JPS6134405B2

JPS6134405B2 -

Info

Publication number: JPS6134405B2
Application number: JP52111468A
Authority: JP
Inventors: Kurishuna Mitora Aran; Jooji Furin Robaato
Original assignee: RUISU HAU CO
Current assignee: RUISU HAU CO
Priority date: 1976-09-17
Filing date: 1977-09-16
Publication date: 1986-08-07
Also published as: GB1582737A; FR2364657A1; JPS5362818A; US4468381A; DE2741595C2; FR2364657B1; CA1076479A; DE2741595A1

Description

【発明の詳細な説明】

本発明は薬理学的に受容性の高い濃厚マグネシ
アミルク製品およびその製造法に関する。マグネシアミルクは多年の間制酸剤および緩下
剤として使用されてきた。しかしながら、ほとん
どの商業的入手可能なマグネシアミルク製品は放
置すると沈降し、一部使用後には注ぎ込み性がよ
り低くなり、そして低い％の水酸化マグネシウム
を含有する。更に、ほとんどの商業的に入手可能
なマグネシアミルク製品は隠蔽困難でアルカリ様
の後味を伴なうチヨーク様の味を有する不快なざ
らざらしたそして収れん性のものである。これら
の特性は時として患者をして処方された治療薬剤
量または養生から逃避せしめる。他の患者は処方
された製品を摂取するが、しかしこれは多量の水
と混合された場合のみである。前記のことからみて、放置した場合に沈降また
はケーキ形成せずそして高度に濃縮されたマグネ
シアミルク製品に対する需要が存在している。し
かしそのような製品は得られる生成物が粘張すぎ
て注ぐことができない程度に単に懸濁液中の水酸
化マグネシウムペーストの量を上昇させることに
よつては提供することができず、そしてそのよう
な製品は更により大なるケーキ形成傾向を有して
おりそして従つて使用に不適当である。より口当
りがよく、砂様の感じおよび収れん性がより小な
く、そしてアルカリ性後味を伴なうチヨーク様の
味のより少ないマグネシアミルク製品に対する需
要もまた存在している。本発明の目的は、その好ましい形においては沈
降またはケーキ形成を示さないマグネシアの注ぎ
込み可能な濃厚ミルク製品を提供することであ
る。本発明はまた処置に対して必要量がより小量で
あり水で希釈することなしに摂取することができ
そしてその好ましい形ではより口当りがよくそし
てより少ないチヨーク様の味およびより少ないア
ルカリ性後味を有ししかも砂様の感じおよび収れ
ん性がより少なくするような製品をも提供するも
のである。本発明は更に、その好ましい形態においては薬
物学的にすぐれた注ぎ込み可能の濃厚マグネシア
ミルク製品の製造法を提供するものである。本発明により製造された組成物は現在の米国薬
局方基準に比較して高い水酸化マグネシウム濃度
を有している。「高濃度」なる表現は、約35重量
容量％まででそして実質的に８％より大なる量で
水酸化マグネシウムが存在していることを意味し
ている。好ましくは、水酸化マグネシウムは、約
12〜約32重量／容量％そして有利には約16〜約24
重量／容量％で存在している。この組成物が16％
の水酸化マグネシウムを含有している場合には米
国薬局方基準に比べて、それは２倍強度のマグネ
シアミルクである。24％においては、それは３倍
の強度である。本発明の組成物中の水酸化マグネシウムは、水
和水酸化マグネシウムペーストの形で提供され
る。適当な水酸化マグネシウムペーストは市場的
に入手可能である。これは約29〜33重量／容量％
の水酸化マグネシウムを含有しており、その残り
は水である。典型的な水酸化マグネシウムペース
トの一つはメルク・アンド・コンパニー・インコ
ーポレイテツド（米国）によりヒドロ−マグマ
（HYDRO−MAGMA）の商品名で発売されてい
る。一つの具体例においては、水酸化マグネシウム
の湿潤ゲルが水酸化マグネシウムペーストに添加
される。水酸化アルミニウムゲルは第一義的には
味に対するその有利な効果のために加えられる。
更に詳しくは、典型的なマグネシアのアルカリ性
後味は、水酸化アルミニウムゲルを約２〜５重
量／容量％の量で存在させた場合には減少するこ
とが発見されている。また少量の水酸化アルミニ
ウムゲルは本発明の濃厚生成物に予期せざる稀釈
効果を有していることもまた発見された。この組
成物のPHもまた、水酸化アルミニウム圧縮ゲルに
よつて低下する。水酸化アルミニウムの湿潤ゲルに対する現在の
米国薬局方基準内の適当な水酸化アルミニウム圧
縮ゲルは、数社の製造業者から発売されている。
一般に、適当な水酸化アルミニウムの湿潤ゲルは
９〜16、最も典型的には9.5〜10.5の重量／容量
％範囲のAl₂O₃含量を有している。例えばレヘイ
ス・ケミカル・コンパニー（デイビジヨン・オ
ブ・アーマー・フアーマシユーテイカル・コンパ
ニー）（米国）により発売されているＦ−500は
8.9〜9.5％のAl₂O₃含量を有している。Ｆ−1000
は9.5〜10.5％のAl₂O₃含量を有しており、そして
Ｆ−2000は12.5〜13.5％のAl₃O₃含量を有してい
る。これらはすべて有用である。本発明の目的は、本明細書に記載の濃厚水酸化
マグネシウム組成物中にある種の水溶性の薬理学
的に許容しうる薬剤を混入することによつて達成
されることが発見された。この目的に有効な試薬
は、燐酸のアルカリ金属およびアンモニウム塩、
ポリカルボン酸のアルカリ金属およびアンモニウ
ム塩またはポリカルボン酸のアルカリ土類金属塩
である。これら試薬の混合物もまた有用である。本発明に使用される燐酸のアルカリ金属および
アンモニウム塩は、水溶性でありかつ本発明に使
用されている量で無毒でなくてはならない。その
塩が縮合燐酸の誘導体であることが好ましいが、
しかし単純な燐酸塩もまた有用である。本発明の
濃厚水酸化マグネシウム組成物中に単独でかまた
は組合せて使用することのできる適当な燐酸塩の
例としては、メタ燐酸ナトリウム、カリウムおよ
びアンモニウム、ヘキサメタリン酸ナトリウム、
テトラピロ燐酸ナトリウム、テトラメタ燐酸ナト
リウム、トリポリ燐酸ナトリウム、ピロ燐酸テト
ラナトリウム、酸性ピロ燐酸ナトリウム、ヘキサ
メタ燐酸カリウム、ピロ燐酸テトラカリウム、ヘ
キサメタ燐酸アンモニウムその他があげられる。ポリカルボン酸のアルカリ金属またはアンモニ
ウム塩およびアルカリ土類塩は、燐酸のアルカリ
金属およびアンモニウム塩と同様に、水溶性であ
りかつ無毒性でなくてはならない。アルカリ金属
またはアンモニウム塩の例としては、ナトリウ
ム、カリウムおよびアンモニウム塩、すなわちク
エン酸ナトリウム、マレイン酸ナトリウム、アジ
ピン酸ナトリウム、フマル酸ナトリウム、酒石酸
ナトリウム、コハク酸ナトリウム、クエン酸カリ
ウム、マレイン酸カリウム、アジピン酸カリウ
ム、フマル酸カリウム、酒石酸カリウム、コハク
酸カリウム、クエン酸アンモニウム、マレイン酸
アンモニウムその他があげられる。アルカリ土類
塩の例としては、クエン酸マグネシウムその他が
あげられる。一般に、２〜約10個の炭素原子を含
有する飽和または不飽和ポリカルボン酸のすべて
の可溶性ナトリウム、カリウム、アンモニウム、
カルシウムまたはマグネシウム塩が適当である。実施例を参照すればわかるように、高濃度の水
酸化マグネシウム懸濁液は前記薬剤の添加によつ
て流動化される。懸濁液を流動性としそしてその
粘度を低下させることによつて、その組成物は注
ぎ込み可能となる。同時に放置した際にそれがよ
り小さい沈降またはケーキ形成傾向を有するよう
にそれを処方するのが好ましい。ある程度の流動性の実現に必要な特定の試薬量
は容易に決定される。一般に縮合燐酸のアルカリ
金属およびアンモニウム塩は、ある一定濃度の懸
濁剤の流動化および安定化においてポリカルボン
酸のアルカリ金属、アンモニウムまたはアルカリ
土類塩よりも一層有効である。しかしながら例え
ばクエン酸ナトリウムのようなある種の高度に有
効なポリカルボン酸塩はある種の燐酸塩よりも一
