JPS6133832B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

本発明はエステル基の開裂方法に関する。 本発明方法によればΔ^３−セフアロスポラン酸
ｐ−ニトロベンジルエステルのエステル基を開裂
せしめて対応するセフアロスポラン酸誘導体を製
造することができる。この開裂反応は上記セフア
ロスポラン酸エステル体を塩基性条件下、亜二チ
オン酸塩と反応させることにより行われる。 ペニシリンスルホキシドエステル類をデスアセ
トキシセフアロスポラン酸エステル類に変換する
方法が開発されたこと、また該方法に改良が加え
られペニシリン出発物質のある種のエステルおよ
びそれから得られるデスアセトキシセフアロスポ
リンエステル生成物のある種のエステルが容易に
開裂せしめられる方法が見出されたことにより、
最近ペニシリン出発物質から７−アシルアミドデ
スアセトキシセフアロスポリン抗生物質を半合成
する方法が重要になつてきた。ある種の溶媒を使
用すれば、ペニシリンスルホキシドエステル体の
熱による転位を特に対応するデスアセトキシセフ
アロスポリンエステル類の生成に指向することが
でき、かつ比較的低温による処理を可能にすると
いう発見が前記方法を更に改良せしめる結果とな
つた。７−アシルアミドデスアセトキシセフアロ
スポラン酸化合物の内のあるものはそれ自体抗生
物質として独自の性質を有することが認められて
いる。たとえば、セフアレキシン
（cephalexin）、７−〔Ｄ−α−アミノフエニルア
セトアミド〕−３−メチル−Δ^３−セフエム−４
−カルボン酸両性イオン体およびその薬理学的に
許容し得る陽イオンおよび陰イオン塩はたとえば
スタフイロツカス・アウレウスのペニシリン耐性
菌およびその他多数のグラム陽性およびグラム陰
性菌による感染症を抑制するための経口投与用抗
生物質として有用である。 前記したような環拡張方法における反応は次の
化学式で表わすことが出来る： 〔式中、Ｒ_aはアシルアミドの残基、Ｒはエステル
形成アルコールの残基を表わす。〕 上記式から明らかなように出発物質および生成
物は共にエステルの形である。 かかる環拡張方法において使用する好ましいエ
ステルの一例としてｐ−ニトロベンジルエステル
を挙げることができる。しかしエステルの形では
ほとんどまたは全く抗生物質活性を有しないの
で、デスアセトキシセフアロスポリン系抗生物質
の製造には、エステル基を開裂して対応する酸を
形成せしめることが必要である。現在、Δ^３−デ
スアセトキシセフアロスポリン類のｐ−ニトロベ
ンジルエステルの開裂には酸性条件下で金属亜鉛
または水素を用いる。しかしこの様な公知のｐ−
ニトロベンジルエステル開裂方法では所期のΔ^３
−デスアセトキシセフアロスポラン酸の単離およ
び回収を複雑困難にする不溶性物質の副生を避け
得ない。 従つて本発明の目的は、不要な副生物の生成を
避けながら、Δ^３−セフアロスポリン類のｐ−ニ
トロベンジルエステルを対応する酸に変換する新
規な改良方法、さらにはΔ^３−セフアロスポリン
酸類のｐ−ニトロベンジルエステルを開裂して対
応する酸を高純度で形成せしめる新規な改良法を
提供するにある。 すなわち、本発明によれば、Δ^３−デスアセト
キシセフアロスポラン酸、Δ^３−セフアロスポラ
ン酸３−アルキルチオメチルエステルまたはΔ^３
−セフアロスポラン酸３−アルコキシメチルエス
テルのｐ−ニトロベンジルエステルに塩基性条件
下で亜ニチオン酸塩を作用せしめることにより、
該ｐ−ニトロベンジルエステル基を開裂せしめ
て、対応する酸を生成せしめることができる。亜
二チオン酸塩の使用により、亜鉛または水素を用
