Pam）水素添加反応室に入れ、水素
ガスを3.52Kg/cm2（50p.s.i）の圧力まで導入し、
反応系を100℃まで加熱した。水素の吸収が停止
したとき、水素圧力を14.1Kg/cm2（200p.s.i.）ま
で上げそこに18時間保持した。水添した反応混合
物を熱水により反応室から洗い流し、熱時過
し、液を１の水で80℃で洗浄した。水溶液を
25℃で18時間静置しておいたところこの間に結晶
が形成した。結晶を取し、減圧下50℃に乾燥さ
せた。かくして融点220〜224℃の５−エチル−
５・６−ジヒドロ−ｓ−トリアジン−２・４−
（1H・3H）−ジオン70ｇが得られた。 母液を、スラリーが得られその容積が500mlに
なるまで水を蒸発させることにより濃縮した。冷
却後、結晶を過し、減圧下70℃で乾燥させた。
かくして第二取得分として159ｇが得られた。こ
れらの結晶を沸騰まで加熱した4.5のメタノー
ルに溶解した。このメタノール性溶液を５℃に冷
却し、この温度に18時間静置し、次いで過し
た。過ケーキを300mlの氷冷メタノールで洗浄
し、減圧下で50℃で乾燥した。かくして、融点
220〜224℃の生成物77ｇを得た。 液を、メタノール蒸発により１の容積まで
濃縮した。かくして融点211〜218℃の生成物
15.46ｇを得た。これらの70ｇ、77ｇおよび15ｇ
の取得分を、４の沸騰メタノールに溶解するこ
とにより合せた後、冷却すると融点221〜225℃の
分析用試料138ｇが得られた。 元素分析（C5H9N3O2として） 計算値：Ｃ、41.95；Ｈ、6.34；Ｎ、29.36 実験値：Ｃ、41.89；Ｈ、6.55；Ｎ、29.31 製造例 ２ 公知の前駆体、５・６−ジヒドロ−５−メチル
−ｓ−トリアジン−２・４（1H・3H）−ジオ
ンの合成 部分Ａ メチルビユウレツト アロフアン酸エチル200ｇ（1.5mole）および
800mlの40％メチルアミン水溶液からなる反応混
合物を２フラスコに入れ、フラスコに軽く栓を
した。３〜５時間撹拌後、清澄な溶液が得られ
た。撹拌は全部で18時間行なつた。次いで反応混
合物をメチルアミンの嗅いがしなくなるまで蒸発
させた。かくして得られた水性スラリーを過
し、水性液を棄捨した。過器上の白色固体
を、少量のメタノールを含有するエタノールから
再結晶した。かくして融点173〜175℃の白色結晶
として125ｇ（71％収率）のメチルビユウレツト
を得た。 部分Ｂ １−メチル−５−アザウラシル 上の部分Ａで製造した１−メチルビユレツト
70.2ｇ（0.6mole）、無水エタノール3.5および
ベンゼン20mlからなる反応混合物を、還流冷却
器、撹拌器および温度計を備えた５の三首フラ
スコ内で撹拌しながら還流温度に加熱した。還流
冷却器の先端に窒素出口を備えたが水は還流冷却
器中を流れなかつた。窒素出口を取りはずし、
200mlの媒体を還流冷却器から蒸発させた。次い
で反応混合物を60℃に冷却した後、28ｇ
（1.2mole）の金属ナトリウムを５分間要して徐々
に添加した。白色固体が沈殿したが、撹拌を全て
のナトリウムが溶解するまで続けた。この時点で
104ｇ（1.4mole）の蟻酸エチルを一回で添加し、
反応混合物を再び還流温度（約75℃）まで加熱
し、３時間還流した。反応混合物を約30℃に冷却
し、塩化水素を、酸性のPHが得られるまで表面上
に吹込んだ。再び反応混合物を15分間還流温度に
加熱した。高温混合物をケイソウ土過材に通し
て過し、液を熱エタノールで洗浄した。洗液
を減圧下蒸発によつて溶媒を除去することにより
200〜300mlの容積に濃縮した。濃縮物は５℃に冷
却し、この温度で数時間静置させて結晶化させ
た。結晶を取し、冷エタノールで洗浄した。減
圧下結晶を乾燥した後、融点200〜205℃の１−メ
チル−５−アザウラシル69ｇ（90％収率）を得
た。エタノールから３回再結晶した試料は融点
213〜214℃であつた。 部分Ｃ 所望の公知の前駆体、５・６−ジヒドロ−５−
メチル−ｓ−トリアジン−２・４−（1H・
3H）−ジオン 上の部分Ｂで製造した１−メチル−５−アザウ
ラシル203.5ｇ（1.6mole）、ラネーニツケル茶サ
ジ７杯およびエタノール８からなる水添混合物
を18.9（５ガロン）のオートクレーブに入れ、
12時間125℃で52.8Kg/cm2（750p.s.i.）の水素圧力
をかけた。水素を窒素ガスで室外へ追出し、反応
混合物をサイフオンで反応室（オートクレーブ）
から18.9（５ガロン）のカーボイに移した。オ
ートクレーブの壁を水で洗い、この洗液もサイフ
オンでカーボイに移した。次いでカーボイに
〔1.41Kg/cm2（20p・s.i.）以上の〕窒素を吹込むこ
とによりデイカライト（Dicalite）4200（ケイソ
イ土）の床に付着している過ケーキ中に媒体
を強制的に通した。固体は実質的に邪魔されずに
カーボイ中に残つた。次いで媒体を、2.54cm（１
インチ）の液体が残るまで減圧下でデイカライト
材中から吸上げた。カーボイの床に残つた固体
を次いで２の水および500mlのデイカライト
4200と混合し、この混合物を過ケーキに添加し
た。次いで過ケーキを水洗した。液および洗
液を合せ、水を50℃の温度で20mmHgの減圧下で
蒸発することにより1200mlの容積まで除いた。か
くして得られた濃縮物を90℃に加熱し、95％のエ
タノール水溶液を容積２になるまで添加した。
冷却後結晶化が起つた。結晶を取し乾燥した。
かくして融点252〜254℃の５・６−ジヒドロ−５
−メチル−ｓ−トリアジン−２・４−（1H・
3H）−ジオン120mg（59％収率）が得られた。 製造例 ３ 新規前駆体、５−ｎ−ブチル−５・６−ジヒド
ロ−ｓ−トリアジン−２・４−（1H・3H）−ジ
オンの合成 部分Ａ ｎ−ブチルビユウレツト 上の製造例２、部分Ａに記載した方法に従い、
但し、メチルアミンの代りにｎ−ブチルアミンを
用いることにより融点129〜131℃のｎ−ブチルビ
ユウレツト60ｇ（35％収率）が得られた。 元素分析（C6H13N3O2として） 計算値：Ｃ、45.27；Ｈ、8.23；Ｎ、26.40 実験値：Ｃ、45.27；Ｈ、8.02；Ｎ、26.48 部分Ｂ １−ｎ−ブチル−５−アザウラシル 上の製造例２、部分Ｂの方法に従い、但しメチ
ルビユウレツトの代りに上の部分Ａで製造したｎ
−ブチルビユウレツトを用いることにより１−ｎ
−ブチル−５−アザウラシル60ｇ（92％収率）を
得た。 部分Ｃ 所望の新規前駆体、５−ｎ−ブチル−５・６−
ジヒドロ−ｓ−トリアジン−２・４−（1H・
3H）−ジオン 上の製造例２、部分Ｃの方法に従い、但し、１
−メチル−５−アザウラシルの代りに上の部分Ｂ
で製造した１−ｎ−ブチル−５−アザウラシルを
用いることにより融点205〜207℃の所望の新規前
駆体５−ｎ−ブチル−５・６−ジヒドロ−ｓ−ト
リアジン−２・４−（1H・3H）−ジオン40ｇ（67
％収率）を得た。 元素分析（C7H13N3O2として） 計算値：Ｃ、49.12；Ｈ、7.65；Ｎ、24.55 実験値：Ｃ、49.17；Ｈ、7.68；Ｎ、24.56 製造例 ４ 新規前駆体、３・４・５・６−テトラヒドロ−
４−イミノ−５−メチル−ｓ−トリアジン−２
−（1H）−オンの合成 部分Ａ 新規前駆体、５・６−ジヒドロ−５−メチル−
４−チオ−ｓ−トリアジン−２−（1H・3H）−
オン （上の製造例２、部分Ｃにおけるように製造し
た）５・６−ジヒドロ−５−メチル−ｓ−トリア
ジン−２・４−（1H・3H）−ジオン12.90ｇを500
mlのピリジンに添加した。湿気からの保護手段を
構じて33.0mlのビストリメチルシリルトリフルオ
ロアセトアミドを添加し、反応混合物を25℃で18
時間撹拌した。この反応混合物からピリジンを