層有効である。一般に薬剤の量は漸増量を濃厚水酸化マグネシ
ウム懸濁液に加えることによつて決定される。最
初は懸濁液の粘度は薬剤の量を上昇させるにつれ
て減少する。しかしある点で、この粘度の減少は
止まり、そして漸増量の添加からそれ以上の利点
は得られなくなる。１種類のみの試薬が選ばれた場合には、流動化
せしめられた高濃度の前記水酸化マグネシウム懸
濁液は必ずしも秀逸ではない。秀逸なものとなる
ためには、この懸濁液はびんから容易に注ぐこと
ができるに充分なだけ希薄なものでなくてはなら
ない。それが綿様集塊（フロキユレーシヨン）を
発生する場合にはそれは綿様集塊化した粒子子の
集合体の故に劣つた流動性を示す程高度に綿様集
塊化していてはならない。それがゲル化される場
合には、それは容易に振り出すことができない程
に高度にゲル化していてはならない。最後に、そ
れがいくらかの沈澱形成を受けている場合には、
その沈澱は容易に再懸濁化可能でなくてはならな
い。前記の秀逸性（エレガンス）の達成のために
は、他の多価電解質のような物質を包含する薬剤
の組合せを有していることが望ましい。この目的
に対して適当な多価電解質としては通常、粘度上
昇のために医療用懸濁液に加えられる陰イオン性
重合体物質があげられる。しかし本発明の処方中
のある低濃度においては、これらは粘度を低下さ
せる。広義に云えば、そのような物質は好ましく
はその粘度減少効果が最大となるようなその濃度
で含有される。それ以上の添加は、この懸濁液の
秀逸性に相当する有利な効果を有しておらず、そ
してある濃度においては懸濁液に悪い作用を有し
ている。適当な陰イオン性重合体物質としては、当技術
分野に周知のもの例えば変性セルロース重合体例
えばナトリウムカルボキシメチルセルロース、カ
ラゲニン誘導体例えばナトリウムカラゲニン、グ
アガム誘導体、アルギン酸またはその誘導体例え
ばアルギン酸ナトリウムまたはプロピレングリコ
ールアルギネート、ポリアクリル酸およびその誘
導体その他があげられる。粘度増加のために医薬用懸濁剤に通常加えられ
るがしかし陰イオン性重合体ではない他の懸濁剤
をこの処方中に包含させることができる。例えば
ヒドロキシプロピルセルロース、メチルセルロー
スその他を加えて所望のレオロジー性を達成する
ことができる。前述のように、陰イオン性重合体物質の量は懸
濁剤に最大の粘度減少効果を有しているような量
であるのが好ましい。ある重合体に対しては、こ
の効果は分子量に関係している。例えば陰イオン
性重合体がナトリウムカルボキシメチルセルロー
ス（中等度粘度等級）である場合には、それは好
ましくは約0.1重量／容量％の量より好ましくは
約0.25〜約0.35％の量、そして最も好ましくは約
0.3％の量で存在する。前記のように、その正確
な量は重合体の分子量および懸濁液中の水酸化マ
グネシウムの量に依存する。その他の例として、
陰イオン性重合体がアルギン酸ナトリウム
（DARILOID QH）であり、そしてその製品が２
倍強度（16％水酸化マグネシウム）のものである
場合には、重合体は好ましくは約0.4〜約1.4重
量／容量％、より好ましくは約0.5〜約1.0％、そ
して最も好ましくは約0.6〜約0.8％の量で存在し
ている。前記に論じた陰イオン性および非イオン性重合
体物質の他に、本発明の懸濁液はまた、他の非イ
オン性物質例えばソルビトール、グリセリン、糖
例えば蔗糖、プロピレングリコールまたはそれら
の組合せを包含しうる。そのような物質は単独で
かまたは組合せでその生成物の保存寿命を上昇さ
せ、またはその口当りを改善する。通常の保存料
を加え、そしてその口当りを芳香剤例えばペパー
ミント油、冬緑油その他の添加によつて更に改善
する。所望により、本発明の懸濁剤は下剤製品に一般
に見出されるその他の医薬品例えば鉱物油、刺戟
性下剤例えばカスカラ・サグラダ（cascara
sagrda）、鼓陽防止剤例えばシメチコン
（simethicone）、糞便軟化剤例えばジオクチルナ
トリウムスルホサクシネートその他を包含させる
ことができる。鉱物油を本発明の懸濁剤に加える
場合には、乳化剤をもまた通常存在せしめられ
る。制酸剤としてこの濃厚懸濁剤が使用される場合
には、アルミニウムまたはカルシウム制酸剤を処
方中に包含させることが好ましい。この目的に対
しては制酸剤化合物は好ましくは制酸剤について
のFDAの条件（これは各制酸剤成分がその製品
の中和能力に少くとも25％寄与することを要求し
ている）を満足するに充分な量で存在せしめる。
適当なアルミニウムおよびアルシウム制酸剤とし
ては炭酸カルシウム、水酸化アルミニウム、炭酸
アルミニウム、ジヒドロキシアルミニウムアミノ
アセテート、アルミン酸ビスマス、燐酸アルミニ
ウム、アルミン酸硫酸マグネシウム、水酸化アル
ミニウム−グリシン共乾燥ゲルその他があげられ
る。本発明の製品は、処方中に存在せしめるすべて
のコロイド成分を水中に分散させることにより製
造される。この分散液に任意の結晶性多価電解質
添加物を加える。これらが良好に分散される場合
には、平滑で均質な懸濁液が達成されるまで、撹
拌または混合しつつ水酸化マグネシウムペースト
を徐々に加える。例えばカルボン酸のようにその
他の安定化剤他の下剤、制酸剤、賦形剤、芳香料
その他を次いで懸濁剤全体にわたつて等しく分散
するまで撹拌を続けつつ加える。次いでこの懸濁
液をミル処理する。本発明の水酸化マグネシウム
懸濁液および乳化液はより特定的には次の実施例
に記載の操作によつて処理される。次の実施例は本発明を説明する。特記されてい
ない限りは、実施例中に開示されているデータに
対しては次の詳細が適用される。％は固体に対し
ては重量／容量基準であり、そして液体に対して
は容量／容量基準である。粘度は特記されている
場合以外はブルツクフイールド粘度計モデル
LVTによつてNo.2スピンドルを使用して測定さ
れた。各試料をブルツクフイールド対向回転ミキ
サーを使用して１分間撹拌した後、１分間隔で順
次に30RPM、3RPM、6RPM、12RPM、30RPM
および60RPMでスピンドルをその速度で１分間
回転させた後にダイヤルの読みを読み取つた。デ
ータはダイヤルの読みで報告されている。これは
機械製造者により提供された適当な係数を使用す
ればセンチポアズに容易に変換可能である。例１表１に記載の処方は次のようにして製造され
た。ソルビトールおよびグリセリンを少量の水中
に予め溶解した。この溶液を90℃に加熱した。ナ
トリウムカルボキシメチルセルロースを等容量の
グラニユー糖と予備混合し、この加熱溶液に加え
そして５分間ライトニン（Lightnin）ミキサーを
使用して撹拌した。このミキサーを停止させ、そ
してこの溶液を25分間放置したが、この間にナト
リウムカルボキシメチルセルロースは水和を完了
した。ナトリウムカルボキシメチルセルロースが
水和した後、この混合物をミキサー中で３分間撹
拌した。次いで水酸化マグネシウムペーストを加え、そ
してこの懸濁液をミキサー中で、1300RPMの速
度で３分間撹拌した。それをグリフオード−ウツ
ド・エツペンバツハ・ホモミキサー（Grifford−
Wood Eppenbach Homo−Mixer）に移しそして
８分間最高加減抵抗器速度で混合し、そして残り
のグラニユー糖を加えた。糖を加えた後、この懸
濁液を更に２分間混合した。次いでそれをホモミキサーから取出し、室温ま
で冷却させ、そして1000RPMの速度で５分間ラ
イトニンミキサーで撹拌した。保存料を加えそし
てこの懸濁液を更に５分間撹拌した。次いでこの
体積を水で調整しそしてこの懸濁液を３分間混合
した。対照および組成物Ａ〜Ｄに対して前記懸濁液の
試料を使用した。後者（組成物Ａ〜Ｄ）に関して
は表に記載のクエン酸ナトリウム量を添加しそし
てその懸濁液を１分間混合した。対照試料は本発明の例ではない。これは組成物
Ａ〜Ｄとの比較のために製造された。それらとは
対照的に、対照試料は非常に濃厚であつて注ぎ込
み不可能であつた。それは激しい振盪後でさえも
注ぐことができなかつた。組成物Ａ〜Ｄは、チクソトロピー性（揺変性）
ゲルを形成した。これは容易に振り出されそして
１ケ月放置後にさえも沈澱を形成しなかつた。こ
れら組成物はＡ〜Ｄの順で漸増的により流動性で
あり、そしてこれらは予期せざる粘度減少が少量
のクエン酸ナトリウムの添加により与えられるこ
とを示すものである。