いた時の様な不溶性有機物質の副生を見ることな
く効果的に開裂反応が行われる。 亜二チオン酸塩としては亜二チオン酸ナトリウ
ム、亜二チオン酸カリウム、亜二チオン酸リチウ
ムの如きアルカリ金属塩を用いるのが好ましい
が、他の種々の亜二チオン酸塩を用いてもよい。 上述した如く、この反応は塩基性条件下すなわ
ちPH７以上で行う。反応混合物のPH調整には、反
応試剤と実質的に反応しない限りどのような塩基
を用いてもよい。適切な塩基の代表例としては、
水酸化アルカリ金属（たとえば水酸化ナトリウ
ム、水酸化カリウム、水酸化リチウム）や水酸化
アンモニウム、更には２級アミン、３級アミンの
如き有機塩基（たとえばトリエチルアミン、ジエ
チルアミン、トリプロピルアミン、ジプロピルア
ミン、ピリジン、モルホリン、ピペリジン）など
を挙げることができる。 反応は好ましくは不活性溶媒中で実施される
が、時には有機塩基を溶媒として使用するのが望
ましいこともある。溶媒としては具体的に水、ア
ルカノール（たとえばメタノール、エタノール、
イソプロパノール）、脂肪族ケトン（たとえばア
セトン、メチルエチルケトン）、塩素化炭化水素
（たとえばクロロホルム、メチレンクロリド、四
塩化炭素、ジクロロエタン）、脂肪族ニトリル
（たとえばアセトニトリル）などを挙げることが
できるが、その他種々の溶媒を使用することがで
きる。なお、これらは混合物として使用してもよ
い。 反応温度は厳密なものではなく広い範囲で種々
変えることが出来るが、最良の結果は、通常、反
応温度−20〜100℃、好ましくは０〜50℃の場合
に得られる。 同様に、亜二チオン酸の使用量についても格別
の制限はないが、一般に反応混合物中でセフアロ
スポラン酸エステル１モルに対し少くとも亜二チ
オン酸１モルを使用する。最良の結果は、エステ
ル１モルに対し亜二チオン酸を３〜６モルの割合
で使用した場合に得られ、過剰の亜二チオン酸の
存在は反応を完全に進めるために好ましいもので
ある。 Δ^３−セフアロスポリン酸類のｐ−ニトロベン
ジルエステルとしては、次式で示される化合物を
用いるのが好ましい： 〔式中、R₁は水素原子またはアシル基、R₆は水素
原子、炭素数１〜６のアルキルチオ基（たとえば
メチルチオ、エチルチオ、イソプロピルチオ、ブ
チルチオ）または炭素数１〜６のアルコキシ基
（たとえばメトキシ、エトキシ、プロポキシ）で
ある。 本発明の実施に於ては、種々のR₁基は本質的
に反応に関与しないからペニシリンおよびセフア
ロスポリン抗生物質に関する文献中に記載されて
いる種々のアシルを用いることが出来る。 出発物質中に存在し得るアシル基の代表例を挙
げれば次のとおりである。 (1) 〔式中、ｎは０または１〜６の整数、R₂は炭素
数６〜14の置換または非置換アリールの如き有
機基である。〕 適切なアリール基はベンゼンまたはナフタレ
ンから誘導されるものであつて、次式で表わさ
れるものがその代表例である：

【式】 または

【式】 〔式中、Ｑは水素原子または１個もしくはそれ
以上の置換基（たとえばC₁〜C₃アルキル（た
とえばメチル、エチル、プロピル、イソプロピ
ル）、C₁〜C₃アルコキシ（たとえばメトキシ、
エトキシ、プロポキシ）、シアノ、ニトロ、ヒ
ドロキシ、ハロゲン（たとえば塩素、弗素、臭
素、沃素）、トリフルオロメチル、カルボキ
シ、アミノ、C₁〜C₄カルボキシアルキル、カ
ルボキシアミドアルキル〔H₂N−Ｃ（０）−ア
ルキル〕（たとえばカルボキシアミドメチル、
カルボキシアミドエチル）など。）〕 従つて上記アシル基の具体例としては次の如
きものが挙げられる：ベンゾイル、フエニルア