（真空下で）２回留去した後、7.5ｇの五硫化リン
に添加し、撹拌下42時間還流加熱した。先ず、25
℃に冷却した後、残渣を真空蒸発し、クロロホル
ムで粉砕し、得られた固体をクロロホルムで洗浄
することにより５・６−ジヒドロ−５−メチル−
ｓ−トリアジン−２・４−（1H・3H）−ジオン
9.45ｇを得た。クロロホルム溶液を蒸発乾燥し、
得られた残渣を1.4Kgのシリカゲル上で２％メタ
ノールのクロロホルム溶液を溶離剤としてクロマ
トグラフイーを行なつた。Rf値0.7（15％メタノ
ール／クロロホルム中）でフラクシヨンを集める
ことにより395mgの５・６−ジヒドロ−５−メチ
ル−２−チオ−ｓ−トリアジン−２・４−（1H・
3H）−ジオンを得、またRf値0.65（15％メタノー
ル／クロロホルム）で物質を含有するフラクシヨ
ンからは92mgの５・６−ジヒドロ−５−メチル−
４−チオ−ｓ−トリアジン−２・４（1H・3H）
−ジオン、融点273〜274℃を得た。 元素分析（C4N7N3OSとして、分子量145.18） 計算値： Ｃ、33.09；Ｈ、4.86；Ｎ、28.94；Ｓ、22.08 実験値： Ｃ、33.01；Ｈ、5.20；Ｎ、29.18；Ｓ、21.67 同じ方法により、但し、５・６−ジヒドロ−５
−メチル−ｓ−トリアジン−２・４−（1H・
3H）−ジオンの代りに、各々 ５・６−ジヒドロ−ｓ−トリアジン−２・４−
（1H・3H）−ジオン ５・６−ジヒドロ−５−エチル−ｓ−トリアジ
ン−２・４−（1H・3H）−ジオン ５・６−ジヒドロ−５−ｎ−プロピル−ｓ−ト
リアジン−２・４−（1H・3H）−ジオン ５・６−ジヒドロ−５−シクロプロピル−ｓ−
トリアジン−２・４−（1H・3H）−ジオン ５・６−ジヒドロ−５−イソプロピル−ｓ−ト
リアジン−２・４−（1H・3H）−ジオン ５・６−ジヒドロ−５−メトキシメチル−ｓ−
トリアジン−２・４−（1H・3H）−ジオンおよび ５・６−ジヒドロ−５−メチルチオメチル−ｓ
−トリアジン−２・４−（1H・3H）−ジオン を用いることにより各々対応する下記化合物を得
た。 ５・６−ジヒドロ−４−チオ−ｓ−トリアジン
−２−（1H・3H）−オン ５・６−ジヒドロ−５−エチル−４−チオ−ｓ
−トリアジン−２−（1H・3H）−オン ５・６−ジヒドロ−５−ｎ−プロピル−４−チ
オ−ｓ−トリアジン−２−（1H・3H）−オン ５・６−ジヒドロ−５−シクロプロピル−４−
チオ−ｓ−トリアジン−２−（1H・3H）−オン ５・６−ジヒドロ−５−イソプロピル−４−チ
オ−ｓ−トリアジン−２−（1H・3H）−オン ５・６−ジヒドロ−５−メトキシメチル−４−
チオ−ｓ−トリアジン−２−（1H・3H）−オンお
よび ５・６−ジヒドロ−５−メチルチオメチル−４
−チオ−ｓ−トリアジン−２−（1H・3H）−オン 部分Ｂ 新規前駆体、３・４・５・６−テトラヒドロ−
４−イミノ−５−メチル−ｓ−トリアジン−２
−（1H）−オン 上の部分Ａにおけるように製造した５・６−ジ
ヒドロ−５−メチル−４−チオ−ｓ−トリアジン
−２−（1H・3H）−オン0.725ｇ（0.005mole）お
よび０℃に冷却しておいたアンモニアのメタノー
ル性飽和溶液25mlを混合することにより冷反応混
合物を得た。反応混合物をステンレス鋼製加圧反
応器に入れ、72時間105℃に加熱した。冷却およ
び過後、過ケーキを氷冷メタノールで洗浄
し、減圧下50℃で乾燥し、生成物を得た。液お
よびメタノール洗液を合せ、メタノールを留去し
た。かくして得られた残渣を25℃で５mlのメタノ
ールで粉砕することにより追加の生成物を得た。
生成物の両取得分を合せ、20mlの沸騰エタノール
に溶解し、完全に溶液になるまで水を添加した、
エタノール水溶液を次いで５℃に冷却し、18時間
この温度で冷却した。生成した結晶を取し、５
℃の冷エタノールで洗浄した。洗浄した結晶を50
℃で減圧下で乾燥することにより３・４・５・６
−テトラヒドロ−４−イミノ−５−メチル−ｓ−
トリアジン−２−（1H）オンを得た。 製造例４、部分Ｂの方法に従い、但し、５・６
−ジヒドロ−５−メチル−４−チオ−ｓ−トリア
ジン−２−（1H・3H）−オンの代りに、各々 ５・６−ジヒドロ−４−チオ−ｓ−トリアジン
−２−（1H・3H）−オン ５・６−ジヒドロ−５−エチル−４−チオ−ｓ
−トリアジン−２−（1H・3H）−オン ５・６−ジヒドロ−５−ｎ−プロピル−４−チ
オ−ｓ−トリアジン−２−（1H・3H）−オン ５・６−ジヒドロ−５−シクロプロピル−４−
チオ−ｓ−トリアジン−２−（1H・3H）−オン ５・６−ジヒドロ−５−イソプロピル−４−チ
オ−ｓ−トリアジン−２−（1H・3H）−オン ５・６−ジヒドロ−５−メトキシメチル−４−
チオ−ｓ−トリアジン−２−（1H・3H）−オンお
よび ５・６−ジヒドロ−５−メチルチオメチル−４
−チオ−ｓ−トリアジン−２−（1H・3H）−オン を用いることにより各々対応する下記化合物を得
た。 ３・４・５・６−テトラヒドロ−４−イミノ−
５−エチル−ｓ−トリアジン−２−（1H）−オン ３・４・５・６−テトラヒドロ−４−アミノ−
５−ｎ−プロピル−ｓ−トリアジン−２−（1H）
−オン ３・４・５・６−テトラヒドロ−４−イミノ−
５−シクロプロピル−ｓ−トリアジン−２−
（1H）−オン ３・４・５・６−テトラヒドロ−５−イソプロ
ピル−４−イミノ−ｓ−トリアジン−２−（1H）
−オン ３・４・５・６−テトラヒドロ−５−メトキシ
メチル−４−イミノ−ｓ−トリアジン−２−
（1H）−オンおよび ３・４・５・６−テトラヒドロ−５−メチルチ
オメチル−４−イミノ−ｓ−トリアジン−ｓ−
（1H）−オン 製造例 ５ ４−イミノ−４−Ｎ−アセチル−３・４・５・
６−テトラヒドロ−５−メチル−ｓ−トリアジ
ン−２−（1H）−オンの製造 1.28ｇ（10ｍmole）の４−イミノ−５・６−ジ
ヒドロ−５−メチル−ｓ−トリアジン−２−
（1H・3H）−オンに50mlのピリジンを添加し、次
いで25℃で18時間で塩化アセチル10mlを添加し
た。反応混合物を蒸発乾固し、所望の４−イミノ
−４−Ｎ−アセチル−３・４・５・６−テトラヒ
ドロ−５−メチル−ｓ−トリアジン−２−（1H）
−オンをメタノールからの結晶化により単離し
た。 製造例 ６ 前駆体、２−デオキシ−３・５−ジ−Ｏ−トル
オイル−Ｄ−リボフラノシルクロリドの合成 20ｇ（0.15mole）の２−デオキシ−Ｄ−リボ
ス、360mlのメタノールおよび20.0mlの１％塩化
水素のメタノール溶液を25℃で１時間撹拌した。
ピリジンをわずか過剰に添加し、次いで揮発性成
分を減圧下蒸発により除去した。残渣をピリジン
に溶解し、ピリジンを真空下で蒸発させた。残渣
を125mlピリジンに溶解し、溶液を０℃に冷却し
た。温度を０〜10℃に保ちながら50ｇ
（0.33mole）のｐ−トルオイルクロリドを添加し
た。その後、反応混合物を、撹拌を約16時間続け
ながら徐々に25℃まで加温した。この長い撹拌を
続けた後、反応混合物を再び０℃に冷却し、400
mlの水を添加し、200mlのクロロホルムを添加し
た。水の添加は過剰のｐ−トリオイルクロリドを
分解した。添加中、温度は10℃より高く上げない
ようにした。混合物を１時間撹拌した後、有機お
よび水相を分離し、有機相を２回150mlずつのク
ロロホルムにより抽出するために回収した。最初
のクロロホルム相およびクロロホルム抽出物を合
せ５℃で100mlずつの3N硫酸で３回、100mlずつ
の飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で３回および
200mlの水で１回洗浄した。洗浄したクロロホル
ム溶液は無水硫酸マグネシウムで乾燥し、この硫
酸マグネシウムを過により除去した後クロロホ