【表】

【表】例２処方Ａ〜Ｄの各々に対しては表２に記載のバツ
チを次のようにして製造した。ソルビトールおよ
びグリセリンを少量の水に予め溶解させた。この
溶液を90℃に加熱した。ナトリウムカルボキシメ
チルセルロースを等体積のグラニユー糖と共に予
め混合しこの加熱溶液に加え、そして５分間ライ
トニンミキサーを使用して撹拌した。このミキサ
ーを停止させ、そしてこの溶液を25分間放置した
が、この間にナトリウムカルボキシメチルセルロ
ースは水和を完了した。ナトリウムカルボキシメ
チルセルロースの水和後、表２に記載した量のヘ
キサメタ燐酸ナトリウムを水に予め溶解させそし
てこの混合物に加えた。次いでこの混合物を３分
間撹拌した。水酸化マグネシウムペーストを次いで加え、そ
してこの顕濁液を1300RPMの速度のミキサーを
使用して３分間撹拌した。それをギフオードーウ
ツド・エツペンバツハホモミキサーに移しそして
最高可変抵抗器速度で８分間混合し、そして残余
のグラニユー糖を加えた。糖の添加後この懸濁液
を更に２分間混合した。次いでそれをホモミキサーから取出し、室温ま
で冷却せしめそして1000RPMのライトニンミキ
サーを使用し25分間撹拌した。保存料および芳香
剤を加えそしてこの懸濁液を更に５分間撹拌し
た。各バツチを半分に分割し、その半分を本例の処
方Ａ〜Ｄの製造に使用し、そして他の半分を例３
の処方Ａ〜Ｄの製造に使用した。このバツチの分
割後、本例の処方は水で体積を調整し、そしてそ
の懸濁液を３分間混合することにより仕上げられ
た。粘度データが示すように、ヘキサメタ燐酸ナト
リウムの漸増量は処方の粘度に予期せざる効果を
有している。この効果はＡ〜Ｄと同様であるがし
かしヘキサメタ燐酸ナトリウムを全く含有してい
ない対照処方（示されていない）に比べた場合の
処方Ａに対して最も顕著である。そのような対照
処方はペースト様でありそして注ぎ込み不可能で
ある。他方、処方Ａは流体であり容易に注ぎ込み
可能である。処方Ｂ〜Ｄにおける漸増量のヘキサ
メタ燐酸ナトリウムは、一般的に更に粘度を低下
させる傾向があるが、しかし表２に示すようにそ
の効果はその量に直接的に比例するものではな
い。