セチル、β−フエニルプロピオニル、ナフトイ
ル、ナフチルアセチル、γ−フエニルブチリ
ル、ｐ−メチルベンゾイル、２・４−ジメチル
フエニルアセチル、５−メトキシナフチルアセ
チル、ｐ−シアノフエニルアセチル、４−ニト
ロナフトイル、３−ニトロベンゾイル、３・５
−ジシアノナフチルアセチル、β−（３−ニト
ロフエニル）プロピオニル、ｐ−ヒドロキシベ
ンゾイル、４−ヒドロキシフエニルアセチル、
ｐ−クロロフエニルアセチル、ｍ−ブロモベン
ゾイル、３−トリフルオロメチルフエニルアセ
チル、０−カルボキシフエニルアセチル、ｍ−
カルボキシメチルフエニルアセチル、ｍ−カル
ボキシアミドメチルフエニルアセチル、β−
（５−カルボキシアミドメチルナフチル）プロ
ピオニル、アミノベンゾイル、アミノフエニル
アセチルなど。 R₂はまた炭素数４〜８のシクロアルキルで
あることが出来、シクロブチル、シクロペンチ
ル、シクロヘキシル、シクロヘプチルなどが例
示される。さらにR₂は上記Ｑ置換基１または
それ以上で置換したシクロアルキル基であるこ
とも出来る。 従つてそのような場合のアシル基の具体例と
しては、シクロペンタノイル、シクロヘキサノ
イル、３−メチルシクロヘキサノイル、シクロ
ブチルカルボニル、２−メトキシシクロヘキサ
ノイル、３−クロロシクロヘキシルアセチル、
シクロペンチルアセチル、β−シクロペンチル
プロピオニル、３−メトキシシクロヘキシルア
セチル、２−シアノシクロペンチルアセチル、
３−ニトロシクロヘキサノイル、３−カルボキ
シシクロヘキシルアセチル、３−カルボキシア
ミドメチルシクロヘキシルアセチルなどが挙げ
られる。 R₂はまたヘテロ原子がＯ、Ｓ、Ｎまたはそ
れらの組合せである異項環であることも出来、
その例としてジオキサニル、２−フリル、３−
フリル、イミダゾリル、イソキサゾリル、モル
ホリニル、オキサゾリル、ピラニル、ピラジニ
ル、ピラゾリル、Ｎ−ピリジル、２−ピリジ
ル、３−ピリジル、ピリミジル、Ｎ−ピリル、
２−ピリル、３−ピリル、チアゾリル、２−チ
エニル、３−チエニル、２−ベンゾチエニル、
３−ベンゾチエニル、トリアジニル、トリアゾ
リルなどあるいはそれらが部分的または完全に
水素化したテトラヒドロフリル、イミダゾリニ
ル、イミダゾリジル、ピペリジル、テトラヒド
ロピリミジル、ピロリジルなどもしくは前記の
Ｑ置換基１またはそれ以上で置換された上記の
基たとえばピコリル、メチルフリル、メチルチ
エニル、ニトロフリル、シアノフリル、ニトロ
ベンゾチエニル、ニトロピリジル、シアノピリ
ジル、メトキシピリミジル、ブロモピリジル、
トリフルオロメチルピリジルなどが挙げられ
る。 従つて、R₂が異項環基である場合のアシル
基の具体例としてはジオキサニルアセチル、２
−フリルカルボニル、β−ピラジニルプロピオ
ニル、２−ピリジルアセチル、３−ピリジルカ
ルボニル、２−チエニルアセチル、３−ベンゾ
チエニルカルボニル、ピペリジルアセチル、ピ
ロリジルカルボニル、ニトロベンゾチエニルア
セチル、β−（ニトロフエニル）−プロピオニ
ル、シアノピリジルカルボニルなどがある。 (2) 〔式中、R₃は炭素数１〜８のアルキル基（たと
えばメチル、エチル、イソプロピル、ｎ−ブチ
ル、ｔ−ブチル、ヘキシル、イソオクチル）ま
たは炭素数２〜８のアルケニル基（たとえばビ
ニル、アリル、２−ブテニル、３−ヘキセニ
ル）である。R₃はまた１またはそれ以上の置
換基を有する前述のアルキル基またはアルケニ
ル基であつてもよく、この場合の置換基として
は、アミノ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、ハ
ロゲン（たとえば塩素、弗素、臭素、沃素）、