ルムを減圧下で留去した。かくして、59.5ｇの１
−メトキシ−３・５−ジ−Ｏ−トルオイル−２−
デオキシ−Ｄ−リボースを暗コハク色のゴム状物
質として得た。73.5ｇの１−メトキシ−３・５−
ジ−Ｏ−トルオイル−２−デオキシ−Ｄ−リボー
スに175mlのジエチルエーテルを添加し、このエ
ーテル溶液を、17℃で無水塩化水素ガスを飽和さ
せた氷酢酸365ml中に注いだ。この添加は０〜５
℃で行なうのが最適である。０℃で厳しく撹拌し
た後、追加の塩化水素ガスを結晶が生成するまで
導入した。撹拌を過前３〜５分間行なつた過
ケーキをジエチルエーテルで充分洗浄し、洗浄し
た結晶を減圧下25℃で乾燥した。かくして48ｇ
（66％収率）の１−クロル−３・５−ジ−Ｏ−ト
ルオイル−２−デオキシ−Ｄ−リボースが得られ
た。 粗製の表題化合物を、沸騰四塩化炭素に上記生
成物を溶解させ、溶液を直ちに−10℃に冷却し、
次いでこれを５〜10℃で２時間静置することによ
り精製した。１−クロル−３・５−ジ−Ｏ−トル
オイル−２−デオキシ−Ｄ−リボースの結晶を
取した。 実施例 １ １−（２−デオキシ−β−Ｄ−リボフラノシ
ル）−５−エチル−５・６−ジヒドロ−ｓ−ト
リアジン−２・４−（1H・3H）−ジオンの製造 部分Ａ モノシリル前駆体５−エチル−５・６−ジヒド
ロ−２−Ｏ−（トリメチルシリル）−ｓ−トリア
ジン−４−（3H）−オンの合成 （上記の）製造例１、部分Ｃで製造した５−エ
チル−５・６−ジヒドロ−ｓ−トリアジン−２・
４−（1H・3H）−ジオン7.15ｇ（0.05mole）ヘキ
サメチルジシラザン150mlおよび触媒量（３mg）
の硫酸アンモニウムからなる反応混合物を還流温
度で48時間加熱した。揮発生物質を減圧下で留去
し、かくして得られた残渣を減圧下に18時間保持
した。５−エチル−５・６−ジヒドロ−２−Ｏ−
（トリメチルシリル）−ｓ−トリアジン−４−
（3H）−オンが白色固体として得られた。このも
のは重クロロホルム（CDCl3）中で7.9δのNHの
および4.33δ（Ｓ）で環状CH2のNMRスペクトル
を示した。 部分Ｂ 中間体１−（３・５−ジ−Ｏ−トルオイル−２
−デオキシ−（β−Ｄ−リボフラノシル）−５−
エチル−５・６−ジヒドロ−ｓ−トリアジン−
２・４−（1H・3H）−ジオンおよび１−（３・
５−ジ−Ｏ−トルオイル−２−デオキシ−α−
Ｄ−リボフラノシル）−５−エチル−５・６−
ジヒドロ−ｓ−トリアジンの製造 上の部分Ａで製造した５−エチル−５・６−ジ
ヒドロ−ｓ−トリアジン−２・４−（1H・3H）−
ジオンの２−トリメチルシリルエーテルおよび
625mlの試薬級アセトニトリルからなる溶液を、
窒素を吹込むことにより湿気および酸素を含有し
ない反応容器内で−25℃に冷却し、次いで発煙無
水塩化第二錫3.75mlを注入した。反応混合物を−
25℃で５分間撹拌し、次いで20mlのエチレンジク
ロリドに溶解した10.0ｇ（0.025mole）の３・５
−ジ−Ｏ−トルオイル−２−デオキシ−Ｄ−リボ
フラノシルクロリドを注入した。この反応混合物
を５分間−25℃で撹拌し、次いでこの混合物を反
応器から熱水浴へ移し、ここで反応混合物を20℃
に加温した。撹拌を35分間20℃で続け、100mlの
飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を添加した。次い
で、全容積を400mlにするのに充分なクロロホル
ムを添加した。有機相を回収し、飽和炭酸水素ナ
トリウム水溶液で１回洗浄した。これを無水硫酸
マグネシウム添加により乾燥した。乾燥した有機
溶液を過して硫酸マグネシウムを除去し、液
を200mlのクロロホルムで洗浄した。次いでクロ
ロホルムを減圧下で留去することにより泡状物質
10.0ｇを得た。このものを30mlのクロロホルムに
溶解し、溶液を３本１組の充填シリカゲルカラム
上でクロマトグラフイを行なつた。〔イー・メル
ク（E.Merck）シリカゲル60液体クロマトグラフ
イー用充填カラム、サイズＣ〕カラムを2.5：１
の割合のシクロヘキサンおよびアセトンの混合物
で展開した。流速は２ml／分であり、20mlずつの
フラクシヨンをとつた。フラクシヨン135〜180の
溶出物を、これらフラクシヨンを合せ、溶媒蒸発
することにより回収した。生成物は3.15ｇであつ
た。分析用試料はアセトンとスケリソルブ
（Skellysolve）Ｂ(R)（１：1v／ｖ）の混合物か
ら再結晶することにより得た。生成物、１−
（３・５−ジ−Ｏ−トルオイル−２−デオキシ−
β−Ｄ−リボフラノシル）−５−エチル−５・６
−ジヒドロ−ｓ−トリアジン−２・４−（1H・
3H）−ジオンは融点166.5〜168℃であつた。 元素分析（C26H29N3O4として） 計算値：Ｃ、63.02；Ｈ、5.90；Ｎ、8.48 実験値：Ｃ、62.89；Ｈ、5.88；Ｎ、8.24 〔α〕２５ Ｄ＝−47゜（Ｃ＝0.885クロロホルム中） フラクシヨン191〜246の溶出物を同様にこれら
フラクシヨンを合せ溶媒蒸発させることにより回
収した。生成物は2.60ｇであつた。分析用試料は
アセトンおよびスケリソルブ（Skellysolve）Ｂ(
Ｒ）（１：1v／ｖ）の混合物から再結晶すること
により製造した。かくして融点134.5〜136℃の純
粋な１−（３・５−ジ−Ｏ−トルオイル−２−デ
オキシ−α−Ｄ−リボフラノシル）−５−エチル
−５・６−ジヒドロ−ｓ−トリアジン−２・４−
（1H・3H）−ジオンを得た。 元素分析（C26H29N3O4として） 計算値：Ｃ、63.02；Ｈ、5.90；Ｎ、8.48 実験値：Ｃ、63.29；Ｈ、5.93；Ｎ、8.37 〔α〕２５ Ｄ＝０゜（Ｃ＝0.8935クロロホルム中） 部分Ｃ 所望の化合物 １−（２−デオキシ−β−リボ
フラノシル）−５−エチル−５・６−ジヒドロ
−ｓ−トリアジン−２・４−（1H・3H）−ジオ
ンの製造 0.33mlの25％ナトリウムメトキシドのメタノー
ル溶液を、（上の部分Ａで製造した）１−（３・５
−ジ−Ｏ−トルオイル−２−デオキシ−β−Ｄ−
リボフラノシル）−５−エチル−５・６−ジヒド
ロ−ｓ−トリアジン−２・４−（1H・3H）−ジオ
ン3.2ｇ（0.065mole）および65mlのメタノールか
らなる溶液に添加することにより反応混合物を得
た。混合物を18時間撹拌した。ドライアイス数片
を添加し、メタノールを減圧下で留去した。かく
して得られた残渣をクロロホルムおよび水（各々
20mlおよび100ml）の混合物に分散させ、水相と
分離し、回収した。これを20mlずつのクロロホル
ムで４回洗浄し過した。水を減圧下蒸発させる
ことにより液より除いた。かくして得られた固
体を無水エタノールから再結晶することにより融
点161.5〜162.5℃の１−（２−デオキシ−β−Ｄ
−リボフラノシル）−５−エチル−５・６−ジヒ
ドロ−ｓ−トリアジン−２・４−（1H・3H）−ジ
オンを得た。 元素分析（C10H17N3O5として） 計算値：Ｃ、46.32；Ｈ、6.61；Ｎ、16.21 実験値：Ｃ、46.43；Ｈ、6.74；Ｎ、15.68 〔α〕２５ Ｄ＝−７゜（Ｃ＝0.987 水中） NMR（D2O中）は6.19δにH1′の３線パターン
および4.72δに環状CH2（単線）を与えた。 実施例 ２ １−（２−デオキシ−β−Ｄ−リボフラノシ
ル）−５・６−ジヒドロ−５−メチル−ｓ−ト
リアジン−２・４−（1H・3H）−ジオンおよび
その3′・5′−ジ−Ｏ−トルエートの製造 部分Ａ 活性化した前駆体２・４−ビス−（トリメチル
シリルオキシ）−５・６−ジヒドロ−５−メチ
ル−ｓ−トリアジン 25mlのピリジン中に1.3ｇ（0.010mole）の５・
６−ジヒドロ−５−メチル−ｓ−トリアジン−