【表】例３本例のためには、例２でとつておいたバツチを
0.15重量／容量％のクエン酸ナトリウムの添加に
より仕上げた。クエン酸ナトリウムは水に予め溶
解させそして処方に添加された。この体積を水で
調整し、そしてこの懸濁液を３分間混合した。表３のデータが示すように一般に、クエン酸ナ
トリウムの添加は表２の比較しうる処方に対して
示されているものよりも更に粘度を低下させる傾
向がある。しかし、クエン酸ナトリウムの添加は
ゲル化傾向に対して第一義的な有利な効果を有し
ている。例２および３の処方はすべて振盪後には
注ぎ込み可能であるが、しかし本例中のものはよ
り容易に振り出されそして従つてより優れている
と考えられる。すなわち、クエン酸ナトリウム
は、その粘度に更に有意の作用を与えることなく
その安定性を改善することによつてその処方の薬
物学的秀逸性を増強する。

【表】例４表４に記載の各処方は次のようにして製造され
た。ソルビトールおよびグリセリンを少量の水に
予め溶解させた。この溶液を90℃に加熱した。ナ
トリウムカルボキシメチルセルロースを等体積の
グラニユー糖と共に予め混合し、この加熱溶液に
加え、そして５分間ライトニンミキサーを使用し
て撹拌した。このミキサーを停止させ、そしてこ
の溶液を25分間放置したが、この間にナトリウム
カルボキシメチルセルロースは水和を完了した。
ナトリウムカルボキシメチルセルロースの水和
後、ヘキサメタ燐酸ナトリウムを水に予め溶解さ
せそして加えた。この混合物を３分間撹拌した。次いで水酸化マグネシウムペーストを加え、そ
してこの懸濁液を1300RPMの速度のミキサーを
使用して３分間撹拌した。それをギフオードーウ
ツド・エツベンバツハホモミキサーに移動しそし
て可変抵抗器の最高速度で３分間混合した。熱水
に予め混合したクエン酸ナトリウムを加えそして
５分間混合した。残余のグラニユー糖を加えそし
てこの懸濁液を２分間混合した。次いでそれをホモミキサーから取出しそして室
温まで冷却せしめた。水に予め溶解させたクエン
酸ナトリウムを加えそしてこの懸濁液を
1000RPMのライトニンミキサーを使用して５分
間撹拌した。保存料および芳香剤を加えそしてこ
の懸濁液を更に５分間撹拌した。この体積を次い
で水で調整しそしてこの懸濁液を３分間混合し
た。本例のデータは同一系で製造されていないが故
に例２および例３のものと直接比較することはで
きないが、これらの処方はクエン酸の包含から得
られる利点を示している。更に詳しくは例２およ
び例３両方の処方Ａ〜Ｄは特に高いヘキサメタ燐
酸ナトリウムまたはクエン酸ナトリウム濃度にお
いては沈澱を生ずる傾向がある。これらの沈澱は
望ましくないけれども、容易に再懸濁可能であ
る。本例の処方Ａ〜Ｄにおけるようにクエン酸が存
在せしめられる場合には沈降を遅延または減少さ
せる傾向がある。従つて、そのような処方は例２
および例３におけるものよりも、薬物学的により
秀逸である。従つてクエン酸の包含は、それが処
方の粘度をわずかに上昇させそして従つてヘキサ
メタ燐酸ナトリウムおよびクエン酸ナトリウム両
者の粘度低下効果に反対に作用するにしてもなお
望ましいと考えられる。

【表】例５表５に記載の各処方は例４に記載の方法により
製造された。処方Ａ〜Ｄは別の懸濁または粘度修
正剤例えばクエン酸およびクエン酸ナトリウムの
存在下における漸増量のヘキサメタ燐酸ナトリウ
ムの粘度に及ぼす効果を示している。前の例にお
けるように、この効果果はその量に直接比例しな
いがしかしより低い濃度においてはより大である
ことがわかる。

【表】例６表6Aおよび表6C記載の処方Ａ〜Ｆの各々およ
び表6Bの処方Ａ〜Ｅの各々は次のようにして製
造された。ソルビトールおよびグリセリンを水に
分散させそして90℃に加熱した。ナトリウムカル
ボキシメチルセルロースを等体積の蔗糖と混合し
て重合体の塊状化（ランピング）を防いだ。この
混合物を徐々に前記加熱溶液に加えた。ナトリウ
ムカルボキシメチルセルロースの添加後、この懸
濁液を10分間コロイドミルを使用して混合した。
ライトニンミキサーを使用して撹拌を20分つづ
け、この間に重合体を水和せしめた。この懸濁液を再びコロイドミルで混合し、そし
て残余の蔗糖を加えた。次いで水酸化マグネシウ
ムペーストを徐々に1/2時間にわたつて加えた。
ヘキサメタ燐酸ナトリウムを沸騰水に予め溶解さ
せそして迅速に添加した。クエン酸もまた熱水に
予め溶解させたが、しかしこれは20分間にわたつ
て徐々に添加した。コロイドミルを停止させ、そしてこの懸濁液を
約30℃に冷却せしめた。保存料および芳香料を加
え、そしてこの懸濁液をライトニンミキサーで３
分間撹拌した。ライトニンミキサーを止めそして
その体積を水で調整した。ライトニンミキサーお
よびコロイドミルの両方を始動せさそしてこの懸
濁液を10分間混合した。各懸濁液をポンプでホモジナイザーを通して保
存タンクに送入した。次いで本例のクエン酸ナト
リウム濃度をしらべるためにこの保存タンクから
試料を採取した。この目的のためには、いくつか
の表に記載した量のクエン酸ナトリウムを顆粒の
形でこの仕上つた懸濁液に加えた。粘度データは
表6A、6Bおよび6Cに示してあり、そして第１，
２および３図にプロツトされている。一般に漸増量のクエン酸ナトリウムは懸濁液の
粘度を低下させる傾向があり、その最高の比例的
減少はより低い濃度においてみられる。示されて
いるように、曲線の彎曲点以後では、それ以上の
クエン酸ナトリウムの添加は有意のそれ以上の粘
度減少を生じなかつた。この懸濁液は彎曲点付近
の濃度で特に薬物学的に秀逸であつた。

