JPS6135188B2 - - Google Patents
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- JPS6135188B2 JPS6135188B2 JP56117569A JP11756981A JPS6135188B2 JP S6135188 B2 JPS6135188 B2 JP S6135188B2 JP 56117569 A JP56117569 A JP 56117569A JP 11756981 A JP11756981 A JP 11756981A JP S6135188 B2 JPS6135188 B2 JP S6135188B2
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- chloro
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- oxazolidine
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- ethyl
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
- C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D215/20—Oxygen atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
- C07C45/51—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by pyrolysis, rearrangement or decomposition
- C07C45/511—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by pyrolysis, rearrangement or decomposition involving transformation of singly bound oxygen functional groups to >C = O groups
- C07C45/513—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by pyrolysis, rearrangement or decomposition involving transformation of singly bound oxygen functional groups to >C = O groups the singly bound functional group being an etherified hydroxyl group
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
- C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D215/18—Halogen atoms or nitro radicals
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- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
本発明は、血糖低下剤（hypoglycemic
agent）としての用途を有するオキサゾリジン−
２・４−ジオンのある種の５−フエニルおよび５
−ナフチル誘導体に関する。 インシユリンの早期の発見および引き続く糖尿
病の治療におけるその使用の普及、そして最近の
スルホニル尿素（例えばクロルプロパアミド、ト
ルブタアミド、アセトヘキサミド、トルアザミ
ド）およびビグアニド（例えばフエンホルミン）
の発見および経口血糖低下剤としてはそれらの使
用にもかかかわらず、糖尿病の治療はまだ十分で
ある。インシユリンの使用は、入手可能な合成血
糖低下剤が有効でない多くの糖尿病患者に必要で
あるが、毎日数回の通常自分自身による注入を必
要とする。インシユリンの適正投与量の決定に
は、尿又は血液中の糖の頻繁な概算が必要であ
る。インシユリンの過剰量の投与は低血糖症を引
起し、血糖に関する軽い異常から昏睡、或いは死
までにわたる影響を及ぼす。合成血糖低下剤が有
効な場合には、インシユリンよりも投与が便利で
ありそして激しい低血糖症反応を引き起す傾向が
少ないので、好ましい。しかしながら、臨床医学
上使用できる血糖低下剤は残念ながら他の毒性発
現を伴ない、そのためそれらの使用が制限され
る。いずれにせよ、これらの薬剤の一つが１つの
欠点を有しても、別のものには欠点がないかもし
れない。毒性が少ないか或いは他血糖低下剤の欠
点を克服し得る血糖低下剤に対して、引続いて需
要があることは明白である。 前に引用した血糖低下剤に加えて、最近ブラン
ク（Blank）により論じられたように〔Burger´s
Medicinal Chemistry、第４版、第部、John
Wiley and Sons、ニユーヨーク（1979年）、第
1057〜1080頁〕、多種の他の化合物がこの種の活
性を有することが報告された。 ５−ナフチルオキサゾリジン−２・４−ジオン
および更に活性な本発明の５−フエニルオキサゾ
リジン−２・４−ジオン変種は新規化合物であ
る；これは、オキサゾリジン−２・４−ジオンが
一つの類の化合物として広く知られているという
事実に反する〔幅広い検討には、Clark−dewis
によるChem.Rev.58、第63〜99頁（1958年）を
参照のこと〕。この類の中で知られた化合物に
は、ある種のベーターラクタム抗菌剤の中間体と
して（Sheehanの米国特許第2721197号）、抗抑制
剤として（Plotnikoffの米国特許第3699229号）、
および痙攣抑制剤として〔Brinkおよび
Freeman、J.Neuro.Chem、19(7)、第1783〜1788
頁（1972年）〕種々報告されている５−フエニル
オキサゾリジン−２・４−ジオン；フエニル環が
置換された多くの５−フエニルオキサゾリジン−
２・４−ジオン、例えば５−（４−メトキシフエ
ニル）オキサゾリジン−２・４−ジオン〔King
およびClark−dewis、J.Chem.Soc.、第3077〜
3079頁（1961年）〕、５−（４−クロルフエニル）
オキサゾリジン−２・４−ジオン〔Najer外、
Bull.soc.Chim.フランス、第1226−1230頁（1961
年）、５−（４−メチルフエニル）オキサゾリジン
−２・４−ジオン〔Reibsomer外、J.Am.Chem.
Soc.61、第3491〜3493頁（1939年）〕、および３−
（４−アミノフエニル）オキサゾリジン−２・４
−ジオン（西独特許第108026号）；および５−
（２−ピリル）オキサゾリジン−２・４−ジオン
〔CiamacianおよびSibber、Gazz.Chim.ital.16、
357頁（1886年）；Ber.19、1708〜1714頁（1886
年）〕がある。 以下に詳述するように、これらの化合物のいく
つかもまた血糖低下活性を有することを本発明者
等は見出した。しかしながら、逆に本発明の好ま
しい具体例の一つ、即ち５−（２−クロル−６−
メトキシフエニル）オキサゾリジン−２・４−ジ
オン、は下記のペンチレンテトラゾール又は電撃
シヨツク攻撃により測定しても痙攣抑制活性を示
さなかつた。更に、この化合物については抗抑う
つ活性は何ら示されなかつた。血糖低下活性を有
する投与量よりも多量において、この化合物はむ
しろ抑うつ活性を有することが見出された。 公知の５−アリルオキサゾリジン−２・４−ジ
オンについて本発明者等が測定した血糖低下活性
を第表に掲示する。これらの測定に使用した方
法を以下に詳述する。母体のフエニル化合物は25
mg/Kgの量にて良好な活性を有することが注目さ
れるであろう。フエニル環の４−位をメトキシで
置換すると、100mg/Kgの用量であつてさえも活性
の総体的減少となる。更に、２・４−ジメトキシ
および２・３−ジメトキシ同族体もまた試験した
10mg/Kgの投与量では活性がない。従つて、メト
キシ基が２−位に単独で或いは５−又は６−位の
他の選ばれた基と共に置かれた場合、フエニル化
合物自身および他の公知の同族体が活性を欠く投
与量にて、顕著な血糖低下活性を碓実に有するこ
とは驚異的且つ予想外である。
agent）としての用途を有するオキサゾリジン−
２・４−ジオンのある種の５−フエニルおよび５
−ナフチル誘導体に関する。 インシユリンの早期の発見および引き続く糖尿
病の治療におけるその使用の普及、そして最近の
スルホニル尿素（例えばクロルプロパアミド、ト
ルブタアミド、アセトヘキサミド、トルアザミ
ド）およびビグアニド（例えばフエンホルミン）
の発見および経口血糖低下剤としてはそれらの使
用にもかかかわらず、糖尿病の治療はまだ十分で
ある。インシユリンの使用は、入手可能な合成血
糖低下剤が有効でない多くの糖尿病患者に必要で
あるが、毎日数回の通常自分自身による注入を必
要とする。インシユリンの適正投与量の決定に
は、尿又は血液中の糖の頻繁な概算が必要であ
る。インシユリンの過剰量の投与は低血糖症を引
起し、血糖に関する軽い異常から昏睡、或いは死
までにわたる影響を及ぼす。合成血糖低下剤が有
効な場合には、インシユリンよりも投与が便利で
ありそして激しい低血糖症反応を引き起す傾向が
少ないので、好ましい。しかしながら、臨床医学
上使用できる血糖低下剤は残念ながら他の毒性発
現を伴ない、そのためそれらの使用が制限され
る。いずれにせよ、これらの薬剤の一つが１つの
欠点を有しても、別のものには欠点がないかもし
れない。毒性が少ないか或いは他血糖低下剤の欠
点を克服し得る血糖低下剤に対して、引続いて需
要があることは明白である。 前に引用した血糖低下剤に加えて、最近ブラン
ク（Blank）により論じられたように〔Burger´s
Medicinal Chemistry、第４版、第部、John
Wiley and Sons、ニユーヨーク（1979年）、第
1057〜1080頁〕、多種の他の化合物がこの種の活
性を有することが報告された。 ５−ナフチルオキサゾリジン−２・４−ジオン
および更に活性な本発明の５−フエニルオキサゾ
リジン−２・４−ジオン変種は新規化合物であ
る；これは、オキサゾリジン−２・４−ジオンが
一つの類の化合物として広く知られているという
事実に反する〔幅広い検討には、Clark−dewis
によるChem.Rev.58、第63〜99頁（1958年）を
参照のこと〕。この類の中で知られた化合物に
は、ある種のベーターラクタム抗菌剤の中間体と
して（Sheehanの米国特許第2721197号）、抗抑制
剤として（Plotnikoffの米国特許第3699229号）、
および痙攣抑制剤として〔Brinkおよび
Freeman、J.Neuro.Chem、19(7)、第1783〜1788
頁（1972年）〕種々報告されている５−フエニル
オキサゾリジン−２・４−ジオン；フエニル環が
置換された多くの５−フエニルオキサゾリジン−
２・４−ジオン、例えば５−（４−メトキシフエ
ニル）オキサゾリジン−２・４−ジオン〔King
およびClark−dewis、J.Chem.Soc.、第3077〜
3079頁（1961年）〕、５−（４−クロルフエニル）
オキサゾリジン−２・４−ジオン〔Najer外、
Bull.soc.Chim.フランス、第1226−1230頁（1961
年）、５−（４−メチルフエニル）オキサゾリジン
−２・４−ジオン〔Reibsomer外、J.Am.Chem.
Soc.61、第3491〜3493頁（1939年）〕、および３−
（４−アミノフエニル）オキサゾリジン−２・４
−ジオン（西独特許第108026号）；および５−
（２−ピリル）オキサゾリジン−２・４−ジオン
〔CiamacianおよびSibber、Gazz.Chim.ital.16、
357頁（1886年）；Ber.19、1708〜1714頁（1886
年）〕がある。 以下に詳述するように、これらの化合物のいく
つかもまた血糖低下活性を有することを本発明者
等は見出した。しかしながら、逆に本発明の好ま
しい具体例の一つ、即ち５−（２−クロル−６−
メトキシフエニル）オキサゾリジン−２・４−ジ
オン、は下記のペンチレンテトラゾール又は電撃
シヨツク攻撃により測定しても痙攣抑制活性を示
さなかつた。更に、この化合物については抗抑う
つ活性は何ら示されなかつた。血糖低下活性を有
する投与量よりも多量において、この化合物はむ
しろ抑うつ活性を有することが見出された。 公知の５−アリルオキサゾリジン−２・４−ジ
オンについて本発明者等が測定した血糖低下活性
を第表に掲示する。これらの測定に使用した方
法を以下に詳述する。母体のフエニル化合物は25
mg/Kgの量にて良好な活性を有することが注目さ
れるであろう。フエニル環の４−位をメトキシで
置換すると、100mg/Kgの用量であつてさえも活性
の総体的減少となる。更に、２・４−ジメトキシ
および２・３−ジメトキシ同族体もまた試験した
10mg/Kgの投与量では活性がない。従つて、メト
キシ基が２−位に単独で或いは５−又は６−位の
他の選ばれた基と共に置かれた場合、フエニル化
合物自身および他の公知の同族体が活性を欠く投
与量にて、顕著な血糖低下活性を碓実に有するこ
とは驚異的且つ予想外である。
【表】
【表】
(a)本願明細書参照。(b)他の同族体が知られてい
る〔例えば、５−メチル−５−フエニル；５−
（４−エチルフエニル）；５−（４−メチルアミノ
フエニル）〕。Clark−dewis、Chem.Rev.58、第
63〜99頁（1958年）参照。(c)Clark−dewis、
doc.cit.参照。(d)KingおよびClark−dewis、J.
Chem.Soc.、第3077〜3079頁（1951年）参照。(e)
Najer外、Bull.Soc.Chim.フランス、第1226〜
1230頁（1961年）；Chem.Abs.55、第27268〜
27269頁。(f)Riebsomer外、J.Am.Chem.Soc.61、
第3491〜3493頁（1939年）。(g)German Patent第
108026号。(h)８％又はそれ以下の低下率は不活性
と考えられる。 更に、該フエニル化合物の４−位をアミノ基で
置換して公知の５−（４−アミノフエニル）オキ
サゾリジン−２・４−ジオンを製造するとまた、
100mg/Kgの投与量でも不活性となるが、一方本発
明の２−アセトアミドフエニル誘導体同族体は２
−メトキシ化合物と匹敵する活性を有する。同様
に、４−位をハロゲン（クロル）で置換すると活
性が減少するが、一方本発明の２−フルオルフエ
ニル同族体は、同じく２−メトキシ化合物に匹敵
する顕著な活性を有する。 オキサゾリジン−２・４−ジオンおよび置換オ
キサゾリジン−２・４−ジオン（詳しくは、５−
メチルおよび５・５−ジメチル誘導体）は酸部分
が、血糖低下性塩基性ビグアニドと酸付加塩を形
成するのに適していることが報告されている
（ShapiroおよびFreedman、米国特許第2961377
号）。オキサゾリジン−２・４−ジオン自体も
５・５−ジメチルオキサゾリジン−２・４−ジオ
ンも、本発明の化合物のような血糖低下活性を有
さないことを本発明者等は確かめた。 最近、一群のスピロ−オキサゾリジン−２・４
−ジオン誘導体がアルドース還元酵素抑制剤であ
ることが報告され、従つて糖尿病のある種の合併
症の治療に用途が見出された（Schnurの米国特
許第4200642号）。 ３−アリルオキサゾリジン−２・４−ジオン
（ここで該アリル基は６〜12個の炭素原子から成
り、非置換又は−又はそれ以上のハロゲン原子、
メチル又はメトキシで置換されたものである）の
合成法は、別の最近の米国特許（Scholzの米国
特許第4220787号）の主題である。本発明の種々
の化合物と異性体との関係にあるこれらの化合物
の有用性は詳述されていない。 本発明は下記式(1)の化合物、並びにＲが水素で
ある場合の該化合物の薬学的に適当なカチオン塩
に関する。 〔式中、Ｒは水素、（C1−C4）−アルカノイル、
（C2−C4）−カルバルコキシ、（C1−C3）−アルキ
ルカルバモイルまたは（C5−C7）−シクロアルキ
ルカルバモイルであり； R1は
る〔例えば、５−メチル−５−フエニル；５−
（４−エチルフエニル）；５−（４−メチルアミノ
フエニル）〕。Clark−dewis、Chem.Rev.58、第
63〜99頁（1958年）参照。(c)Clark−dewis、
doc.cit.参照。(d)KingおよびClark−dewis、J.
Chem.Soc.、第3077〜3079頁（1951年）参照。(e)
Najer外、Bull.Soc.Chim.フランス、第1226〜
1230頁（1961年）；Chem.Abs.55、第27268〜
27269頁。(f)Riebsomer外、J.Am.Chem.Soc.61、
第3491〜3493頁（1939年）。(g)German Patent第
108026号。(h)８％又はそれ以下の低下率は不活性
と考えられる。 更に、該フエニル化合物の４−位をアミノ基で
置換して公知の５−（４−アミノフエニル）オキ
サゾリジン−２・４−ジオンを製造するとまた、
100mg/Kgの投与量でも不活性となるが、一方本発
明の２−アセトアミドフエニル誘導体同族体は２
−メトキシ化合物と匹敵する活性を有する。同様
に、４−位をハロゲン（クロル）で置換すると活
性が減少するが、一方本発明の２−フルオルフエ
ニル同族体は、同じく２−メトキシ化合物に匹敵
する顕著な活性を有する。 オキサゾリジン−２・４−ジオンおよび置換オ
キサゾリジン−２・４−ジオン（詳しくは、５−
メチルおよび５・５−ジメチル誘導体）は酸部分
が、血糖低下性塩基性ビグアニドと酸付加塩を形
成するのに適していることが報告されている
（ShapiroおよびFreedman、米国特許第2961377
号）。オキサゾリジン−２・４−ジオン自体も
５・５−ジメチルオキサゾリジン−２・４−ジオ
ンも、本発明の化合物のような血糖低下活性を有
さないことを本発明者等は確かめた。 最近、一群のスピロ−オキサゾリジン−２・４
−ジオン誘導体がアルドース還元酵素抑制剤であ
ることが報告され、従つて糖尿病のある種の合併
症の治療に用途が見出された（Schnurの米国特
許第4200642号）。 ３−アリルオキサゾリジン−２・４−ジオン
（ここで該アリル基は６〜12個の炭素原子から成
り、非置換又は−又はそれ以上のハロゲン原子、
メチル又はメトキシで置換されたものである）の
合成法は、別の最近の米国特許（Scholzの米国
特許第4220787号）の主題である。本発明の種々
の化合物と異性体との関係にあるこれらの化合物
の有用性は詳述されていない。 本発明は下記式(1)の化合物、並びにＲが水素で
ある場合の該化合物の薬学的に適当なカチオン塩
に関する。 〔式中、Ｒは水素、（C1−C4）−アルカノイル、
（C2−C4）−カルバルコキシ、（C1−C3）−アルキ
ルカルバモイルまたは（C5−C7）−シクロアルキ
ルカルバモイルであり； R1は
【式】
【式】
【式】
【式】
または
【式】である。
（ここでＺはフルオルであり；
Z1はクロル、フルオル、またはフエノキシであ
り； Z2はアセトアミド、アミノ、ベンジルオキシ、
ニトロまたはトリフルオロメチルであり； Z3はメチル、（C1−C2）アルコキシ、メチルチ
オ基、クロルまたはフルオルであり； Z4は、水素、メトキシ、クロルまたはフルオル
基であり； Z5は水素、メチル、ブロム、クロル、フルオ
ル、シアノ、ニトロまたはトリフルオロメチルで
あり； Ｙは水素、メチル、ベンジルオキシ、（C1−
C2）アルコキシまたはフルオルであり； Y1は水素またはメトキシ基であり；そして Y2はフルオルである。）〕 これらの化合物の内在する高活性は、主として
Ｒが水素である化合物に存在し、そしてＲが前に
定義した多様のカルボニル誘導体の一つであるこ
れらの化合物は、いわゆる薬剤前駆体
（prodrugs）を代表する。即ち、該カルボニル側
鎖は生理学的条件下で加水分解により除去され
て、Ｒが水素である十分に活性な化合物が生成す
る。 “薬学的に適当なカチオン塩”の表現は、アル
カリ金属塩（例えばナトリウムおよびカリウ
ム）、アルカリ土金属塩（例えばカルシウムおよ
びマグネシウム）、アルミニウム塩、アンモニウ
ム塩、および有機アミンの塩、例えばベンザチン
（Ｎ・N′−ジベンジルエチレンジアミン）、コリ
ン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、メ
グルミン（Ｎ−メチルグルカミン）、ベネサミン
（Ｎ−ベンジルフエネチルアミル）、ジエチルアミ
ン、ピペラジン、トロメタアミン（２−アミノ−
２−ヒドロキシメチル−１・３−プロパンジオー
ル）、プロカイン等の塩を定義することを意図し
たものである。 本発明の化合物は、血糖低下活性を有し、従つ
て人間を含めた過血糖症の哺乳動物の血糖レベル
を正常値に下げる臨床医学的用途を示している。
それらの化合物は、低血糖症を引起す危険なく血
糖値を正常範囲に下げるという特別の利点を有す
る。本発明の化合物を、後に更に詳細に記載する
ように、いわゆるグルコース耐性テストを用い
て、ラツトにおける血糖低下（抗過血糖症）活性
についてテストする。 血糖低下活性がより優れるという理由から好ま
しい化合物は、Ｒが水素である化合物又はその薬
学的に適当な塩である。フエニル誘導体〔式(1)〕
の中で、優れた血糖低下活性の点から好ましい化
合物は、下記式（1a）の化合物、およびＲが水素
である場合、その薬学的に適当なカチオン塩であ
る； 上記式中、Ｒは前に定義した通りであり、
R′は
り； Z2はアセトアミド、アミノ、ベンジルオキシ、
ニトロまたはトリフルオロメチルであり； Z3はメチル、（C1−C2）アルコキシ、メチルチ
オ基、クロルまたはフルオルであり； Z4は、水素、メトキシ、クロルまたはフルオル
基であり； Z5は水素、メチル、ブロム、クロル、フルオ
ル、シアノ、ニトロまたはトリフルオロメチルで
あり； Ｙは水素、メチル、ベンジルオキシ、（C1−
C2）アルコキシまたはフルオルであり； Y1は水素またはメトキシ基であり；そして Y2はフルオルである。）〕 これらの化合物の内在する高活性は、主として
Ｒが水素である化合物に存在し、そしてＲが前に
定義した多様のカルボニル誘導体の一つであるこ
れらの化合物は、いわゆる薬剤前駆体
（prodrugs）を代表する。即ち、該カルボニル側
鎖は生理学的条件下で加水分解により除去され
て、Ｒが水素である十分に活性な化合物が生成す
る。 “薬学的に適当なカチオン塩”の表現は、アル
カリ金属塩（例えばナトリウムおよびカリウ
ム）、アルカリ土金属塩（例えばカルシウムおよ
びマグネシウム）、アルミニウム塩、アンモニウ
ム塩、および有機アミンの塩、例えばベンザチン
（Ｎ・N′−ジベンジルエチレンジアミン）、コリ
ン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、メ
グルミン（Ｎ−メチルグルカミン）、ベネサミン
（Ｎ−ベンジルフエネチルアミル）、ジエチルアミ
ン、ピペラジン、トロメタアミン（２−アミノ−
２−ヒドロキシメチル−１・３−プロパンジオー
ル）、プロカイン等の塩を定義することを意図し
たものである。 本発明の化合物は、血糖低下活性を有し、従つ
て人間を含めた過血糖症の哺乳動物の血糖レベル
を正常値に下げる臨床医学的用途を示している。
それらの化合物は、低血糖症を引起す危険なく血
糖値を正常範囲に下げるという特別の利点を有す
る。本発明の化合物を、後に更に詳細に記載する
ように、いわゆるグルコース耐性テストを用い
て、ラツトにおける血糖低下（抗過血糖症）活性
についてテストする。 血糖低下活性がより優れるという理由から好ま
しい化合物は、Ｒが水素である化合物又はその薬
学的に適当な塩である。フエニル誘導体〔式(1)〕
の中で、優れた血糖低下活性の点から好ましい化
合物は、下記式（1a）の化合物、およびＲが水素
である場合、その薬学的に適当なカチオン塩であ
る； 上記式中、Ｒは前に定義した通りであり、
R′は
【式】又は
【式】であり；
Ｘはアセトアミド又はフツ素であり；
X1は（C1〜C2）−アルコキシであり；そして
X2は水素、クロル、ブロム、フルオル、シア
ノ又はメチルである。 これらの化合物の公知の同族体は血糖低化活性
を欠くか、或いは少なくとも母体のフエニル化合
物よりも活性が小さい；これと著しく対照的に、
これらの化合物は驚異的且つ予想外に高レベルの
活性を有する。第表に例示するように、母体の
フエニル化合物を含めて全ての公知の化合物が不
活性である５mg/Kgの量にて、全ての本願化合物
は活性を示す。活性が特別顕著なレベルにあると
いう点から本発明で驚異的な値を有するフエニル
化合物は、X1が（C1−C2）アルコキシであり；そ
してX2が水素、クロル又はフルオルである化合
物、特に； ５−（２−メトキシフエニル）オキサゾリジン
−２・４−ジオン； ５−（２−エトキシフエニル）オキサゾリジン
−２・４−ジオン； ５−（５−クロル−２−メトキシ）フエニルオ
キサゾリジン−２・４−ジオン； ５−（５−フルオル−２−メトキシ）フエニル
オキサゾリジン−２・４−ジオン； ５−（２−クロル−６−メトキシ）フエニルオ
キサゾリジン−２・４−ジオン； および ５−（２−フルオル−６−メトキシ）フエニル
オキサゾリジン−２・４−ジオン である。
ノ又はメチルである。 これらの化合物の公知の同族体は血糖低化活性
を欠くか、或いは少なくとも母体のフエニル化合
物よりも活性が小さい；これと著しく対照的に、
これらの化合物は驚異的且つ予想外に高レベルの
活性を有する。第表に例示するように、母体の
フエニル化合物を含めて全ての公知の化合物が不
活性である５mg/Kgの量にて、全ての本願化合物
は活性を示す。活性が特別顕著なレベルにあると
いう点から本発明で驚異的な値を有するフエニル
化合物は、X1が（C1−C2）アルコキシであり；そ
してX2が水素、クロル又はフルオルである化合
物、特に； ５−（２−メトキシフエニル）オキサゾリジン
−２・４−ジオン； ５−（２−エトキシフエニル）オキサゾリジン
−２・４−ジオン； ５−（５−クロル−２−メトキシ）フエニルオ
キサゾリジン−２・４−ジオン； ５−（５−フルオル−２−メトキシ）フエニル
オキサゾリジン−２・４−ジオン； ５−（２−クロル−６−メトキシ）フエニルオ
キサゾリジン−２・４−ジオン； および ５−（２−フルオル−６−メトキシ）フエニル
オキサゾリジン−２・４−ジオン である。
【表】
【表】
全てが新規であるナフタレン誘導体〔式(2)〕の
中で、好ましい化合物は、Ｒが
中で、好ましい化合物は、Ｒが
【式】又は
【式】
Ｙが水素、メチル、メトキシ又はフルオル、そ
してY1が水素であるか、或いはＹおよびY1の両
者がメトキシである化合物である。驚異的に高い
血糖低下活性の理由から特に好ましいものは、５
−（２−メトキシ−１−ナフチル）オキサゾリジ
ン−２・４−ジオンである。 本発明の化合物は、フローシートに要約され
たように、多様の方法で製造され、該フローシー
トにおいて、 R1は前に定義したR″又はＲであり； R2は低級アルキル（例えばメチル又はエチ
ル）であり； R3は水素、低級アルキル又はフエニルであ
り；そして R4は水素、或いはアセチル又はベンゾイルの
ようなアシルである。 本発明の化合物に特に便利な合成法は、カルボ
キシイミデート(3)を経る方法である。後者の化合
物をホスゲンと、テトラヒドロフランのような不
活性溶媒中で２〜2.3当量の第３級アミン（例え
ばトリエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン）の
存在下にて反応させる。カルボキシイミデートを
酸付加塩（例えば塩酸塩）として導入する場合
は、更に多くの当量の第３級アミンを使用する。
反応温度は厳密でないが、反応の初期段階の間は
低温（例えば−10゜〜10℃）が好ましく、特に中
間体の４−アルコキシオキサゾール−２−オン(4)
を単離するのが望ましい場合には低温が好まし
い。この中間体の単離は、反応混合物を単に蒸発
乾固することにより行われる。より高い温度（例
えば20゜〜150℃）で更に反応させるか水の混合
により、中間体(4)は所望のオキサゾリジン−２・
４−ジオンに変換する。第１級又は第２級アミン
官能基が最終生成物に望ましい場合は、この官能
基は、（例えば接触水添又は酸／金属カツプルに
より）第１級又は第２級アミンに選択的に還元で
きる基を含むオキサゾリジン−２・４−ジオンを
経て導入される。例えば、ニトロ又は置換ヒドロ
キシルアミノ官能基をアミノ官能基のの前駆体と
して使用できる。 カルボキシイミデート(3)は対応するアルデヒド
から下記の順序で都合よく製造される： アルデヒド(11)は標準的工程により（例えば重亜
硫酸塩付加物を経て、それをシアン化物と２相、
即ち水−有機溶媒系、中で反応させる）、シアノ
ヒドリン（13）に変換される。或いは、該アルデ
ヒドをトリメチルシリルカルボニトリルと触媒量
のルイス酸、例えばヨウ化亜鉛、の存在中で反応
させて、トリメチルシリルシアノヒドリン(12)に変
換する。アルデヒドが固体の場合は、反応不活性
溶媒（例えば塩化メチレン、エーテル）が一般に
使用されるが、アルデヒドが液体の場合は任意で
ある。反応の温度は厳密でないが、低温（例えば
０〜５℃）で調合しそして完全な反応を達成する
に必要な数時間又は数日間、室温にて進行させ
る。所望により、トリメチルシリルエーテルを、
２相の強水性酸／有機溶媒系中にて低温（例えば
−10℃）で都合よくシアノヒドリンに加水分解で
きる。 シアノヒドリン（13）又はトリメチルシリルエ
ーテル(12)のいずれかは、（厳密に無水の条件を用
いて）強酸触媒アルコール分解によりカルボキシ
イミド(3)に変換される。便利な方法は、塩化水素
で飽和したアルコール中に単にニトリルを溶解
し、そしてその溶液をカルボキシイミドの生成が
完了するまで放置する方法である。温度は厳密で
ないが、低温（例えば０〜25℃）の方が一般によ
り良い収量となる。 上記合成に必要なアルデヒドは、市販による
か、或いは以下の文献の方法により広く入手でき
る：ソムレー反応〔例えばｏ−トルアルデヒド、
Weygand.“Organic Preparations.”