２・４−（1H・3H）−ジオンおよび１％トリメチ
ルシリルクロリド含有ビス−トリメチルシリルト
リフルオロアセトアミド６mlからなる反応混合物
を50℃に加温し、16時間撹拌した。次いで混合物
を25℃に冷却し、ピリジン媒体を他の輝発生成分
と共に減圧下60℃で留去した。かくして得られた
残渣は添加したトルエンを減圧下で蒸留すること
により精製した。トルエン蒸留を繰返し、減圧下
25℃に16時間残渣を保持することによりいかなる
痕跡のトルエンも除去した。かくして、２・４−
ビス−（トリメチルシリルオキシ）−５・６−ジヒ
ドロ−５−メチル−ｓ−トリアジン（約80％収
率）が得られた。 部分Ｂ 活性化した前駆体 ２・４−ビス−（トリメチ
ルシリルオキシ）−５・６−ジヒドロ−５−メ
チル−ｓ−トリアジンの別製造法 1.9ｇ（0.015mole）の５・６−ジヒドロ−５−
メチル−ｓ−トリアジン−２・４−（1H・3H）−
ジオン、50mlのヘキサメチルシラザンおよび２mg
の硫酸マグネシウムからなる反応混合物を湿気の
ない環境下還流温度で48時間加熱した。次いで混
合物を25℃に冷却し、過剰のヘキサメチルシラザ
ンを減圧下で留去した。トルエンをかくして得ら
れた残渣に添加し、無水状態を窒素ガスの吹込み
により保持した。トルエンを留去した。このトル
エン蒸留を繰返し、かくして得られた２・４−ビ
ス（トリメチルシリルオキシ）−５・６−ジヒド
ロ−５−メチル−ｓ−トリアジンを使用時まで高
真圧下に保持した。 部分Ｃ 活性化した前駆体、２−（トリメチルシリルオ
キシ）−５・６−ジヒドロ−５−メチル−ｓ−
トリアジン−４−（3H）−オンの合成 1.28ｇ（0.010mole）の５・６−ジヒドロ−５
−メチル−ｓ−トリアジン−２・４−（1H・
3H）−ジオン、40mlのピリジンおよび4.0mlのビ
ス−トリメチルシリルトリフルオロアセトアミド
を25℃で18時間連続撹拌した。次いで輝発分を減
圧下で留去し、かくして得られた残渣はアセトニ
トリルを添加し減圧蒸留することにより全てのピ
リジンを除去した。蒸留を繰返し、かくして２−
（トリメチルシリルオキシ）−５・６−ジヒドロ−
５−メチル−ｓ−トリアジン−４−（3H）−オン
の定量的量を得た。 部分Ｄ 中間体１−（２−デオキシ−３・５−Ｏ−トル
オイル−β−Ｄ−リボフラノシル）−５・６−
ジヒドロ−５−メチル−ｓ−トリアジン−２・
４−（1H・3H）−ジオンの製造 上の部分Ａで製造した活性化した前駆体２・４
−ビス（トリメチルシリルキシ）−５・６−ジヒ
ドロ−５−メチル−ｓ−トリアジン13.6ｇ
（0.05mole）および625mlのアセトニトリルからな
る溶液を−24℃に冷却した。3.75mlの発煙無水塩
化第二錫を添加した。この溶液を、触媒溶液をつ
くるために５分間撹拌し、次いで9.7ｇ
（0.025mole）の２−デオキシ−３・５−ジトルオ
イル−β−Ｄ−リボフラノシルクロリドおよび
100mlのエチレンジクロリドからなる室温（28
℃）溶液を添加した。この反応混合物を−20℃で
５分間撹拌し、25℃に加温した。撹拌を続けるに
つれ、溶液は徐々に暗緑色になつた。100mlの飽
和炭酸水素ナトリウム水溶液を添加した後、混合
物を１時間撹拌し、クロロホルムを水相が分離し
はじめるまで添加した。水相を分離し、有機相を
回収した。有機相を飽和炭酸水素ナトリウム水溶
液で１回洗浄し、水で１回洗浄した。湿気の痕跡
全てを無水硫酸マグネシウムで乾燥することによ
り除去した。乾燥した溶液を過し、過器上の
硫酸マグネシウムをクロロホルムで充分洗浄し
た。液と洗液を合せ、有機溶媒を減圧下次いで
高真空下で留去した。泡状残渣を50mlの酢酸エチ
ルに溶解し結晶核を仕込み、50℃で48時間静止し
た。結晶化しつつある混合物をこの48時間の間に
定期的に振盪した。結晶を取し、酢酸エチルで
充分洗浄し減圧下１晩乾燥した。かくして所望の
生成物3.46ｇ（28.8％収率）を得た。このもの２
ｇを45mlの熱酢酸に溶解し、過し、液をその
最初の容積の約1/3までに濃縮し、最後に−20℃
で結晶化させることにより純粋な試料を得た。か
くして融点184〜185℃の１−（２−デオキシ−
３・５−ジ−Ｏ−トルオイル−β−Ｄ−リボフラ
ノシル）−５・６−ジヒドロ−５−メチル−ｓ−
トリアジン−２・４−（1H・3H）−ジオン１・６
ｇ（80％収率）を得た。 元素分析（C25H27N3O9として） 計算値：Ｃ、62.36；Ｈ、5.65；Ｎ、8.73 実験値：Ｃ、62.18；Ｈ、5.69；Ｎ、8.68 U.V.末端吸収：241、269、281nｍ（ε＝31800、
2250、1300）エタノール I.R.NH：3200cm-1 NH／CH：3080 Ｃ＝Ｏ：1730、1710 Ｃ＝Ｃ／βNH：1610、1575、1520 Ｃ−Ｃ／Ｃ−Ｎ：1275、1265、1250、1180、
1110、1100 その他：755 〔α〕D−46゜（ｃ＝1.087 クロロホルム中） NMR：Ｊ1′-2′α＝９Hz Ｊ1′-2′＝６Hz 部分Ｅ モノシリルオキシ前駆体、２−（トリメチルシ
リルオキシ）−５・６−ジヒドロ−５−メチル
−ｓ−トリアジン−４−（3H）オンからの１−
（２−デオキシ−３・５−ジ−Ｏ−トルオイル
−−（β−Ｄ−リボフラノシル）−５・６−ジヒ
ドロ−５−メチル−ｓ−トリアジン−２・４−
（1H・3H）−ジオンの製造 上の部分Ｃに記載した方法に従い、但し、反応
体および試薬の量を２倍にし、２・４−ビス−
（トリメチルシリルオキシ）−５・６−ジヒドロ−
５−メチル−ｓ−トリアジンの代りに２−トリメ
チルシリルオキシ）−５・６−ジヒドロ−５−メ
チル−ｓ−トリアジン−４−（3H）−オンを用い
て対応する所望の中間体、融点183〜185℃の１−
（２−デオキシ−３・５−ジ−Ｏ−トルオイル−
β−Ｄ−リボフラノシル）−５・６−ジヒドロ−
５−メチル−ｓ−トリアジン−２・４−（1H・
3H）−ジオン3.8ｇを得た。 部分Ｆ 目的化合物１−（２−デオキシ−β−Ｄ−リボ
フラノシル）−５・６−ジヒドロ−５−メチル
−ｓ−トリアジン−２・４（1H・3H）−ジオ
ンを得るための脱アシル化 （上の部分ＣおよびＤで製造した）7.85ｇ
（0.016mole）の１−（２−デオキシ−３・５−ジ
−Ｏ−トルオイル−β−Ｄ−リボフラノシル）−
５・６−ジヒドロ−５−メチル−ｓ−トリアジン
−２・４−（1H・3H）−ジオン7.85ｇおよび160ml
のメタノールからなる溶液に0.8mlの25％ナトリ
ウムメトキシドのメタノール溶液を添加した。こ
の反応混合物を18時間撹拌し、数片のドライアイ
スを添加し、撹拌を更に10分間続けた。シリカゲ
ル40％添加し、メタノールを減圧下で留去した。
かくして得られた残渣の白色粉末をシリカゲルカ
ラムに移し、カラムを５％メタノールのクロロホ
ルム溶液で展開し、H2SO4で炭化するものを含む
フラクシヨンを合せた。溶媒を留去した後、固体
残渣１ｇの試料を４mlの熱メタノールに溶解し、
この溶液に24mlの酢酸エチルを添加した。結晶化
が25℃で起り、かくして融点142〜143℃の表題化
合物0.79ｇ（79％回収率）を得た。 元素分析（C9H15N3O5として） 計算値：Ｃ、44.08；Ｈ、6.17；Ｎ、17.13 実験値：Ｃ、43.88；Ｈ、6.18；Ｎ、17.31 比旋光度〔α〕２５ Ｄ＝−６゜（Ｃ＝0.9168、水中） 実施例 ３ １（２−デオキシ−β−Ｄ−リボフラノシル）
−５−ｎ−ブチル−５・６−ジヒドロ−ｓ−ト
リアジン−２・４−（1H・3H）−ジオンおよび
そのジ−Ｏ−トルエートの製造 部分Ａ 活性化したモノシリル前駆体５−ｎ−ブチル−
５・６−ジヒドロ−２−Ｏ−（トリメチルシリ