【表】

【表】例７表７に記載の処方は水酸化マグネシウムペース
トの添加までは例１におけるようにして製造され
た。水酸化マグネシウムペーストを処方に添加し
た後、それをギフオード−ウツド・エツペンバツ
ハ・ホモミキサーに移し、そして最高の可変抵抗
器速度で３分間混合した。クエン酸を水に予め溶
解しそして懸濁液に加え、これを次いで５分間混
合し、そして残余のグラニユー糖を加えた。糖の
添加後この懸濁液を更に２分間混合した。次いでそれをホモミキサーから取出しそして室
温まで冷却せしめた。表７に記載の量の特定の有
機酸のナトリウム塩を水に予め溶解させそして加
えた。処方Ａの場合には塩は添加されなかつた。
この懸濁液を1000RPMの速度のライトニンミキ
サーを使用して５分間撹拌した。保存料および芳
香剤を加えそしてこの懸濁液を更に５分間撹拌し
た。次いでこの体積を水で調整しそして懸濁液を
３分間混合した。本例のデータは、種々の有機酸ナトリウム塩が
懸濁液の粘度に及ぼす効果を示している。そのよ
うな塩の存在が本発明の特徴であるから、処方Ａ
は本発明によるものではなく、これは比較の目的
のために製造された。

【表】例８表８に記載の処方は次のようにして製造され
た。ソルビトールおよびグリセリンを少量の水に
予め溶解させた。この溶液を90℃に加熱した。
個々の処方に応じて酒石酸ナトリウムまたはクエ
ン酸マグネシウムを水に予め溶解させ、この熱溶
液に加えそしてライトニンミキサーを使用して撹
拌した。次いで水酸化マグネシウムペーストを加え、そ
してこの懸濁液をミキサーを使用して５分間撹拌
した。それをギフオード−ウツド・エツペンバツ
ハ・ホモミキサーに移し、そして５分間混合し
た。グラニユー糖を加えそしてこの懸濁液を５分
間更に混合した。それをホモミキサーから取出し、そして室温ま
で冷却せしめた。混合物の冷却後、保存料および
芳香剤を加え、体積を水で調整しそしてこの懸濁
液をライトニンミキサーを使用して10分間混合し
た。処方Ｂ〜Ｄは高度にチクソトロピー性である
が、しかし溶易に振り出して注ぎ込み可能な生成
物を提供する。しかし処方Ａは濃厚なペーストで
あつて、激しい振盪後でさえも注ぎ込み不可能で
あつた。この処方は本発明の態様ではない。しか
しこれは酒石酸ナトリウムまたはクエン酸マグネ
シウムの粘度稀釈効果を説明する処方Ｂ〜Ｄとの
比較のために製造された。

【表】例９表９に記載の処方を例４に記載の操作で製造し
たがただし表９に記載の量の特定の燐酸塩をヘキ
サメタ燐酸ナトリウムの代りに代替した。データ
は、本例に使用された特定の燐酸塩が懸濁液の粘
度に対してヘキサメタ燐酸ナトリウムのそれと同
様の効果を有していることを示す。

【表】例 10 表10に記載の処方は次のようにして製造され
た。少量の水を90℃に加熱した。ナトリウムカル
ボキシメチルセルロースをこの加熱水に加え、そ
してライトニンミキサーを使用して撹拌した。こ
のミキサーを停止させ、そしてこの溶液を30分間
放置した。この間にナトリウムカルボキシメチル
セルロースは水和を完了した。ナトリウムカルボ
キシメチルセルロースの水和後、表10に記載した
量の燐酸塩を水に予め溶解しそして添加した。次
いでこの混合物を撹拌した。水酸化マグネシウムペーストを次いで加え、そ
してこの懸濁液をミキサーを使用して撹拌した。
これをギフオード−ウツド・エツペンバツハ・ホ
モミキサーに移しそして５分間混合した。次いでそれをホモミキサーから除去しそして室
温まで冷却した。保存料を加え、水で体積を調整
しそしてこの懸濁液を３分間撹拌した。これら燐酸塩はすべて懸濁液に対して希薄化効
果を有していた。そのような塩の存在は本発明の
特徴であるから、処方Ａは本発明の態様ではな
く、処方Ｂ〜Ｇとの比較のために製造されたもの
である。処方Ｂは非常にチクソトロピー性ではあ
るけれども、激しく撹拌すればそれは振り出すこ
とができそしてその後には容易に注ぎ込み可能で
あつた。データに示されているように、縮合燐酸
塩は単純な燐酸塩よりも一層有効でありそしてそ
れ故に好ましい。