Interscience、New York、1945年、第156頁；１
−ナフタアルデヒド、Angyal外、Org.Syntheses
30、第67頁（1950年）；２−ナフタアルデヒド、
Badgen、J.Chem.Soc.、第536頁（1941年）〕、ア
リルスルホニルヒドラジドの分解〔例えばｏ−ク
ロルベンズアルデヒド、McCoubreyおよび
Mathieson、J.Chem.Soc.、第701頁（1949年）〕、
ジエム−ジアルデヒドの加水分解〔例えばｏ−フ
ルオルベンズアルデヒド、MarvelおよびHein、
J.Am.Chem.Soc.70、第1896頁（1948年）〕、ジア
ゾニウム基のハロゲンでの置換〔例えばｍ−クロ
ルベンズアルデヒドおよびｍ−ブロムベンズアル
デヒド、BuckおよびIde、Org.Syntheses 、
第130頁（1943年）〕、第１級アルコールの酸化
〔例えば１−ナフタアルデヒド、West、J.Am.
Chem.Soc.44、第2658頁（1922年）〕、ローゼンム
ント還元〔例えば、２−ナフタアルデヒド、
HershberyおよびCason.Org.Syntheses 21、第
84頁（1941年）〕、ニトリルのステフエン還元〔例
えば、ｍ−トルアルデヒド、Bowenおよび
Wilkinson、J.Chem.Soc.、第750頁（1950年）〕、
グリニヤール試薬とオルトギ酸エステル又はエト
キシメチレンアニリンとの反応〔例えば、２−ナ
フタアルデヒドおよびｏ−トルアルデヒド、
Sah、Rec.trav.Chim.59、第1024頁（1940年）〕、
又はヒドロキシアルデヒドのアルキル化〔例え
ば、ｏ−エトキシベンズアルデヒド、Icke外、
Org.Syntheses 29、第63頁（1949年）〕。その他
の方法は以下に詳述する製造法に記載する。 第１級又は第２級アミン官能基を欠く本発明の
オキサゾリジン−２・４−ジオンに適した別の前
駆体は、アルフア−ヒドロキシアミド(5)である。
後者の化合物は、炭酸カリウムのような塩基性触
媒の存在中、アルキルクロルギ酸塩との反応によ
るか、或いはナトリウムメトキシド又はカリウム
tert−ブトキシドのような更に強塩基性の触媒の
存在中でジアルキルカルボネートとの反応によ
り、所望のオキサゾリジン−２・４−ジオン(1)に
変換される。アルコールは一般に後者の反応に適
した溶媒であり、ジアルキルカーボネートおよび
使用する塩基の両者の１〜３当量、好ましくは
各々の２〜３当量、にて用いられる。最終生成物
に第１級又は第２級アミン官能基を望む場合は、
この官能基は上記のように適当な前駆体を含むオ
キサゾリジン−２・４−ジオンにより導入され
る。 必要なアルフア−ヒドロキシアミドは、シアノ
ヒドリン（13）又はアルフア−ヒドロキシ酸又は
エステル(6)から都合よく製造される： シアノヒドリン（13）の加水分解に便利な条件
は、該シアノヒドリンを過剰の濃塩酸と共にギ酸
中で処理することである。０〜75℃の温度範囲が
一般に申し分なく、この媒体中での個々のアミド
の安定性に依存する。所望により、(5)の中間ギ酸
エステルをこれらの条件下で単離できる。酸への
過度の加水分解は、以下に詳述するように、反応
の注意深い（tlc）監視により避けることができ
る。エステル(6)のアミノシリスに便利な条件は、
単にエステルを熱い濃水酸化アンモニウム中で熱
することである。 アルフア−ヒドロキシエステル(6)自体もまた、
所望のオキサゾリジン−２・４−ジオンの中間前
駆体として使用できる。該エステルを尿素（フエ
ニル尿素又は１−アセチル−３−メチル尿素のよ
うなある種の置換尿素の一つ）で、アルコール中
の塩基性触媒、例えばナトリウムエトキシド（１
当量が適当）、の存在下で50〜110℃の温度で処理
する。この目的に使用されるエステルは決して簡
単な低級アルキルエステルに限定されるものでは
なく、広範のエステル、例えばフエニル、ベンジ
ル等、のいずれかであることができる。更に、該
エステルは１・３−ジオキソラン−４−オン、例
えば で置換しそして該尿素はウレタンで置換すること
ができる。 所望のオキサゾリジン−２・４−ジオンの合成
に適した二つの他の前駆体は、チオ化合物(7)およ
び(8)である。２−チオキソ化合物(7)は酸化性条件
下、例えば通常過剰の第２水銀イオン、臭素又は
塩素水溶液、又は過酸化水素溶液、および低級ア
ルコールのような補助溶剤の存在下で、所望のオ
キサゾリジン−２・４−ジオンに変換される。反
応温度は厳密でないが、25〜100℃の温度範囲が
一般に申し分ない。R1がアミンの官能基を有す
る場合、他の方法が好ましい；チツ素における競
合酸化が収量を減じそして所望の生成物の単離を
複雑にするからである。オキサゾリジン−２・４
−ジオンはアルキルチオ化合物(8)から、単なる酸
又は塩基触媒加水分解により得られる。好ましい
条件は、０〜50℃の温度範囲にある塩酸水溶液で
ある。 前駆体２−チオキソ化合物(7)は対応するアルデ
ヒド(11)から製造され、一般に水性酸性媒体中で０
〜70℃にてチオシアン酸塩（１〜1.1当量）およ
びシアン化物（１〜1.2当量）の作用により、
LindbergおよびRedersonの方法に従つて行われ
るが、該方法による５−（２−チエニル）−２−チ
オキサゾリジン−４−オンの製造が報告されてい
る〔Acta Pharm.Suecica ５(1)、第15〜22頁
（1968年）；Chem.Abstr.69、52050k〕。前駆体２
−アルキルチオ化合物(8)は２−チオキソ化合物(7)
のアルキル化により製造でき、例えばアルキルハ
ライド又はジアルキル硫酸エステルを用いて、好
ましくは少なくとも２当量のアルコキシドのよう
な塩基の存在下でアルカノールのような反応不活
性溶媒中でで製造される。その３−アルキル誘導
体はこの反応の副生物であり得る。 更に前駆体として適当なものは、好ましくは酸
性水溶液条件下にて、オキサゾリジン−２・４−
ジオンに容易に加水分解される２−イミノ−オキ
サゾリジン−４−オン誘導体(9)である。必要は２
−イミノオキサゾリジン−４−オンは、ナトリウ
ムアルコキシドのような強塩基１当量の存在中で
のアルフア−ヒドロキシエステル(6)とグアニジン
又はチオ尿素との縮合、２−アルコキシ化合物
（４と異性体）又は２−チオアルキル化合物(8)の
アンモノリシス、適当なアルフア−ハロゲンウレ
イド（R1CHZCONHCONHR3、ここでＺは塩素
又は臭素のようなハロゲンである）のアルカリ誘
導環化、又は適当なアルキルアルフア−ハロアセ
テート（R1CHZCOOR2）と尿素又は置換尿素
（R3NHCONH2）との縮合、により得られる。 ４−アルコキシ誘導体(4)のアンモノリシスによ
り４−イミノ誘導体（９と異性体）が生成する。
後者の化合物もまたオキサゾリジン−２・４−ジ
オンに容易に加水分解する。４−アルコキシ誘導
体自体もまた、所望のオキサゾリジン−２・４−
ジオンの銀塩から製造される。 更に本発明のオキサゾリジン−２・４−ジオン
の前駆体として非常に有用なものは、ジアルル酸
およびアシルジアルル酸(10)である。これらは緩や
かな塩基性条件下で、所望のオキサゾリジン−
２・４−ジオンに容易に変換する。前駆体ジアル
ル酸(10)の製造に適した方法をフローシートに示
すが、ここで置換基R1、R2およびR4は前に定義
した通りであり、そしてＭはLi、MgCl、MgBr、
MgI又はその他の適当な金属である。 本発明のオキサゾリジン−２・４−ジオンの前
駆体として適当なジアルル酸の一般的製造法は、
マロン酸エステル誘導体（14）からの方法で、尿
素との塩基触媒縮合およびヒドロキシ又はアルコ
キシ化合物への酸化の２段階を含む。第１段階が
酸化の場合、中間体はいわゆるタルトロン酸誘導
体（15）であり、一方第１段階が縮合の場合、中
間体はいわゆるバルビツール酸（16）である。
R1がアミン機能を含む場合（例えば２−アミノ
フエノール）、第１段階として酸化を、起り得る
イオウ酸化の併発を阻止するように行うのが好ま
しい。縮合が第２段階の場合、ジアルル酸は通常
少なくとも純粋な形体では単離されず、そして塩
基性条件下の縮合において、更にオキサゾリジン
−２・４−ジオンに変換される。 上記合成に必要な置換マロン酸エステルは、市
販されていない場合は、文献の方法、例えばアル
フア−シアノエステルのアルコール分解
〔Steele、J.Am、Chem.Soc.53、286頁（1931
年）参照〕、エステルのカルボアルコキシ化
〔HorningおよびFinelli、Org、Syntheses 30、
43頁（1950年）参照〕およびジアルキル蓚酸エス
テルとカルボン酸エステルとの縮合により得られ
たアルフア−ケトエステルの脱カルボニル
〔RecchstcinおよびMorsman、Helv.Chim.Acta
17、1123頁（1934年）；BlickeおよびZienty、J.
Am.Chem.Soc.63、2946頁（1941年）〕により得
られる。 適当なジアルル酸中間体のより一般的でない製
造法は、電子に富むヘテロアリル／アリル化合
物、例えば（C1〜C2）−アルコキシベンゼン又は
メトキシナフタレン、をアロキサン水化物と反応
させる方法である。パラ位が空いている場合は反
応はパラ位で起き、そうでない場合はオルト位で
起る。例えば あるジアルル酸中間体の製造に更に別の方法が
利用できる。この方法は、適当な出発物質が容易
に入手可能な場合に好ましく、アロキサン（好ま
しくは無水形）と適当な有機金属誘導体（例えば
有機リチウム、グリニヤード試薬）との反応を包
含する。例えば この方法を、R1が有機金属反応と両立性でな
い置換基を有するオキサゾリジン−２・４−ジオ
ンの製造に用いる場合、保護手段が必要であり、
例えばアシル基はそのエチレン系ケタールとして
保護される。R1がニトロ又はアミノのような基
を有する場合のような他の事例においては、この
方法は一般に有用でない。 アロキサンを経て進行する後者の合成法に必要
なベンゼン／ナフタレン誘導体は、商業上入手可
能であるか或いは文献の方法による。 本発明のある置換オキサゾリジン−２・４−ジ
オンの更に別の製造法は、ある５−（ハロアリ
ル）オキサゾリジン−２・４−ジオンのハロゲン
を置換する方法である。例えば； （式中、Oxは５−置換オキサゾリジン−２・４−
ジオン環系の略記である）。これは、80〜170℃の
温度範囲にてジメチルスルホキシド／メタノール
中の２当量のメトキシドの作用により行われる。
カリウムtert−ブトキシド、水素化ナトリウム、
ナトリウム又は他の同様の強塩基でメトキシドを
置換できる。同様にして 後者の場合、メタノールの代りにメチルメルカ
プタンで置換する。他の手段を使用でき、そして
他の基はハロゲンの置換により導入される。例え
ば 後者の反応は、ジメチルホルムアミドのような
溶媒中、125〜175℃の温度範囲、都合よくは該溶
媒の還流温度、にてシアン化第１銅の作用により
行われる。 本発明のオキサゾリジン−２・４−ジオンの好
ましい製造法は、出発物質の入手しやすさ、収
率、目的生成物からの望ましくない不純物の除去
能力、最終生成物に含まれる置換基の化学的性質
等の要因に依存して、一つの所定値のR1と他の
R1とで変ることは、当業者に明白であろう。 本発明の化合物の薬学的に許容されるカチオン
塩は、酸の形体を通常１当量の適当な塩基と補助
溶媒中で反応させることにより、容易に製造され
る。代表的な塩基は水酸化ナトリウム、ナトリウ
ムメトキシド、ナトリウムエトキシド、水素化ナ
トリウム、カリウムメトキシド、水酸化マグネシ
ウム、水酸化カルシウム、ベンザチン、コリン、
ジエタノールアミン、エチレンジアミン、メグル
ミン（meglumine）、ベネサミン、ジエチルアミ
ン、ピペラジンおよびトロメタミン
（tromethamine）である。該塩は濃縮乾固又は非
溶媒の添加により単離される。いくつかの場合で
は、塩は該酸の溶媒と、別のカチオン塩（エチル
ヘキサン酸ナトリウム、オレイン酸マグネシウ
ム）の溶媒とを、所望のカチオン塩が沈澱するよ
うな溶媒を使用して混合することにより製造で
き、或いは濃縮および非溶媒の添加により単離で
きる。 本発明の３−アシル化の標準的条件を用いて容
易に製造し得、例えば上記オキサゾリジン−２・
４−ジオン塩（それ自体、或いはトリエチルアミ
ン又はＮ−メチルモルホリンのような第３級アミ
ン１当量の添加によりその場で都合よく生成させ
たもの）と、１当量の適当な酸塩化物又は酸無水
物との反応；又はオキサゾリジン−２・４−ジオ
ンと適当な有機イソシアネートとの、随意に触媒
量の第３級アミン塩基の存在下における反応；に
よつて製造し得る。いずれの場合も、反応はトル
エン、テトラヒドロフラン、又は塩化メチレンの
ような反応不活性溶媒中で実施する。温度は厳密
ではなく、広範囲（例えば０〜150℃）にわたり
得る。アシル化は、側鎖（R1）が第１級又は第２
級アミン官能基を含む場合は、競合する或いは更
に選択的である側鎖（R1）アシル化により複雑と
なるであろうことは、当業者に明らかであろう。
本願の２−アセトアミドフエニルオキサゾリジン
−２・４−ジオンの場合は、５−（２−アミノフ
エニル）−オキサゾリジン−２・４−ジオンを２
−アミノ基において選択的にアセチル化し、そし
て所望により、次に３−アシル基を上記の一般的
方法の一つを用いて導入し得る。 本発明の化合物は非対称であり、従つて二つの
光学活性対掌形で存在し得ることは当業者に明白
であろう。本発明の酸であるラセミ化合物は、有
機アミンと塩を形成する。従つて、これらのラセ
ミ形は一般に、光学活性アミンと偏左右異性塩を
形成する従来の方法により光学活性形に分解で
き、次に選択的結晶により分離できる。その例
は、５−（５−クロル−２−メトキシ）オキサゾ
リジン−２・４−ジオンの（＋）光学的対掌体を
エタノールからＬ−シンコニジン塩として結晶さ
せ、そして対応する（−）光学的対掌体を母液か
ら回収することである。一般に、光学的対掌体の
一つは他のそれより活性が大きいことが見出され
ている。 本発明の化合物の製造に用いられる反応は一般
に、市販のプレートを使用して標準的tlc法によ
り監視できる。適当な溶離剤は、出発物質、生成
物、副生物およびある場合は中間体、を分別する
クロロホルム、酢酸エチル又はヘキサンのような
普通の溶剤又はそれらの適当な組合せである。当
業界で公知のこれらの方法の適用により、以下に
詳述する特定例の操作法、例えば更に適当な反応
時間および温度の選択、の一層の改良が可能とな
り、そして最適工程を選択する助けとなるであろ
う。 本発明のオキサゾリジン−２・４−ジオンは抗
糖尿病剤として臨床医学的用途に容易に適合され
る。この臨床医学的用途に要求される血糖低下活
性は、以下のグルコース耐性テスト法により規定
される。無傷の雄のアルビノ（albino）ラツトは
そのような目的に使用される実験テスト用動物で
ある。テスト用動物を約18〜24時間断食する。ラ
ツトを秤量し、番号を付けそして必要に応いて５
匹又は６匹の群について記録する。次に各動物群
にグルコース（１ｇ/Kg）を腹腔内投与し、そし
て水（対照用）又は化合物（通常0.1〜100mg/Kg
の範囲から選ばれた量）のいずれかを経口投与す
る。血糖量（mg／100ml）を、対照群および治療
した群の両者に関して、尾から採取した血液試料
について３時間にわたつて測定する。対照群およ
び治療した群の等価な０時間血糖量を用いて、
0.5時間、１時間、２時間および３時間後におけ
る血糖低下率％を次のように計算する： 〔対照血糖〕−〔治療済血糖〕／〔対照血糖〕×10
0％ 臨床医学上有効な血糖低下剤は、このテストで
活性を示す。本発明の化合物について測定した血
糖低下活性を第および第表に要約する。これ
らの表は0.5時間および１時間の時点での血糖低
下率％を記録する。血糖低下率が９％又はそれ以
上は、一般にこのテストで統計学的に有意義な血
糖低下活性を意味する。２時間又は３時間の時点
においてのみ有意義な活性を示すそれらの化合物
は、脚注に記載した活性を有する。 本発明のオキサゾリジン−２・４−ジオンは、
人間を含む哺乳動物に経口又は非経口のいずれか
により臨床医学的に投与する。経口投与は更に便
利で起り得る注入の痛みおよび刺激を避けるの
で、好ましい。しかしながら、患者が医薬をのみ
込めないか或いは疾患又はその他の異常により経
口投与後の吸収が損なわれた場合には、薬を非経
口投与することが必須である。いずれの経路によ
つても、投与量は１日につき対象の体重Kg当り約
0.10〜約50mg、好ましくは１日当り約0.10〜約10
mg／Kg（体重）の範囲にあり、１回で又は分割し
た用量で投与する。しかしながら、治療する各対
象に最適の投与量は、治療責任者により決定さ
れ、一般に最初はもつと少ない用量を投与し、そ
の後増量して最も適当な投与量を決定する。これ
は使用する特定化合物および治療する対象により
変化するであろう。
してY1が水素であるか、或いはＹおよびY1の両
者がメトキシである化合物である。驚異的に高い
血糖低下活性の理由から特に好ましいものは、５
−（２−メトキシ−１−ナフチル）オキサゾリジ
ン−２・４−ジオンである。 本発明の化合物は、フローシートに要約され
たように、多様の方法で製造され、該フローシー
トにおいて、 R1は前に定義したR″又はＲであり； R2は低級アルキル（例えばメチル又はエチ
ル）であり； R3は水素、低級アルキル又はフエニルであ
り；そして R4は水素、或いはアセチル又はベンゾイルの
ようなアシルである。 本発明の化合物に特に便利な合成法は、カルボ
キシイミデート(3)を経る方法である。後者の化合
物をホスゲンと、テトラヒドロフランのような不
活性溶媒中で２〜2.3当量の第３級アミン（例え
ばトリエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン）の
存在下にて反応させる。カルボキシイミデートを
酸付加塩（例えば塩酸塩）として導入する場合
は、更に多くの当量の第３級アミンを使用する。
反応温度は厳密でないが、反応の初期段階の間は
低温（例えば−10゜〜10℃）が好ましく、特に中
間体の４−アルコキシオキサゾール−２−オン(4)
を単離するのが望ましい場合には低温が好まし
い。この中間体の単離は、反応混合物を単に蒸発
乾固することにより行われる。より高い温度（例
えば20゜〜150℃）で更に反応させるか水の混合
により、中間体(4)は所望のオキサゾリジン−２・
４−ジオンに変換する。第１級又は第２級アミン
官能基が最終生成物に望ましい場合は、この官能
基は、（例えば接触水添又は酸／金属カツプルに
より）第１級又は第２級アミンに選択的に還元で
きる基を含むオキサゾリジン−２・４−ジオンを
経て導入される。例えば、ニトロ又は置換ヒドロ
キシルアミノ官能基をアミノ官能基のの前駆体と
して使用できる。 カルボキシイミデート(3)は対応するアルデヒド
から下記の順序で都合よく製造される： アルデヒド(11)は標準的工程により（例えば重亜
硫酸塩付加物を経て、それをシアン化物と２相、
即ち水−有機溶媒系、中で反応させる）、シアノ
ヒドリン（13）に変換される。或いは、該アルデ
ヒドをトリメチルシリルカルボニトリルと触媒量
のルイス酸、例えばヨウ化亜鉛、の存在中で反応
させて、トリメチルシリルシアノヒドリン(12)に変
換する。アルデヒドが固体の場合は、反応不活性
溶媒（例えば塩化メチレン、エーテル）が一般に
使用されるが、アルデヒドが液体の場合は任意で
ある。反応の温度は厳密でないが、低温（例えば
０〜５℃）で調合しそして完全な反応を達成する
に必要な数時間又は数日間、室温にて進行させ
る。所望により、トリメチルシリルエーテルを、
２相の強水性酸／有機溶媒系中にて低温（例えば
−10℃）で都合よくシアノヒドリンに加水分解で
きる。 シアノヒドリン（13）又はトリメチルシリルエ
ーテル(12)のいずれかは、（厳密に無水の条件を用
いて）強酸触媒アルコール分解によりカルボキシ
イミド(3)に変換される。便利な方法は、塩化水素
で飽和したアルコール中に単にニトリルを溶解
し、そしてその溶液をカルボキシイミドの生成が
完了するまで放置する方法である。温度は厳密で
ないが、低温（例えば０〜25℃）の方が一般によ
り良い収量となる。 上記合成に必要なアルデヒドは、市販による
か、或いは以下の文献の方法により広く入手でき
る：ソムレー反応〔例えばｏ−トルアルデヒド、
Weygand.“Organic Preparations.”
Interscience、New York、1945年、第156頁；１
−ナフタアルデヒド、Angyal外、Org.Syntheses
30、第67頁（1950年）；２−ナフタアルデヒド、
Badgen、J.Chem.Soc.、第536頁（1941年）〕、ア
リルスルホニルヒドラジドの分解〔例えばｏ−ク
ロルベンズアルデヒド、McCoubreyおよび
Mathieson、J.Chem.Soc.、第701頁（1949年）〕、
ジエム−ジアルデヒドの加水分解〔例えばｏ−フ
ルオルベンズアルデヒド、MarvelおよびHein、
J.Am.Chem.Soc.70、第1896頁（1948年）〕、ジア
ゾニウム基のハロゲンでの置換〔例えばｍ−クロ
ルベンズアルデヒドおよびｍ−ブロムベンズアル
デヒド、BuckおよびIde、Org.Syntheses 、
第130頁（1943年）〕、第１級アルコールの酸化
〔例えば１−ナフタアルデヒド、West、J.Am.
Chem.Soc.44、第2658頁（1922年）〕、ローゼンム
ント還元〔例えば、２−ナフタアルデヒド、
HershberyおよびCason.Org.Syntheses 21、第
84頁（1941年）〕、ニトリルのステフエン還元〔例
えば、ｍ−トルアルデヒド、Bowenおよび
Wilkinson、J.Chem.Soc.、第750頁（1950年）〕、
グリニヤール試薬とオルトギ酸エステル又はエト
キシメチレンアニリンとの反応〔例えば、２−ナ
フタアルデヒドおよびｏ−トルアルデヒド、
Sah、Rec.trav.Chim.59、第1024頁（1940年）〕、
又はヒドロキシアルデヒドのアルキル化〔例え
ば、ｏ−エトキシベンズアルデヒド、Icke外、
Org.Syntheses 29、第63頁（1949年）〕。その他
の方法は以下に詳述する製造法に記載する。 第１級又は第２級アミン官能基を欠く本発明の
オキサゾリジン−２・４−ジオンに適した別の前
駆体は、アルフア−ヒドロキシアミド(5)である。
後者の化合物は、炭酸カリウムのような塩基性触
媒の存在中、アルキルクロルギ酸塩との反応によ
るか、或いはナトリウムメトキシド又はカリウム
tert−ブトキシドのような更に強塩基性の触媒の
存在中でジアルキルカルボネートとの反応によ
り、所望のオキサゾリジン−２・４−ジオン(1)に
変換される。アルコールは一般に後者の反応に適
した溶媒であり、ジアルキルカーボネートおよび
使用する塩基の両者の１〜３当量、好ましくは
各々の２〜３当量、にて用いられる。最終生成物
に第１級又は第２級アミン官能基を望む場合は、
この官能基は上記のように適当な前駆体を含むオ
キサゾリジン−２・４−ジオンにより導入され
る。 必要なアルフア−ヒドロキシアミドは、シアノ
ヒドリン（13）又はアルフア−ヒドロキシ酸又は
エステル(6)から都合よく製造される： シアノヒドリン（13）の加水分解に便利な条件
は、該シアノヒドリンを過剰の濃塩酸と共にギ酸
中で処理することである。０〜75℃の温度範囲が
一般に申し分なく、この媒体中での個々のアミド
の安定性に依存する。所望により、(5)の中間ギ酸
エステルをこれらの条件下で単離できる。酸への
過度の加水分解は、以下に詳述するように、反応
の注意深い（tlc）監視により避けることができ
る。エステル(6)のアミノシリスに便利な条件は、
単にエステルを熱い濃水酸化アンモニウム中で熱
することである。 アルフア−ヒドロキシエステル(6)自体もまた、
所望のオキサゾリジン−２・４−ジオンの中間前
駆体として使用できる。該エステルを尿素（フエ
ニル尿素又は１−アセチル−３−メチル尿素のよ
うなある種の置換尿素の一つ）で、アルコール中
の塩基性触媒、例えばナトリウムエトキシド（１
当量が適当）、の存在下で50〜110℃の温度で処理
する。この目的に使用されるエステルは決して簡
単な低級アルキルエステルに限定されるものでは
なく、広範のエステル、例えばフエニル、ベンジ
ル等、のいずれかであることができる。更に、該
エステルは１・３−ジオキソラン−４−オン、例
えば で置換しそして該尿素はウレタンで置換すること
ができる。 所望のオキサゾリジン−２・４−ジオンの合成
に適した二つの他の前駆体は、チオ化合物(7)およ
び(8)である。２−チオキソ化合物(7)は酸化性条件
下、例えば通常過剰の第２水銀イオン、臭素又は
塩素水溶液、又は過酸化水素溶液、および低級ア
ルコールのような補助溶剤の存在下で、所望のオ
キサゾリジン−２・４−ジオンに変換される。反
応温度は厳密でないが、25〜100℃の温度範囲が
一般に申し分ない。R1がアミンの官能基を有す
る場合、他の方法が好ましい；チツ素における競
合酸化が収量を減じそして所望の生成物の単離を
複雑にするからである。オキサゾリジン−２・４
−ジオンはアルキルチオ化合物(8)から、単なる酸
又は塩基触媒加水分解により得られる。好ましい
条件は、０〜50℃の温度範囲にある塩酸水溶液で
ある。 前駆体２−チオキソ化合物(7)は対応するアルデ
ヒド(11)から製造され、一般に水性酸性媒体中で０
〜70℃にてチオシアン酸塩（１〜1.1当量）およ
びシアン化物（１〜1.2当量）の作用により、
LindbergおよびRedersonの方法に従つて行われ
るが、該方法による５−（２−チエニル）−２−チ
オキサゾリジン−４−オンの製造が報告されてい
る〔Acta Pharm.Suecica ５(1)、第15〜22頁
（1968年）；Chem.Abstr.69、52050k〕。前駆体２
−アルキルチオ化合物(8)は２−チオキソ化合物(7)
のアルキル化により製造でき、例えばアルキルハ
ライド又はジアルキル硫酸エステルを用いて、好
ましくは少なくとも２当量のアルコキシドのよう
な塩基の存在下でアルカノールのような反応不活
性溶媒中でで製造される。その３−アルキル誘導
体はこの反応の副生物であり得る。 更に前駆体として適当なものは、好ましくは酸
性水溶液条件下にて、オキサゾリジン−２・４−
ジオンに容易に加水分解される２−イミノ−オキ
サゾリジン−４−オン誘導体(9)である。必要は２
−イミノオキサゾリジン−４−オンは、ナトリウ
ムアルコキシドのような強塩基１当量の存在中で
のアルフア−ヒドロキシエステル(6)とグアニジン
又はチオ尿素との縮合、２−アルコキシ化合物
（４と異性体）又は２−チオアルキル化合物(8)の
アンモノリシス、適当なアルフア−ハロゲンウレ
イド（R1CHZCONHCONHR3、ここでＺは塩素
又は臭素のようなハロゲンである）のアルカリ誘
導環化、又は適当なアルキルアルフア−ハロアセ
テート（R1CHZCOOR2）と尿素又は置換尿素
（R3NHCONH2）との縮合、により得られる。 ４−アルコキシ誘導体(4)のアンモノリシスによ
り４−イミノ誘導体（９と異性体）が生成する。
後者の化合物もまたオキサゾリジン−２・４−ジ
オンに容易に加水分解する。４−アルコキシ誘導
体自体もまた、所望のオキサゾリジン−２・４−
ジオンの銀塩から製造される。 更に本発明のオキサゾリジン−２・４−ジオン
の前駆体として非常に有用なものは、ジアルル酸
およびアシルジアルル酸(10)である。これらは緩や
かな塩基性条件下で、所望のオキサゾリジン−
２・４−ジオンに容易に変換する。前駆体ジアル
ル酸(10)の製造に適した方法をフローシートに示
すが、ここで置換基R1、R2およびR4は前に定義
した通りであり、そしてＭはLi、MgCl、MgBr、
MgI又はその他の適当な金属である。 本発明のオキサゾリジン−２・４−ジオンの前
駆体として適当なジアルル酸の一般的製造法は、
マロン酸エステル誘導体（14）からの方法で、尿
素との塩基触媒縮合およびヒドロキシ又はアルコ
キシ化合物への酸化の２段階を含む。第１段階が
酸化の場合、中間体はいわゆるタルトロン酸誘導
体（15）であり、一方第１段階が縮合の場合、中
間体はいわゆるバルビツール酸（16）である。
R1がアミン機能を含む場合（例えば２−アミノ
フエノール）、第１段階として酸化を、起り得る
イオウ酸化の併発を阻止するように行うのが好ま
しい。縮合が第２段階の場合、ジアルル酸は通常
少なくとも純粋な形体では単離されず、そして塩
基性条件下の縮合において、更にオキサゾリジン
−２・４−ジオンに変換される。 上記合成に必要な置換マロン酸エステルは、市
販されていない場合は、文献の方法、例えばアル
フア−シアノエステルのアルコール分解
〔Steele、J.Am、Chem.Soc.53、286頁（1931
年）参照〕、エステルのカルボアルコキシ化
〔HorningおよびFinelli、Org、Syntheses 30、
43頁（1950年）参照〕およびジアルキル蓚酸エス
テルとカルボン酸エステルとの縮合により得られ
たアルフア−ケトエステルの脱カルボニル
〔RecchstcinおよびMorsman、Helv.Chim.Acta
17、1123頁（1934年）；BlickeおよびZienty、J.