カルボキシ、カルボキシアミド

【式】 などが例示される。 従つてこれらの場合のアシル基の例にはアセチ
ル、プロピオニル、アクリル、クロトイル、２
−アミノアセチル、３−クロロプロピオニル、
６−ヘプテノイル、アジポイル、３−ヒドロキ
シプロピオニル、５−ニトロヘキサノイルなど
が包含される。 (3) 〔式中、ｎは上記と同じ、ｍは０または１〜５
の整数、ＸはＱまたはＳ、R₄は上記の如きR₂
（すなわちアリール、シクロアルキルまたは異
項環基；なお置換されていてもよい。）もしく
はR₃（すなわちC₁〜C₈アルキル、C₂〜C₈アル
ケニルなど；なお置換されていてもよい。）で
ある。〕 従つて、この場合のアシル基の代表例には、
ｔ−ブトキシカルボニル、ｔ−ブトキシアセチ
ル、エトキシアセチル、ｔ−ブチルメルカプト
カルボニル、ｔ−ブチルメルカプトアセチル、
ビニルオキシアセチル、アリルメルカプトアセ
チル、３−ブロモプロポキシアセチル、３−ヒ
ドロキシプロピルカルボニル、２−チエニルオ
キシアセチル、ピペリジルメルカプトアセチ
ル、２−ピリジルオキシカルボニル、フエノキ
シアセチル、ナフトキシアセチル、フエノキシ
カルボニル、アミノフエノキシアセチル、β−
フエノキシプロピオニル、シクロヘキシルオキ
シアセチル、クロロシクロペンチルオキシアセ
チル、ベンジルオキシアセチル、フエニルメル
カプトアセチル、フエニルブトキシアセチル、
フエニルエチルメルカプトプロピオニル、フエ
ニルメルカプトアセチルなどを包含する。 (4) 〔式中、Ｙはアミノ基、保護アミノ基、水酸
基、C₁〜C₃アルコキシ基（たとえばメトキ
シ、エトキシ）、カルボキシル基またはC₁〜C₃
アルカノイルオキシ基（たとえばアセトキシ、
プロピオニルオキシ）、R₅は上記した如きR₂
（すなわちアリール、異項環またはシクロアル
キル）である。〕 従つてこの場合のアシル基の代表例として
は、２−フエニル−２−アミノアセチル、２−
（ｐ−メトキシフエニル）−２−アミノアセチ
ル、２−シクロヘキシル−２−メトキシアセチ
ル、２−フエニル−２−アセトキシアセチル、
２−（2′−ピリジル）−２−ヒドロキシアセチ
ル、２−ピペリジル−２−アミノアセチル、２
−（2′−ピリジル）−２−ヒドロキシアセチル、
２−ピペリジル−２−アミノアセチル、２−
（２−チエニル）−２−アセトキシアセチルなど
が包含される。 出発物質として遊離アミノ基を有する７−
ADCAまたは７−アシルアミドデスアセトキシ
セフアロスポラン酸エステルの如き遊離アミノ
基を有する物質を用いる場合は、一般にその塩
で使用するのが好ましい。このため、、たとえ
ばトシレート、ナフタレンスルホン酸塩の如き
スルホン酸塩を用いるのが好ましい。スルホン
酸塩は安定であり、取扱いに便利であり、反応
開始時に反応混合物中に溶解しやすい。 なお、R₁は上記以外の種々のアシル基であ
つてもよく、たとえばフエニル−α・α−ジメ
チルアセチルおよびそのＱ置換体はその具体例
である。 対応する３−セフアロスポリン酸に変換され
うる適当なエステルの代表例として以下の化合
物が挙げられる：７−アミノ−Δ^３−デスアセ
トキシセフアロスポラン酸ｐ−ニトロベンジル
エステル、７−（アリルメルカプトメチルアセ
トアミド）−Δ^３−デスアセトキシセフアロス
ポラン酸ｐ−ニトロベンジルエステル、７−フ
エニルアセトアミド−Δ^３−デスアセトキシセ
フアロスポラン酸ｐ−ニトロベンジルエステ
ル、７−（γ−クロロクロチルメルカプトアセ
トアミド）−Δ^３−デスアセトキシセフアロス
ポラン酸ｐ−ニトロベンジルエステル、７−
（ｎ−ブチルメルカプトアセトアミド）−Δ^３−