【表】例 11 成分％水酸化マグネシウムペースト 80.01 ソルビトール（USP） 22.00 グリセリン 2.50 ナトリウムカルボキシメチルセルロース 0.30 ヘキサメタ燐酸ナトリウム 0.50 クエン酸ナトリウム２水和物 0.15 グラニユー糖 8.00 保存料 0.20 芳香剤 0.20 水（残量添加） 100.0 ％ナトリウムカルボキシメチルセルロースの添加
までは例１の方法をくりかえした。しかしこの時
点でこの混合物は非常に濃厚となつてライトニン
ミキサーはそれをかきまわすことができなくなつ
た。それ故それをギフエード−ウツド・エツペン
バツハ・ホモミキサーに移しそして10分間混合し
た。ナトリウムカルボキシメチルセルロースを水和
させそして混合物をホモミキサー上で混合した
後、ヘキサメタ燐酸ナトリウムを熱水に予め溶解
させた。次いでそれを加え、そしてこの混合物を
ライトニンミキサーを使用して３分間撹拌し、次
いで水酸化マグネシウムペーストを加えそして更
に３分間撹拌した。次いでこの混合物をホモミキサーに移した。５
分間混合後、クエン酸ナトリウムを熱水に予め溶
解させそして添加した。10分間混合した後残余の
グラニユー糖を加えそして更に５分間混合した。この混合物を室温まで冷却せしめそして５分間
ライトニンミキサーを使用して撹拌した。保存料
および芳香剤を加えそして次いで５分間混合し
た。次いで水で体積を調整しそしてこの懸濁液を
ライトニンミキサーで1/2時間混合した。前記懸濁液試料から対照および以下に記載の組
成物Ａ〜Ｄを調製した。組成物Ａ〜Ｈは本発明の例でありそしてこれら
は酸またはその無水物の添加が処方の濃厚化を生
ずることを示している。処方Ｂ〜Ｈは処方Ａよりも一層粘稠であり、そ
してこれらは多価カルボン酸の添加により与えら
れる安定化効果を説明している。処方Ａに比較し
た場合、これらの処方はより低い沈殿形成傾向を
有しておりそしてこれの方が薬物学的により秀逸
である。処方Ｃ〜Ｈはチクソトロピー性であり、
そして容易に振り出された。

【表】例 12 表12に示した処方Ａ〜Ｄは例４の方法に従つて
製造されたがしかし処方Ｂ〜Ｄにおいては表中に
記載の陰イオン性重合体物質をナトリウムカルボ
キシメチルセルロースに対して代替した。処方Ｅ
〜Ｑは例１におけるようにヘキサメタ燐酸ナトリ
ウムを添加しないこと以外は処方Ａ〜Ｄと同一の
方法で製造された。懸濁液の粘度低下における前記の数種の陰イオ
ン性重合体物質の種々の効果をデータは示してい
る。処方ＢおよびＣはチクソトロピー性ではある
けれども、それらは容易に振り出され、そしてそ
のような振盪後には注ぎ込み可能である。

【表】例 13 表13に記載の処方は次のようにして製造され
た。処方の15％を構成する量のグリセリンおよび
ソルビトールを混合し、そして水酸化マグネシウ
ム添加まで例１の操作を実施した。この懸濁液をギフオード−ウツド・エツペンバ
ツハ・ホモミキサーに移しそして５分間混合し
た。ヘキサメタ燐酸ナトリウムを熱水に予め溶解
させ、添加しそして混入した。残余のグラニユー
糖を加えそしてこの懸濁液を２分間混合した。ク
エン酸を熱水に予め溶解させ、懸濁液に加えそし
て１分間混合した。最後に、クエン酸ナトリウム
を予め溶解させ、添加しそして１分間混合した。この懸濁液をホモミキサーから除去し、そして
室温まで冷却せしめた。保存料を加えそしてライ
トニンミキサーを使用してこの懸濁液を１分間混
合した。次いで試料を４等分しそして表13に記載
の種々の量の水酸化アルミニウムゲルを加えた。
この混合物を５分間混合しそして追加のゾルビト
ールを加えて100％とした。処方Ａ〜Ｄの各々を
ホモミキサーで５分間混合した。表13のデータは水酸化アルミニウムゲルが懸濁
液の粘度を低下することを示す。それはまた、ア
ルカリ性の後味を減少させることによりその感覚
受容性に有利な効果を有している。

【表】例 14 表14に記載の処方は、例４に記載の操作に従つ
て製造された。表 14 成分％水酸化マグネシウムペースト 80.01 グリセリン 2.50 ソルビトール液（USP） 22.00 ナトリウムカルボキシメチルセルロース 0.30 ヘキサメタ燐酸ナトリウム 0.50 クエン酸ナトリウム２水和物 0.15 クエン酸（無水） 0.30 グラニユー糖 8.00 保存料 0.20 芳香剤 0.20 水（残量添加） 100.0 ％それが組合せ物の33.3％を構成するような量で
芳香族カスカラサグラダ液体抽出物（米国薬局
方）をこの懸濁液に加えた。この組合せ物をライ
トニンミキサーを使用して５分間混合した。本例は、本発明の濃厚水酸化マグネシウム懸濁
液を他の既知の下剤と組合せた処方を示してい
る。例 15 表15に記載の処方を、例４に記載の操作によつ
て製造したがただし処方を最終体積とする直前に
セミチコンを加えた。この添加後、この混合物を
５分間ライトニンミキサーを使用して撹拌した。本例は、本発明の濃厚水酸化マグネシウム懸濁
液を既知の抗鼓腸剤と組合せた処方を示してい
る。表 15 成分％水酸化マグネシウムペースト 80.01 ソルビトール液体（USP） 22.00 グリセリン 2.50 ナトリウムカルボキシメチルセルロース 0.30 クエン酸（無水） 0.30 クエン酸ナトリウム２水和物 0.15 ヘキサメタ燐酸ナトリウム 0.50 セミチコン 2.10 グラニユー糖 8.00 保存料 0.20 芳香剤 0.20 水（残量添加） 100.0 ％例 16 表16Aに記載の３倍強度のマグネシアミルク処
方を例４に記載の操作に従つて製造した。第 16A 成分％水酸化マグネシウムペースト 80.01 ソルビトール液（USP） 22.00 グリセリン 2.50 ナトリウムカルボキシメチルセルロース 0.30 クエン酸（無水） 0.30 クエン酸ナトリウム２水和物 0.15 ヘキサメタ燐酸ナトリウム 0.50 グラニユー糖 8.00 保存料 0.20 芳香剤 0.20 水（残量添加） 100.0 ％次いで前記懸濁液の一部を表16Bに記載の処方
中に使用した。表 16B 成分％３倍強度マグネシアミルク 66.7 鉱物油（USP） 25.0 トウイン65 2.5 保存料 0.07 水（残量添加） 100.0 ％表16Bに示した処方の製造においては、鉱物油
を50℃に加熱した。トウイン65をこの熱鉱物油中
に溶融させた。トウインが溶融した時点でその混
合物をワーリングレンダーに移し、そして３倍強
度マグネシアミルクを除々に加えた。この配合物
を５分間ブレンドし、充分量の水を加えて全体
100％としそして次いで再び２分間混合した。本例は少量の鉱物油を含有しそして残余が第一
義的に本発明の濃厚水酸化マグネシウム懸濁液で
ある処方を示している。この組合せの有用性は、
現在可能であるよりも有意に少量の液体体積を有
する透逸な製品を提供することである。例 17 表17に記載の濃厚制酸剤処方を例４の操作に従
つて製造したが、但し、水酸化アルミニウムゲル
をヘキサメタ燐酸ナトリウムの添加後直ちに加え
そして３分間混合した。