Am.Chem.Soc.63、2946頁（1941年）〕により得
られる。 適当なジアルル酸中間体のより一般的でない製
造法は、電子に富むヘテロアリル／アリル化合
物、例えば（C1〜C2）−アルコキシベンゼン又は
メトキシナフタレン、をアロキサン水化物と反応
させる方法である。パラ位が空いている場合は反
応はパラ位で起き、そうでない場合はオルト位で
起る。例えば あるジアルル酸中間体の製造に更に別の方法が
利用できる。この方法は、適当な出発物質が容易
に入手可能な場合に好ましく、アロキサン（好ま
しくは無水形）と適当な有機金属誘導体（例えば
有機リチウム、グリニヤード試薬）との反応を包
含する。例えば この方法を、R1が有機金属反応と両立性でな
い置換基を有するオキサゾリジン−２・４−ジオ
ンの製造に用いる場合、保護手段が必要であり、
例えばアシル基はそのエチレン系ケタールとして
保護される。R1がニトロ又はアミノのような基
を有する場合のような他の事例においては、この
方法は一般に有用でない。 アロキサンを経て進行する後者の合成法に必要
なベンゼン／ナフタレン誘導体は、商業上入手可
能であるか或いは文献の方法による。 本発明のある置換オキサゾリジン−２・４−ジ
オンの更に別の製造法は、ある５−（ハロアリ
ル）オキサゾリジン−２・４−ジオンのハロゲン
を置換する方法である。例えば； （式中、Oxは５−置換オキサゾリジン−２・４−
ジオン環系の略記である）。これは、80〜170℃の
温度範囲にてジメチルスルホキシド／メタノール
中の２当量のメトキシドの作用により行われる。
カリウムtert−ブトキシド、水素化ナトリウム、
ナトリウム又は他の同様の強塩基でメトキシドを
置換できる。同様にして 後者の場合、メタノールの代りにメチルメルカ
プタンで置換する。他の手段を使用でき、そして
他の基はハロゲンの置換により導入される。例え
ば 後者の反応は、ジメチルホルムアミドのような
溶媒中、125〜175℃の温度範囲、都合よくは該溶
媒の還流温度、にてシアン化第１銅の作用により
行われる。 本発明のオキサゾリジン−２・４−ジオンの好
ましい製造法は、出発物質の入手しやすさ、収
率、目的生成物からの望ましくない不純物の除去
能力、最終生成物に含まれる置換基の化学的性質
等の要因に依存して、一つの所定値のR1と他の
R1とで変ることは、当業者に明白であろう。 本発明の化合物の薬学的に許容されるカチオン
塩は、酸の形体を通常１当量の適当な塩基と補助
溶媒中で反応させることにより、容易に製造され
る。代表的な塩基は水酸化ナトリウム、ナトリウ
ムメトキシド、ナトリウムエトキシド、水素化ナ
トリウム、カリウムメトキシド、水酸化マグネシ
ウム、水酸化カルシウム、ベンザチン、コリン、
ジエタノールアミン、エチレンジアミン、メグル
ミン（meglumine）、ベネサミン、ジエチルアミ
ン、ピペラジンおよびトロメタミン
（tromethamine）である。該塩は濃縮乾固又は非
溶媒の添加により単離される。いくつかの場合で
は、塩は該酸の溶媒と、別のカチオン塩（エチル
ヘキサン酸ナトリウム、オレイン酸マグネシウ
ム）の溶媒とを、所望のカチオン塩が沈澱するよ
うな溶媒を使用して混合することにより製造で
き、或いは濃縮および非溶媒の添加により単離で
きる。 本発明の３−アシル化の標準的条件を用いて容
易に製造し得、例えば上記オキサゾリジン−２・
４−ジオン塩（それ自体、或いはトリエチルアミ
ン又はＮ−メチルモルホリンのような第３級アミ
ン１当量の添加によりその場で都合よく生成させ
たもの）と、１当量の適当な酸塩化物又は酸無水
物との反応；又はオキサゾリジン−２・４−ジオ
ンと適当な有機イソシアネートとの、随意に触媒
量の第３級アミン塩基の存在下における反応；に
よつて製造し得る。いずれの場合も、反応はトル
エン、テトラヒドロフラン、又は塩化メチレンの
ような反応不活性溶媒中で実施する。温度は厳密
ではなく、広範囲（例えば０〜150℃）にわたり
得る。アシル化は、側鎖（R1）が第１級又は第２
級アミン官能基を含む場合は、競合する或いは更
に選択的である側鎖（R1）アシル化により複雑と
なるであろうことは、当業者に明らかであろう。
本願の２−アセトアミドフエニルオキサゾリジン
−２・４−ジオンの場合は、５−（２−アミノフ
エニル）−オキサゾリジン−２・４−ジオンを２
−アミノ基において選択的にアセチル化し、そし
て所望により、次に３−アシル基を上記の一般的
方法の一つを用いて導入し得る。 本発明の化合物は非対称であり、従つて二つの
光学活性対掌形で存在し得ることは当業者に明白
であろう。本発明の酸であるラセミ化合物は、有
機アミンと塩を形成する。従つて、これらのラセ
ミ形は一般に、光学活性アミンと偏左右異性塩を
形成する従来の方法により光学活性形に分解で
き、次に選択的結晶により分離できる。その例
は、５−（５−クロル−２−メトキシ）オキサゾ
リジン−２・４−ジオンの（＋）光学的対掌体を
エタノールからＬ−シンコニジン塩として結晶さ
せ、そして対応する（−）光学的対掌体を母液か
ら回収することである。一般に、光学的対掌体の
一つは他のそれより活性が大きいことが見出され
ている。 本発明の化合物の製造に用いられる反応は一般
に、市販のプレートを使用して標準的tlc法によ
り監視できる。適当な溶離剤は、出発物質、生成
物、副生物およびある場合は中間体、を分別する
クロロホルム、酢酸エチル又はヘキサンのような
普通の溶剤又はそれらの適当な組合せである。当
業界で公知のこれらの方法の適用により、以下に
詳述する特定例の操作法、例えば更に適当な反応
時間および温度の選択、の一層の改良が可能とな
り、そして最適工程を選択する助けとなるであろ
う。 本発明のオキサゾリジン−２・４−ジオンは抗
糖尿病剤として臨床医学的用途に容易に適合され
る。この臨床医学的用途に要求される血糖低下活
性は、以下のグルコース耐性テスト法により規定
される。無傷の雄のアルビノ（albino）ラツトは
そのような目的に使用される実験テスト用動物で
ある。テスト用動物を約18〜24時間断食する。ラ
ツトを秤量し、番号を付けそして必要に応いて５
匹又は６匹の群について記録する。次に各動物群
にグルコース（１ｇ/Kg）を腹腔内投与し、そし
て水（対照用）又は化合物（通常0.1〜100mg/Kg
の範囲から選ばれた量）のいずれかを経口投与す
る。血糖量（mg／100ml）を、対照群および治療
した群の両者に関して、尾から採取した血液試料
について３時間にわたつて測定する。対照群およ
び治療した群の等価な０時間血糖量を用いて、
0.5時間、１時間、２時間および３時間後におけ
る血糖低下率％を次のように計算する： 〔対照血糖〕−〔治療済血糖〕／〔対照血糖〕×10
0％ 臨床医学上有効な血糖低下剤は、このテストで
活性を示す。本発明の化合物について測定した血
糖低下活性を第および第表に要約する。これ
らの表は0.5時間および１時間の時点での血糖低
下率％を記録する。血糖低下率が９％又はそれ以
上は、一般にこのテストで統計学的に有意義な血
糖低下活性を意味する。２時間又は３時間の時点
においてのみ有意義な活性を示すそれらの化合物
は、脚注に記載した活性を有する。 本発明のオキサゾリジン−２・４−ジオンは、
人間を含む哺乳動物に経口又は非経口のいずれか
により臨床医学的に投与する。経口投与は更に便
利で起り得る注入の痛みおよび刺激を避けるの
で、好ましい。しかしながら、患者が医薬をのみ
込めないか或いは疾患又はその他の異常により経
口投与後の吸収が損なわれた場合には、薬を非経
口投与することが必須である。いずれの経路によ
つても、投与量は１日につき対象の体重Kg当り約
0.10〜約50mg、好ましくは１日当り約0.10〜約10
mg／Kg（体重）の範囲にあり、１回で又は分割し
た用量で投与する。しかしながら、治療する各対
象に最適の投与量は、治療責任者により決定さ
れ、一般に最初はもつと少ない用量を投与し、そ
の後増量して最も適当な投与量を決定する。これ
は使用する特定化合物および治療する対象により
変化するであろう。
【表】
【表】
【表】
０−５℃で、エタノール（250ml）を塩化水素
で飽和させ、２−（２−メトキシフエニル）−２−
トリメチルシリルエタンニトリル（20ｇ）を、温
度10℃以下に保ちながら加えた。反応を16時間５
℃に保持した。反応混合物を蒸発させ、残留物を
エーテル研和して、１−ヒドロキシ−１−（２−
メトキシフエニル）メタンカルボキシイミノ酸エ
チル塩酸塩〔18.6ｇ、89％；融点122−124℃（分
解）；ｍ／e209〕を得た。 実施例 １ ５−（２−メトキシフエニル）オキサゾリジン
−２・４−ジオン １−ヒドロキシ−１−（２−メトキシフエニ
ル）メタンカルボキシイミノ酸エチル塩酸塩（18
ｇ、0.073モル）をテトラヒドロフラン500mlに懸
濁させ、０−５℃に冷却し、そしてトリエチルア
ミン（23.6ｇ、0.234モル）を加えた。かくはん
した反応混合物をホスゲンで30分間潅流させた。
０−５℃でのかくはんを１時間続けた。反応混合
物を砕いた氷１上にゆつくり注ぎ、生成物を３
部クロロホルム中に抽出した。合わせたクロロホ
ルム抽出物をブラインで洗浄し、無水硫酸マグネ
シウム上で乾燥させ、過し、蒸発させて固体と
した。残留物をトルエンから再結晶させて、５−
（２−メトキシフエニル）オキサゾリジン−２・
４−ジオン（6.4ｇ、42％；融点175−177℃；
ｍ／e207）を得た。トルエン母液から第二収獲物
（3.7ｇ、2.4％；融点175−177℃）を得た。 分析 C10H9O4Nとしての 計算値：Ｃ、57.97；Ｈ、4.38；Ｎ、6.76 実測値：Ｃ、57.86；Ｈ、4.27；Ｎ、6.65 参考例 ３ ２−（２−エトキシフエニル）−２−トリメチル
シロキシエタンニトリル 参考例１の工程によつて、２−エトキシベンズ
アルデヒド（25ｇ、0.166モル）を、油である２
−（２−エトキシフエニル）−２−トリメチルシロ
キシエタンニトリル〔40.6ｇ；ir（CH2Cl2）
1594、1481、1073cm-1m／e249〕に変えた。 参考例 ４ １−ヒドロキシ−１−（２−エトキシフエニ
ル）メタンカルボキシイミノ酸エチル塩酸塩 参考例２の工程によつて、２−（２−エトキシ
フエニル）−２−トリメチルシロキシエタンニト
リル（40ｇ）を、１−ヒドロキシ−１−（２−エ
トキシフエニル）メタンカルボキシイミノ酸エチ
ル塩酸塩〔31.4ｇ、75％融点112−114℃（分
解）；ｍ／e223〕に変えた。 実施例 ２ ５−（２−エトキシフエニル）オキサゾリジン
−２・４−ジオン 実施例１の工程に従つて、１−ヒドロキシ−１
−（２−エトキシフエニル）メタンカルボキシイ
ミノ酸エチル塩酸塩（20ｇ）をホスゲンと反応さ
せた。生成物を単離するために、反応混合物を蒸
発乾固させ、固体残留物を水500mlとクロロホル
ム500mlとの間に分配させた。水性相を新しいク
ロロホルム２部で洗浄した。合わせたクロロホル
ム相と洗浄物を無水硫酸マグネシウム上で乾燥さ
せ、過し、蒸発させて固体とし、そしてトルエ
ンから再結晶させると、５−（２−エトキシフエ
ニル）オキサゾリジン−２・４−ジオン（11.9
ｇ、70％；融点165−167℃、ｍ／e221）が得られ
た。 分析 C11H11O4Nとしての 計算値：Ｃ、59.72；Ｈ、5.01；Ｎ、6.33 実測値：Ｃ、59.79；Ｈ、5.11；Ｎ、6.35 参考例 ５ ２−（２−フルオロフエニル）−２−トリメチル
シロキシエタンニトリル 反応時間を16時間にすることを除いて、参考例
１の工程を用いて、ヨウ化亜鉛（300mg）の存在
において、塩化メチレン50ml中の２−フルオロベ
ンズアルデヒド（10ｇ、0.081モル）をトリメチ
ルシリルカルボニトリル（9.6ｇ、0.097モル）と
反応させて、２−（２−フルオロフエニル）−２−
トリメチルシロキシエタンニトリルを油〔16.1
ｇ、89％；ｍ／e223；ir（CH2Cl2）1709、1621、
1600、1176cm-1〕として得た。 参考例 ６ １−（２−フルオロフエニル）−１−ヒドロキシ
メタンカルボキシイミノ酸エチル塩酸塩 参考例２の工程によつて、エタノール性塩化水
素400ml中の２−（２−フルオロフエニル）−２−
トリメチルシロキシエタンニトリル（16ｇ）を、
１−（２−フルオロフエニル）−１−ヒドロキシメ
タンカルボキシイミノ酸エチル塩酸塩（14.9ｇ、
89％；融点129−131℃（分解）〕に変えた。 分析 C10H12O2NF・HClとしての 計算値：Ｃ、51.40；Ｈ、5.61；Ｎ、6.00 実測値：Ｃ、51.22；Ｈ、5.27；Ｎ、6.16 実施例 ３ ５−（２−フルオロフエニル）オキサゾリジン
−２・４−ジオン ホスゲン潅流段階に続いて室温での反応時間を
２時間とすることを除き、実施例１の工程によつ
て、テトラヒドロフラン500ml中の１−（２−フル
オロフエニル）−１−ヒドロキシメタンカルボキ
シイミノ酸エチル塩酸塩（14.5ｇ、0.062モル）
を、トルエン再結晶された５−（２−フルオロフ
エニル）オキサゾリジン−２・４−ジオン（7.32
ｇ、60％；融点129−131℃）に変えた。 分析 C9H6O3NFとしての 計算値：Ｃ、55.38；Ｈ、3.10；Ｎ、7.18 実測値：Ｃ、55.25；Ｈ、3.23；Ｎ、7.15 参考例 ７ ２−（５−クロロ−２−メトキシフエニル）−２
−トリメチルシロキシエタンニトリル 参考例５の工程によつて、塩化メチレン100ml
中の５−クロロ−２−メトキシ−ベンズアルデヒ
ド（６ｇ、35ミリモル）を、塩化亜鉛200mgの存
在でトリメチルシリルカルボニトリル（4.16ｇ、
42ミリモル）と反応させた。この反応物を単離順
序の直前に50mlの塩化メチレンで希釈し、単離す
ると、２−（５−クロロ−２−メトキシフエニ
ル）−２−トリメチルシロキシエタンニトリルが
油〔9.1ｇ、97％；ｍ／e271／269、ir（CH2Cl2）
1613、1493、1105cm-1〕として生成された。 参考例 ８ １−（５−クロロ−２−メトキシ）−１−ヒドロ
キシメタンカルボキシイミノ酸エチル 方法Ａ 参考例２の工程によつて、飽和エタノール性塩
化水素250ml中の２−（５−クロロ−２−メトキシ
フエニル）−２−トリメチルシロキシエタンニト
リル（９ｇ）を、固体の１−（５−クロロ−２−
メトキシ）−１−ヒドロキシメタンカルボキシイ
ミノ酸エチル塩酸塩に変えた。塩酸塩を、塩化メ
チレンおよび飽和重炭酸ナトリウムの間に分配さ
せることによつて、遊離の塩基に変えた。塩化メ
チレン層を追加の重炭酸塩で二回洗浄した後ブラ
インで洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥さ
せ、過し、蒸発させて、遊離塩基生成物を粘稠
な油として得た。〔5.62ｇ、70％ｍ／e245／243；
ir（KBr）1672、1493cm-1〕。 方法Ｂ エタノール（100ml）を氷−水浴中で冷却し、
塩化水素を１分間潅流した。２−（５−クロロ−
２−メトキシ）−２−トリメチルシロキシエタン
ニトリル（４ｇ）を、冷たいエタノール性塩化水
素中にスラリー化させた。四塩化炭素（50ml）を
加えてこのニトリルを可溶性にし、冷混合物を２
分間かくはんし、濃縮乾燥させると、５−クロロ
−２−メトキシベンズアルデヒド シアノヒドリ
ン（2.58ｇ、融点71−74℃、ｍ／e199／197）が
得られた。クロロホルム／ヘキサンから再結晶さ
せて、精製されたシアノシドリン（融点72−74
℃）を得た。 ５−クロロ−２−メトキシベンズアルデヒド
シアノヒドリン（200mg）を、０−５℃で飽和エ
タノール性塩化水素100mlに溶解させ、そして溶
液を４時間０℃に保つた。反応混合物を蒸発させ
て、粗生成物を得た。エタノール／エーテルから
再結晶させて、精製された１−（５−クロロ−２
−メトキシフエニル）−１−ヒドロキシメタンカ
ルボキシイミノ酸エチル塩酸塩〔256mg、91％；
融点142−144℃（分離）、ｍ／e245／243〕を得
た。 実施例 ４ ５−（５−クロロ−２−メトキシフエニル）オ
キサゾリジン−２・４−ジオン 方法Ａ トリエチルアミン２当量のみを用い、氷上での
反応停止に続いて生成物を塩化メチレン中に抽出
することを除いて、実施例３の工程によつて、テ
トラヒドロフラン250ml中の１−（５−クロロ−２
−メトキシフエニル）−１−ヒドロキシメタンカ
ルボキシイミノ酸エチル（5.5ｇ、0.023モル）
を、トルエン再結晶された５−（５−クロロ−２
−メトキシフエニル）オキサゾリジン−２・４−
ジオン（3.81ｇ、69％；融点178−180℃；ｍ／
e243／241）に変えた。 分析 C10H8O4NClとしての 計算値：Ｃ、49.70；Ｈ、3.34；Ｎ、5.80 実測値：Ｃ、50.05；Ｈ、3.46；Ｎ、5.82 方法Ｂ １−（５−クロロ−２−メトキシフエニル）−１
−ヒドロキシメタンカルボキシイミノ酸エチル塩
酸塩（14.2ｇ、0.05モル）を350mlのテトラヒド
ロフランに懸濁させ、氷浴中で冷却した。トリエ
チルアミン（16.2ｇ、0.16モル）を加え、冷たい
反応混合物にホスゲンを２時間潅流すると、その
ときtle（１：１酢酸エチル：クロロホルム）
は、中間体である５−（５−クロロ−２−メトキ
シフエニル）−４−エトキシ−２−オキサゾロン
の存在のみを示した。アリコートの蒸発乾燥およ
び酢酸エチルと水の間の分配によつて、この中間
体を単離した。酢酸エチル層を飽和重炭酸ナトリ
ウムで洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥さ
せ、蒸発させて、中間体（ｍ／e271／269）を得
た。ホスゲン潅流を１時間続ける間に反応混合物
を室温まであたため、室温で16時間かくはんし
た。この反応混合物を砕氷１上にゆつくり注
ぎ、250mlの塩化メチレンで３度抽出した。合わ
せた抽出物をブラインで洗浄し、無水硫酸マグネ
シウム上で乾燥させ、過し、蒸発させて、生成
物（14.7ｇ）を得た。いくつかのアリコートを、
酢酸エチル／トルエンおよびアセトン／ヘキサン
から様々に再結晶させた。大量の生成物（14.2
ｇ）を水80ml／1N水酸化ナトリウム64ml中に溶
解させ、トルエン（140ml１部および50ml２部）
で抽出し、活性炭で処理し、過し、そして迅速
にかくはんしている3N塩酸100ml中に注ぐことに
よつて再沈でんさせた。この工程によつて、精製
された５−（５−クロロ−２−メトキシフエニ
ル）オキサゾリジン−２・４−ジオン（10.4ｇ、
86％；融点178.5−180.5℃）が得られた。 参考例 ９ ２−（５−フルオロ−２−メトキシフエニル）−
２−トリメチルシロキシエタンニトリル 室温で反応時間が４日であることを除き、参考
例１の工程によつて、触媒量のヨウ化亜鉛の存在
例において、塩化メチレン50ml中の５−フルオロ
−２−メトキシベンズアルデヒド（9.5ｇ、0.062
モル）を、トリメチルシリルカルボニトリル
（7.3ｇ、0.074モル）と反応させて、２−（５−フ
ルオロ−２−メトキシフエニル）−２−トリメチ
ルシロキシエタンニトリル〔12.5ｇ、79％；油
ｍ／e253；ir（CH2Cl2）1504、1200cm-1〕を生成
させた。 参考例 10 １−（５−フルオロ−２−メトキシフエニル）−
１−ヒドロキシメタンカルボキシイミノ酸エチ
ル塩酸塩 反応時間が０℃で２時間だけであることを除い
て、参考例２の工程によつて、エタノール性塩化
水素300ml中の２−（５−フルオロ−２−メトキシ
フエニル）−２−トリメチルシロキシエタンニト
リル（12.4ｇ）を、１−（５−フルオロ−２−メ
トキシフエニル）１−ヒドロキシメタンカルボキ
シイミノ酸エチル〔9.9ｇ、77％；融点135−137
℃（分解）〕に変えた。 分析 C11H14O3NF・HClとしての 計算値：Ｃ、50.10；Ｈ、5.73；Ｎ、5.31 実測値：Ｃ、49.88；Ｈ、5.73；Ｎ、5.55 実施例 ５ ５−（５−フルオロ−２−メトキシフエニル）
オキサゾリジン−２・４−ジオン 実施例３の工程によつて、テトラヒドロフラン
500ml中の１−（５−フルオロ−２−メトキシフエ
ニル）−１−ヒドロキシメタンカルボキシイミノ
酸エチル塩酸塩（9.9ｇ）を、トルエン再結晶さ
れた５−（５−フルオロ−２−メトキシフエニ
ル）オキサゾリジン−２・４−ジオン（5.12ｇ、
60％；融点186−188℃；ｍ／e225）に変えた。 分析 C10H8O4NFとしての 計算値：Ｃ、53.34；Ｈ、3.58；Ｎ、6.22 実測値：Ｃ、53.33；Ｈ、3.63；Ｎ、6.12 参考例 11 ２−（２−クロロフエニル）−２−トリメチルシ
ロキシエタンニトリル ２−クロロベンズアルデヒド（15ｇ、0.107モ
ル）を氷浴中で冷却した。かくはんしながら、ヨ
ウ化亜鉛（500mg）を加え、続いてトリメチルシ
リルカルボニトリル（12.7ｇ、0.128モル）を滴
加した。この混合物を室温で16時間かくはんし、
塩化メチレンで希釈し、飽和重炭酸ナトリウム３
部で洗浄した後、ブラインで洗浄し、無水硫酸マ
グネウム上で乾燥させ、濃縮して、２−（２−ク
ロロフエニル）−２−トリメチルシロキシエタン
ニトリルを油〔24.1ｇ、94％；ir（CH2Cl2）
1587、1464、1045cm-1〕として得た。 参考例 12 １−（２−クロロフエニル）−１−ヒドロキシメ
タンカルボキシイミノ酸エチル塩酸塩 参考例２の工程によつて飽和エタノール性塩化
水素375中の２−（２−クロロフエニル）−２−
トリメチルシロキシエタンニトリル（15ｇ）を、
１−（２−クロロフエニル）−１−ヒドロキシメタ
ンカルボキシイミノ酸エチル塩酸塩〔13.4ｇ、85
％；融点127−129℃（分解）；ir（KBr）3125、
3003、2899、1653、1531cm-1〕に変えた。 実施例 ６ ５−（２−クロロフエニル）オキサゾリジン−
２・４−ジオン １−（２−クロロフエニル）−１−ヒドロキシメ
タンカルボキシイミノ酸エチル塩酸塩（13ｇ、52
ミリモル）を350mlのテトラヒドロフランと合わ
せて、氷−水浴中で冷却した。トリエチルアミン
（16.77ｇ、0.166モル）を加え、かくはんした混
合物を０℃で45分間、ホスゲンで潅流した。同じ
温度でさらに１時間後、反応混合物を砂氷１上
にゆつくり注ぎ、実施例１に従つて単離およびト
ルエンからの再結晶を行なうと、５−（２−クロ
ロフエニル）オキサゾリジン−２・４−ジオン
（7.43ｇ、68％；融点106−108℃）が得られた。 分析 C9H6O3NClとしての 計算値：Ｃ、51.08；Ｈ、2.86；Ｎ、6.62 実測値：Ｃ、50.73；Ｈ、2.93；Ｎ、6.61 参考例 13 ２−（３−クロロフエニル）−２−トリメチルシ
ロキシエタンニトリル 参考例11の工程に従つて、３−クロロベンズア
ルデヒド（25ｇ、0.178モル）を、ヨウ化亜鉛
（500mg）の存在下でトリメチルシリルカルボニト
リル（21.2ｇ、0.214モル）と反応させて、２−
（３−クロロフエニル）−２−トリメチルシロキシ
エタンニトリルを油〔39.2ｇ、92％；ir
（CH2Cl2）1592、1570、1468、1183cm-1〕として
得た。 参考例 14 １−（３−クロロフエニル）−１−ヒドロキシメ
タンカルボキシイミノ酸エチル塩酸塩 参考例２の工程によつて、飽和エタノール性塩
化水素250ml中の２−（３−クロロフエニル）−２
−トリメチルシロキシエタンニトリル（10ｇ）
を、１−（３−クロロフエニル）−１−ヒドロキシ
メタンカルボキシイミノ酸エチル塩酸塩〔9.1
ｇ、87％；融点117−120℃（分解）；ir（KBr）
3106、2817、1773、1639cm-1〕に変えた。 実施例 ７ ５−（３−クロロフエニル）オキサゾリジン−
２・４−ジオン 実施例１の工程によつて、テトラヒドロフラン
250ml中の１−（３−クロロフエニル）−１−ヒド
ロキシメタンカルボキシイミノ酸エチル塩酸塩
（９ｇ、38モル）を、トルエン再結晶された５−
（３−クロロフエニル）オキサゾリジン−２・４
−ジオン（4.5ｇ、56％、融点142−144℃）に変
えた。 分析 C9H6O3NClとしての計 計算値：Ｃ、51.08；Ｈ、2.86；Ｎ、6.62 実測値：Ｃ、51.24；Ｈ、2.98；Ｎ、6.76 参考例 15 ２−（２−メトキシ−５−ニトロフエニル）−２
−トリメチルシロキシエタンニトリル ２−メトキシ−５−ニトロベンズアルデヒド
（3.4ｇ、0.019モル）を、塩化メチレン125mlに溶
解させた。ヨウ化亜鉛（50mg）、それからトリメ
チルシリルカルボニトリルを加え、混合物を室温
で２時間かくはんした。この反応混合物を、飽和