デスアセトキシセフアロスポラン酸ｐ−ニトロ
ベンジルエステル、７−（2′・6′−ジメトキシ
ベンズアミド）−Δ^３−デスアセトキシセフア
ロスポラン酸ｐ−ニトロベンジルエステル、７
−（シクロヘキシルアセトアミド−Δ^３−デス
アセトキシセフアロスポラン酸ｐ−ニトロベン
ジルエステル、７−（シクロペンチルブチリル
アミド）−Δ^３−デスアセトキシセフアロスポ
ラン酸ｐ−ニトロベンジルエステル、７−
（3′−ピリジルアセトアミド）−Δ^３−デスアセ
トキシセフアロスポラン酸ｐ−ニトロベンジル
エステル、７−フエニルメルカプトアセトアミ
ド−Δ^３−デスアセトキシセフアロスポラン酸
ｐ−ニトロベンジルエステル、７−ベンジルオ
キシアセトアミド−Δ^３−デスアセトキシセフ
アロスポラン酸ｐ−ニトロベンジルエステル、
７−（4′−メチルフエニルブチルアミド）−Δ^３
−デスアセトキシセフアロスポラン酸ｐ−ニト
ロベンジルエステル、７−（3′−イソプロピル
ベンジルメルカプトアセトアミド）−Δ^３−デ
スアセトキシセフアロスポラン酸ｐ−ニトロベ
ンジルエステル、７−ベンジルメルカプトプロ
ピオンアミド−Δ^３−デスアセトキシセフアロ
スポラン酸ｐ−ニトロベンジルエステル、７−
フエニルエチルメルカプトプロピオンアミド−
Δ^３−デスアセトキシセフアロスポラン酸ｐ−
ニトロベンジルエステル、７−フエニルブトキ
シブチリルアミド−Δ^３−デスアセトキシセフ
アロスポラン酸ｐ−ニトロベンジルエステル、
７−（4′−フルオロフエノキシアセトアミド）−
Δ^３−デスアセトキシセフアロスポラン酸ｐ−
ニトロベンジルエステル、７−（３−ブロモフ
エニルプロピオンアミド）−Δ^３−デスアセト
キシセフアロスポラン酸ｐ−ニトロベンジルエ
ステル、７−（フエニル−α・α−ジメチルア
セトアミド）−Δ^３−デスアセトキシセフアロ
スポラン酸ｐ−ニトロベンジルエステル、７−
（2′−フエニル−2′−アミノアセトアミド）−Δ
^３−デスアセトキシセフアロスポラン酸ｐ−ニ
トロベンジルエステル、７−（2′−チエニルア
セトアミド）−Δ^３−デスアセトキシセフアロ
スポラン酸ｐ−ニトロベンジルエステル、７−
（2′−ニトロフエニルメルカプトアセトアミ
ド）−Δ^３−デスアセトキシセフアロスポラン
酸ｐ−ニトロベンジルエステル、７−（4′−シ
アノフエニルプロピオンアミド）−Δ^３−デス
アセトキシセフアロスポラン酸ｐ−ニトロベン
ジルエステル、７−（4′−トリフルオロメチル
フエニルアセトアミド）−Δ^３−デスアセトキ
シセフアロスポラン酸ｐ−ニトロベンジルエス
テル、７−アミノ−３−メチルチオメチル−Δ
^３−セフアロスポラン酸ｐ−ニトロベンジルエ
ステル、７−（2′−シクロヘキシルアセトアミ
ド）−３−メトキシメチル−Δ^３−セフアロス
ポラン酸ｐ−ニトロベンジルエステル、７−
（3′−シアノフエニルアセトアミド）−３−エチ
ルチオメチル−Δ^３−セフアロスポラン酸ｐ−
ニトロベンジルエステルなど。 出発物質エステルは多くの方法で製造出来
る。一般にペニシリンスルホキシドｐ−ニトロ
ベンジルエステルに環拡張処理を施こしてデス
アセトキシ出発物質を製造する。他の方法とし
て、７−アシルアミド−Δ^３−デスアセトキシ
セフアロスポラン酸ｐ−ニトロベンジルエステ
ルの７−アシルアミド基を開裂して得られる７
−アミノ−Δ^３−デスアセトキシセフアロスポ
ラン酸ｐ−ニトロベンジルエステルを常法に従
つて所望のアシル化剤でアシル化して７−アシ
ルアミド−Δ^３−デスアセトキシセフアロスポ
ラン酸ｐ−ニトロベンジルエステルとし、これ
を本発明方法によるエステル開裂に附してもよ