【表】前記実施例に示されているように、有機ポリカ
ルボン酸の存在は本発明の濃厚懸濁液の安定性に
有利な効果を有している。予期せざることに、少
量のこれら物質の添加は、その粘度を上昇させる
ことが見出された。このこと自体は望ましくない
けれども、それはより大なる安定性において与え
られる利点の故に重要である。この目的のために
は、一般に飽和または不飽和にかかわらず、そし
て２〜約10個の炭素原子を含有するすべての可溶
性ポリカルボン酸が適当である。適当なポリカル
ボン酸の例としてはクエン酸、リンゴ酸、アジピ
ン酸、フマル酸、酒石酸およびコハク酸があげら
れる。前記のことからみて、本発明のいくつかの目的
が達成され、そして他の有利な結果が達成された
ということがわかる。前記生成物および方法において、本発明の範囲
から逸脱することなしに種々の変化を行うことが
できるのであるから、前記明細書に包含されてい
るかあるいは添付図面に示されているすべての事
項は説明のためとして理解さるべきでありそして
これらは限定的な意味のものではない。

【図面の簡単な説明】

第１図は0.2％ヘキサメタ燐酸ナトリウム含有
懸濁液の粘度に対するクエン酸ナトリウム量の作
用、第２図は0.3％ヘキサメタ燐酸ナトリウム含
有懸濁液の粘度に対するクエン酸ナトリウム量の
作用そして第３図は0.4％ヘキサメタ燐酸ナトリ
ウム含有懸濁液の粘度に対するクエン酸ナトリウ
ム量の作用をそれぞれ示すグラフである。