重炭酸ナトリウム２部、続いてブライン１部で洗
浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、過
し、そして濃縮乾燥させて、２−（２−メトキシ
−５−ニトロフエニル）−２−トリメチルシロキ
シエタンニトリル〔5.0ｇ、94％；融点108−111
℃、ｍ／e280；ir（KBr）1610、1592、1511、
1342、1269cm-1〕を得た。 参考例 16 １−ヒドロキシ−１−（２−メトキシ−５−ニ
トロフエニル）メタンカルボキシイミノ酸エチ
ル塩酸塩 ０℃で反応時間を１時間として、参考例２の方
法によつて、飽和エタノール性塩化水素150ml中
の２−（２−メトキシ−５−ニトロフエニル）−２
−トリメチルシロキシエタンニトリル（５ｇ）
を、１−ヒドロキシ−１−（２−メトキシ−５−
ニトロフエニル）メタンカルボキシイミノ酸エチ
ル塩酸塩〔4.69ｇ、89％；融点158−161℃（分
解）；ｍ／e254；ir（KBr）3077、2841、1639、
1592、1515、1313cm-1〕に変えた。 実施例 ８ ５−（２−メトキシ−５−ニトロフエニル）オ
キサゾリジン−２・４−ジオン 実施例１の方法によつて、テトラヒドロフラン
400ml中の１−ヒドロキシ−１−（２−メトキシ−
５−ニトロフエニル）メタンカルボキシイミノ酸
エチル塩酸塩（4.5ｇ、0.015モル）を粗生成物に
変えた。エタノールから再結晶させると、精製さ
れた５−（２−メトキシ−５−ニトロフエニル）
オキサゾリジン−２・４−ジオン〔2.3ｇ、60
％；融点205−207℃、ｍ／e252〕が得られた。 分析 C10H8O6N2としての 計算値：Ｃ、47.62；Ｈ、3.20；Ｎ、11.11 実測値：Ｃ、47.51；Ｈ、3.19；Ｎ、11.06 参考例 17 ２−（３−フルオロフエニル）−２−トリメチル
シロキシエタンニトリル ３−フルオロベンズアルデヒド（10ｇ、0.081
モル）を50mlのエーテルに溶解させ、氷−水浴中
で冷却した。ヨウ化亜鉛（300mg）を加え、その
後トリメチルシリルカルボニトリル（9.6ｇ、
0.097モル）を滴加した。反応物を室温で16時間
かくはんし、200mlのエーテルで希釈し、飽和重
炭酸ナトリウム３部およびブライン１部で洗浄
し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、過
し、濃縮して、２−（３−フルオロフエニル）−２
−トリメチルシロキシエタンニトリルを油〔16.8
ｇ、93％；ｍ／e223；ir（CH2Cl2）1626、1600、
1493、1067cm-1〕として得た。 参考例 18 １−（３−フルオロフエニル）−１−ヒドロキシ
メタンカルボキシイミノ酸エチル塩酸塩 参考例２の工程によつて、飽和エタノール性塩
化水素400ml中の２−（３−フルオロフエニル）−
２−トリメチルシロキシエタンニトリル（16.6
ｇ）を１−（３−フルオロフエニル）−１−ヒドロ
キシメタンカルボキシイミノ酸エチル塩酸塩
〔16.4ｇ、95％；融点121−123℃（分解）；ｍ／
e197〕に変えた。 実施例 ９ ５−（３−フルオロフエニル）オキサゾリジン
−２・４−ジオン ホスゲンによる冷潅流に続き室温で16時間反応
させ、砕氷上での反応停止に続いて生成物を塩化
メチレン中に抽出することを除き、実施例３の工
程によつて、１−（３−フルオロフエニル）−１−
ヒドロキシメタンカルボキシイミノ酸エチル塩酸
塩（16ｇ、0.068モル）をトルエン再結晶された
５−（３−フルオロフエニル）オキサゾリジン−
２・４−ジオン（7.51ｇ、56％；融点147−149
℃）に変えた。 分析 C9H6O3NFとしての 計算値：Ｃ、55.38；Ｈ、3.10；Ｎ、7.18 実測値：Ｃ、55.21；Ｈ、3.17；Ｎ、7.31 参考例 19 ２−（２−メチルフエニル）−２−トリメチルシ
ロキシエタン ニトリル 室温で反応時間を５日間とすることを除き、参
考例11の工程によつて、２−メチルベンズアルデ
ヒド（15ｇ、0.125モル）をトリメチルシリルカ
ルボニトリル（14.9ｇ、0.15モル）と反応させ
て、２−（２−メチルフエニル）−２−トリメチル
シロキシエタンニトリルを油〔25.6ｇ、93％；
ｍ／e219、ir（CH2Cl2）1600、1484、1450、1124
cm-1〕を生成した。 参考例 20 １−ヒドロキシ−１−（２−メチルフエニル）
メタンカルボキシイミノ酸エチル塩酸塩 参考例２の工程によつて、飽和エタノール性塩
化水素350ml中の２−（２−メチルフエニル）−２
−トリメチルシロキシエタンニトリル（15ｇ）
を、１−ヒドロキシ−１−（２−メチルフエニ
ル）メタンカルボキシイミノ酸エチル塩酸塩
〔14.4ｇ、92％；融点123−125℃（分解）；ｍ／
e193〕に変えた。 分析 C11H15O2N・HClとしての 計算値：Ｃ、57.51；Ｈ、7.02；Ｎ、6.10 実測値：Ｃ、57.35；Ｈ、6.75；Ｎ、6.16 実施例 10 ５−（２−メチルフエニル）オキサゾリジン−
２・４−ジオン 実施例１の工程によつて、テトラヒドロフラン
500ml中の１−ヒドロキシ−１−（２−メチルフエ
ニル）メタンカルボキシイミノ酸エチル塩酸塩
（14.4ｇ）を、トルエン再結晶された５−（２−メ
チルフエニル）オキサゾリジン−２・４−ジオン
（9.1ｇ、77％、融点111−113℃、ｍ／e191）に変
えた。 分析 C10H9O3Nとしての 計算値：Ｃ、62.82；Ｈ、4.74；Ｎ、7.33 実測値：Ｃ、62.56；Ｈ、4.62；Ｎ、7.30 参考例 21 ２−（２−トリフルオロメチルフエニル）−２−
トリメチルシロキシエタンニトリル 参考例11の工程によつて、ヨウ化亜鉛（250
mg）の存在で、２−トリフルオロメチルベンズア
ルデヒド（10ｇ、0.057モル）をトリメチルシリ
ルカルボニトリル（6.73ｇ、0.068モル）と反応
させて、２−（２−トリフルオロメチルフエニ
ル）−２−トリメチルシロキシエタンニトリルを
油（15.1ｇ、97％；ir（CH2Cl2）1316、1170、
1124cm-1〕として得た。 参考例 22 １−ヒドロキシ−１−（２−トリフルオロメチ
ルフエニル）メタンカルボキシイミノ酸エチル 参考例２および８（方法Ａ）の工程によつて、
飽和エタノール性塩化水素450ml中の２−（２−ト
リフルオロメチルフエニル）−２−トリメチルシ
ロキシエタンニトリル（15ｇ）を１−ヒドロキシ
−１−（２−トリフルオロメチルフエニル）メタ
ンカルボキシイミノ酸エチル〔10.2ｇ、75％；油
ir（KBr）1661、1385、1351、1312cm-1〕に変え
た。 実施例 11 ５−（２−トリフルオロメチルフエニル）オキ
サゾリジン−２・４−ジオン 実施例４の方法Ａの工程によつて、テトラヒド
ロフラン500ml中の１−ヒドロキシ−１−（２−ト
リフルオロメチルフエニル）メタンカルボキシイ
ミノ酸エチル（10ｇ）を、トルエン再結晶された
５−（２−トリフルオロメチルフエニル）オキサ
ゾリジン−２・４−ジオン（5.3ｇ、54％；融点
91−93℃；ｍ／e245）に変えた。 分析 C10H6O3NF3としての 計算値：Ｃ、48.99；Ｈ、2.47；Ｎ、5.71 実測値：Ｃ、48.68；Ｈ、2.57；Ｎ、5.60 参考例 23 ２−（３−フエノキシフエニル）−２−トリメチ
ルシロキシエタンニトリル 参考例11の工程によつて、３−フエノキシベン
ズアルデヒド（15ｇ、0.076モル）を、ヨウ化亜
鉛（500mg）の存在においてトリメチルシリルカ
ルボニトリル（9.01ｇ、0.091モル）と反応させ
て、２−（３−フエノキシフエニル）−２−トリメ
チルシロキシエタンニトリルを油〔21.8ｇ、96
％；ｍ／e297；ir（CH2Cl2）1587、1481、1140cm
-1〕として得た。 参考例 24 １−ヒドロキシ−１−（３−フエノキシフエニ
ル）メタンカルボキシイミノ酸エチル塩酸塩 参考例２の工程によつて、飽和エタノール性塩
化水素350ml中の２−（３−フエノキシフエニル）
−２−トリメチルシロキシエタンニトリル（15
ｇ）を１−ヒドロキシ−１−（３−フエノキシフ
エニル）メタンカルボキシイミノ酸エチル塩酸塩
〔13.5ｇ、88％、融点120−123℃、（分解）、ｍ／
e271〕に変えた。 実施例 12 ５−（３−フエノキシフエニル）オキサゾリジ
ン−２・４−ジオン 実施例１の工程によつて、テトラヒドロフラン
500ml中の１−ヒドロキシ−１−（３−フエノキシ
フエニル）メタンカルボキシイミノ酸エチル塩酸
塩（13ｇ）をトルエン再結晶された５−（３−フ
エノキシフエニル）オキサゾリジン−２・４−ジ
オン（7.5ｇ、66％；融点104−106℃；ｍ／
e269）に変えた。 分析 C15H11O4Nとしての 計算値：Ｃ、66.91；Ｈ、4.12；Ｎ、5.20 実測値：Ｃ、66.88；Ｈ、4.14；Ｎ、5.21 参考例 25 ２−（２−ベンジルオキシフエニル）−２−トリ
メチルシロキシエタンニトリル 参考例１の工程によつて、塩化メチレン250ml
中の２−ベンジルオキシベンズアルデヒド（25
ｇ、0.118モル）を、ヨウ化亜鉛（500mg）の存在
下でトリメチルシリルカルボニトリル（14.06
ｇ、0.142モル）と反応させて、２−（２−ベンジ
ルオキシフエニル）−２−トリメチルシロキシエ
タンニトリルを油〔35.6ｇ、ｍ／e311、ir
（CH2Cl2）1605、1493、1418、1220cm-1〕として
得た。 参考例 26 １−（２−ベンジルオキシフエニル）−１−ヒド
ロキシメタンカルボキシイミノ酸エチル 参考例２および８（方法Ａ）の工程によつて、
飽和エタノール性塩化水素500ml中の２−（２−ベ
ンジルオキシフエニル）−２−トリメチルシロキ
シエタンニトリル（20ｇ）を１−（２−ベンジル
オキシフエニル）−１−ヒドロキシメタンカルボ
キシイミノ酸エチルの粘稠な油〔13.2ｇ、72％、
ｍ／e285；ir（CH2Cl2）1661、1605、1493、1379
cm-1〕に変えた。 実施例 13 ５−（２−ベンジルオキシフエニル）オキサゾ
リジン−２・４−ジオン 実施例４の方法Ａの工程によつて、テトラヒド
ロフラン350ml中の１−（２−ベンジルオキシフエ
ニル）−１−ヒドロキシメタンカルボキシイミノ
酸エチル（13ｇ）を、トルエン再結晶された５−
（２−ベンジルオキシフエニル）オキサゾリジン
−２・４−ジオン（7.23ｇ、55％；融点191−193
℃；ｍ／e283）に変えた。 分析 C16H13O4Nとしての 計算値：Ｃ、67.84；Ｈ、4.63；Ｎ、4.94 実測値：Ｃ、67.84；Ｈ、4.67；Ｎ、4.96 参考例 27 ２−（３−トリフルオロメチルフエニル）−２−
トリメチルシロキシエタンニトリル 参考例11の工程によつて、ヨウ化亜鉛（250
mg）の存在において、３−トリフルオロメチルベ
ンズアルデヒド（10ｇ、0.057モル）をトリメチ
ルシリルカルボニトリル（6.73ｇ、0.068モル）
と反応させて、２−（トリフルオロメチルフエニ
ル）−２−トリメチルシロキシエタンニトリルを
油〔15.6ｇ、ｍ／e273；ir（CH2Cl2）1342、
1170、1136cm-1〕として得た。 参考例 28 １−ヒドロキシ−１−（３−トリフルオロメチ
ルフエニル）メタンカルボキシイミノ酸エチル 参考例２および８（方法Ａ）の工程によつて、
飽和エタノール性塩化水素500ml中の２−（２−ト
リフルオロメチルフエニル）−２−トリメチルシ
ロキシエタンニトリル（15.5ｇ）を１−ヒドロキ
シ−１−（３−トリフルオロメチルフエニル）メ
タンカルボキシイミノ酸エチル〔9.6ｇ、70％；
ｍ／e247；ir（KBr）1661、1389、1333、1305、
1163、1117cm-1〕に変えた。 実施例 14 ５−（３−トリフルオロメチルフエニル）オキ
サゾリジン−２・４−ジオン １−ヒドロキシ−１−（３−トリフルオロメチ
ルフエニル）メタンカルボキシイミノ酸エチル
（9.5ｇ、0.038モル）を500mlのテトラヒドロフラ
ンに溶解させて、０−５℃に冷却した。トリエチ
ルアミン（7.68ｇ、0.076モル）を加えて、０−
５℃で溶液をホスゲンで35分間潅流した。1.5時
間かくはんした後、実施例３に従つて単離と再結
晶を行なつて、５−（３−トリフルオロメチルフ
エニル）オキサゾリジン−２・４−ジオン（6.4
ｇ、69％、融点、93−96℃）を得た。トルエンか
らの二次再結晶によつて精製された生成物（4.9
ｇ、総量で53％；融点、97−99℃、ｍ／e245）を
得た。 分析 C10H6O3NF3としての 計算値：Ｃ、48.99；Ｈ、2.47；Ｎ、5.71 実測値：Ｃ、48.93；Ｈ、2.64；Ｎ、5.63 参考例 29 ２−（５−クロロ−２−メトキシ−３−メチル
フエニル）−２−トリメチルシロキシエタンニ
トリル 参考例１の工程によつて、ヨウ化亜鉛（50mg）
の存在において、塩化メチレン50ml中の５−クロ
ロ−２−メトキシ−３−メチルベンズアルデヒド
（1.98ｇ、10.7ミリモル）をトリメチルシリルカ
ルボニトリル（1.27ｇ、12.8ミリモル）と反応さ
せて、２−（５−クロロ−２−メトキシ−３−メ
チルフエニル）−２−トリメチルシロキシエタン
ニトリルを油〔3.0ｇ、99％；ｍ／e285／283；ir
（CH2Cl2）1471、1117、1096cm-1〕として得た。 参考例 30 １−（５−クロロ−２−メトキシ−３−メチル
フエニル）−１−ヒドロキシメタンカルボキシ
イミノ酸エチル塩酸塩 ０℃で、エタノール（100ml）を塩化水素で飽
和させた。エタノール５ml中の２−（５−クロロ
−２−メトキシ−３−メチルフエニル）−２−ト
リメチルシロキシエタンニトリル（2.9ｇ）を、
10℃より低い温度に保ちながら滴加した。この反
応混合物を０℃で約１時間かくはんし、蒸発乾燥
させ、残留物をエーテルで研和して、１−（５−
クロロ−２−メトキシ−３−メチルフエニル）−
１−ヒドロキシメタンカルボキシイミノ酸エチル
塩酸塩〔267ｇ、89％；融点、131−133℃（分
解）；ir（KBr）1653、1538、1488、1227、1093
cm-1〕を得た。 実施例 15 ５−（５−クロロ−２−メトキシ−３−メチル
フエニル）オキサゾリジン−２・４−ジオン 反応停止に続く生成物抽出のためのクロロホル
ムに代えて塩化メチレンを用いることを除き、実
施例３の工程によつて、テトラヒドロフラン250
ml中の１−（５−クロロ−２−メトキシ−３−メ
チルフエニル）−１−ヒドロキシメタンカルボキ
シイミノ酸エチル塩酸塩（2.5ｇ、8.5ミリモル）
を、トリエチルアミン（2.7ｇ、27ミリモル）の
存在においてホスゲンと反応させた。この反応混
合物を砕氷１上にゆつくり注ぐことによつて生
成物を単離した。水性相を分離して、塩化メチレ
ン３部で抽出した。合わせた有機相／抽出物を蒸
発させて固体とした。粗生成物を1N水酸化ナト
リウムに溶解させ、エーテルで抽出し、そして
3N塩酸で酸性化して所望生成物（1.81ｇ、83
％、融点184−186℃）を沈でんさせた。トルエン
から再結晶させて、精製された５−（５−クロロ
−２−メトキシ−３−メチルフエニル）オキサゾ
リジン−２・４−ジオン（1.57ｇ、総量で72％；
融点、187−189℃）を得た。 分析 C11H10O4NClとしての 計算値：Ｃ、51.67；Ｈ、3.94；Ｎ、5.48 実測値：Ｃ、51.37；Ｈ、3.97；Ｎ、5.66 参考例 31 ２−（２−クロロ−６−メトキシフエニル）−２
−トリメチルシロキシエタンニトリル 室温で反応時間１時間とすることを除き、参考
例17の工程によつて、エーテル100ml中の２−ク
ロロ−６−メトキシベンズアルデヒド（3.6ｇ、
0.021モル）を、ヨウ化亜鉛（100mg）の存在下に
おいてトリメチルシリルカルボニトリル（4.30
ｇ、0.042モル）と反応させて、２−（２−クロロ
−６−メチルフエニル）−２−トリメチルシロキ
シエタンニトリルを油〔5.62ｇ、99％、pnmr／
CDCl3／デルタは0.3ppmでのトリメチルシリル
ピーク、約6.7ppmでのＣ−Ｈ生成物ピークを含
み、10.4領域にはＣ−Ｈアルデヒドピークを含ま
ない）を得た。 参考例 32 １−（２−クロロ−６−メトキシフエニル）−１
−ヒドロキシメタンカルボキシイミノ酸エチル
塩酸塩 反応物を０−８℃に１時間だけ保つことを除
き、参考例２の工程によつて、飽和エタノール性
塩化水素200ml中の２−（２−クロロ−６−メトキ
シフエニル）−２−トリメチルシロキシエタンニ
トリル（5.62ｇ、0.021モル）を１−（２−クロロ
−６−メトキシフエニル）−１−ヒドロキシメタ
ンカルボキシイミノ酸エチル塩酸塩の吸湿性固体
〔5.55ｇ、95％；融点131℃（分解）〕に変えた。 分析 C11H15Cl2NO3としての 計算値：Ｃ、47.16；Ｈ、5.40；Ｈ、5.00 実測値：Ｃ、47.05；Ｈ、5.35；Ｎ、4.72 参考例 33 ５−（２−クロロ−６−メトキシフエニル）オ
キサゾリジン−２・４−ジオン 実施例３の工程によつて、テトラヒドロフラン
250ml中の１−（２−クロロ−６−メトキシフエニ
ル）−１−ヒドロキシメタンカルボキシイミノ酸
エチル塩酸塩を、４：１トルエン：ヘキサン再結
晶された５−（２−クロロ−６−メトキシフエニ
ル）オキサゾリジン−２・４−ジオン（3.42ｇ、
74％；融点197−200℃）に変えた。下の実施例30
に詳記したような、酢酸エチルによつて置換され
たアセトンからの再結晶を用いて生成物をさらに
精製する。 参考例 34 ２−（２−クロロ−６−フルオロフエニル）−２
−トリメチルシロキシエタンニトリル 反応時間が室温で2.5時間であることを除き、
参考例17の工程に従つて、エーテル150ml中の２
−クロロ−６−フルオロベンズアルデヒド（10
ｇ、0.063モル）を、ヨウ化亜鉛（100mg）の存在
下においてトリメチルシリルカルボニトリル
（12.5ｇ、16ml、0.126モル）と反応させて、２−
（２−クロロ−６−フルオロフエニル）−２−トリ
メチルシロキシエタンニトリルの油〔18.2ｇ、不
完全に乾燥している；pnmr／（C2H5）2O／デル
タは、5.55ppmにＣ−Ｈ（フツ素により分裂）を
含み、アルデヒドＣ−Ｈ（10.4ppm付近）を含ま
ない〕を生成させた。 参考例 35 １−（２−クロロ−６−フルオロフエニル）−１
−ヒドロキシメタンカルボキシイミノ酸エチル
塩酸塩 反応時間が０−５℃で40分のみであることを除
き、参考例２の工程によつて、先の実施例の不完
全に乾燥した２−（２−クロロ−６−フルオロフ
エニル）−２−トリメチルシロキシエタンニトリ
ル（16.2ｇ）を540mlの飽和エタノール性塩化水
素と反応させて、１−（２−クロロ−６−フルオ
ロフエニル）−１−ヒドロキシメタンカルボキシ
イミノ酸エチル塩酸塩〔15.2ｇ；融点129−130
℃；pnmr／C2H5OH／デルタは、出発物質中の
5.5から移動した6.1のCHピークを含む〕を生成
させた。 実施例 16 ５−（２−クロロ−６−フルオロフエニル）オ
キサゾリジン−２・４−ジオン １−（２−クロロ−６−フルオロフエニル）−１
−ヒドロキシメタンカルボキシイミノ酸エチル塩
酸塩（15.0ｇ、0.056モル）とトリエチルアミン
（16.8ｇ、23.3ml、0.167モル）とをテトラヒドロ
フラン560mlに溶解させ、０℃に冷却した。この
反応混合物中に35分間ホスゲンを泡立てた。その
後室温で2.5時間かくはんし、砕氷600c.c.に注ぎ、
そして酢酸エチル３部で抽出した。合わせた抽出
物を水で洗浄し、ブラインで洗浄し、無水硫酸マ
グネシウム上で乾燥させ、過し、そして真空で
蒸発させて生成物（14.4ｇ）を得た。トルエンか
ら再結晶させて、精製された５−（２−クロロ−
６−フルオロフエニル）オキサゾリジン−２・４
−ジオン〔10.7ｇ、83％；融点153−155℃；ir
（KBr）1820、1740cm-1〕を得た。 分析 C9H5O3NFClとしての 計算値：Ｃ、47.08；Ｈ、2.20；Ｎ、6.09 実測値：Ｃ、47.29；Ｈ、2.43；Ｎ、6.14 参考例 36 ２−（５−ブロモ−２−メトキシフエニル）−２
−トリメチルシロキシエタンニトリル 塩化メチレン100ml中の５−ブロモ−２−メト
キシベンズアルデヒド（15ｇ、0.069モル）を、
参考例１に従つて、ヨウ化亜鉛100mgの存在下に
おいてトリメチルシリルカルボニトリル（8.2
ｇ、10.5ml、0.083モル）と反応させた。室温で
24時間後、反応混合物を塩化メチレン100mlで希
釈し、参考例１に従つてさらに単離して、２−
（５−ブロモ−２−メトキシフエニル）−２−トリ
メチルシロキシエタンニトリル〔21.1ｇ、固体；
Rf（１：１酢酸エチル：クロロホルム）0.78：
pnmr／CDCl3／デルタ：0.3（9H）、4.0（3H）、
5.7（1H）、6.7−7.8（3H）〕を得た。 参考例 37 １−（５−ブロモ−２−メトキシフエニル）−１
−ヒドロキシメタンカルボキシイミノ酸エチル
塩酸塩 参考例10の工程によつて、飽和エタノール性塩
化水素500ml中の２−（５−ブロモ−２−メトキシ
フエニル）−２−トリメチルシロキシエタンニト
リル（20ｇ）を１−（５−ブロモ−２−メトキシ
フエニル）−１−ヒドロキシメタンカルボキシイ
ミノ酸エチル塩酸塩〔17.4ｇ、固体、pnmr／
１：1CDCl3：DMSO）：1.5（3H）、4.0（3H）、
4.6（2H）、5.8（1H）、6.9−7.9（3H）〕に変え
た。 実施例 17 ５−（５−ブロモ−２−メトキシフエニル）オ
キサゾリジン−２・４−ジオン 実施例１の工程によつて、テトラヒドロフラン
320ml中の２−（５−ブロモ−２−メトキシフエニ
ル）−２−トリメチルシロキシエタンニトリル
（16ｇ、0.049モル）をホスゲンと反応させた。室
温で16時間かくはんした後、反応物を砕氷１リツ
トル中に注いで反応停止させ、500mlの酢酸エチ
ル２部で抽出した。合わせた酢酸エチル抽出物
を、200mlのブライン２部で逆洗し、無水硫酸マ
グネシウム上で乾燥させ、過し、蒸発させて固
体とした。この固体をトルエンから再結晶させ
て、精製された５−（５−ブロモ−２−メトキシ
フエニル）オキサゾリジン−２・４−ジオン
（10.7ｇ、融点166−167℃）を得た。 分析 C10H8O4NBrとしての 計算値：Ｃ、41.48；Ｈ、2.82；Ｎ、4.84 実測値：Ｃ、41.94；Ｈ、2.82；Ｎ、4.93 参考例 38 ２−（５−クロロ−２−エトキシフエニル）−２
−トリメチルシロキシエタンニトリル 参考例１の工程によつて、塩化メチレン100ml
中の５−クロロ−２−エトキシベンズアルデヒド
（10ｇ、0.054モル）を、ヨウ化亜鉛100mgの存在
下においてトリメチルシリルカルボニトリル
（6.4ｇ、8.2ml、0.065モル）と反応させた。室温
で2.5時間後、参考例36に従つて単離して、放置
すると結晶化すると油として２−（５−クロロ−
２−エトキシフエニル）−２−トリメチルシロキ
シエタンニトリル〔14.8ｇ；pnmr／CH2Cl2：
CHCl3／デルタ：0.3（9H）、1.5（3H）、4.2
（2H）、5.8（1H）、6.7−7.6（3H）〕を得た。 参考例 39 １−（５−クロロ−２−エトキシフエニル）−１
−ヒドロキシメタンカルボキシイミノ酸エチル 参考例２の工程を用い、反応時間を０℃で２時
間として、飽和エタノール性塩化水素350ml中の
２−（５−クロロ−２−エトキシフエニル）−２−
トリメチルシロキシエタンニトリル（14ｇ）を塩
酸塩としての生成物に変えた。塩化メチレンの代
りにクロロホルムを用いることを除き、参考例11
の工程に従つて、塩酸塩を遊離塩基の形の１−
（５−クロロ−２−エトキシフエニル）−１−ヒド
ロキシメタンカルボキシイミノ酸エチル〔8.76
ｇ、軟質固体、pnmr／CDCl3／デルタ：1.1−1.6
（二つの三重線、6H）、3.8−4.6（二つの四重線、
4H）、5.5（Ｓ、1H）、6.9−7.3（ｍ、3H）〕に変
えた。 実施例 18 ５−（５−クロロ−２−エトキシフエニル）オ
キサゾリジン−２・４−ジオン トリエチルアミン2.3当量のみを用い、実施例
17の工程によつて、テトラヒドロフラン300ml中
の１−（５−クロロ−２−エトキシフエニル）−１
−ヒドロキシメタンカルボキシイミノ酸エチル
〔8.0ｇ、0.029モル）をホスゲンと反応させた。
室温で２時間かくはんした後、単離もまた、酢酸
エチルをクロロホルムに換えて実施例17に従つて
行なうと、トルエン再結晶された５−（５−クロ