ル）−ｓ−トリアジン−４−（3H）−オンの合成 （上の製造例３で製造した）５−ｎ−ブチル−
５・６−ジヒドロ−ｓ−トリアジン−２・４−
（1H・3H）−ジオン860mg（0.005mole）、ピリジン
10mlおよび１％のトリメチルシリルクロリドを含
有するビストリメチルシリルトリフルオルアセト
アミド2.5mlからなる反応混合物を50℃に加温
し、18時間撹拌した。次いで混合物を25℃に冷却
し、輝発性成分を減圧下で留去した。かくして得
た残渣をトルエンに分散し、トルエンを留去し
た。この方法を３回繰返した。かくして得られた
固体残渣を使用時まで高真空で貯蔵した。
NMRCDCl3はモノシリル化と一致していた。 部分Ｂ 中間体、１−（２−デオキシ−３・５−ジ−Ｏ
−トルオイル−β−Ｄ−リボフラノシル）−５
−ｎ−ブチル−５・６−ジヒドロ−ｓ−トリア
ジン−２・４−（1H・3H）−ジオンの製造 ５−ｎ−ブチル−５・６−ジヒドロ−２−Ｏ−
（トリメチルシリル）−ｓ−トリアジン−４−
（3H）−オン12.17ｇ（0.005mole）を625mlアセト
ニトリルに溶解し、窒素を吹込むことにより湿気
および酸素を除去した反応容器中で−22℃に冷却
した。この冷却溶液を（注入により）3.75mlの発
煙無水塩化第二錫を添加した。撹拌を10分間続け
たところ反応混合物は均一になつた。次いで100
mlのエチレンジクロリドに溶解した9.8ｇ
（0.025mole）の１−（２−デオキシ−３・５−ジ
−Ｏ−トルオイル−Ｄ−リボフラノシル）クロリ
ドを添加した。−22℃で15分間撹拌を続けた後、
反応混合物を高温水浴中で22℃に加温した。反応
混合物を22℃で6.5時間保持し、100mlの飽和炭酸
水素ナトリウム水溶液を添加し、この緩衝化され
た溶液を30分間撹拌した。次いでクロロホルム
を、水相の分離を起すに充分な量で添加した。有
機層を除去し、200mlの水で洗浄した。洗浄した
有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶液を減
圧下で留去した。かくして得られた半固体状残渣
を75mlの熱酢酸エチルで粉砕し、25℃に冷却し
た。形成された沈殿は3.6ｇであり、出発物質で
あることが判つた。酢酸エチル液を蒸発乾固
し、15ｇの半固体物質を650ｇのシリカゲルカラ
ムに移した。カラムを４％メタノールのクロロホ
ルム溶液で展開し、ヌクレオシド溶出物を含有す
るフラクシヨンを貯めておき合せた。溶媒を減圧
下で留去し、かくして得られた残渣を30mlのアセ
トンに溶解した。スケリソルブ（Skellysove）(R)
を、濁化が現われるまでアセトン溶液に加えた。
濁つた混合物を25℃で18時間保持する間に結晶化
が進んだ。２回結晶を取得することにより白色結
晶49ｇを得た。これら結晶（4.1ｇ）の一部を３
本１組のシリカゲル60カラム〔ケー・メルク
（E.Merck）充填カラムタイプＣ〕に移し１：２
の割合のアセトンおよびシクロヘキサンの溶媒系
を用いた中圧液体クロマトグラフイを行なつた。
流速は毎分３mlであり、15mlずつのフラクシヨン
を得た。フラクシヨン124〜152を合せ、溶媒を減
圧下で留去した。かくして得られた残渣をアセト
ンおよびスケリソルブ（Skellysolve）Ｂの混
合物から再結晶することにより融点170.5〜172℃
の所望の１−（２−デオキシ−３・５−ジ−Ｏ−
トルオイル−β−Ｄ−リボフラノシル）−５−ｎ
−ブチル−５・６−ジヒドロ−ｓ−トリアジン−
２・４−（1H・3H）−ジオンを得た。 元素分析（C28H33N3O7として） 計算値：Ｃ、64.23；Ｈ、6.35；Ｎ、8.03 分析値：Ｃ、64.33；Ｈ、6.28；Ｎ、7.91 〔α〕２５ Ｄ＝−47゜（Ｃ＝0.995 chloroform中） IR：NH：3200cm-1 NH／＝CH：3060 Ｃ＝Ｏ：1725、1710、1695 Ｃ＝Ｃ／other：1610、1575、1510、1490 Ｃ−Ｏ＝Ｃ−Ｎ：1280、1250、1175、1100、
1085、1025 その他：755 部分Ｃ 目的化合物１−（２−デオキシ−β−Ｄ−リボ
フラノシル）−５−ｎ−ブチル−５・６−ジヒ
ドロ−ｓ−トリアジン−２・４−（1H・3H）−
の製造 （上の部分Ｂで製造した）１−（３・５−ジ−
Ｏ−トルオイル−２−デオキシ−β−Ｄ−リボフ
ラノシル）−５−ｎ−ブチル−５・６−ジヒドロ
−ｓ−トリアジン−２・４−（1H・3H）−ジオン
1.5ｇ（0.0287mole）、メタノール70mlおよび25％
ナトリウムメトキシドのメタノール溶液0.4mlか
らなる反応混合物を22℃で18時間撹拌した。薄層
クロマトグラフイー（25％メタノールのクロロホ
ルム溶液）はRf0.7に１個の斑点を示した。この
時点でドライアイス小片を溶液のPHが7.0になる
まで添加した。メタノールを減圧下で留圧した。
かくして得られた残渣を50mlのクロロホルムと
100mlの水からなる混合物中に分散させた。水相
をクロロホルムで５回洗浄した。層分離し、水を
40℃で減圧下で留去した。0.97ｇの残渣を得た。
残渣を充填イー・メルク（E.Merck）シリカゲル
60カラムタイプＣ上に置いた。カラムを毎分３ml
の流速で10％メタノールのクロロホルム溶液から
なる溶媒混合物で展開した。所望の物質を含有す
るフラクシヨン、すなわち50％硫酸水溶液スプレ
ーで明白な炭化物を示すフラクシヨンを集め溶媒
混合物を減圧下で留去した。かくして、0.632ｇ
（76.7％収率）の１−（２−デオキシ−β−Ｄ−リ
ボフラノシル）−５−ｎ−ブチル−５・６−ジヒ
ドロ−ｓ−トリアジン−２・４−（1H・3H）−ジ
オンの予備調剤を清澄なガラス状物質として得
た。 元素分析（C12H21N2O5として） 計算値：Ｃ、50.16；Ｈ、7.37；Ｎ、14.62 実験値：Ｃ、49.71；Ｈ、7.17；Ｎ、14.38 本発明の１−（２−デオキシ−β−Ｄ−ペント
フラノシル）５・６−ジヒドロ−４−イミノ−ｓ
−トリアジン−２−（1H・3H）−オン類およびチ
オ類（式ａでＸがイミノである化合物）は例え
ば塩酸、硫酸、リン酸、安息香酸、酢酸、プロピ
オン酸、ピクリン酸、クエン酸、コハク酸、マレ
イン酸、酒石酸、チオシアスル酸および弗化ケイ
素酸のような酸と酸付加塩を形成する。このよう
な酸付加塩は遊離塩基化合物を精製するのに、ま
た更に他の酸付加塩を形成するための置換反応に
有用である。酸付加塩は遊離塩基より時として有
利な溶解特性を有する。 実施例 ４ １−（２−デオキシ−３−ラウロイル−β−Ｄ
−リボフラノシル）５・６−ジヒドロ−５−ｓ
−トリアジン−２・４−（1H・3H）−ジオンの
製造 部分Ａ １−（５−tert−ブチルジメチルシリル−２−
デオキシ−β−Ｄ−リボフラノシル）−５−メ
チル−５・６−ジヒドロ−ｓ−トリアジン−
２・４−（1H・3H）−ジオン 12.25ｇ（0.050mole）の１−（２−デオキシ−
β−Ｄ−リボフラノシル）−５・６−ジヒドロ−
５−メチル−ｓ−トリアジン−２・４−（1H・
3H）−ジオン、50mlのジメチルホルムアミドおよ
び8.5ｇ（0.125mole）のイミダゾールからなる反
応混合物を35℃に加温し、イミダゾールが溶解し
てしまうまで撹拌した。次いで、撹拌を続けなが
ら7.55ｇ（0.050mole）tert−ブチルジメチルシリ
ルクロリドを添加した。撹拌を35℃で18時間続け
た。次いで溶媒を減圧下で留去し、かくして得ら
れた残渣を200mlのクロロホルムおよび50mlの水
からなる溶媒混合物中に分散した。この二相を静
置して安定化させ、水相を回収した。これを50ml
ずつのクロロホルムで２回洗浄した。３種のクロ
ロホルム層（もとのものおよび２回の洗液）を合
せ25mlずつの水で３回洗浄した。洗浄したクロロ