Claims

【特許請求の範囲】１ (a) 水性水酸化マグネシウムペーストと、 (b) 燐酸のアルカリ金属塩またはアンモニウム塩
および二塩基性または三塩基性カルボン酸のア
ルカリ金属塩、アンモニウム塩またはアルカリ
土類金属塩からなる群から選ばれ且つ前記水酸
化マグネシウムペーストに流動性のある粘度を
付与するに充分な量で存在せしめられた水溶性
の薬理学的に許容しうる薬剤の少くとも１種との組合せを包含ししかも12〜35重量／容量％の
水酸化マグネシウム含量を有していることを特徴
とする、流動性の経口投与可能な組成物。２薬剤が燐酸モノナトリウム、燐酸ジナトリウ
ム、燐酸トリナトリウム、ヘキサメタ燐酸ナトリ
ウム、トリポリ燐酸ナトリウム、酸性ピロ燐酸ナ
トリウム、ピロ燐酸テトラナトリウムおよびピロ
燐酸テトラカリウムからなる群から選ばれること
を特徴とする、前記特許請求の範囲第１項記載の
組成物。３薬剤がクエン酸ナトリウム、マレイン酸ナト
リウム、フマル酸ナトリウム、コハク酸ナトリウ
ム、アジピン酸ナトリウム、酒石酸ナトリウムお
よびクエン酸マグネシウムからなる群から選ばれ
ることを特徴とする、前記特許請求の範囲第１項
記載の組成物。４ (a) 水性水酸化マグネシウムペーストと、 (b) 燐酸のアルカリ金属塩またはアンモニウム塩
および二塩基性または三塩基性カルボン酸のア
ルカリ金属塩、アンモニウム塩またはアルカリ
土類金属塩からなる群から選ばれ且つ前記水酸
化マグネシウムペーストに流動性のある粘度を
付与するに充分な量で存在せしめられた水溶性
の薬理学的に許容しうる薬剤の少くとも１種との組合せを包含ししかも12〜35重量／容量％の
水酸化マグネシウム含量を有しさらに水溶性の薬
理学的に許容しうる有機ポリカルボン酸またはそ
の無水物を含有することを特徴とする、流動性の
経口投与可能な組成物。５有機ポリカルボン酸またはその無水物がクエ
ン酸、リンゴ酸、フマル酸、アジピン酸、コハク
酸、酒石酸およびコハコ酸無水物からなる群から
選ばれる、前記特許請求の範囲第４項記載の組成
物。６ (a) 水性水酸化マグネシウムペーストと、 (a) 燐酸のアルカリ金属塩またはアンモニウム塩
および二塩基性または三塩基性カルボン酸のア
ルカリ金属塩、アンモニウム塩またはアルカリ
土類金属塩からなる群から選ばれ且つ前記水酸
化マグネシウムペーストに流動性のある粘度を
付与するに充分な量で存在せしめられた水溶性
の薬理学的に許容しうる薬剤の少くとも１種との組合せを包含ししかも12〜35重量／容量％の
水酸化マグネシウム含量を有しさらに水溶性の薬
理学的に許容しうる陰イオン性または非イオン性
物質を含有することを特徴とする、流動性の経口
投与可能な組成物。７ (a) 水性水酸化マグネシウムペーストと、 (b) 燐酸のアルカリ金属塩またはアンモニウム塩
および二塩基性または三塩基性カルボン酸のア
ルカリ金属塩、アンモニウム塩またはアルカリ
土類金属塩からなる群から選ばれ且つ前記水酸
化マグネシウムペーストに流動性のある粘度を
付与するに充分な量で存在せしめられた水溶性
の薬理学的に許容しうる薬剤の少くとも１種との組合せを包含ししかも12〜35重量／容量％の
水酸化マグネシウム含量を有ししかも２〜５重
量／容量％の水酸化アルミニウムの湿潤ゲルの存
在を特徴とする、流動性の経口投与可能な組成
物。８ (a) 水性水酸化マグネシウムペーストと、 (b) 燐酸のアルカリ金属塩またはアンモニウム塩
および二塩基性または三塩基性カルボン酸のア
ルカリ金属塩、アンモニウム塩またはアルカリ
土類金属塩からなる群から選ばれ且つ前記水酸
化マグネシウムペーストに流動性のある粘度を
付与するに充分な量で存在せしめられた水溶性
の薬理学的に許容しうる薬剤の少くとも１種との組合せを包含しさらに12〜35重量／容量％の
水酸化マグネシウム含量を有ししかも鉱物油、刺
激性下剤、鼓陽防止剤および糞便軟化剤からなる
群から選ばれた他の共存性医薬を含有することを
特徴とする、流動性の経口投与可能な組成物。９ (i) 燐酸のアルカリ金属塩またはアンモニウ
ム塩および二塩基性または三塩基性カルボン酸
のアルカリ金属塩、アンモニウム塩またはアル
カリ土類金属塩からなる群から選ばれた水溶性
の薬理学的に許容しうる薬剤の少くとも１種
を、水性水酸化マグネシウムペーストに流動性
のある粘度を付与するに充分な量で水に溶解さ
せ、次いで (ii) この溶解された薬剤に水性水酸化マグネシウ
ムペーストを水酸化マグネシウム含量が12〜35
重量／容量％になるような量で撹拌しつつ徐々
に加えることを特徴とする、水性水酸化マグネシウムペー
ストから流動性の経口投与可能な組成物を製造す
る方法。１０ (i) 燐酸のアルカリ金属塩またはアンモニ
ウム塩および二塩基性または三塩基性カルボン
酸のアルカリ金属塩、アンモニウム塩またはア
ルカリ土類金属塩からなる群から選ばれた水溶
性の薬理学的に許容し得る薬剤の小くとも１種
を、水性水酸化マグネシウムペーストに流動性
のある粘度を付与するに充分な量で水に溶解さ
せ、次いで (ii) この溶解された薬剤に水性水酸化マグネシウ
ムペーストを水酸化マグネシウム含量が12〜35
重量／容量％になるような量で撹拌しつつ徐々
に加え、そして (iii) 水酸化マグネシウムペーストと薬剤の水性溶
液との混合物に沈降阻止量の水溶性の薬理学的
に許容しうるポリカルボン酸またはその無水物
を加えることを特徴とする、水酸化マグネシウムペースト
から流動性の経口投与可能な組成物を製造する方
法。１１ポリカルボン酸がクエン酸である、前記特
許請求の範囲第１０項記載の方法。１２ (i) 燐酸のアルカリ金属塩またはアンモニ
ウム塩および二塩基性または三塩基性カルボン
酸のアルカリ金属塩、アンモニウム塩またはア
ルカリ土類金属塩からなる群から選ばれた水溶
性の薬理学的に許容し得る薬剤の少くとも１種
を、水性水酸化マグネシウムペーストに流動性
のある粘度を付与するに充分な量で溶解させ、
次いで (ii) この溶解された薬剤に水性水酸化マグネシウ
ムペーストを水酸化マグネシウム含量が12〜35
重量／容量％になるような量で撹拌しつつ徐々
に加えることからなり、しかも前記水酸化マグネシウムペ
ーストの添加の前に、前記の溶解された薬剤にナ
トリウムカルボキシメチルセルロースの溶液を加
えることを特徴とする、水酸化マグネシウムペー
ストから流動性の経口投与可能な組成物を製造す
る方法。１３ (i) 燐酸のアルカリ金属塩またはアンモニ
ウム塩および二塩基性または三塩基性カルボン
酸のアルカリ金属塩、アンモニウム塩またはア
ルカリ土類金属塩からなる群から選ばれた第一
の薬剤を水に溶解させ、 (ii) この溶解させた第一薬剤に撹拌しつつ徐々に
水酸化マグネシウムペーストを加え、 (iii) 前記した群から選ばれた第二の別の薬剤を水
に溶解させ、そして (iv) 水酸化マグネシウムペーストと前記の溶解さ
れた第一薬剤との混合物に溶解された第二薬剤
を徐々に加えることからなり、しかも前記第一および第二の薬剤
を水酸化マグネシウムペーストに流動性のある粘
度を付与するに充分な量で一緒に加えることを特
徴とする、水酸化マグネシウムから流動性の経口
投与可能な組成物を製造する方法。１４第一の薬剤が二塩基性または三塩基性カル
ボン酸の塩である場合にはその第二の薬剤は燐酸
塩であり、そして第一の薬剤が燐酸塩である場合
には第二の薬剤は二塩基性または三塩基性カルボ
ン酸の塩である、前記特許請求の範囲第１３項記
載の方法。１５第一の薬剤がヘキサメタ燐酸ナトリウムで
ありそして第二の薬剤がクエン酸ナトリウムであ
る、前記特許請求の範囲第１４項記載の方法。１６ (i) ナトリウムカルボキシメチルセルロー
スの溶液を生成させ、 (ii) 燐酸のアルカリ金属塩またはアンモニウム塩
および二塩基性または三塩基性カルボン酸のア
ルカリ金属塩、アンモニウム塩またはアルカリ
土類金属塩からなる群から選ばれた第一の薬剤
を前記の溶液に溶解させ、 (iii) この溶解された第一薬剤に撹拌しつつ徐々に
水酸化マグネシウムペーストを添加し、 (iv) 前記した群から選ばれた第二の別の薬剤を水
に溶解させ、そして (v) 水酸化マグネシウムペーストと溶解された第
一薬剤との混合物に溶解された第二薬剤を徐々
に加えることからなり、しかも前記第一および第二の薬剤
を水酸化マグネシウムペーストに流動性のある粘
度を付与するに充分な量で一緒に加えることを特
徴とする、水酸化マグネシウムペーストから流動
性の経口投与可能な組成物を製造する方法。１７ (i) 沈降阻止量の水溶性の薬理学的に許容
しうるポリカルボン酸を水に溶溶解させ、そし
て (ii) この溶解されたポリカルボン酸に、水酸化マ
グネシウムペーストと燐酸のアルカリ金属塩ま
たはアンモニウム塩および二塩基性または三塩
基性カルボン酸のアルカリ金属塩、アンモニウ
ム塩またはアルカリ土類金属塩からなる群から
選ばれた第一薬剤の水性溶液との混合物を加
え、その後 (iii) この混合物に前記群から選ばれた別の第二の
薬剤の水性溶液を加えることからなり、しかも前記第一および第二の薬剤
を水酸化マグネシウムペーストに流動性のある粘
度を付与するに充分な量で一緒に加えることを特
徴とする、水酸化マグネシウムペーストから流動
性の経口投与可能な組成物を製造する方法。