ロ−２−エトキシフエニル）オキサゾリジン−
２・４−ジオン（2.7ｇ、融点197−199℃）が得
られた。 分析 C11H10O4NClとしての 計算値：Ｃ、51.68；Ｈ、3.94；Ｎ、5.48 実測値：Ｃ、51.59；Ｈ、3.99；Ｎ、5.44 参考例 40 ２−（２−エトキシ−５−フルオロフエニル）−
２−トリメチルリルエタンニトリル 参考例38の工程によつて、塩化メチレン120ml
中の２−エトキシ−５−フルオロベンズアルデヒ
ド（10.2ｇ、0.06モル）を、ヨウ化亜鉛（150
mg）の存在下においてトリメチルシリルカルボニ
トリル（12ｇ、15.3ml、0.12モル）と反応させ
て、２−（２−エトキシ−５−フルオロフエニ
ル）−２−トリメチルシリキルエタンニトリルを
油〔14.1ｇ、88％；pnmr／CDCl3／デルタ：0.3
（ｓ、9H）、1.5（ｔ、3H）、4.1（ｑ、2H）、5.8
（ｓ、1H）、6.8−7.6（ｍ、4H）〕として得た。 参考例 41 １−（２−エトキシ−５−フルオロフエニル）−
１−ヒドロキシメタンカルボキシイミノ酸エチ
ル塩酸塩 参考例39の工程によつて、飽和エタノール性塩
化水素420ml中の２−（２−エトキシ−５−フルオ
ロフエニル）−２−トリメチルシリルエタンニト
リル（14ｇ）を、固体の１−（２−エトキシ−５
−フルオロフエニル）−１−ヒドロキシメタンカ
ルボキシイミノ酸エチル塩酸塩〔11.7ｇ、81％；
pnmr／CDCl3／デルタ：1.2−1.6（2t、6H）、3.9
−4.8（2q、4H）、5.6（ｓ、1H）、6.8−7.3（ｍ、
3H）〕に変えた。 実施例 19 ５−（２−エトキシ−５−フルオロフエニル）
オキサゾリジン−２・４−ジオン 抽出用溶剤としてクロロホルムを用い、実施例
９の工程に従つて、１−（２−エトキシ−５−フ
ルオロフエニル）−１−ヒドロキシメタンカルボ
キシイミノ酸エチル塩酸塩（11ｇ）を粗生成物
（11.3ｇ）に変えた。イソプロピルアルコールか
ら再結晶させて、精製された５−（２−エトキシ
−５−フルオロフエニル）オキサゾリジン−２・
４−ジオン（7.8ｇ、融点188−190℃）を得た。 分析 C11H10O4NFとしての 計算値：Ｃ、55.23；Ｈ、4.21；Ｎ、5.85 実測値：Ｃ、55.29；Ｈ、4.29；Ｎ、5.91 参考例 42 ２−（２−メトキシ−５−メチルフエニル）−２
−トリメチルシロキシエタンニトリル 参考例１の工程によつて、塩化メチレン300ml
中の２−メトキシ−５−メチルベンズアルデヒド
（15ｇ、0.1モル）を、ヨウ化亜鉛200mgの存在に
おいてトリメチルシリルカルボニトリル（19.8
ｇ、0.2モル）と反応させて、２−（２−メトキシ
−５−メチルフエニル）−２−トリメチルシロキ
シエタンニトリルを油〔24.7ｇ、99％、ｍ／
e249、ir（CH2Cl2）2899、1613、1497、1050cm
-1〕として生成させた。 参考例 43 １−ヒドロキシ−１−（２−メトキシ−５−メ
チルフエニル）メタンカルボキシイミノ酸エチ
ル塩酸塩 参考例２の工程によつて、飽和エタノール性塩
化水素500ml中の２−（２−メトキシ−５−メチル
フエニル−２−トリメチルシロキシエタンニトリ
ル（24ｇ）を１−ヒドロキシ−１−（２−メトキ
シ−５−メチルフエニル）メタンカルボキシイミ
ノ酸エチル塩酸塩〔12.9ｇ、52％；融点131−134
℃（多少分解）；ｍ／e223〕に変えた。 実施例 20 ５−（２−メトキシ−５−メチルフエニル）オ
キサゾリジン−２・４−ジオン 実施例１の工程により、反応停止前に室温で16
時間かくはんして、テトラヒドロフラン１リツト
ル中の１−ヒドロキシ−１−（２−メトキシ−５
−メチルフエニル）メタンカルボキシイミノ酸エ
チル塩酸塩（12.5ｇ、0.048モル）をトルエン再
結晶された５−（２−メトキシ−５−メチルフエ
ニル）オキサゾリジン−２・４−ジオン〔6.7
ｇ、64％；ｍ／e221；Rf（１：１酢酸エチル：
クロロホルム）0.51〕に変えた。 参考例 44 ２−（５−フルオロ−２−メチルフエニル）−２
−トリメチルシロキシエタンニトリル 室温でのかくはん時間を16時間とする参考例１
の工程によつて、塩化メチレン200ml中の５−フ
ルオロ−２−メチルベンズアルデヒド（8.2ｇ、
0.059モル）を、ヨウ化亜鉛（100mg）の存在にお
いてトリメチルシリルカルボニトリル（8.9ｇ、
0.09モル）と反応させて、２−（５−フルオロ−
２−メチルフエニル）−２−トリメチルシロキシ
エタンニトリルを油（13.6ｇ、pnmr／CDCl3は
トリメチルシリル塩のプロトンに帰因する
0.2ppmのピークを含む）として得た。 参考例 45 １−（５−フルオロ−２−メチルフエニル）−１
−ヒドロキシメタンカルボキシイミノ酸エチル
塩酸塩 反応時間を０℃で１時間とする参考例２の工程
によつて、飽和エタノール性塩化水素408ml中の
２−（５−フルオロ−２−メチルフエニル）−２−
トリメチルシロキシエタンニトリル（13ｇ、
0.055モル）を、固体の１−（５−フルオロ−２−
メチルフエニル）−１−ヒドロキシメタンカルボ
キシイミノ酸エチル塩酸塩〔4.4ｇ、pnmr／
CDCl3／デルタ1.2（ｔ、3H）、2.4（ｓ、3H）、
4.2（ｑ、2H）、5.4（ｓ、1H）、6.7−7.4（ｍ、
3H）〕に変えた。 実施例 21 ５−（５−フルオロ−２−メチルフエニル）オ
キサゾリジン−２・４−ジオン トリエチルアミンを3.2当量でなく３当量用い
て、実施例20の工程によつて、１−（５−フルオ
ロ−２−メチルフエニル）−１−ヒドロキシメタ
ンカルボキシイミノ酸エチル（4.ｇ、0.016モ
ル）を粗生成物（1.36ｇ）に変えた。９：１四塩
化炭素：クロロホルムから再結晶させて、５−
（５−フルオロ−２−メチルフエニル）オキサゾ
リジン−２・４−ジオン（0.73ｇ；ｍ／e209；
pnmrは異性体生成物による約10％汚染を示し
た）を得た。 分析 C10H8O3NFとしての 計算値：Ｃ、57.42；Ｈ、3.86；Ｎ、6.70 実測値：Ｃ、57.22；Ｈ、3.55；Ｎ、6.66 参考例 46 ２−（３−フルオロ−２−メトキシ−５−メチ
ルフエニル）−２−トリメチルシロキシエタン
ニトリル 参考例44の工程によつて、塩化メチレン25ml中
の３−フルオロ−２−メトキシ−５−メチルベン
ズアルデヒド（0.5ｇ、３ミリモル）を、ヨウ化
亜鉛（10mg）の存在においてトリメチルシリルカ
ルボニトリル（0.5ｇ、0.6ml、4.5ミリモル）と反
応させて、２−（３−フルオロ−２−メトキシ−
５−メチルフエニル）−２−トリメチルシロキシ
エタンニトリルを油〔0.49ｇ、pnmr（CH2Cl2）
は10ppmでのアルデヒドピークの減少を示す〕
として得た。 参考例 47 １−（３−フルオロ−２−メトキシ−５−メチ
ルフエニル）−１−ヒドロキシメタンカルボキ
シイミノ酸エチル塩酸塩 参考例45の工程によつて、飽和エタノール性塩
化水素20ml中の２−（３−フルオロ−２−メトキ
シ−５−メチルフエニル）−２−トリメチルシロ
キシエタンニトリル（0.48ｇ、1.79ミリモル）を
１−（３−フルオロ−２−メトキシ−５−メチル
フエニル）−１−ヒドロキシメタンカルボキシイ
ミノ酸エチル塩酸塩〔0.36ｇ；融点105−106℃
（分解）〕に変えた。 実施例 22 ５−（３−フルオロ−２−メトキシ−５−メチ
ルフエニル）オキサゾリジン−２・４−ジオン 実施例20の工程によつて、１−（３−フルオロ
−２−メトキシ−５−メチルフエニル）−１−ヒ
ドロキシメタンカルボキシイミノ酸エチルを、ト
ルエン再結晶された５−（３−フルオロ−２−メ
トキシ−５−メチルフエニル）オキサゾリジン−
２・４−ジオン（114mg、融点138−139℃、ｍ／
e239）に変えた。 分析 C11H10NO4Fとしての 計算値：Ｃ、55.23；Ｈ、4.21；Ｎ、5.85 実測値：Ｃ、54.77；Ｈ、4.15；Ｎ、5.95 参考例 48 ２−（３−クロロ−５−フルオロ−２−メトキ
シフエニル）−２−トリメチルシロキシエタン
ニトリル 参考例44の工程によつて、塩化メチレン15ml中
の３−クロロ−５−フルオロ−２−メトキシベン
ズアルデヒド（1.5ｇ、８ミリモル）を、ヨウ化
亜鉛15mgの存在においてトリメチルシリルカルボ
ニトリル（0.95ｇ、9.6ミリモル）と反応させ
て、２−（３−クロロ−５−フルオロ−２−メト
キシフエニル）−２−トリメチルシロキシエタン
ニトリル〔2.13ｇ、93％；ir（CH2Cl2）1600、
1587、1464、1121cm-1〕を得た。 参考例 49 １−（３−クロロ−５−フルオロ−２−メトキ
シフエニル）−１−ヒドロキシメタンカルボキ
シイミノ酸エチル塩酸塩 参考例２の工程によつて、飽和エタノール性塩
化水素50ml中の２−（３−クロロ−５−フルオロ
−２−メトキシフエニル）−２−トリメチルシロ
キシエタンニトリル（2.1ｇ、7.3ミリモル）を、
１−（３−クロロ−５−フルオロ−２−メトキシ
フエニル）−１−ヒドロキシメタンカルボキシイ
ミノ酸エチル塩酸塩〔1.74ｇ、91％；融点132−
134℃（分解）；ir（KBr）3125、1653、1481cm
-1〕に変えた。 実施例 23 ５−（３−クロロ−５−フルオロ−２−メトキ
シフエニル）オキサゾリジン−２・４−ジオン 実施例20の工程によつて、１−（３−クロロ−
５−フルオロ−２−メトキシフエニル）−１−ヒ
ドロキシメタンカルボキシイミノ酸エチル塩酸塩
（1.5ｇ、5.7ミリモル）を、５−（３−クロロ−５
−フルオロ−２−メトキシフエニル）オキサゾリ
ジン−２・４−ジオンに転化し、これをトルエン
で再結晶した。（0.84ｇ、57％；融点177−179
℃；ir（KBr）1748、1709、1477、1377、1170cm
-1〕） 参考例 50 ２−（２−エトキシ−６−フルオロフエニル）−
２−トリメチルシロキシエタンニトリル 室温で反応時間１時間を用いる参考例１の工程
によつて、塩化メチレン30ml中の２−エトキシ−
６−フルオロベンズアルデヒド（1.3ｇ、7.7ミリ
モル）を、ヨウ化亜鉛30mgの存在においてトリメ
チルシリルカルボニトリル（1.5ｇ、1.9ml、15.5
ミリモル）と反応させて、２−（２−エトキシ−
６−フルオロフエニル）−２−トリメチルシロキ
シエタンニトリルを油〔1.21ｇ、Rf0.7（３：１
ヘキサン：酢酸エチル）〕として得た。 参考例 51 １−（２−エトキシ−６−フルオロフエニル）−
１−ヒドロキシメタンカルボキシイミノ酸エチ
ル塩酸塩 参考例10の工程によつて、飽和エタノール性塩
化水素50ml中の２−（２−エトキシ−６−フルオ
ロフエニル）−２−トリメチルシロキシエタンニ
トリル（1.21ｇ）を、１−（２−エトキシ−６−
フルオロフエニル）−１−ヒドロキシメタンカル
ボキシイミノ酸エチル塩酸塩〔（0.61ｇ、pnmr／
CDCl3／デルタ1.0−1.6（2t、6H）、3.8−4.8
（2q、4H）、5.7（ｓ、1H）、6.8−7.5（ｍ、3H）〕
に変えた。 実施例 24 ５−（２−エトキシ−６−フルオロフエニル）
オキサゾリジン−２・４−ジオン 室温で反応時間３時間を用い、実施例21の工程
によつて、テトラヒドロフラン55ml中の１−（２
−エトキシ−６−フルオロフエニル）−１−ヒド
ロキシメタンカルボキシイミノ酸エチル塩酸塩
（0.56ｇ、２ミリモル）を粗生成物に変えた。ト
ルエンからの再結晶によつて精製された５−（２
−エトキシ−６−フルオロフエニル）オキサゾリ
ジン−２・４−ジオン（147mg、融点127−128
℃）を得た。 参考例 52 ２−フエニル−２−トリメチルシロキシエタン
ニトリル ベンズアルデヒド（25ｇ、0.24モル）を氷−水
浴中で冷却した。ヨウ化亜鉛（500mg）を加え、
続いてトリメチルシリルカルボニトリル（28.5
ｇ、0.288モル）を滴加した。この反応混合物を
室温で16時間かくはんし、100mlのクロロホルム
で希釈し、飽和重炭酸ナトリウム３部で洗浄し、
ブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾
燥させ、濾過し、そして濃縮乾燥させて、２−フ
エニル−２−トリメチルシロキシエタンニトリル
を油〔46.1ｇ、94％、Rf0.60（CHCl3）〕として得
た。 参考例 53 １−ヒドロキシ−１−フエニルメタンカルボキ
シイミノ酸エチル塩酸塩 参考例２の工程によつて、飽和エタノール性塩
化水素750ml中の２−フエニル−２−トリメチル
シロキシエタンニトリル（46ｇ、0.22モル）を、
１−ヒドロキシ−１−フエニルメタンカルボキシ
イミノ酸エチル塩酸塩〔42.2ｇ、89％、融点119
−121℃（分解）〕に変えた。 塩酸塩20ｇを500mlの塩化メチレンと1N水酸化
ナトリウムの間に分配することによつて遊離塩基
を製造した。塩化メチレン層を分離して、新しい
1N水酸化ナトリウムで２度洗浄し、ブラインで
洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾
過し、そして濃縮乾燥させて、１−ヒドロキシ−
１−フエニルメタンカルボキシイミノ酸エチル
（12.1ｇ、融点65−67℃）を得た。 参考例 54 ５−フエニルオキサゾリジン−２・４−ジオン ホスゲンによる冷潅流に続き室温で16時間反応
させることを除き、実施例１の工程によつて、テ
トラヒドロフラン450ml中の１−ヒドロキシ−１
−フエニルメタンカルボキシイミノ酸エチル塩酸
塩（22ｇ、0.102モル）を、５−フエニルオキサ
ゾリジン−２・４−ジオンに転化した。（10.5
ｇ、融点103−105℃） 参考例 55 ２−（２・５−ジメチルフエニル）−２−トリメ
チルシロキシエタンニトリル 反応時間64時間を用い、参考例11の工程によつ
て、２・５−ジメチルベンズアルデヒド（10ｇ、
0.075モル）を、ヨウ化亜鉛200mgの存在において
トリメチルシリルカルボニトリル（8.91ｇ、0.09
モル）と反応させて、２−（２・５−ジメチルフ
エニル）−２−トリメチルシロキシエタンニトリ
ルの油（15.4ｇ、88％；ｍ／e233）を生成させ
た。 参考例 56 １−（２・５−ジメチルフエニル）−１−ヒドロ
キシメタンカルボキシイミノ酸エチル塩酸塩 参考例２の工程によつて、２−（２・５−ジメ
チルフエニル）−２−トリメチルシロキシエタン
ニトリル（15ｇ）を飽和エタノール性塩化水素
350mlと反応させて、固体の１−（２・５−ジメチ
ルフエニル）−１−ヒドロキシメタンカルボキシ
イミノ酸エチル塩酸塩〔12.8ｇ、82％；融点120
−122℃（分解）；ｍ／e207〕を得た。 実施例 25 ５−（２・５−ジメチルフエニル）オキサゾリ
ジン−２・４−ジオン 溶媒として塩化メチレンを用い、実施例３の工
程によつて、塩化メチレン500ml中の１−（２・５
−ジメチルフエニル）−１−ヒドロキシメタンカ
ルボキシイミノ酸エチル塩酸塩（12.6ｇ、0.052
モル）を、５−（２・５−ジメチルフエニル）オ
キサゾリジン−２・４−ジオンに転化し、トルエ
ンで再結晶した。（5.82ｇ、融点134−136℃、文
献の融点135−136℃）。 参考例 57 ２−（２−ニトロフエニル）−２−トリメチルシ
ロキシエタンニトリル 室温でかくはん時間2.5時間を用いる参考例１
の工程によつて、塩化メチレン400ml中の２−ニ
トロベンズアルデヒド（33ｇ、0.22モル）を、ヨ
ウ化亜鉛（125mg）の存在においてトリメチルシ
リルカルボニトリル（43.3ｇ、55.3ml、0.44モ
ル）と反応させて、２−（２−ニトロフエニル）−
２−トリメチルシロキシエタンニトリルの油
〔54.7ｇ、100％、pnmr／CH2Cl2／デルタは6.2
（ｓ）および7.4−8.3（ｍ）を含む；Rf
（CHCl3）0.75〕を生成させた。 参考例 58 １−ヒドロキシ−１−（２−ニトロフエニル）
メタンカルボキシイミノ酸エチル塩酸塩 ０〜５℃で反応時間１時間を用い、参考例２の
工程によつて、２−（２−ニトロフエニル）−２−
トリメチルシロキシエタンニトリル（54.0ｇ、
0.216モル）を飽和エタノール性塩化水素（1400
ml）と反応させて、１−ヒドロキシ−１−（２−
ニトロフエニル）メタンカルボキシイミノ酸エチ
ル塩酸塩〔49.4ｇ、91.5％；融点135−136℃；
pnmr／CDCl3／デルタ1.0−1.5（ｔ、3H）、4.4−
4.9（ｑ、2H）、6.1（ｓ、1H）、7.5−8.2（ｍ、
4H）〕を得た。 実施例 26 ５−（２−ニトロフエニル）オキサゾリジン−
２・４−ジオン 実施例21の工程によつて、１−ヒドロキシ−１
−（２−ニトロフエニル）メタンカルボキシイミ
ノ酸エチル塩酸塩（49ｇ、0.188モル）を、トル
エン再結晶された５−（２−ニトロフエニル）オ
キサゾリジン−２・４−ジオン〔31.9ｇ、融点
113−115℃、ir（CH2Cl2）1754、1835cm-1〕に変
えた。 分析 C9H6O5N2としての 計算値：Ｃ、48.66；Ｈ、2.70；Ｎ、12.61 実測値：Ｃ、48.80；Ｈ、3.03；Ｎ、12.58 実施例 27 ５−（２−アミノフエニル）オキサゾリジン−
２・４−ジオン塩酸塩 ５−（２−ニトロフエニル）オキサゾリジン−
２・４−ジオン（5.0、22.5ミリモル）を、メタ
ノール（11.5ml）と濃塩酸（12.3ml）の混合物中
に溶解させた。粉末鉄（3.77ｇ、67.5ミリモル）
を30分かけて加えると、その間発熱反応がおこつ
て還流温度まで温度が上がり、混合物は均質にな
つた。この混合物を室温まで冷却し、３時間かく
はんした。追加の鉄粉末（1.2ｇ）を加えて、混
合物を0.5時間かくはんし、水100ml中に注ぎ、酢
酸エチル３部で抽出した。合わせた酢酸エチル抽
出物を水とブラインで逆洗し、無水酢酸マグネシ
ウム上で乾燥させ、濾過し、真空で蒸発させて発
泡固体を得た。粗生成物を55mlのエタノールに溶
解させ、０℃に冷却し、塩化水素で10分間潅流し
（この段階で結晶化が始まつた）、エーテルで希釈
し、濾過して、精製された５−（２−アミノフエ
ニル）オキサゾリジン−２・４−ジオン塩酸塩
〔2.52ｇ、融点205−209℃（分解）；ｍ／e192〕
を回収した。 分析 C9H8O3N2・HClとしての 計算値：Ｃ、47.28；Ｈ、3.97；Ｎ、12.25 実測値：Ｃ、47.24；Ｈ、3.77；Ｎ、12.33 実施例 28 ５−（２−アセタミドフエニル）オキサゾリジ
ン−２・４−ジオン ５−（２−アミノフエニル）オキサゾリジン−
２・４−ジオン塩酸塩（１ｇ、4.37ミリモル）を
15mlの氷酢酸に溶解させた。酢酸ナトリウム
（358mg、4.37ミリモル）を加え、それから無水酢
酸（449mg、0.41、4.37ミリモル）を増加した。
この反応混合物を室温で16時間かくはんし、50ml
の水中に注ぎ、酢酸エチル３部で抽出した。合わ
せた抽出物を水２部、続いてブライン１部で洗浄
し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ濾過し、
真空で蒸発させて固体（0.72）とした。酢酸エチ
ルからの再結晶によつて精製された５−（２−ア
セタミドフエニル）オキサゾリジン−２・４−ジ
オンを２つの収獲物として（0.26ｇ、融点197−
198℃；ｍ／e234）得た。 分析 C11H10O4N2としての 計算値：Ｃ、56.41；Ｈ、4.30；Ｎ、11.96 実測値：Ｃ、56.83；Ｈ、4.63；Ｎ、11.43 参考例 59 ２−（２−メトキシ−６−ニトロフエニル）−２
−トリメチルシロキシエタンニトリル 参考例１の工程によつて、塩化メチレン250ml
中の２−メトキシ−６−ニトロベンズアルデヒド
〔10ｇ、0.055モル；J.Org.Chem.32、第1364ペー
ジ（1969）〕を、ヨウ化亜鉛100mgの存在において
トリメタルシリルカルボニトリル（6.54ｇ、
0.066モル）と反応させて、２−（２−メトキシ−
６−ニトロフエニル）−２−トリメチルシロキシ
エタンニトリルを油〔13.3ｇ、86％；ｍ／e280；
ir（CH2Cl2）1608、1534、1464、1361cm-1〕とし
て得た。 参考例 60 １−ヒドロキシ−１−（２−メトキシ−６−ニ
トロフエニル）メタンカルボキシイミノ酸エチ
ル塩酸塩 参考例10の工程によつて、飽和エタノール性塩
化水素400ml中の２−（２−メトキシ−６−ニトロ
フエニル）−２−トリメチルシロキシエタンニト
リル（13.1ｇ）を、１−ヒドロキシ−１−（２−
メトキシ−６−ニトロフエニル）メタンカルボキ
シイミノ酸エチル塩酸塩〔12.4ｇ、91％；融点
132−135℃（分解）；ir（KBr）3175、2899、
1681、1639、1527cm-1〕に変えた。 分析 C11H14O5N2・HClとしての 計算値：Ｃ、45.44；Ｈ、5.20；Ｎ、9.64 実測値：Ｃ、45.14；Ｈ、5.33；Ｈ、10.04 実施例 29 ５−（２−メトキシ−６−ニトロフエニル）オ
キサゾリジン−２・４−ジオン トリエチルアミンを3.2当量でなく３当量用
い、実施例９の工程によつて、テトラヒドロフラ
ン400ml中の１−ヒドロキシ−１−（２−メトキシ
−６−ニトロフエニル）メタンカルボキシイミノ
酸エチル塩酸塩（12ｇ、0.041モル）を、トルエ
ン再結晶された５−（２−メトキシ−６−ニトロ
フエニル）オキサゾリジン−２・４−ジオン
（8.8ｇ、86％；融点181−183℃；ｍ／e252）に変
えた。 分析 C10H8O6N2としての 計算値：Ｃ、47.62；Ｈ、3.20；Ｎ、11.11 実測値：Ｃ、47.33；Ｈ、3.32；Ｎ、10.89 参考例 61 ２−（２・６−ジフルオロフエニル）−２−トリ
メチルシロキシエタンニトリル 室温で16時間反応させることを除き参考例11の
工程によつて、塩化メチレン100ml中の２・６−
ジフルオロベンズアルデヒド（9.1ｇ、0.064モ
ル）を、ヨウ化亜鉛100mgの存在においてトリメ
チルシリルカルボニトリル（7.13ｇ、0.072モ
ル）と反応させて、２−（２・６−ジフルオロフ
エニル）−２−トリメチルシロキシエタンニトリ
ルを油〔14.34ｇ、93％；ir（CH2Cl2）1626、
1600、1471、1190、1081cm-1〕として得た。 参考例 62 １−ヒドロキシ−１−（２・６−ジフルオロフ
エニル）メタンカルボキシイミノ酸エチル塩酸
塩 ０℃で反応時間を１時間とすることを除き、参
考例２の工程によつて、飽和エタノール性塩化水
素360ml中の２−（２・６−ジフルオロフエニル）
−２−トリメチルシロキシエタンニトリル（14.3
ｇ、0.059モル）を、１−ヒドロキシ−１−（２・
６−ジフルオロフエニル）メタンカルボキシイミ
ノ酸エチル塩酸塩〔13.1ｇ、88％；融点135−137
゜（分解）；ｍ／e215〕に変えた。 分析 C10H11O2NF2・HClとしての 計算値：Ｃ、47.72；Ｈ、4.81；Ｎ、5.57 実測値：Ｃ、47.32；Ｈ、4.73；Ｎ、5.56 実施例 30 ５−（２・６−ジフルオロフエニル）オキサゾ
リジン−２・４−ジオン 実施例29の工程によつて、テトラヒドロフラン
500ml中の１−ヒドロキシ−１−（２・６−ジフル
オロフエニル）メタンカルボキシイミノ酸エチル
塩酸塩（12ｇ、0.048モル）を粗生成物に変え
た。この粗製物を約60mlのイソプロパノールから
再結晶させて、精製された５−（２・６−ジフル
オロフエニル）オキサゾリジン−２・４−ジオン
〔5.8ｇ、57％；融点196−198℃、ｍ／e213ir
（KBr）3175、1812、1739、1361、1152cm-1〕を得
た。 参考例 63 ２−（３−クロロ−６−メトキシ−２−メチル
フエニル）−２−トリメチルシロキシエタンニ
トリル 室温で反応時間を、４日間とすることを除き、
参考例１の工程を用いて、塩化メチレン25ml中の
３−クロロ−６−メトキシ−２−メチルベンズア
ルデヒド（840mg、4.5ミリモル）をヨウ化亜鉛
（10mg）の存在においてトリメチルシリルカルボ
ニトリル（535mg、5.4ミリモル）と反応させて、
２−（３−クロロ−６−メトキシ−２−メチルフ
エニル）−２−トリメチルシロキシエタンニトリ
ルの油〔1.19ｇ、pnmr／CDCl3／デルタ0.2
（ｓ、9H）、2.5（ｓ、3H）、3.8（ｓ、3H）、6.3
（ｓ、1H）、6.7（ｄ、1H）、7.3（ｄ、1H）〕を生
成させた。 参考例 64 １−（３−クロロ−６−メトキシ−２−メチル
フエニル）−１−ヒドロキシメタンカルボキシ
イミノ酸エチル塩酸塩 参考例２の工程によつて、飽和エタノール性塩