ホルム溶液を無水硫酸マグネシウムで乾燥し過
した。次いでクロロホルムを減圧下で留去するこ
とにより14.8ｇ（82.5％収率）の１−（５−tert−
ブチル−ジメチルシリル−２−デオキシ−β−Ｄ
−リボフラノシル−５・６−ジヒドロ−５−メチ
ル−ｓ−トリアジン−２・４−（1H・3H）−ジオ
ンを得た。 部分Ｂ １−（５−tert−ブチルジメチルシリル−３−
ラウロイル−２−デオキシ−β−Ｄ−リボフラ
ノシル）−５・６−ジヒドロ−５−メチル−ｓ
−トリアジン−２・４−（1H・3H）−ジオン 3.59ｇ（0.010ｇ）の１−（５−tert−ブチルジ
メチルシリル−２−デオキシ−β−Ｄ−リボフラ
ノシル）−５−メチル−５・６−ジヒドロ−ｓ−
トリアジン−２・４−（1H・3H）−ジオンおよび
30mlのA.R.ピリジンからなり５℃に冷却してお
いた溶液に撹拌下で2.55ｇ（0.0116mole）の新し
く蒸留した塩化ラウロイルを添加した。反応混合
物を25℃で18時間撹拌した。次いでこれを10℃に
冷却し３mlの水を添加した。この混合物を25℃で
撹拌し、その間に溶媒を減圧下留去した。かくし
て得られた残渣を100mlのクロロホルムおよび50
mlの飽和炭酸水素ナトリウム水溶液からなる溶媒
混合物中に分散した。水相および有機相を静置
し、有機相を捨てずにとつておいた。これを50ml
ずつの飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で２回洗浄
し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥した
クロロホルム溶液を過し、過器をクロロホル
ムで洗浄した。液と洗浄を合せ、クロロホルム
を減圧下で留去した。かくして4.8ｇ（88.7％収
率）の１−（５−tert−ブチルメチルシリル−３
−ラウロイル−２−デオキシ−β−Ｄ−リボフラ
ノシル）−５・６−ジヒドロ−５−メチル−ｓ−
トリアジン−２・４−（1H・3H）−ジオンを得
た。 部分Ｃ 目的化合物１−（２−デオキシ−３−ラウロリ
ル−β−Ｄ−リボフラノシル）−５・６−ジヒ
ドロ−５−メチル−ｓ−トリアジン−２・４−
（1H・3H）−ジオン 4.8ｇ（0.009mole）の２−（５−tert−ブチルジ
メチルシリル−３−ラウロイル−２−デオキシ−
β−Ｄ−リボフラノシル）−５・６−ジヒドロ−
５−メチル−ｓ−トリアジン−２・４−（1H・
3H）−ジオン、26mlのテトラヒドロフランおよび
28mlのテトラ−ｎ−ブチルアンモニウムクロリド
のテトラヒドロフラン溶液からなる反応混合物を
25℃で18時間放置した。次いで溶媒を減圧下で留
去し、かくして得られた残渣を200mlのクロロホ
ルムに溶解した。クロロホルム溶液を50mlずつの
飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で２回、次いで50
mlずつの水で３回洗浄し、次いで無水硫酸マグネ
シウムで乾燥した。洗浄したクロロホルム溶液を
過し、残渣を更にクロロホルムで洗浄し、これ
を液に加えた。次いでクロロホルムを減圧下で
留去することにより半固体の残渣を得た。この残
渣を25mlのアセトンに溶解し、工業用ヘキサンを
アセトン溶液が濁るまで添加した。結晶核を仕込
んだ後、濁つた溶液を25℃で18時間静置して結晶
化させた。結晶を取し、アセトンおよび工業用
ヘキサンの混合物で洗浄した。かくして1.41ｇの
１−（２−デオキシ−３−ラウロイル−β−Ｄ−
リボフラノシル）−５・６−ジヒドロ−５−メチ
ル−ｓ−トリアジン−２・４−（1H・3H）−ジオ
ンを得た。分析用試料は1.4ｇを20mlのアセトン
と25mlのヘキサンの混合物から再結晶することに
より製造した。これは1.15ｇであり融点136〜137
℃であつた。 元素分析（C21H37N3O6として） 計算値：Ｃ、58.99；Ｈ、8.72；Ｎ、9.82 実験値：Ｃ、58.83；Ｈ、8.98；Ｎ、9.43 IR：OH：3480cm-1 NH：3200、3080 Ｃ＝Ｏ：1740、1710、1695、および1685 BNH／その他：1520 Ｃ−Ｏ／Ｃ−Ｎ：1270、1165、1105 その他：725 以下、１−（２−デオキシ−β−Ｄ−リボフラ
ノシル）−５−エチル−５・６−ジヒドロ−ｓ−
トリアジン−２・４−（1H・3H）−ジオン、Ｕ−
50365および１−（２−デオキシ−β−Ｄ−リボフ
ラノシル）−５−メチル−５・６−ジヒドロ−ｓ
−トリアジン−２・４−（1H・3H）−ジオン、Ｕ
−44.590の比較試験を示す。日数で示した平均生
存期間（MST）および生存率（％Ｓ）を示し
た。化合物は３×105PFM（MRS）単純疱疹
（Herpes simplax）ウイルス（HSV−１）静脈
内に接種したマウスに皮下投与した。治療はウイ
ルス接種１時間後に開始し、次いで連続５日間毎
日３回治療を行なつた。物質、方法および結果の
詳細は以下の通りである。 各々体重約18ｇの雄のマウスを20匹ずつ８組に
分けた。第１群を滅菌生理塩水で、第２群を400
mg／Kg／投与（mkd）のＵ−44.590で、第３群を
200mkdのＵ−44.590で、第４群を100mkdのＵ−
44.590で、第５群を50mkdのＵ−44.590で、第６
群を200mkdのＵ−50.365で、第７群を100mkdの
Ｕ−50.365でそして第８群を50mkdのＵ−50.365
で処理した。この試験化合物は減菌生理塩水に溶
解し、１、２、３および４日目に８：00a.m.、正
午および４：00pmに首の項に皮下投与した。３
×105PFU（MRS）単純疱疹ウイルス（HSV−
１）を０日目の８：00a.m.に尾の静脈に接種し
た。０日目は試験化合物は９：00a.m.、正午およ
び４：00p.m.に与えた。死および麻痺を毎日記
録した。 通常後足の麻痺の１〜２日後死んだ。麻痺した
マウスは全て死んだ。第１図のグラフにみられる
ように８群の死亡パターンは得られた投薬応答を
示している。
【表】
上記表において、MSTは平均生残り時間を意
味し、％Ｓは生残りパセントを意味し、各々次の
ように計算される： MST＝Σ（各日に死亡した動物数×換感染日よりの日数）／動物数 （たとえば動物数10で４日目に５匹死亡し、５日
目に５匹死亡したら MST＝（５×４日）＋（５×５日）／１０＝（4.5日） ％Ｓ＝生残り数／総動物数×100 Ｕ−50.365は抗ウイルス活性に加え、Ｕ−
44.590より細胞毒が少なく、標準的な微生物学的
デイスクプレート分析で測定して、Ｕ−50.365の
１mg/ml水溶液を20μで処理した分析デイスク
の場合はバシリス・サブチリス（Bacillus
subtilis）、スタフイロコツカス・オウレウス
（Staphylococcus aureus）、サルシナ・ルテア
（Sarcina lutea）、クレブシエラ・プノイモニイ
−（Klebsiella、pneumoniae）、エシユリシア・コ
リ（Escherichia coli）、サルモネラ・シヨトムレ
リ（Salmonella schottmulleri）、プロテウス・ブ
ルガリス（Proteus vulgaris）、マイコバクテリ
ウム・アビウム（Mycobacterium avium）、ペニ
シリウム・オキサリカム（Penicllium
oxalicum）、サツカロマイセス・パストリアヌス
（Saccharomyces pastorianus）プソイドモナ
ス・アエルギノーサ（Pseudomonas
aeruginosa）、またはプソイモドナス・フルオレ
センス（Pseudomonas fluorescens）に対して抗
菌活性を示さなかつた。
味し、％Ｓは生残りパセントを意味し、各々次の