い。３−アルキルチオメチルおよび３−アルコ
キシメチル化合物についても同様である。 本発明方法による生成物の７−アシル基は通常
の処理で開裂させればよく、生成した７−アミノ
化合物は常法により再アシル化されて所望の化合
物を与える。たとえば、ペニシリンＶスルホキシ
ドｐ−ニトロベンジルエステルを環拡張処理に附
すれば、７−フエノキシアセトアミドデスアセト
キシセフアロスポラン酸ｐ−ニトロベンジルエス
テルが得られ、これを本発明方法に従つて処理す
れば対応する酸が得られ、これを脱アシル化およ
び再アシル化すればよい。その一例を図示すれば
次のとおりである： エナミンアミノ保護基は、回収操作の際、生成
物を配性化処理することにより脱離する。生成物
〔XI〕は抗生物質７−（2′−フエニル−2′−アミノ
アセトアミド）−Δ^３−デスアセトキシセフアロ
スポラン酸（セフアレキシン）である。 本発明方法は同様に７−アミノ−Δ^３−デスア
セトキシセフアロスポラン酸ｐ−ニトロベンジル
エステルに適用出来るので、上記操作で最初７−
フエノキシアセトアミド基を開裂して対応する７
−アミノ−Δ^３−デスアセトキシセフアロスポラ
ン酸ｐ−ニトロベンジルエステルを形成せしめ、
ついで本発明方法に従つて脱エステル化し、再ア
シル化を実施してもよい。 本発明方法の基本概念を更に明らかにするべく
以下に具体的実施例を挙げて説明するが、この記
載が本発明の範囲を何ら限定するものではなく、
本発明範囲内で諸種多様の方法を実施することが
出来ることが理解されねばならない。 実施例 １ ７−アミノ−Δ^３−デスアセトキシセフアロス
ポラン酸ｐ−ニトロベンジルエステル・トシレー
ト塩5.39ｇ（10ミリモル）をアセトニトリルおよ
び水の等容量混合物100mlに溶解し、IN水酸化ナ
トリウムを添加して溶液のPHを7.5に調節する。
水酸化ナトリウムの添加後、固体エステルの１部
が沈澱しスラリーを形成する。 得られたスラリーに1N水酸化ナトリウム45ml
中亜二チオン酸ナトリウム5.2ｇ（30ミリモル）
を数分間にわたり添加する。添加中、溶液の温度
が21℃から31℃に上昇し、含有する固体が溶解す
る。亜二チオン酸ナトリウム添加後、混合物を室
温で約５分間撹拌し、濃塩酸を添加して溶液のPH
を約3.7に調節する。混合物のPHを3.7に保ち15分
間撹拌し、生成した固体を濾取し、水、アセトニ
トリルおよびアセトンで洗浄し、ついで40℃で減
圧乾燥する。生成物として７−アミノ−Δ^３−デ
スアセトキシセフアロスポラン酸1.89ｇ（純度98
％）を得る。融点：241〜243℃（分解） 実施例 ２ ７−（2′−フエニル−2′−アミノアセトアミ
ド）−Δ^３−デスアセトキシセフアロスポラン酸
ｐ−ニトロベンジルエステル・トシレート塩3.75
ｇ（５ミリモル）をメタノール36mlと共に撹拌
し、トリエチルアミン0.7mlを添加して溶液のPH
を７以上に調節する。その後、水10mlを加えつい
で1N水酸化ナトリウム15ml中亜二チオン酸ナト
リウム2.6ｇ（15ミリモル）溶液を加える。亜二
チオン酸ナトリウム添加中、反応混合物の温度は
27℃から39℃に上がり、添加後PHが8.9になる。 ついで混合物を撹拌し、５℃に冷やして無機固
体を沈澱させ、濾取し、メタノールおよび水（体
積比３：２）の冷混合液で洗浄する。 濾液に塩酸を加えてPHを4.2に調節し、回転蒸
発機でメタノールを除去する。アセトニトリル50
mlを加え、混合液にセフアレキシン種結晶を加え
る。アセトニトリル50ml以上を加え、得られた混
合物を冷蔵庫中で２時間冷却する。 かくして得られた固体を濾取し、アセトニトリ
ルおよび水（体積比４：１）混合液で洗浄し、40