化水素50ml中の２−（３−クロロ−６−メトキシ
−２−メチルフエニル）−２−トリメチルシロキ
シエタンニトリル（1.1ｇ）を１−（３−クロロ−
６−メトキシ−２−メチルフエニル）−１−ヒド
ロキシメタンカルボキシイミノ酸エチル塩酸塩
〔1.08ｇ、94％；融点137−139℃（分解）；
pnmr／CDCl3／デルタ：1.2（ｔ、3H）、2.4
（ｓ、3H）、3.8（ｓ、3H）、4.5（ｑ、2H）、5.8
（ｓ、１）、6.9（ｄ、1H）、7.5（ｄ、1H）〕に変
えた。 実施例 31 ５−（３−クロロ−６−メトキシ−２−メチル
フエニル）オキサゾリジン−２・４−ジオン 実施例９の工程によつて、テトラヒドロフラン
50ml中の１−（３−クロロ−６−メトキシ−２−
メチルフエニル）−１−ヒドロキシメタンカルボ
キシイミノ酸エチル塩酸塩（1.0ｇ、3.4ミリモ
ル）を、５−（３−クロロ−６−メトキシ−２−
メチルフエニル）オキサゾリジン−２・４−ジオ
ン（470mg、54％；融点193−195℃）に転化し、
トルエンで再結晶した。 分析 C11H10O4NClとしての 計算値：Ｃ、51.67；Ｈ、3.94；Ｎ、5.48 実測値：Ｃ、51.83；Ｈ、4.00；Ｎ、5.42 参考例 65 ２−（５−クロロ−２−メトキシフエニル）−２
−ヒドロキシアセトアミド 濃塩酸（３ml）を、氷−塩水浴中で約−10℃に
冷却した。５−クロロ−２−メトキシベンズアル
デヒドシアノシドリン（2.2ｇ、実施例11の方法
Ｂにおけるように製造した）を５mlのエーテル中
に懸濁させて、冷たい酸に加えた。この混合物を
塩化水素で４分間潅流してから、０℃で３時間か
くはんした。この反応物を水50ml中に注いで反応
を停止させ、酢酸エチル３部で抽出した。合わせ
た抽出物を無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、
濾過し、蒸発させて固体とした。この固体をエー
テルで研和して、２−（５−クロロ−２−メトキ
シフエニル）−２−ヒドロキシアセトアミド
（1.25ｇ、53％；融点121−123℃、ｍ／e217／
215）を得た。 分析 C9H10O3NClとしての 計算値：Ｃ、50.13；Ｈ、4.67；Ｎ、6.50 実測値：Ｃ、49.86；Ｈ、4.47；Ｎ、6.56 実施例 32 ５−（５−クロロ−２−メトキシフエニル）オ
キサゾリジン−２・４−ジオン カリウムtert−ブトキシド（539mg、4.8ミリモ
ル）をエタノール（2.12ｇ、2.65ml、4.6モル）に
溶解させた。炭酸ジエチル（625mg、5.3ミリモ
ル）、次に２−（５−クロロ−２−メトキシフエニ
ル）−２−ヒドロキシアセトアミド（1.0ｇ、4.6
ミリモル）を加え、この混合物を数分間かくはん
して溶液とし、それから16時間加熱還流させる
と、そのときtlc（１：１酢酸エチル：クロロホ
ルム）は、未反応出発物質が多少残つていること
を示した。さらに炭酸ジエチル（625mg）および
カリウムtert−ブトキシド（100mg）を加えてさ
らに2.5時間還流させたが、出発物質のアセトア
ミドの水準はそれほど低下しなかつた。反応混合
物を室温まで冷却し、過剰の冷やした1N塩酸中
に注ぎ、クロロホルム３部で抽出した。合わせた
クロロホルム抽出物を、２部に分けた過剰の５％
重炭酸ナトリウムで抽出した。合わせた重炭酸塩
抽出物を過剰の1N塩酸中にゆつくり注ぎ、５−
（５−クロロ−２−メトキシフエニル）オキサゾ
リジン−２・４−ジオン（430mg、39％；融点179
−181℃）を沈でんさせた。 参考例 66 ２−クロロ−６−メトキシベンズアルデヒドの
シアノヒドリン 重亜硫酸ナトリウム（41.6ｇ、0.4モル）を、
かくはんした水550ml中の２−クロロ−６−メト
キシベンズアルデヒド（38.9ｇ、0.23モル）の懸
濁液に加えた。この混合物を１時間、50−55℃に
加熱し、20分間65−68℃に加熱し、それから10℃
に冷却した。温度を10−13℃に保ちながら、水
200ml中のシアン化カリウム（38.7ｇ、0.57モ
ル）の溶液を15分かけて加えた。たいした発熱は
見られなかつた。この混合物を氷水浴中で15分間
かくはんし、浴を除いて、混合物を65分間かくは
んすると温度が18℃まで上昇した。この反応混合
物を100mlの塩化メチレン２部で抽出した。合わ
せた塩化メチレン抽出物を150mlの水で洗浄し
た。150mlの水性抽出物を、新しい塩化メチレン
100mlで逆洗した。すべての有機層を合わせ、無
水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空で
蒸発させると油が得られたが、このものを掻きと
ると、結晶性２−クロロ−６−メトキシベンズア
ルデヒドのシアノヒドリン〔45.6ｇ、Rf0.15
（CHCl3）〕が得られた。 この化合物の別の製法が、参考例８方法Ｂ中に
見られる。 参考例 67 ２−（２−クロロ−６−メトキシフエニル）−２
−ホルモキシアセトアミド ２−クロロ−６−メトキシベンズアルデヒドの
シアノヒドリン（22.2ｇ、0.113モル）を22℃で
蟻酸（39.4ml）に溶解させた。混合物を氷水浴中
で10℃まで冷却し、そして温度を10−12℃に保ち
ながら27分かけて濃塩酸（39.4ml）を滴加した。
この反応混合物を20−25℃に5.5時間温ため、そ
れから10分かけて220mlの水に加えたが、この間
穏やかな発熱が見られた。反応を止めた反応混合
物を、３部に分けたメチルイソブチルケトン235
mlで抽出した。合わせた有機層を、無水硫酸ナト
リウム54ｇ上で乾燥させ、活性炭１ｇで処理し、
珪藻土で予め覆つたブツフネルロート上で濾過
し、ヘキサン置換しながら真空蒸発させて、結晶
の２−（２−クロロ−６−メトキシ）−２−ホルモ
キシアセトアミド〔17.7ｇ、融点70−73℃、
pnmr／CDCl3／デルタ3.8（ｓ、3H）、5.6（ｓ、
1H）、6.6−7.3（ｍ、5H）、7.9（ｓ、1H）〕を得
た。 参考例 68 ２−（２−クロロ−６−メトキシフエニル）−２
−ヒドロキシアセトアミド 方法Ａ ２−クロロ−６−メトキシベンズアルデヒドの
シアノヒドリン（700mg、3.5ミリモル）を1.6ml
の蟻酸に溶解させた。濃塩酸（1.6ml）を加え、
混合物を20℃で４時間かくはんし、その間tlc
（49：１ クロロホルム：メタノール）によつて
検査した。それから反応混合物を25mlの酢酸エチ
ルで２度抽出した。合わせた酢酸エチル抽出物
を、1N水酸化ナトリウム25mlとともに５分間か
くはんして、中間体の蟻酸エステルの加水分解を
確実にした。有機相を分離し、無水硫酸マグネシ
ウム上で乾燥させ、蒸発させて油として、これを
少量のエーテルで研和すると、結晶の２−（２−
クロロ−６−メトキシフエニル）−２−ヒドロキ
シアセトアミド（500mg、65％；融点116−118
℃）が得られた。 方法Ｂ 短時間温めることによつて、２−（２−クロロ
−６−メトキシフエニル）−２−ホルモキシアセ
トアミド（10ｇ）を50mlの酢酸エチルに溶解させ
た。得られる溶液を30分かくはんすることによつ
て、飽和重炭酸ナトリウム30mlで平衡させた。酢
酸エチル層を分離し、無水硫酸マグネシウム上で
乾燥させ、活性炭で処理し、珪藻土の床を通して
濾過し、真空中で濃縮して泡沫とした。ヘキサン
で研和すると、２−（２−クロロ−６−メトキシ
フエニル）−２−ヒドロキシアセトアミド〔6.7
ｇ、pnmr／CDCl3／デルタ：7.9ppmピークが消
え、D2O交換に関する5.6ppm（CH）での単線に
つぶれる5.1と5.9ppmの間の２つの二重線（OH
−CH分裂）を含む〕が得られた。 実施例 33 ５−（２−クロロ−６−メトキシフエニル）オ
キサゾリジン−２・４−ジオン 方法Ａ ２−（２−クロロ−６−メトキシフエニル）−２
−ホルモキシアセトアミド（17.4ｇ、0.071モ
ル）、メタノール（122ml）および炭酸ジメチル
（22.6ｇ、0.23モル）を合わせて、混合物を30分
間かくはんした。ナトリウムメトキシド（12.9
ｇ、0.24モル）を合わせ、その混合物を30分間か
くはんした。ナトリウムメトキシド（12.9ｇ、
0.24モル）を何部かに分けて30分以上かけて加え
たが、この間に温度は22゜から55℃まで上昇し
た。15分後にこの反応物を冷たい、かくはんして
いる水260ml中に注いだ。活性炭（1.7ｇ）を加え
て、混合物を10分間かくはんし、そして、移動と
洗浄のための80mlの冷水とともに珪藻土のパツド
を通して濾過した。濃塩酸30mlの添加によつて、
PHを１より小さく調整すると、その間に温度は５
゜から15℃まで上昇した。このスラリーを８−15
℃で3.5時間造粒させ、粗生成物を濾過によつて
回収し、空気炉中40℃で部分的に乾燥させて27ｇ
にした。部分的に乾燥させた生成物を50℃でアセ
トン150mlに溶解させ、濾過によつて清澄化し
た。蒸留によつてアセトンの半分を除去し、第二
の半分は、酢酸エチル150mlを同時に加えながら
除去した。最終的に容積を50mlまで減少させた
（蒸留の頭部温度77℃）。この混合物を10℃まで冷
却し、１時間造粒させた。濾過し、酢酸エチルお
よびヘキサンで洗浄し、再懸濁させ、再濾過し、
40℃で空気乾燥させると、精製された５−（２−
クロロ−６−メトキシフエニル）オキサゾリジン
−２・４−ジオン（13.1ｇ、67％；融点203−205
℃）が得られた。 方法Ｂ カリウムtert−ブトキシド（2.50ｇ、22ミリモ
ル）および炭酸ジエチル（2.63ｇ、22ミリモル）
を30mlのtert−ブタノールに溶解させた。２−
（２−クロロ−６−メトキシフエニル）−２−ヒド
ロキシアセトアミド（2.40ｇ、11ミリモル）を加
えて、混合物を1.5時間加熱還流させた。この反
応混合物を冷却し、1N塩酸50mlの添加によつて
反応を止め、100mlのクロロホルム２部で抽出し
た。プールした有機抽出物をブラインで洗浄し、
無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、蒸
発させて油を得たが、このものは真空ポンプをか
けると結晶化した。100mlのトルエンからの再結
晶によつて、精製された５−（２−クロロ−６−
メトキシフエニル）オキサゾリジン−２・４−ジ
オン（2.26ｇ、84％、融点200−203℃）を得た。 方法Ｃ この実施例の方法Ａと同じ工程によつて、メタ
ノール260ml中の２−（２−クロロ−６−メトキシ
フエニル）−２−ヒドロキシアセトアミド（38
ｇ、0.17モル）を、炭酸ジメチル（44.1ｇ、0.49
モル）およびナトリウムメトキシド（27.4ｇ、
0.51モル）と反応させて、再結晶された５−（２
−クロロ−６−メトキシフエニル）オキサゾリジ
ン−２・４−ジオン〔31.6ｇ、76％；融点204−
205℃；pnmr／DMSO／デルタ 3.80（ｓ、
3H）、4.20（ｓ、巾広、1H）、6.40（ｓ、1H）、
7.00−7.18（ｍ、2H）、7.35−7.61（ｍ、1H）〕を
得た。 分析 C10H8O4NClとしての 計算値：Ｃ、49.71；Ｈ、3.34；Ｎ、5.80；
Cl、14.67；中和当量241.6 実測値：Ｃ、49.64；Ｈ、3.66；Ｎ、5.79；
Cl、14.45；中和当量243 参考例 69 ２−クロロ−６−フルオロベンズアルデヒドの
シアノヒドリン ２−クロロ−６−フルオロベンズアルデヒド
（33.4ｇ、0.2モル）を水300mlに懸濁させ、重亜
硫酸ナトリウム（41.6ｇ、0.4モル）を加えて、
混合物を50−58℃で３時間かくはんした。この反
応混合物を20℃に冷却し、塩化メチレン200mlを
加えて、さらに６℃まで冷却した。それから、水
200ml中のシアン化カリウム（40.7ｇ、0.6モル）
をかくはんした二相系に加えた。この添加の間に
温度は12℃まで上昇した。10℃で60分間かくはん
した後、各層を分離し、水性層を100mlの新しい
塩化メチレン２部で洗浄した。合わせた有機層と
塩化メチレン抽出物を、飽和塩化ナトリウム200
ml中で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥さ
せ、濾過し、真空で蒸発させて、不完全に乾燥し
た油〔41.8ｇ、Rf0.15（CH3Cl）；出発物質アル
デヒドはRf0.6を有する〕を得た。 参考例 70 ２−（２−クロロ−６−フルオロフエニル）−２
−ヒドロキシアセトアミド 参考例69のシアノヒドリン（5.0ｇ）を、蟻酸
（10ml）に溶解させた。濃塩酸（10ml）を数部に
わけて加え、反応混合物を、室温で2.5時間かく
はんし、砕氷180ml上に注ぎ、酢酸エチル２部で
抽出した。合わせた抽出物を1N水酸化ナトリウ
ムで洗浄し、ブラインで洗浄し、無水硫酸マグネ
シウム上で乾燥させ、濾過し、蒸発させて、固体
生成物（4.4ｇ）を得た。トルエンから再結晶さ
せて、精製された２−（２−クロロ−６−フルオ
ロフエニル）−２−ヒドロキシアセトアミド
（3.28ｇ、融点124−127℃）を得た。 分析 C8H7NO2ClFとしての 計算値：Ｃ、47.20；Ｈ、3.46；Ｎ、6.88 実測値：Ｃ、47.05；Ｈ、3.43；Ｎ、6.87 実施例 34 ５−（２−クロロ−６−フルオロフエニル）オ
キサゾリジン−２・４−ジオン 方法Ａ ２−（２−クロロ−６−フルオロフエニル）−２
−ヒドロキシアセトアミド（26.7ｇ、0.13モル）
をメタノール200mlと合わせた。炭酸ジメチル
（33.7ｇ、0.37モル）を加え、混合物を数分間か
くはんして溶液にした。25分かけてナトリウムメ
トキシド（20.6ｇ、0.38モル）を加えると、その
間に温度は54℃まで上昇した。２時間かくはんし
た後、反応混合物を１の氷水に注いだ。この反
応停止させた反応混合物を、6N塩酸の滴加によ
つて強酸性にし、そして沈でんした生成物を濾過
によつて回収し、40℃で部分的に乾燥させた（31
ｇ）。部分的に乾燥させた生成物を100mlのアセト
ンに溶解させ、活性炭で処理し、移動と洗浄のた
めに20mlのアセトンを用いて濾過し、120mlの酢
酸エチルで希釈し、真空で蒸発させて半分の容積
にし、新しい酢酸エチル80mlで希釈し、真空で蒸
発させて100mlとし、ゆつくりそしてかくはんし
ながら100mlのヘキサンで希釈し、造粒させ、そ
して濾過して、精製された５−（２−クロロ−６
−フルオロフエニル）オキサゾリジン−２・４−
ジオン（18.8ｇ、融点151−154℃）を得た。母液
の濃縮によつて、二つの追加の収獲物（全体で
6.7ｇ）が得られた。 方法Ｂ ２−（２−クロロ−６−フルオロフエニル）−２
−ヒドロキシアセトアミド（３ｇ、15ミリモル）
をtert−ブタノール40mlおよび炭酸ジメチル
（2.7ｇ、2.5ml、30ミリモル）に溶解させた。カ
リウムtert−ブトキシド（3.4ｇ、30ミリモル）
を数回に分けて加え、反応混合物を65分間加熱還
流させ、室温まで冷却し、1N塩酸60mlを数部に
分けて添加することによつて反応を止め、200ml
の水中に注ぎ、３部の酢酸エチルで抽出した。合
わせた有機抽出物を水で洗浄し、ブラインで洗浄
し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過
し、蒸発させて、５−（２−クロロ−６−フルオ
ロフエニル）オキサゾリジン−２・４−ジオン
（3.5ｇ）を得た。トルエンからの再結晶によつ
て、精製された生成物（3.0ｇ、融点156−158
℃）を得た。 参考例 71 ２・６−ジクロロベンズアルデヒドのシアノヒ
ドリン 重亜硫酸ナトリウム（10.7ｇ、0.103モル）を
150mlの水に溶解させ、50℃まで温めた。２・６
−ジクロロベンズアルデヒド（15ｇ、0.086モ
ル）を加えて、1.5時間50℃に温ため続けた。こ
の混合物を０℃に冷却し、エーテル150mlでおお
い、そしてシアン化ナトリウム（4.66ｇ、0.095
モル）とエーテル100mlとの混合物を10分かけて
滴加した。二相系を０℃で１時間かくはんした。
有機層を分離し、水性層をさらに２部のエーテル
で抽出した。有機層を合わせてブラインで洗浄
し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過
し、濃縮乾燥させて、２・６−ジクロロベンズア
ルデヒドのシアノヒドリン〔15.9ｇ、91％；融点
79−82℃；ir（KBr）3333、1563、1435、1045cm
-1〕を得た。 参考例 72 ２−（２・６−ジクロロフエニル）−２−ヒドロ
キシアセトアミド ２・６−ジクロロベンズアルデヒドのシアノヒ
ドリン（10ｇ、0.049モル）を30mlの蟻酸に溶解
させた。濃縮酸（30ml）を３分かけて加え、混合
物を室温で2.5時間かくはんした。この反応混合
物を砕氷300ml上に注ぎ、酢酸エチル３部で抽出
した。有機抽出物を合わせて、順次、水、３部の
1N水酸化ナトリウムおよびブラインで洗浄し、
無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、濃
縮して、２−（２・６−ジクロロフエニル）−２−
ヒドロキシアセトアミド〔5.56ｇ、52％；融点
155−158℃；ir（KBr）3390、3106、1667、
1425、1047cm-1〕を得た。 実施例 35 ５−（２・６−ジクロロフエニル）オキサゾリ
ジン−２・４−ジオン カリウムtert−ブトキシド（5.16、0.046モル）
を60mlのtert−ブタノールに溶解させた。炭酸ジ
メチル（4.14ｇ、0.046モル）、続いて２−（２・
６−ジクロロフエニル）−２−ヒドロキシアセト
アミド（５ｇ、0.023モル）を加えた。懸濁液を
２時間加熱還流させ、そして室温まで冷却した。
塩酸（1N、46ml）、次いで水100mlを加え、この
混合物を３部の塩化メチレンで抽出した。合わせ
た有機抽出物をブラインで洗浄し、無水硫酸マグ
ネシウム上で乾燥さて、濾過し、濃縮乾燥させ
た。残留物をトルエンから再結晶させて、精製さ
れた５−（２・６−ジクロロフエニル）オキサゾ
リジン−２・４−ジオン（3.15ｇ、50％；融点
151−153℃、ir（KBr）1818、1739、1724、
1434、1377cm-1）を得た。 分析 C9H5O3NCl2としての 計算値：Ｃ、43.93；Ｈ、2.05；Ｎ、5.69 実測値：Ｃ、44.13；Ｈ、2.38；Ｎ、5.92 実施例 36 ５−（２−クロロ−６−メトキシフエニル）オ
キサゾリジン−２・４−ジオン ５−（２−クロロ−６−フルオロフエニル）オ
キサゾリジン−２・４−ジオン（22ｇ、0.096モ
ル）をジメチルスルホキシド（100ml）とメタノ
ール（31.5ml）との混合物中に溶解させた。ナト
リウムメトキシド（10.8ｇ、0.2モル）を約４分
かけて加えるとこの間に反応混合物の温度は57℃
に上昇した。便宜上、106℃で５時間加熱する前
にこの反応混合物を16時間室温に放置した。65℃
に冷却した後、450mlの氷水中に注ぐことによつ
て、この反応混合物を反応停止させ、活性炭で処
理し、濾過し、濃塩酸で強酸性にした。沈でんし
た生成物を濾過によつて回収し、そして湿つたケ
ーキを100mlのトルエン中でスラリー化させた。
真空中での共通蒸留によつて水を除去した。残留
するスラリーを、100mlのアセトンを添加し、温
めることによつて溶液とした。清澄化した後、こ
のアセトンを真空蒸発によつて除去した（最終容
積70ml）、濾過によつて、精製された５−（２−ク
ロロ−６−メトキシフエニル）オキサゾリジン−
２・４−ジオン（20.3ｇ、融点199−202℃を得
た。さらに融点の低い第二収獲物（0.9ｇ）が母
液から得られた。 実施例 37 ５−（２−フルオロ−６−メトキシフエニル）
オキサゾリジン−２・４−ジオン ５−（２・６−ジフルオロフエニル）オキサゾ
リジン−２・４−ジオン（2.0ｇ、9.4ミリモル）
を50mlのジメチルスルホキシドに溶解させた。そ
のあとメタノール（５ml）、続いてカリウムtert
−ブトキシド（2.11ｇ、18.8ミリモル）を加え、
反応混合物を、155℃に保つた油浴中で４時間加
熱した。この反応混合物を室温まで冷却し、1N
塩酸200ml中に注ぎ、酢酸エチル３部で抽出し
た。合わせた有機抽出物を、水で洗浄してから、
ブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾
燥させ、濾過、濃縮して固体とした。この固体を
1N水酸化ナトリウムに溶かし、この溶液を３部
の酢酸エチルで洗浄してから、1N塩酸で酸性化
して、精製された５−（２−フルオロ−６−メト
キシフエニル）オキサゾリジン−２・４−ジオン
（1.32ｇ、62％；融点138−142℃を沈でんさせ
た。分析のために、この生成物をトルエンから再
結晶させた。（930mg回収；融点139−141℃）。 分析 C10H8O4NFとしての 計算値：Ｃ、53.34；Ｈ、3.58；Ｎ、6.22 実測値：Ｃ、53.17；H.3.54；Ｎ、6.14 実施例 38 ５−（２−クロロ−６−メチルチオフエニル）
オキサゾリジン−２・４−ジオン カリウムtert−ブトキシド（234mg、2.1ミリモ
ル）を2.0mlのジメチルスルホキシドに溶解させ
た。メチルメルカプタン（0.16ml、146mg、3.0ミ
リモル）を凝縮させて反応混合物に加えた。最後
に、５−（２−クロロ−６−フルオロ）オキサゾ
リジン−２・４−ジオン（229mg、1.0ミリモル）
を加え、反応混合物を16時間100℃に加熱し、室
温まで冷却し、1N塩酸10ml中に注ぎ、酢酸エチ
ル３部で抽出した。有機抽出物を合わせて、水２
部とブライン１部で洗浄し、無水硫酸マグネシウ
ム上で乾燥あせ、濾過し、蒸発させて油（223
mg）とした。イソプロパノール／ヘキサンから結
晶させて、精製された５−（２−クロロ−６−メ
チルチオフエニル）オキサゾリジン−２・４−ジ
オン（58mg、融点136−138℃）を得た。 実施例 39 ５−（５−シアノ−２−メトキシフエニル）オ
キサゾリジン−２・４−ジオン ５−（５−ブロモ−２−メトキシフエニル）オ
キサゾリジン−２・４−ジオン（８ｇ、0.028モ
ル）を50mlのジメチルホルムアミドに溶解させ
た。シアン化第一銅〔（CuCN）2、7.52ｇ、0.042
モル〕を加えて、反応混合物を22時間加熱還流さ
せた。反応を完了させるために、追加のシアン化
第一銅10分の１部（752mg）を加え、さらに７時
間還流を続けた。この反応混合物を室温まで冷却
し、真空蒸留によつて大部分のジメチルホルムア
ミドを除去した。残留物を、酢酸エチル（250
ml）と1N塩酸（250ml）の間に分配させた。有機
層と分離し、順次、新しい1N塩酸２部、3N塩酸
中10％の酸化第二鉄100mlづつで２回、およびブ
ラインで１回洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で
乾燥させ、濾過し、そして濃縮して固体とした。
トルエン／メタノールからの再結晶によつて、精
製された５−（５−シアノ−２−メトキシフエニ
ル）オキサゾリジン−２・４−ジオンの二つの収
獲物（3..32および0.45ｇ、58％；融点207−209
℃；ｍ／e232）を得た。 参考例 73 ５−フエニル−オキサゾリジン−４−オン−２
−チオン シアン化カリウム（3.95ｇ、0.006モル）、チオ
シアン化カリウム（4.85ｇ、0.005モル）および
水６mlを一緒にして、氷水浴中でかくはんした。
ベンズアルデヒド（5.3ｇ、0.05モル）を滴加し
た。20分かくはんした後、ほぼ均質な淡黄色の溶
液が生じた。氷水浴中での冷却を続けながら、20
分かけて30％の塩酸（20.5ml）を滴加した。その
結果生ずる濁つた黄色の溶液を蒸気浴上で１時間
加熱すると、この溶液ほど濃厚でない油が分離し
てきた。この混合物を室温まで冷却し、50mlの水
で希釈し、その結果得られた固体（6.23ｇ）を濾
過によつて回収した。水からの再結晶によつて、
精製の５−フエニル−オキサゾリジン−４−オン
−２−チオンの２つの収獲物（融点123−126℃、
ｍ／e193）を得た。第３収穫物は５−フエニルオ
キサゾリジン−２・４−ジオンであつた（次の実
施例を参照）。第１および第２収獲物を合わせ、
水から二度目の再結晶を行なつた（融点132−135
℃、文献融点130℃）。 参考例 74 ５−ヒドロキシ−５−フエニル−２・４・６
（1H・3H・5H）−ピリミジントリオン イソプロピルエーテル（40ml）を−70℃に冷却
する。温度を−70゜ないし−60℃に保ちながら、
ヘキサン中のブチルリチウム（2.4M、10ml、24