ように計算される： MST＝Σ（各日に死亡した動物数×換感染日よりの日数）／動物数 （たとえば動物数10で４日目に５匹死亡し、５日
目に５匹死亡したら MST＝（５×４日）＋（５×５日）／１０＝（4.5日） ％Ｓ＝生残り数／総動物数×100 Ｕ−50.365は抗ウイルス活性に加え、Ｕ−
44.590より細胞毒が少なく、標準的な微生物学的
デイスクプレート分析で測定して、Ｕ−50.365の
１mg/ml水溶液を20μで処理した分析デイスク
の場合はバシリス・サブチリス（Bacillus
subtilis）、スタフイロコツカス・オウレウス
（Staphylococcus aureus）、サルシナ・ルテア
（Sarcina lutea）、クレブシエラ・プノイモニイ
−（Klebsiella、pneumoniae）、エシユリシア・コ
リ（Escherichia coli）、サルモネラ・シヨトムレ
リ（Salmonella schottmulleri）、プロテウス・ブ
ルガリス（Proteus vulgaris）、マイコバクテリ
ウム・アビウム（Mycobacterium avium）、ペニ
シリウム・オキサリカム（Penicllium
oxalicum）、サツカロマイセス・パストリアヌス
（Saccharomyces pastorianus）プソイドモナ
ス・アエルギノーサ（Pseudomonas
aeruginosa）、またはプソイモドナス・フルオレ
センス（Pseudomonas fluorescens）に対して抗
菌活性を示さなかつた。
図はＵ−50365およびＵ−44590の単純疱疹ウイ
ルス（HSV−１）に対する効果を示すグラフで
あり、横軸は菌接種後の日数を表わし、縦軸は死
亡率を表わす。図中、●等の記号は第１表に示し
たものと同一である。
ルス（HSV−１）に対する効果を示すグラフで
あり、横軸は菌接種後の日数を表わし、縦軸は死
亡率を表わす。図中、●等の記号は第１表に示し
たものと同一である。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ 次式の化合物またはその医薬として適当な
塩。 〔式中、上記糖残基は2′−デオキシリボフラノシ
ルを表わし；R′は水素および低級アルキルから
なる群より選択され；ＹおよびY′は炭素数１〜
18のカルボキサシルおよび水素からなる群より選
択され；Ｒは炭素数２〜４のアルキルであり、た
だしR′が水素である場合は、Y′−Ｏはエリスロ
位にある。〕 ２ 次式の化合物およびその医薬として適当な塩
である特許請求の範囲第１項記載の化合物。 〔式中、上記糖残基は2′−デオキシリボフラノシ
ルを表わし、Ｒが炭素数２〜４の低級アルキルで
あり；R′は水素または炭素数１〜４の低級アル
キルであり；ＹおよびY′は炭素数１〜18のカル
ボキサシルまたは水素である。〕 ３ R′が水素である特許請求の範囲第２項記載
の化合物。 ４ ＹおよびY′が水素である特許請求の範囲第
２項記載の化合物。 ５ Ｙ、Y′およびR′が水素である特許請求の範
囲第２項記載の化合物。 ６ ＹおよびY′が炭素数１〜18のカルボキサシ
ルでありR′が水素である特許請求の範囲第２項
記載の化合物。 ７ Ｙが炭素数１〜18のカルボキサシルであり、
Y′およびR′が水素である特許請求の範囲第２項
記載の化合物。 ８ Y′が炭素数１〜18のカルボキサシルであ
り、ＹおよびR′が水素である特許請求の範囲第
２項記載の化合物。 ９ 下記の式で示される特許請求の範囲第１項記
載の化合物またはその医薬として適当な塩。 〔式中、上記糖残基は2′−デオキシリボフラノシ
ルを表わし、R′は水素または炭素数１〜４の低
級アルキルであり；ＹおよびY′は炭素数１〜18
のカルボキサシルまたは水素でである。〕 １０ R′が水素である特許請求の範囲第９項記
載の化合物。 １１ ＹおよびY′が水素である特許請求の範囲
第９項記載の化合物。 １２ ＹおよびY′が炭素数１〜18のカルボキサ
シルであり、R′水素である特許請求の範囲第９
項記載の化合物。 １３ １−（２−デオキシ−３・５−ジ−Ｏ−ト
ルオイル−β−Ｄ−リボフラノシル）−５−エチ
ル−５・６−ジヒドロ−５−トリアジン−２・４
−（1H・3H）−ジオンである特許請求の範囲第１
２項記載の化合物。 １４ Ｙが炭素数１〜18のカルボキサシルであ
り、Y′およびR′が水素である特許請求の範囲第
９項記載の化合物。 １５ Y′が炭素数１〜18のカルボキサシルであ
り、ＹおよびR′が水素である特許請求の範囲第
９項記載の化合物。 １６ 次式 〔式中、Ｒは炭素数２〜４の低級アルキルからな
る群から選択され、R′は水素および炭素数１〜
４の低級アルキルからなる群から選択される。〕
のモリシリル化合物をルイス酸の存在下−25℃の
温度で２−デオキシ−３・５−ブロツク−Ｄ−リ
ボフラノシルハライドと反応させ、続いて25℃に
加温して次式の１−（２−デオキシ−３・５−ジ
−Ｏ−ブロツク−β−Ｄ−リボフラノシル）−５
−Ｒ−６−R′−５・６−ジヒドロ−ｓ−トリア
ジン−２・４−（1H・3H）−ジオンを生成するこ
とからなる方法。 〔式中、上記糖残基は2′−デオキシリボフラノシ
ルであり；R′は水素および低級アルキルからな
る群より選択され；ＹおよびY′は水素及び炭素
数１〜18のカルボキサシルからなる群より選択さ
れ；Ｒは炭素数２〜４のアルキルであり、ただし
R′が水素である場合は、Y′−Ｏはエリスロ位に
ある。〕 １７ 塩化第二錫の存在下に上記モノシリル化合
物と２−デオキシ−３・５−ブロツク−Ｄ−リボ
フラノシルクロリドとを反応させる特許請求の範
囲第１６項記載の方法。 １８ モリシリル化合物が５−エチル−５・６−
ジヒドロ−２−Ｏ−トリメチルシリル−ｓ−トリ
アジン−４−（3H）−オンである特許請求の範囲
第１７項記載の方法。 １９ ２−デオキシ−３・５−ブロツク−Ｄ−リ
ボフラノシクロリドが２−デオキシ−３・５−ジ
−Ｏ−アセチル−Ｄ−リボフラノシルクロリド、
２−デオキシ−３・５−ジ−Ｏ−ベンゾイル−Ｄ
−リボフラノシルクロリド、２−デオキシ−３・
５−ジーＯ−トルオイル−Ｄ−リボフラノシルク
ロリドおよび２−デオキシ−３・５−ジ−Ｏ−ｐ
−ニトロベンゾイル−Ｄ−リボフラノシルクロリ
ドからなる群より選択される特許請求の範囲第１
８項記載の方法。 ２０ 次式の２・４−ビス−シリル化合物 〔式中は炭素数２〜４の低級アルキルからなる群
より選択され、R′は水素および炭素数１〜４の
低級アルキルからなる群より選択される〕 をルイス酸の存在下−25℃の温度で２−デオキシ
−３・５−ブロツク−Ｄ−リボフラノシルハライ
ドと反応させ、次いで25℃に加温して次式の１
（２−デオキシ−３・５−ジ−Ｏ−ブロツク−β
−Ｄ−リボフラノシル）−５−Ｒ−６−R′−５・
６−ジヒドロ−ｓ−トリアジン−２・４−（1H・
3H）−ジオンを生成することからなる方法。 〔式中、上記糖残基は2′−デオキシリボフラノシ
ルであり；R′は水素および低級アルキルからな
る群より選択され；ＹおよびY′は水素及び炭素
数１〜18のカルボキサシルからなる群より選択さ
れ；Ｒは炭素数２〜４のアルキルであり、ただし
R′が水素である場合は、Y′−Ｏはエリロス位に
ある。〕 ２１ ビスシリル化合物を塩化第二錫の存在下２
−デオキシ−３・５−ジ−ブロツク−Ｄ−リボフ
ラノシルクロリドと反応させる特許請求の範囲第
２０項記載の方法。 ２２ ビス−シリル化合物が５−エチル−５・６
−ジヒドロ−２・４−ビス−Ｏ−トリメチルシリ
ル−ｓ−トリアジンである特許請求の範囲第２１
項記載の方法。 ２３ ２−デオキシ−３・５−ブロツク−Ｄ−リ
ボフラノシルクロリドが２−デオキシ−３・５−
ジ−Ｏ−アセチル−Ｄ−リボフラノシルクロリ