℃で減圧乾燥して７（2′−フエニル−2′−アミノ
アセトアミド）−Δ^３−デスアセトキシセフアロ
スポラン酸0.48ｇ（純度86.4％）を得る。UV
（λmax）：260ｍμ（Ｅ＝7560）、NMR（D₂O／
ピリジン）：δ2.10（ｓ、3H、CH₃）3.38（ｄ、
2H、２−CH₂）、5.17（ｄ、1H、６−Ｈ）、5.35
（ｓ、2H、NH₂）、5.47（ｓ、1H、ベンゼン−
CHNH₂OH）、6.01（ｄ、1H、７−Ｈ）、7.53
（ｍ、3H、ベンゼン−Ｈ）、7.80（ｍ、2H、ベン
ゼン−Ｈ） 実施例 ３ ７−フエニルアセトアミド−Δ^３−デスアセト
キシセフアロスポラン酸ｐ−ニトロベンジルエス
テルをメタノール中で撹拌し、この混合物にピペ
リジンを加えてPHを７以上に調節する。しかる
後、混合物に亜二チオン酸カリウムの1N水酸化
カリウム溶液を加え、混合物を15分間撹拌し、約
５℃に冷やす。沈澱した無機固体を濾別し、濾液
に濃塩酸を加えPH約３に調節する。メタノールを
除去し、アセトニトリルを加え、冷蔵庫中で１時
間冷やす。 生成した固体を濾過し、洗浄、乾燥する。生成
物を７−フエニル−アセトアミド−Δ^３−デスア
セトキシセフアロスポラン酸と同定した。 実施例 ４ ７−（2′−フエノキシプロピオンアミド）−Δ^３
−デスアセトキシセフアロスポラン酸ｐ−ニトロ
ベンジルエステルをエタノール中に溶解し、この
混合物にトリエチルアミンを加えてPHを上昇せし
め、塩基性に調節する。しかる後、亜二チオン酸
ナトリウムの1N水酸化ナトリウム溶液を約５分
間にわたつて加える。添加中に混合物温度は約25
〜32℃に上がる。 ついで該反応混合物を冷却し無機固体物の除去
を容易にし、生成した上澄液を塩酸で酸性化す
る。次に実施例２に記載した方法で生成物を分離
した。この生成物は７−（2′−フエノキシプロピ
オンアミド）−Δ^３−デスアセトキシセフアロス
ポラン酸として同定された。 実施例 ５ ７−（2′−チエニルアセトアミド）−Δ^３−デス
アセトキシセフアロスポラン酸ｐ−ニトロベンジ
ルエステルをアセトニトリルおよび水の混合物中
に溶解し、水酸化ナトリウムを加えてPHを8.3に
調節する。。しかる後、亜二チオン酸ナトリウム
の水酸化ナトリウム溶液を加える。混合物溶液は
約37℃に上昇する。 実施例２に記載した方法により無機固体を分離
し、濾液を酸性化し、生成物を沈澱させる。この
生成物は７−（2′−チエニルアセトアミド）−Δ^３
−デスアセトキシセフアロスポラン酸と同定され
た。UV（λmax）：2.37ｍμ（Ｅ＝11600）、258
ｍμ（Ｅ＝7181）；pKa＝5.5 実施例 ６ 出発物質として７−（アリルメルカプトメチル
アセトアミド）−Δ^３−デスアセトキシセフアロ
スポラン酸ｐ−ニトロベンジルエステルを使用
し、実施例２に記載した操作を行なう。 前記同様の操作により、反応混合物から好収率
で生成物を分離する。この生成物を７−（アリル
メルカプトメチルアセトアミド）−Δ^３−デスア
セトキシセフアロスポラン酸と同定した。 実施例 ７ 出発物質として７−（2′−6′−ジメトキシフエ
ノキシアセトアミド）−Δ^３−デスアセトキシセ
フアロスポラン酸ｐ−ニトロベンジルエステルを
使用し、実施例２に記載した操作を行つて対応す
る酸を好収率で得る。 実施例 ８ 出発物質として７−（2′−シクロヘキシルプロ
ピオンアミド））−Δ^３−デスアセトキシセフアロ
スポラン酸ｐ−ニトロベンジルエステルを使用
し、実施例１に記載した操作を行つて対応する酸
すなわち７−（2′−シクロヘキシルプロピオンア
ミド）−Δ^３−デスアセトキシセフアロスポラン