ミリモル）を10分かけて加える。温度を−72゜か
ら−68℃に保ちながら、臭化フエニル（3.14ｇ、
20ミリモル）を20分かけて加える。この混合物を
−72℃から−70℃でさらに30分間かくはんした。
温度を−70゜ないし−65℃に保ちながら、昇華し
たアロキサン（３ｇ、21ミリモル）を40分にわた
つて加える。この温度でのかくはんを15分間続け
る。冷却浴を除き、反応混合物で１時間かくはん
してから、５℃に冷却する。塩酸（1N、40ml）
をゆつくり加え、有機相を分離する。水性相を35
の酢酸エチルで抽出する。一緒にした有機相／抽
出物を10mlの水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上
で乾燥させ、濃縮して、５−ヒドロキシ−５−フ
エニル−２・４・６（1H・3H・5H）−ピリミジ
ントリオンを得る。 実施例 40 ５−（５−クロロ−２−メトキシフエニル）オ
キサゾリジン−２・４−ジオン・ナトリウム塩 ５−（５−クロロ−２−メトキシフエニル）オ
キサゾリジン−２・４−ジオン（5.0ｇ）を200ml
のメタノールに溶解させた。メタノール25ml中水
酸ナトリウム830mgの溶液を加え、混合物を室温
で１分間かくはんした。かくはんしながら、1.25
リツトルのエーテルを加えると、所望生成物
〔4.56ｇ、融点224−226℃（分解）〕が沈でんし
た。無水エタノールおよびイソプロピルエーテル
から再結晶させて、精製された５−（５−クロロ
−２−メトキシフエニル）オキサゾリジン−２・
４−ジオン・ナトリウム〔塩4.07ｇ、融点224−
226℃（分解）〕を得た。 分析 C10H7O4NClNa・1.5H2Oとしての 計算値：Ｃ、41.32；Ｈ、3.47；Ｎ、4.82 実測値：Ｃ、41.56；Ｈ、3.22；Ｎ、4.97 実施例 41 ５−（２−クロロ−６−メトキシフエニル）オ
キサゾリジン−２・４−ジオン・ナトリウム塩 35℃に温めることによつて、５−（２−クロロ
−６−メトキシフエニル）オキサゾリジン−２・
４−ジオン（22.6ｇ、0.098モル）を、酢酸エチ
ル300mlとテトラヒドロフラン200mlの混合物に溶
解させ、移動と洗浄のためにテトラヒドロフラン
35mlで濾過することによつてこの溶液を清澄化し
た。今や、室温である母液を、100mlの酢酸エチ
ルで希釈し、その後メタノール25ml中のナトリウ
ムメトキシド（5.06ｇ、0.094モル）を加えた。
水（4.8ml）加え、引掻きまたは播種によつて結
晶化を誘発した。４時間造粒させた後、ろ過する
と、所望のナトリウム塩（21ｇ）が得られた。酢
酸エチル200mlと水５mlとの混合物中に再懸濁さ
せて、精製された５−（２−クロロ−６−メトキ
シフエニル）オキサゾリジン−２・４−ジオンナ
トリウム塩（19.6ｇ、融点96−98℃）を得た。 分析 C10H7O4NClNa・2H2Oとしての 計算値：Ｃ、40.08；Ｈ、3.70；Ｎ、4.67；
Na、7.67；Cl、11.83；H2O、12.02 実測値：Ｃ、39.92；Ｈ、3.89；Ｎ、4.75；
Na、7.81；Cl、11.59；H2O、11.69 60℃で３時間真空乾燥することによつて水を除
去する。 分析 C10H7O4NClNaとしての 計算値：Ｃ、45.56；Ｈ、2.68；Ｎ、5.31；
Na、8.72；Cl、13.45 実測値：Ｃ、45.11；Ｈ、3.06；Ｎ、5.27；
Na、8.52；Cl、12.89 部分蒸発、過剰の水酸化ナトリウムによる抽出
および6N塩酸による塩基性抽出物の酸性化、に
よつて母液から遊離酸（6.86ｇ）を回収した。 実施例 42 ３−アセチル−５−（５−クロロ−２−メトキ
シフエニル）オキサゾリジン−２・４−ジオン 方法Ａ 室温で５−（５−クロロ−２−メトキシフエニ
ル）オキサゾリジン−２・４−ジオン（1.21ｇ、
５ミリモル）を25mlの１・２−ジクロロエタンに
懸濁させた。トリエチルアミン（505mg、0.7ml、
５ミリモル）を加え、混合物を１分間かくはんし
て溶液にした。塩化アセチル（393mg、0.36ml、
５ミリモル）を加えて混合物を１時間かくはんし
た。この反応液混合物を５mlまで濃縮し、約25ml
のエーテルの添加によつて固体を沈でんさせた。
単離した固体を、クロロホルムと飽和重炭酸ナト
リウムの間に分配させた。この有機相を分離し
て、新しい重炭酸塩、次いでブラインで洗浄し、
無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、蒸発させる
と、３−アセチル−５−（５−クロロ−２−メト
キシフエニル）オキサゾリジン−２・４−ジオン
〔910、64％；融点161−164℃；pnmr／DMSO−
d6／デルタ2.5（ｓ、3H）、3.9（ｓ、3H）、6.0
（ｓ、1H）、7.4（ｍ、3H）〕が得られた。 塩化アセチルに代えて当量の塩化イソブチリル
を用いて、同じ方法によつて、５−（５−クロロ
−２−メトキシフエニル）オキサゾリジン−２・
４−ジオンは５−（５−クロロ−２−メトキシフ
エニル）−３−イソブチルオキサゾリジン−２・
４−ジオンに変えられる。 塩化アセチルに代えて当量の塩化ジメチルカル
バモイルを用いて、同じ方法によつて、５−（５
−クロロ−２−メトキシフエニル）オキサゾリジ
ン−２・４−ジオンは５−（５−クロロ−２−メ
トキシフエニル）−３−ジメチルカルバモイルオ
キサゾリジン−２・４−ジオンに変えられる。 方法Ｂ ５−（５−クロロ−２−メトキシフエニル）オ
キサゾリジン−２・４−ジオン（100mg）を2.5ml
のテトラヒドロフランに溶解させた。過剰の無水
酢酸（４滴）を加えて、混合物を室温に16時間放
置した。蒸発乾燥させて、３−アセチル−５−
（５−クロロ−２−メトキシフエニル）オキサゾ
リジン−２・４−ジオン〔Rf0.75（１：１酢酸エ
チル：クロロホルム；融点160−162℃〕を得た。 無水酢酸をアセト蟻酸試薬に置き換えて、同じ
方法によつて、５−（５−クロロ−２−メトキシ
フエニル）オキサゾリジン−２・４−ジオンは３
−ホルミル−５−（５−クロロ−２−メトキシフ
エニル）オキサゾリジン−２・４−ジオンに変え
られる。 実施例 43 ５−（５−クロロ−２−メトキシフエニル）−３
−シクロヘキシカルバモイルオキサゾリジン−
２・４−ジオン ５−（５−クロロ−２−メトキシフエニル）オ
キサゾリジン−２・４−ジオン（1.21ｇ、５ミリ
モル）を50mlの1.2−ジクロロエタンに懸濁させ
た。トリエチルアミン（１滴）、次いでイソシア
ン酸シクロヘキシル（626mg、５ミリモル）を加
えた。この反応混合物を室温で19時間かくはん
し、順次1N水酸化ナトリウム２部、1N塩酸２部
およびブラインで１度、洗浄し、無水硫酸マグネ
シウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮して固体とし
た。トルエンからの再結晶によつて、精製された
５−（５−クロロ−２−メトキシフエニル）−３−
シクロヘキシルカルバモイルオキサゾリジン−
２・４−ジオン〔435、融点150−153℃、ir
（KBr）1818、1761、1527、1493、1364cm-1〕を得
た。 イソシアン酸シクロヘキシルを当量のイソシア
ン酸プロピルで置き換えて、同じ方法によつて、
５−（５−クロロ−メトキシフエニル）オキサゾ
リジン−２・４−ジオンは５−（５−クロロ−２
−メトキシフエニル）−３−プロピルカルバモイ
ルオキサゾリジン−２・４−ジオンに変えられ
る。 実施例 44 ５−（５−クロロ−２−メトキシフエニル）−３
−エトキシカルボニルオキサゾリジン−２・４
−ジオン 実施例40からの５−（５−クロロ−２−メトキ
シフエニル）−オキサゾリジン−２・４−ジオン
ナトリウム塩（1.32ｇ、５ミリモル）トルエン50
mlに懸濁させた。クロロ蟻酸エチル（708mg、５
ミリモル）を加えて、反応混合物を4.5時間還流
し、18時間室温に保ち、濾過によつて清澄化し、
濃縮して油とした。この油を少量のエーテル
（1.02ｇ）を研和することにより結晶化させ、酢
酸エチル／ヘキサンから再結晶させて、精製され
た３−エトキシカルボニル−５−（５−クロロ−
２−メトキシフエニル）−３−エトキシカルボニ
ルオキサゾリジン−２・４−ジオン（920mg、59
％；融点100−103℃、ｍ／e315／313）を得た。 分析 C13H12NClとしての 計算値：Ｃ、49.77；Ｈ、3.86；Ｎ、4.47 実測値：Ｃ、49.99；Ｈ、4.00；Ｎ、4.57 クロロ蟻酸エチルを当量の塩化ジメチルカルバ
モイルで置き換えて、同じ方法によつて、５−
（５−クロロ−２−メトキシフエニル）オキサゾ
リジン−２・４−ジオンナトリウム塩は５−（５
−クロロ−２−メトキシフエニル）−３−ジメチ
ルカルバモイルオキサゾリジン−２・４−ジオン
に変えられる。 実施例 45 ３−アセチル−５−（２−クロロ−６−メトキ
シフエニル）オキサゾリジン−２・４−ジオン ５−（２−クロロ−６−メトキシフエニル）オ
キサゾリジン−２・４−ジオン（1.21ｇ、５ミリ
モル）を10mlのテトラヒドロフランに溶解させ
た。無水酢酸（613mg、0.57ml、６ミリモル）を
加えて、溶液を室温で44時間決かくはんした。反
応混合物を濃縮して油とし、クロロホルムと飽和
重炭酸ナトリウムの間に分配させた。クロロホル
ム層を、新しい重炭酸塩、次いでブラインで洗浄
し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過
し、濃縮して固体を得た。残留物を約50mlのエー
テルに再懸濁させて、３−アセチル−５−（２−
クロロ−６−メトキシフエニル）オキサゾリジン
−２・４−ジオン（790mg、56％；融点132−135
℃、ｍ／e285／283）を得た。 実施例 46 ５−（２−クロロ−６−メトキシフエニル）−３
−メチルカルバモイルオキサゾリジン−２・４
−ジオン ５−（２−クロロ−６−メトキシフエニル）オ
キサゾリジン−２・４−ジオン（1.21ｇ、５ミリ
モル）を25mlの１・２−ジククロロエタンに懸濁
させた。トリエチルアミン（１滴）、次いでメチ
ルイソシアネート（285mg、0.29ml、５ミリモ
ル）を加えて混合物を室温で３時間かくはんする
と、その時溶液が得られた。この反応混合物を50
mlの１・２−ジククロロエタンで希釈し、飽和重
炭酸ナトリウム２部で、次いでブラインで洗浄
し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過
し、濃縮して生成物を得た。クロロホルム−ヘキ
サンからの再結晶によつて、精製された５−（２
−クロロ−６−メトキシフエニル）−３−メチル
カルバモイルオキサゾリジン−２・４−ジオン
〔1.04ｇ、70％、融点124−127℃（分解）；ｍ／
e300／298〕を得た。 実施例 47 ５−（２−クロロ−６−メトキシフエニル）−３
−エトキシカルバモイルオキサゾリジン−２・
４−ジオン 実施例41からの無水５−（２−クロロ−６−メ
トキシフエニル）オキサゾリジン−２・４−ジオ
ンナトリウム塩（542mg、2.06モル）およびクク
ロロ蟻酸エチル（291mg、2.68ミリモル）を、20
mlのトルエンと合わせ、この混合物を３時間還流
し、室温まで冷却して、さらに16時間かくはん
し、そして蒸発させて固体（415mgとした。この
固体をトルエンから再結晶させて、精製された５
−（２−クロロ−６−メトキシフエニル）−３−エ
トキシカルバモイルオキサゾリジン−２・４−ジ
オン（212mg、融点196−200℃）を得た。 実施例 48 ５−（５−クロロ−２−メトキシフエニル）オ
キサゾリジン−２・４−ジオンの光学分割 ５−（５−クロロ−２−メトキシフエニル）オ
キサゾリジン−２・４−ジオン（1.20ｇ、５ミリ
モル）およびＬ−シンコニジン（1.47ｇ５ミリモ
ル、〔アルフア〕D−109.2℃）を還流させながらエ
タノール10mlに溶解させた。室温まで冷却するに
つれて、この塩が結晶化した。（1.23ｇ、融点142
−144℃、〔アルフア〕エタノールＤ−58.6゜）。この
固体をとつておいた。この母液を酢酸エチルと
1N塩酸の間に分配させた。有機層を無水硫酸マ
グネシウム上で乾燥させ、濾過し、蒸発乾燥させ
た（520mg）。この残留物を20mlのメタノールに溶
解させ、水30mlの添加によつて再結晶させた。20
分後、第一収獲物を回収した（157.4mg、融点
177.5−179℃、〔アルフア〕エタノールＤ−6.6゜）。
母液からの第二収獲物は、73％光学純度の（−）
−５−（５−クロロ−２−メトキシフエニル）オ
キサゾリジン−２・４−ジオンであつた。この生
成物50mgをメタノール１mlおよび水1.5mlから再
結晶させて、85％光学純度の物質（25.4mg、融点
164−166、〔アルフア〕エタノールＤ−22.14゜）を
得た。はじめに取つておいた固体塩を、クロロホ
ルムと1N塩酸の間の分配によつて分解して、乾
燥クロロホルム層の蒸発によつて0.488ｇの固体
を得た。この後者の固体をメタノール20mlに溶解
させ、水30mlの添加によつて（＋）−５−（５−ク
ロロ−２−メトキシフエニル）オキサゾリジンの
再結晶を誘発した。生成物は二つの収獲物：
182.4mg、融点173−174.5℃、〔アルフア〕
エタノールＤ＋26.66゜；103mg、融点171−174℃、
〔アルフア〕エタノールＤ＋27.06゜、として得られ
た。第一収獲物59mgをメタノール１mlおよび水
1.5mlから再結晶させると、旋光性がやや増大し
た（40mg、融点171.5−173℃、〔アルフア〕
エタノールＤ＋26.96゜）。トリス〔３−（ペプタフ
ルオロプロピルヒドロキシメチレン）−ｄ−カン
フオラート〕エウロピウムを用いる光学移動試
験pnmr研究は、旋光度＋27.06゜の物質は実質上
100％光学的に純粋であることを示した。 参考例 75 ２−（２−メトキシ−１−ナフチル）−２−トリ
メチルシロキシエタンニトリル 塩化メチレンの代りにエーテルを用いる、参考
例５の工程によつて、エーテル100ml中の２−メ
トキシ−１−ナフトアルデヒド（25ｇ、0.134モ
ル）を、ヨウ化亜鉛（0.266ｇ）の存在において
トリメチルシリルカルボニトリル（15.8ｇ、0.16
モル）と反応させて、固体の２−（２−メトキシ
−１−ナフチル）−２−トリメチルシロキシエタ
ンニトリル〔36.7ｇ、ppnmr／CDCl3／デルタ：
0.2（ｓ、9H）、3.9（ｓ、3H）、6.6（ｓ、1H）、
7.0−8.0および8.4−8.6（ｍ、6H）〕を得た。 参考例 76 １−ヒドロキシ−１−（２−メトキシ−１−ナ
フチル）メタンカルボキシイミノ酸エチル 参考例８の工程によつて、２−（２−メトキシ
−１−ナフチル）−２−トリメチルシロキエタン
ニトリル（36.7ｇ、0.128モル）を、１−ヒドロ
キシ−１−（２−メトキシ−１−ナフチル）メタ
ンカルボキシイミノ酸エチル〔33ｇ、油、
pnmr／CDCl3／デルタ：1.0（ｔ、3H）、3.8−4.3
（ｑ、およびｓ、5H）、6.0（ｓ、1H）、7.0−8.1
（ｍ、6H）〕に変える。 実施例 49 ５−（２−メトキシ−１−ナフチル）オキサゾ
リジン−２・４−ジオン トリエチルアミンを2.0当量でなく2.3当量用い
ることを除き実施例12の工程によつて、テトラヒ
ドロフラン500ml中の１−ヒドロキシ−１−（２−
メトキシ−１−ナフチル）メタンカルボキシイミ
ノ酸エチル（16.5ｇ、0.063モル）を粗生成物に
変えた。酢酸エチル／トルエンからの再結晶によ
つて、精製された５−（２−メトキシ−１−ナフ
チル）オキサゾリジン−２・４−ジオンを２つの
収獲物として得た〔7.7ｇ、融点199−201℃；ir
（KBr）1820、1740cm-1〕。 分析 C14H11O4Nとしての 計算値：Ｃ、65.37；Ｈ、4.31；Ｎ、5.44 実測値：Ｃ、65.40；Ｈ、4.45；Ｎ、5.40 参考例 77 ２−（２−エトキシ−１−ナフチル）−２−トリ
メチルシロキシエタンニトリル 参考例75の工程によつて、エーテル50ml中の２
−エトキシナフトアルデヒド（4.5ｇ、22.5ミリ
モル）を、ヨウ化亜鉛（50mg）の存在においてト
リメチルシリカルボニトリル（2.6ｇ、27ミリモ
ル）と反応させて、２（２−エトキシ−１−ナフ
チル）−２−トリメチルシロキシエタンニトリル
を油〔5.8ｇ；pnmr／CDCl3／デルタ：0.2（ｓ、
9H）、1.4（ｔ、3H）、４（ｑ、2H）、6.5（ｓ、
1H）、7.0−8.0（ｍ、5H）、8.5（ｓ、1H）〕とし
て得た。 参考例 78 １−（２−エトキシ−１−ナフチル）−１−ヒド
ロキシメタンカルボキシイミノ酸エチル塩酸塩 参考例２の工程によつて、塩化水素で飽和させ
たエタノール140ml中の２−（２−エトキシ−１−
ナフチル）−２−トリメチルシロキシエタンニト
リル（5.8ｇ、19.3ミリモル）を１−（２−エトキ
シ−１−ナフチル）−１−ヒドロキシメタンカル
ボキシイミノ酸エチル塩酸塩（5.0ｇ、融点110−
112℃）に変えた。 実施例 50 ５−（２−エトキシ−１−ナフチル）オキサゾ
リジン−２・４−ジオン 冷ホスゲン潅流に続く室温での反応時間を64時
間とする実施例１の工程によつて、テトラヒドロ
フラン200ml中の１−（２−エトキシ−１−ナフチ
ル）−１−ヒドロキシメタンカルボキシイミノ酸
エチル塩酸塩（5.0ｇ、16.1ミリモル）をトルエ
ン再結晶された５−（２−エトキシ−１−ナフチ
ル）オキサゾリジン−２・４−ジオン（0.57ｇ、
融点221−224℃、ｍ／e271）に変えた。 参考例 79 ２−（２−ベンジルオキシ−１−ナフチル）−２
−トリメチルシロキシエタンニトリル 反応時間48時間を用いる参考例75の工程によつ
て、エーテル80ml中の２−ベンジルオキシ−１−
ナフトアルデヒド（9.0ｇ、0.034ミリモル）を、
約65mgのヨウ化亜鉛の存在においてトリメチルシ
リルカルボニトリル（4.0ｇ、0.041モル）と反応
させて、２−（２−ベンジルオキシ−１−ナフチ
ル）−２−トリメチルシロキシエタンニトリルを
粘稠な油〔10.0ｇ、pnmr／CDCl3／デルタ：0.2
（ｓ、9H）、5.2（ｓ、2H）、6.6（ｓ、1H）、７−
8.4（ｍ、11H）〕として得た。 参考例 80 １−（２−ベンジルオキシ−１−ナフチル）−１
−ヒドロキシメタンカルボキシイミノ酸エチル
塩酸塩 参考例２の工程によつて、飽和エタノール性塩
化水素190ml中の２−（２−ベンジルオキシ−１−
ナフチル）−２−トリメチルシロキシエタンニト
リル（5.0ｇ、0.014モル）を固体の１−（２−ベ
ンジルオキシ−１−ナフチル）−１−ヒドロキシ
メタンカルボキシイミノ酸エチル塩酸塩〔4.0
ｇ、pnmr／DMSO／デルタ：1.0（ｔ、3H）、4.2
（ｑ、2H）、5.2（ｓ、2H）、6.4（ｓ、1H）、7.2−
8.2（ｍ、11H）〕に変えた。 実施例 51 ５−（２−ベンジルオキシ−１−ナフチル）オ
キサゾリジン−２・４−ジオン トリエチルアミンを3.2当量ではなく2.1当量用
いることを除き、実施例９の工程によつて、テト
ラヒドロフラン180ml中の１−（２−ベンジルオキ
シ−１−ナフチル）−１−ヒドロキシメタンカル
ボキシイミノ酸エチル塩酸塩（4.0ｇ、0.011モ
ル）をトルエン再結晶された５−（２−ベンジル
オキシ−１−ナフチル）オキサゾリジン−２・４
−ジオン（1.61ｇ、融点17−199.5℃）に変え
た。 分析 C20H15O4Nとしての 計算値：Ｃ、72.06；Ｈ、4.54；Ｎ、4.20 実測値：Ｃ、71.94；Ｈ、4.60；Ｎ、4.22 参考例 81 ２−（２−フルオロ−１−ナフチル）−２−トリ
メチルシロキシエタンニトリル 参考例１の工程に従つて、塩化メチレン80ml中
の２−フルオロ−１−ナフトアルデヒド（2.0
ｇ、11ミリモル）を、ヨウ化亜鉛（20mg）の存在
においてトリメチルシリルカルボニトリル（1.4
ｇ、1.8ml、14ミリモル）と反応させて、２−（２
−フルオロ−１−ナフチル）−２−トリメチルシ
ロキシエタンニトリルを油〔2.7ｇ、Rf0.62
（CHCl3）〕として得た。 同じ方法によつて、２−クロロ−１−ナフトア
ルデヒドは２−（２−クロロ−１−ナフチル）−２
−トリメチルシロキシエタンニトリルに変えられ
る。 参考例 82 １−（２−フルロ−１−ナフチル）−１−ヒドロ
キシメタンカルボキシイミノ酸エチル塩酸塩 ０℃で、２−（２−フルオロ−１−ナフチル）−
２−トリメチルシロキシエタンニトリル（2.7
ｇ）を、85mlの飽和エタノール性塩化水素に溶解
させ、同じ温度で１時間かくはんした。この反応
混合物を蒸発乾固させ、エーテルで研和して、１
−（２−フルオロ−１−ナフチル）−１−ヒドロキ
シメタンカルボキシイミノ酸エチル塩酸塩〔2.4
ｇ、pnmr／DMSO／デルタ1.2（ｔ、3H）、4.6
（ｑ、2H）、6.5（ｓ、1H）、7.4−8.4（ｍ、6H）〕
を得た。 実施例 52 ５−（２−フルオロ−１−ナフチル）オキサゾ
リジン−２・４−ジオン ホスゲン潅流に続く反応時間が16時間であるこ
とおよびトリエチルアミン3.3当量を用いること
を除き、実施例３の工程を使用して、テトラヒド
ロフラン150ml中の１−（２−フルオロ−１−ナフ
チル）−１−ヒドロキシメタンカルボキシイミノ
酸エチル塩酸塩（2.4ｇ、８ミリモル）をトルエ
ン再結晶された５−（２−フルオロ−１−ナフチ
ル）オキサゾリジン−２・４−ジオン（1.63ｇ、
融点153−154℃）に変えた。分析のためにこの生
成物をトルエンから再び再結晶させた。（1.15
ｇ、融点152−154℃）。 分析 C13H8O3NFとしての 計算値：Ｃ、63.69；Ｈ、3.29；Ｎ、5.71 実測値：Ｃ、63.69；Ｈ、3.29；Ｎ、5.71 同じ方法で先の実施例の相当するクロロ化合物
は５−（２−クロロ−１−ナフチル）オキサゾリ
ジン−２・４−ジオンに変えられる。 参考例 83 ２−（２−メチル−１−ナフチル）−２−トリメ
チルシロキシエタンニトリル 室温で反応時間を12時間とすることを除き、参
考例１の工程を用いて、塩化メチレン20ml中の２
−メチル−１−ナフトアルデヒド（0.52ｇ、３ミ
リモル）を、ヨウ化亜鉛（10mg）の存在によつて
トリメチルシリルカルボニトリル（0.40ｇ、3.9
ミリモル）と反応させて、固体の２−（２−メチ
ル−１−ナフチル）−２−トリメチルシロキシエ
タニトリル〔0.71ｇ、Rf0.35（クロロホルム）〕
を得た。 参考例 84 １−ヒドロキシ−１−（２−メチル−１−ナフ
チル）メタンカルボキシイミノ酸エチル塩酸塩 参考例10の工程に従つて、飽和エタノール性塩
化水素25ml中の２−（２−メチル−１−ナフチ
ル）−２−トリメチルシロキシエタンニトリル
（0.71ｇ、2.6ミリモル）を１−ヒドロキシ−１−
（２−メチル−１−ナフチル）メタンカルボキシ
イミノ酸エチル塩酸塩〔0.48ｇ、pnmr／
DMSO／デルタ1.2（ｔ、3H）、2.7（ｓ、3H）、
4.6（ｑ、2H）、6.5（ｓ、1H）、7.2−8.4（ｍ、
6H）〕に変えた。 実施例 53 ５−（２−メチル−１−ナフチル）オキサゾリ
ジン−２・４−ジオン 実施例52の工程に従つて、テトラヒドロフラン
30ml中の１−ヒドロキシ−１−（２−メチル−１
−ナフチル）メタンカルボキシイミノ酸エチル塩
酸塩（0.47ｇ、1.9ミリモル）をトルエン再結晶
された５−（２−メチル−１−ナフチルオキサゾ
リジン−２・４−ジオン（185mg、融点145−147
℃、ｍ／e241）に変えた。ヘキサン−エーテルか
らの再結晶によつて分析用試料（融点147−150
℃）を得た。 分析 C14H11O3Nとしての 計算値：Ｃ、69.72；Ｈ、4.60；Ｎ、5.80 実測値：Ｃ、69.79；Ｈ、4.87；Ｎ、5.74 実施例 53 ２−（２・６−ジメトキシ−１−ナフチル）−２
−トリメチルシロキシエタンニトリル 参考例17の工程によつて、エーテル80ml中の
２・６−ジメトキシ−１−ナフトアルデヒド
（2.3ｇ、10.6ミリモル）をヨウ化亜鉛50mgの存在
においてトリメチルシリルカルボニトリル（1.2
ｇ、12.7ミリモル）と反応させて、固体の２−
（２・６−ジメトキシ−１−ナフチル）−２−トリ
メチルシロキシエタンニトリル〔3.5ｇ、Rf0.75
（１：１クロロホルム：酢酸エチル）pnmr／エー
テルはデルタ6.8を含む〕を得た。 参考例 86 １−（２・６−ジメトキシ−１−ナフチル）−１
−ヒドロキシメタンカルボキシイミノ酸エチル ０℃で反応時間が2.5時間だけであることを除