ド、２−デオキシ−３・５−ジ−Ｏ−ベンゾイル
−Ｄ−リボフラノシルクロリド、２−デオキシ−
３・５−ジ−Ｏ−トルオイル−Ｄ−リボフラノシ
ルクロリドおよび２−デオキシ−３・５−ジ−Ｏ
−ｐ−ニトロベンゾイル−Ｄ−リボフラノシルク
ロリドからなる群より選択される特許請求の範囲
第２２項記載の方法。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US71566476A | 1976-08-19 | 1976-08-19 | |
| US05/802,555 US4171431A (en) | 1976-08-19 | 1977-06-01 | Nucleosides and process |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS5325583A JPS5325583A (en) | 1978-03-09 |
| JPS6133038B2 true JPS6133038B2 (ja) | 1986-07-31 |
Family
ID=27109394
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP9942977A Granted JPS5325583A (en) | 1976-08-19 | 1977-08-19 | Production of novel 5*66 dihydroocin *s**triazine nucleoside and nucleotide |
Country Status (6)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4171431A (ja) |
| JP (1) | JPS5325583A (ja) |
| DE (1) | DE2735378A1 (ja) |
| FR (1) | FR2362158A1 (ja) |
| GB (1) | GB1553475A (ja) |
| NL (1) | NL7709010A (ja) |
Families Citing this family (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS52107985A (en) * | 1976-02-26 | 1977-09-10 | Toshitaka Fujii | Reinforced fishing rods and process for producing same |
| US4477442A (en) * | 1978-12-12 | 1984-10-16 | The Upjohn Company | Composition of matter and process |
| US4501744A (en) * | 1980-09-16 | 1985-02-26 | Ens Bio Logicals Inc. | Substituted-aza-cytosine compounds and anti-viral uses thereof |
| US4508898A (en) * | 1980-09-16 | 1985-04-02 | Ogilvie Kelvin K | Antiviral triazine compounds |
| US4868187A (en) * | 1980-09-16 | 1989-09-19 | Syntex (U.S.A.) Inc. | Anti-viral N-substituted pyrimidines |
| US4689321A (en) * | 1984-07-20 | 1987-08-25 | The Research Foundation Of State University Of New York | Oxo propenyl nucleosides and nucleoside related analogs |
| JPS6212790A (ja) * | 1985-07-09 | 1987-01-21 | Teijin Ltd | ３，５−ジアシル−２−デオキシリボフラノシルハライド類の製法 |
| JPS6359664U (ja) * | 1986-10-09 | 1988-04-20 | ||
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| CA2499036A1 (en) * | 2002-09-24 | 2004-04-08 | Koronis Pharmaceuticals, Incorporated | 1,3,5-triazines for treatment of viral diseases |
| US7244732B2 (en) * | 2003-06-20 | 2007-07-17 | Koronis Pharmaceuticals, Incorporated | Prodrugs of heteroaryl compounds |
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE1795357A1 (de) * | 1968-09-18 | 1972-01-05 | Schering Ag | 2-Thio-pyrimidin-nucleoside |
| SU452961A3 (ru) * | 1969-04-11 | 1974-12-05 | Шеринг Аг. (Фирма) | Способ получени пиримидиннуклеозидов |
| US3721664A (en) * | 1970-01-27 | 1973-03-20 | Hoffmann La Roche | Preparation of 5-cytosine nucleosides |
| DE2012888C3 (de) * | 1970-03-14 | 1981-04-02 | Schering Ag, 1000 Berlin Und 4619 Bergkamen | Verfahren zur Herstellung von 5-Azapyrimidinnucleosiden |
| US3907779A (en) * | 1974-05-20 | 1975-09-23 | Upjohn Co | 5,6 Dihydro-5-azathymidine and derivatives |
| US8907779B1 (en) * | 2011-02-28 | 2014-12-09 | Sandra Ross | Alerting device and associated method |
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- 1977-08-04 GB GB32710/77A patent/GB1553475A/en not_active Expired
- 1977-08-05 DE DE19772735378 patent/DE2735378A1/de active Granted
- 1977-08-16 NL NL7709010A patent/NL7709010A/xx not_active Application Discontinuation
- 1977-08-19 JP JP9942977A patent/JPS5325583A/ja active Granted
- 1977-08-19 FR FR7725483A patent/FR2362158A1/fr active Granted
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