酸を好収率で得る。 実施例 ９ 出発物質として７−ブチリルアセトアミド−Δ
^３−デスアセトキシセフアロスポラン酸ｐ−ニト
ロベンジルエステルを使用し、実施例１に記載し
た操作を行い、対応する酸を好収率で得る。 実施例 10 実施例２に記載した操作により、７−アミノ−
３−メトキシメチル−Δ^３−セフアロスポラン酸
ｐ−ニトロベンジルエステルをメタノール中に溶
解し、得られた混合物にトリエチレンアミンを加
えてPHを７以上に調節する。しかる後、亜二チオ
ン酸カリウムを加えると反応混合物の温度が25℃
から34℃に上昇する。 次に混合物を撹拌し、５℃に冷やし、沈澱した
無機固体物を濾別する。濾液を酸性化し、実施例
２に記載した操作に従つて生成物を分離し、７−
アミノ−３−メトキシメチル−Δ^３−セフアロス
ポラン酸を好収率で得る。NMR（DMSO−d₆／
DCl）：δ3.31（ｓ、3H、３−CH₂OCH₃）、3.62
（ｓ、2H、２−CH₂）、4.24（ｓ、2H、３−
CH₂OCH₃）、5.12（ｄ、1H、６−Ｈ）、5.24
（ｄ、1H、７−Ｈ）、6.25（ブロード、2H、
NH₂） 実施例 11 出発物質として７−フエノキシアセトアミド−
３−メチルチオメチル−Δ^３−セフアロスポラン
酸ｐ−ニトロベンジルエステルを用いて実施例10
に記載した操作を行う。亜二チオン酸塩として亜
二チオン酸ナトリウムを使用し、生成物として７
−フエノキシアセトアミド−３−メチルチオメチ
ル−Δ^３−セフアロスポラン酸を好収率で得る。
NMR（CDCl₃）：δ2.15（ｓ、3H、３−
CH₂SCH₃）、3.6（ｓ、2H、３−CH₂−SCH₃）、
3.7（ｑ、2H、２−CH₂）、4.62（ｓ、2H、ベン
ゼン−OCH₂CONH）、5.15（ｄ、1H、６−Ｈ）、
5.70（ｑ、1H、７−Ｈ）、7.3（ｍ、5H、ベンゼ
ン−Ｈ）、7.6（ｄ、1H、NH） 実施例 12 出発物質として７−（2′−チエニルアセトアミ
ド）−３−メトキシメチル−Δ^３−セフアロスポ
ラン酸を用い、実施例10に記載した操作を行い、
対応する酸を好収率で得る。融点：95−97℃ 実施例 13 出発物質として７−フエニルメルカプトアセト
アミド−３−メチルチオメチル−Δ^３−セフアロ
スポラン酸ｐ−ニトロベンジルエステルを用い実
施例10に記載した操作を行い対応する酸を好収率
で得る。 実施例 14 実施例10に記載した操作に従つて７−（3′−シ
クロヘキシルプロピオンアミド）−３−メチルチ
オメチル−Δ^３−セフアロスポラン酸ｐ−ニトロ
ベンジルエステルを亜二チオン酸ナトリウムと反
応させて対応する酸を好収率で得る。 実施例 15 出発物質として７−ベンジルメルカプトプロピ
オンアミド−３−メチルチオメチルΔ^３−セフア
ロスポラン酸ｐ−ニトロベンジルエステルを、実
施例10に記載した操作により亜二チオン酸カリウ
ムと反応させ、対応する酸を好収率で得る。 実施例 16 実施例10に記載した操作により７−（3′−ピリ
ジルプロピオンアミド）−３−エトキシメチル−
Δ^３−セフアロスポラン酸を亜二チオン酸カリウ
ムと反応させ、対応する酸を好収率で得る。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 式 で示されるエステル体にPH７以上において亜二チ
   オン酸塩を作用させることによりそのｐ−ニトロ
   ベンジルエステル基を離脱せしめることを特徴と
   するエステル基の開裂方法。 ［式中、R₁は水素原子またはアシル基、R₆は水素
   原子、炭素数１〜６のアルキルチオ基または炭素
   数１〜６のアルコキシ基を表わす。］。