き参考例２および８（方法Ａ）の工程によつて、
飽和エタノール性塩化水素100ml中の２−（２・６
−ジメトキシ−１−ナフチル）−２−トリメチル
シロキシエタンニトリル（3.3ｇ、10ミリモル）
を、油である１−（２・６−ジメトキシ−１−ナ
フチル）−１−ヒドロキシメタンカルボキシイミ
ノ酸エチル〔3.2ｇ；pnmr／CDCl3／デルタ１−
1.4（ｔ、3H）、3.9−4.4（ｍ、8H）、6.0（ｓ、
1H）、7.0−8.2（ｍ、5H）〕に変えた。 実施例 54 ５−（２・６−ジメトキシ−１−ナフチル）オ
キサゾリジン−２・４−ジオン 実施例４、方法Ａの工程によつて、テトラヒド
ロフラン125ml中の１−（２・６−ジメトキシ−１
−ナフチル）−１−ヒドロキシメタンカルボキシ
イミノ酸エチル（3.0ｇ）を所望生成物に変え
た。単離するために、この反応混合物を、砕氷
200ml中にゆつくり注ぐこと反応を停止させ、100
mlの酢酸エチル２部で抽出した。合わせた抽出物
を無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、
蒸発させて半固体（2.6ｇ）とし、そしてエーテ
ルを用いて研和によつて結晶化させて、５−
（２・６−ジメトキシ−１−ナフチル）オキサゾ
リジン−２・４−ジオン（0.43ｇ：融点175−180
℃；ｍ／e287）を得た。 参考例 87 ２−（７−フルオロ−１−ナフチル）−２−トリ
メチルシロキシエタンニトリル 塩化メチレン150ml中の７−フルオロ−１−ナ
フトアルデヒド（4.7ｇ、0.026モル）を、実施例
７の工程により、ヨウ化亜鉛50mgの存在において
トリメチルシリルカルボニトリル（3.4ｇ、0.033
モル）と反応させて、固体の２−（７−フルオロ
−１−ナフチル）−２−トリメチルシロキシルエ
タンニトリル〔6.2ｇ；pnmr／CDCl3／デルタ0.2
（ｓ、9H）；6.0（ｓ、1H）；7.2−8.0（ｍ、
6H）〕を得た。 同じ方法によつて、７−クロロ−１−ナフトア
ルデヒドは２−（７−クロロ−１−ナフチル）−２
−トリメチルシロキシエタンニトリルに変えられ
る。 参考例 88 １−（７−フルオロ−１−ナフチル）−１−ヒド
ロキシメタンカルボキシイミノ酸エチル塩酸塩 ０℃で反応時間３時間を用いる参考例２の工程
によつて、飽和エタノール性塩化水素200ml中の
２−（７−フルオロ−１−ナフチル）−２−トリメ
チルシロキシエタンニトリル（6.2ｇ）を１−（７
−フルオロ−１−ナフチル）−１−ヒドロキシメ
タンカルボキシイミノ酸エチル塩酸塩〔6.6ｇ；
融点135−138℃；pnmr／CDCl3／デルタ：1.2
（ｔ、3H）、3.9−4.2（ｑ、2H）、5.6（ｓ、1H）、
7.2−8.0（ｍ、6H）〕に変えた。 同じ方法で、先の実施例の相当するクロロ化合
物は１−（７−クロロ−１−ナフチル）−１−ヒド
ロキシメタンカルボキシイミノ酸エチル塩酸塩に
変えられる。 実施例 55 ５−（７−フルオロ−１−ナフチル）オキサゾ
リジン−２・４−ジオン 実施例52の工程によつて、１−（７−フルオロ
−１−ナフチル）−１−ヒドロキシメタンカルボ
キシイミノ酸エチル塩酸塩（6.6ｇ、0.025モル）
を５−（７−フルオロ−１−ナフチル）オキサゾ
リジン−２・４−ジオン（3.07ｇ、融点147−150
℃）に変えた。 分析 C13H8O3NFとしての 計算値：Ｃ、63.69；Ｈ、3.29；Ｎ、5.71 実測値：Ｃ、63.49；Ｈ、3.45；Ｎ、5.75 同じ方法で、先の実施例の相当するクロロ化合
物は５−（７−クロロ−１−ナフチル）オキサゾ
リジン−２・４−ジオンに変えられる。 参考例 89 ５−（２−ナフチル）オキサゾリジン−４−オ
ン−２−チオン シアン化カリウム（4.9ｇ、0.077モル）および
チオシアン酸カリウム（6.2ｇ、0.064モル）を
5.12mlの水と合わせて、０℃に冷却した。２−ナ
フトアルデヒド（10ｇ、0.064モル）を20分かけ
て滴加した。それから塩酸（30％、31.2ml）を加
え、混合物を1.5時間90℃に加熱し、室温まで冷
却し、100mlの水中に注ぎ濾過した。回収された
固体を150mlのクロロホルムと100mlの５％重炭酸
ナトリウムの間に分配させた。クロロホルム層
を、新しい５％重炭酸塩80ml２部で抽出し、これ
らをもとの重炭酸塩層と一緒にして酸性化し、生
成物を濾過によつて回収した（8.0ｇ、湿つてい
た）。トルエンからの再結晶によつて、精製され
た５−（２−ナフチル）オキサゾリジン−４−オ
ン−２−チオン〔1.22ｇ、融点214−216℃、
pnmr／デルタ：6.04（ｓ、1H）、7.1−8.0（ｍ、
7H）〕を得た。 実施例 56 ５−（２−ナフチル）オキサゾリジン−２・４
−ジオン ５−（２−ナフチル）オキサゾリジン−４−オ
ン−２−チオン（2.0ｇ、8.2ミリモル）を50℃で
水性エタノール25ml中に一部溶解させた。過酸化
水素（30％、７ml）を加えて、混合物を４時間還
流させた。この反応混合物を冷却し、クロロホル
ムと水で希釈し、そして有機層を分離した。この
有機層を飽和重炭酸ナトリウムで抽出した。重炭
酸塩層を希塩酸で注意深く酸性化し、沈でんした
生成物を濾過によつて回収した。トルエンからの
再結晶によつて、精製された５−（２−ナフチ
ル）オキサゾリジン−２・４−ジオン〔0.2ｇ、
融点187−188℃、pnmr／CDCl3／デルタ：6.54
（ｓ、1H）、7.3−8.1（ｍ、7H）〕を得た。 分析 C13H9O3Nとしての 計算値：Ｃ、68.72；Ｈ、3.99；Ｎ、6.16 実測値：Ｃ、68.42；Ｈ、4.11；Ｎ、6.06 参考例 90 ５−（１−ナフチル）オキサゾリジン−４−オ
ン−２−チオン 参考例89の工程によつて、１−ナフチルアルデ
ヒド（20ｇ、0.128モル）を、トルエン再結晶さ
れた５−（１−ナフチル）オキサゾリジン−４−
オン−２−チオン〔2.6ｇ；融点164−165℃（155
℃で軟化）；ｍ／e243、pnmr／CDCl3／デル
タ：6.57（ｓ、1H）、7.2−8.2（ｍ、7H）〕に変え
た。 実施例 57 ５−（１−ナフチル）オキサゾリジン−２・４
−ジオン 実施例56の工程によつて、５−（１−ナフチ
ル）オキサゾリジン−４−オン−２−チオン
（2.0ｇ、8.2ミリモル）を、トルエン再結晶され
た５−（１−ナフチル）オキサゾリジン−２・４
−ジオン〔0.31ｇ、融点188−189℃、ｍ／e227、
pnmr／CDCl3／デルタ5.88（ｓ、1H）、7.3−8.0
（ｍ、7H）〕に変えた。 分析 C13H9NO3・0.25H2Oとしての 計算値：Ｃ、67.38；Ｈ、3.91；Ｎ、6.04 実測値：Ｃ、67.10；Ｈ、4.03；Ｎ、6.16 参考例 91 ２−（４−フルオロフエニル）−２−トリメチル
シロキシエタンニトリル ４−フルオロベンズアルデヒド（20ｇ、0.16モ
ル）およびヨウ化亜鉛（200mg）を100mlのエーテ
ルと合わせ、混合物を０−５℃に冷却した。トリ
メチルシリルカルボニトリル（19.1ｇ、0.19モ
ル）を滴加し、混合物を一夜かくはんした。この
反応混合物をエーテル100mlで希釈し、さらに参
考例１の方法に従つて単離すると、２−（４−フ
ルオロフエニル）−２−トリメチルシロキシエタ
ンニトリルが油（31.7ｇ）として得られた。 参考例 92 １−（４−フルオロフエニル）−１−ヒドロキシ
メタンカルボキシイミノ酸エチル塩酸塩 参考例２の工程によつて、２−（４−フルオロ
フエニル）−２−トリメチルシロキシエタンニト
リル（31.7ｇ、0.142モル）を飽和エタノール性
塩化水素750ml中で反応させて、１−（４−フルオ
ロフエニル）−１−ヒドロキシメタンカルボキシ
イミノ酸エチル塩酸塩〔33.8ｇ；融点131−133
℃；pnmr／DMSO／デルタ：1.2（ｔ、3H）、4.6
（ｑ、2H）、5.8（ｓ、1H）、7.0−7.0（ｍ、4H）〕
を得た。 実施例 58 ５−（４−フルオロフエニル）オキサゾリジン
−２・４−ジオン ホスゲン潅流に続いて室温で48時間反応させる
ことを除き実施例１の工程によつて、テトラヒド
ロフラン1200ml中の１−（４−フルオロフエニ
ル）−１−ヒドロキシメタンカルボキシイミノ酸
エチル塩酸塩（33.1ｇ、0.14モル）を、トルエン
再結晶された５−（４−フルオロフエニル）オキ
サゾリジン−２・４−ジオン〔13.5ｇ、融点154
−155℃；pnmr／DMSO／デルタ：6.05（ｓ、
1H）、7.0−7.7（ｍ、4H）〕を変えた。 分析 C9H6O3NFとしての 計算値：Ｃ、55.40；Ｈ、3.09；Ｎ、7.17 実測値：Ｃ、55.29；Ｈ、3.40；Ｎ、7.29 トルエン再結晶で第二収獲物を得た。（1.2ｇ、
融点137−140℃）。 参考例 93 ５−（２−クロロ−６−メトキシフエニル）オ
キサゾリジン−２・４−ジオンカプセル 次の成分を合わせて、30分間混ぜ合わせる： ５−（２−クロロ−６−メトキシフエニル）オキ
サゾリジン−２・４−ジオンナトリウム塩２水和
物 31.00※ 無水の乳糖、米国薬局方 13.50ｇ 乾燥コーンスターチ、米国薬局方 4.50ｇ ※活性薬品（溶媒化していない遊離酸）25ｇに
相当。 この混合物を粉砕機にかけ（0.040インチの
板）て、さらに30分まぜ合わせる。ステアリン酸
マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリウム、90／10
配合物（1.00ｇ）を加えて、混合物を20分まぜ合
わせる。この配合物をゼラチンカプセル（充てん
重量500mg）に詰めて、250mg効力のカプセルを得
る。 より高い効力のカプセルを製造するためには、
より大きなカプセル中により高重量を詰める。 同じ工程によつて、次の成分から100ｇ効力の
カプセルを調整する： ５−（２−クロロ−６−メトキシフエニル）オキ
サゾリジン−２・４−ジオンナトリウム塩２水和
物 12.40ｇ※ 無水の乳糖、米国薬局方 32.10ｇ 乾燥コーンスターチ、米国薬局方 5.00ｇ ステアリン酸マグネシウム／ラウリル硫酸（90／
10配合物） 0.50ｇ ※活性成分（溶媒化していない遊離酸）10ｇに
相当。 配合物中にさらに低い水準の活性成分を用いて
より低い効力のカプセルを製造する。 参考例 94 錠 剤 次の成分を指示した重量割合で配合して、錠剤
の基剤を製造する。 庶糖、米国薬局方 80.3 タピオカでん粉 13.2 ステアリン酸マグネシウム 6.5 この錠剤基剤中に十分な５−（２−クロロ−６
−メトキシフエニル）オキサゾリジン−２・４−
ジオンナトリウム塩２水和物を配合して、活性薬
剤50mg、100mgまたは250mg（遊離酸に相当する重
量）を含有する錠剤を形成する。配合物の活性薬
剤に対する割合は１−0.167ないし１−１の限度
内、例えば極端には、50mg錠剤中にナトリウム塩
２水和物62.0mgおよび配合物300mg、または250錠
剤中にナトリウム塩２水和物310.0mgおよび配合
物250mg、である。 参考例 95 注射用製剤 無菌の５−（２−クロロ−６−メトキシフエニ
ル）オキサゾリジン−２・４−ジオンナトリウム
を小ビンに乾燥充てんして、１ビンあたりナトリ
ウム塩２水和物682.0mg（遊離酸の550mgに相当す
る）を含有するようにする。使用の前に、注射用
の無菌水（11ml）を加え、混合物を振盪して、活
性薬剤50mg/mlを含有する溶液を形成させる。こ
のものは静脈内、筋肉内または皮下注射に適す
る。 別法として、凍結乾燥工程によつてビンを充て
んする。ナトリウム塩／水和物341mg/mlを含有す
る無菌の水溶液２mlを各ビンに導入する。これら
のビンを棚上で凍結乾燥させる。 製法１ ５−ブロモ−２−メトキシベンズアルデヒド 塩化メチレン350ml中のｐ−ブロモアニソール
（15ｇ、0.08モル）を０℃に冷却した。四塩化チ
タン（30ｇ、17.4ml、0.16モル）を滴加した。10
分後に１・１−ジクロロメチルメチルエーテル
（12.7ｇ、0.088モル）を滴加して、この反応物を
０−10℃で90分間かくはんし、それから過剰の飽
和重炭酸ナトリウムおよび塩化メチレン中に注い
で反応を止めた。有機層を分離し、別の水性層の
塩化メチレン抽出物と合わせた。合わせた有機層
を飽和塩化ナトリウムで逆洗し、無水硫酸マグネ
シウム上で乾燥させ、濾過し、真空で蒸発させて
５−ブロモ−２−メトキシベンズアルデヒド
（16.4ｇ、融点107−110℃）を得た。 製法２ 塩化４−エトキシフエニル ｐ−クロロフエノール（10ｇ、0.077モル）、ヨ
ウ化エチル（13.1ｇ、0.084モル）および無水炭
酸カリウム（10.6ｇ、0.0077モル）をアセトン
130ml中で合わせ、かくはんした混合物を16時間
加熱還流させた。この反応混合物を濾過し、濾液
を蒸発乾固した。残留物を300mlのクロロホルム
に溶解させ、順次120mlの1N水酸化ナトリウム２
部、50mlのブラインおよび50mlの水、で洗浄し、
無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、蒸
発させて、油として塩化４−エトキシフエニル
〔10.5ｇ；pnmr／CDCl3／デルタ：1.4（ｔ、
3H）、4.0（ｑ、2H）、6.6−7.3（ｍ、4H）〕を得
た。 製法３ ５−クロロ−２−エトキシベンズアルデヒド 試薬の添加完了後０℃で25時間反応させる製法
１の工程によつて、塩化メチレン300ml中の塩化
４−エトキシフエニル（10ｇ、0.064モル）を固
体の５−クロロ−２−エトキシベンズアルデヒド
〔11ｇ、Rf0.12（３：１ヘキサン：クロロホル
ム）〕に変えた。 製法４ ２−エトキシ−５−フルオロベンズアルデヒド ５−10℃で反応時間を２時間とする製法３の工
程によつて、フツ化４−エトキシフエニル（9.4
ｇ、0.067モル）を固体の２−エトキキシ−５−
フルオロベンズアルデヒド〔10.4ｇ、Rf0.65
（CHCl3）〕に変えた。 製法５ ２−メトキシ−５−メチルベンズアルデヒド 塩化メチレン300ml中の４−メチルアニソール
（12.2ｇ、0.1モル）を０℃に冷却した。四塩化チ
タン（3.8ｇ、0.2モル）を加え、続いて１・１−
ジクロロメチルエーテル（13.8ｇ、0.12モル）を
３分かけて滴加した。０℃で30分間かくはんした
後、反応混合物を600mlの水中に注いだ。さらに
２部の塩化メチレンを用いて水性層を抽出した。
一緒にした有機相／抽出物をブラインで洗浄し、
無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、蒸発させ
て、油として２−メトキシ−５−メチルベンズア
ルデヒド〔15ｇ、100％；ir（CH2Cl2）1678、
1608、1488cm-1〕を得た。 製法６ ５−フルオロ−２−メチルベンズアルデヒド 試薬の添加が完了した後反応混合物を室温まで
温ため、16時間かくはんする製法１の工程によつ
て、塩化メチレン300ml中のｐ−フルオロトルエ
ン（10ｇ、0.09モル）を５−フルオロ−２−メチ
ルベンズアルデヒド〔8.2ｇ、Rf0.6（CHCl3）〕に
変えた。 製法７ ３−フルオロ−２−メトキシ−５−メチルベン
ズアルデヒド 製法５の工程によつて、塩化メチレン70ml中の
２−フルオロ−４−メチルアニソール（2.0ｇ、
14.2ミリモル）を粗生成物（2.3ｇ）に変えた。
１：１クロロホルム：ヘキサンで溶解し、tlcに
よつて検査する、シリカゲル300ｇ上のクロマト
グラフイーによつて、２成分のうちの少量の極性
の小さい成分として３−フルオロ−２−メトキシ
−５−メチルベンズアルデヒド〔0.5ｇ、油、
Rf0.25（１：１クロロホルム：ヘキサン）〕を得
た。 製法８ ３−クロロ−５−フルオロ−２−ヒドロキシベ
ンズアルデヒド 水酸化ナトリウム（50ｇ）を70mlの水に溶解さ
せた。２−クロロ−４−フルオロフエノール（10
ｇ、0.068モル）を加えた後、クロロホルム（30
ml）を加えた。この混合物を２時間還流させた。
クロロホルム（30ml）の添加と２時間の還流を２
度くり返した。反応混合物を室温まで冷却し、粗
生成物を、濾過によつてナトリウム塩として回収
した。粗生成物を水に溶かし、1N塩酸で酸性化
して、遊離のフエノール形の生成物（6.6ｇ）を
得た。後者を、溶離剤として１：１塩化メチレ
ン：ヘキサンを用いるシリカゲル200ｇ上のクロ
マトグラフイにかけた。カラムをtlcによつて検
査した。清浄な生成物を含有する分画を合わせ、
蒸発乾固させて、精製された３−クロロ−５−フ
ルオロ−２−ヒドロキシベンズアルデヒド〔3.08
ｇ；融点81−83℃、Rf0.49（１：１塩化メチレ
ン：ヘキサン）；ir（CHCl2）1658、1460、
1439、1289、1230、1116cm-1〕を得た。 製法９ ３−クロロ−５−フルオロ−２−メトキシベン
ズアルデヒド ３−クロロ−５−フルオロ−２−ヒドロキシベ
ンズアルデヒド（2.5ｇ、0.014モル）を25mlのア
セトンに溶解させた。炭酸カリウム（2.4ｇ、
0.018モル）とヨウ化メチル（2.55ｇ、0.018モ
ル）を順次加え、混合物を室温で16時間かくはん
した。この反応混合物を濾過し、濾液を濃縮して
油とした。この油を、塩化メチレンと水の間に分
配させた。有機層を順次、新しい水、1N水酸化
ナトリウムおよびブラインで洗浄し、無水硫酸マ
グネシウム上で乾燥させ、濃縮して、３−クロロ
−５−フルオロ−２−メトキシベンズアルデヒド
（1.83ｇ、69％；融点59−62℃）を得た。 製法10 ２−フルオロ−６−ヒドロキシベンズアルデヒ
ド 製法９の工程に従つて、水酸化ナトリウム／水
（120ｇ／133ml）中の３−フルオロフエノール
（19.2ｇ）をクロロホルム（58ml３部）と反応さ
せた。この反応混合物を冷却し、濾過した。得ら
れた固体を飽和ブラインと酢酸エチルとの間に分
配させ、希塩酸を用いてPHを7.0に調整し、酢酸
エチル層を分離して保存した。先の濾液を濃塩酸
でPH7.0に調整し、酢酸エチルで抽出した。先の
酢酸エチル抽出物と今回の酢酸エチル抽出物を合
わせて、水、次いでブラインで逆流し、無水硫酸
マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、蒸発させ
て、一部固体の粗生成物（14.6ｇ）とした。この
粗生成物を、６：１ヘキサン：エーテルで溶離さ
せ、tlcによつて検査する、シリカゲル200ｇ上の
クロマトグラフにかけた。合わせた初期の分画中
の極性の低い成分を集めて蒸発させると、２−フ
ルオロ−６−ヒドロキシベンズアルデヒドが油と
して得られたが、このものは放置すると部分的に
結晶化した。〔1.4ｇ；Rf0.8（２：１クロロホル
ム：ヘキサン）〕。 製法11 ２−エトキシ−６−フルオロベンズアルデヒド 製法９の工程によつて、アセトン18ml中の２−
フルオロ−６−ヒドロキシベンズアルデヒド
（1.4ｇ、10ミリモル）、ヨウ化エチル（1.7ｇ、11
ミリモル）および炭酸カリウム（1.38ｇ、10ミリ
モル）を油である２−エトキシ−６−フルオロベ
ンズアルデヒド〔1.37ｇ、ir（CH2Cl2）1681、
1600、1471、1282、1111、1064cm-1〕に変えた。 製法12 ２−クロロ−６−メトキシベンズアルデヒド ２−クロロ−６−フルオロベンズアルデヒド
（51.5ｇ、0.030モル）を500mlのメタノールに溶
解させた。水酸化ナトリウム（14.4ｇ、0.35モ
ル）を加え、かくはんした反応混合物を３時間加
熱還流させた。この混合物を室温まで冷却し、真
空蒸留によつて体積を200mlまで減少させた。水
（400ml）と塩化メチレン（200ml）を加え、二相
系を平衡させた。有機相を分離し、水相性を追加
の100mlの塩化メチレン２部で抽出した。合わせ
た有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾
過し、そしてヘキサン（450ml）によつて置換す
る大気圧での蒸留によつて塩化メチレンを除去
し、最終容積300mlとした。最初は油として存在
した生成物層は、45℃で結晶しはじめた。この混
合物を室温まで冷却し、16時間造粒させ、そして
濾過すると、２−クロロ−６−メトキシベンズア
ルデヒド〔35.6ｇ、64.2％；Rf0.2（CHCl3）〕が得
られた。 製法13 ２メトキシ−５−ニトロベンズアルデヒド ｐ−ニトロアニソール（25ｇ、0.163モル）を
400mlの塩化メチレンに溶解させ、10℃に冷却し
た。四塩化チタン（61.8ｇ、36ml、0.326モル）
を加え、続いて２分にわたつて１・１−ジクロロ
メチル メチルエーテルを加えた。この混合物を
室温まであたためて、42時間かくはんした。反応
混合物を１リツトルの氷水で希釈し、500mlの塩
化メチレン３部で抽出した。有機抽出物を合わ
せ、水２部およびブライン１部で洗浄し、無水硫
酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮して
油（20ｇ）を得た。この油を、溶離剤として２：
１塩化メチレン：ヘキサン用いるシリカゲル600
ｇ上のクロマトグラフにかけ、15ml分画を集め、
tlcによつて検査した。清浄な生成物分画79−185
を集め、蒸発させて、２−メトキシ−５−ニトロ
ベンズアルデヒド（3.8ｇ；融点87−89、文献融
点89−90゜）を得た。 製法14 ２・６−ジフルオロベンズアルデヒド １・３−ジフルオロベンゼン（25ｇ、0.22モ
ル）を150mlのテトラヒドロフランに溶解させ、−
50℃に冷却した。温度を−50℃に保ちながらブチ
ルリチウム（2.3Mヘキサン溶液99ml、0.228モ
ル）を20分かけて加えた。同じ温度で1.5時間か
くはんした後、−50℃で20分かけてテトラヒドロ
フラン50ml中のＮ−メチルホルムアニリド（29.7
ｇ、0.22モル）を加えた。−50℃でさらに1.5時間
かくはんした後、この反応混合物を冷1N硫酸１
リツトル中にゆつくり注ぎ、３部のエーテルで抽
出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄
し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過
し、濃縮して油とした。この油を蒸留した。中間
カツトを合わせて、２・６−ジフルオロベンズア
ルデヒド（18.2ｇ、58％；融点72−74゜／12
mm．）を得た。 製法15 ４−クロロ−３−メチルアニソール ４−クロロ−３−メチルフエノール（28.5ｇ、
0.2モル）を400mlのアセトンに溶解させた。炭酸
カリウム（33.1ｇ、0.24モル）、次いでヨウ化メ
チル（34.1ｇ、0.24モル）を加え、混合物を室温
で16時間かくはんした。反応混合物を濾過して、
濾液を蒸発させ、固体を含有する油を得た。この
残留物を塩化メチレンと水の間に配分させた。有
機層を分離し、1N水酸化ナトリウム２部、水２
部およびブライン１部で順次洗浄し、無水硫酸マ
グネシウム上で乾燥させ、濃縮して、４−クロロ
−３−メチルアニソールを油〔24.6ｇ、86％、
pnmr／CDCl3／デルタ2.3（ｓ、3H）、3.7（ｓ、
3H）、6.9（ｍ、3H）〕を得た。 製法16 ３−クロロ−６−メトキシ−２−メチルベンズ
アルデヒド ４−クロロ−３−メチルアニソール（15.4ｇ、
0.10モル）を200mlの塩化メチレンに溶解させ、
０℃に冷却した。四塩化チタン（37.9ｇ、0.2モ
ル）および１・１−ジクロロメチルメチルエーテ
ル（13.8ｇ、0.12モル）を各々２分以上かけて順
に加えた。この反応混合物を室温で１時間かくは
んし、500mlの氷水上に注ぎ、有機層を分離し
た。水性層を新しい塩化メチレン２部で抽出し、
これらの抽出物をもとの有機層と合わせた。合わ
せた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸マグネ
シウム上で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固させると
（15.2ｇ、82％）、このものは３分の２の５−クロ
ロ−２−メトキシ−４−メチルベンズアルデヒド
〔Rf0.35（１：１クロロホルム：ヘキサン）〕およ
び３分の１の所望の異性体生成物〔Rf0.28（１：
１クロロホルム：ヘキサン）〕を含有していた。
この２つの化合物を、１：１塩化メチレン：ヘキ
サンで溶離し、15mlの分画を集め、tlcによつて
検査する。シリカゲル１Kg上のクロマトグラフイ
ーによつて分離した。分画115−140を合わせ、蒸
発乾固させて、望ましくないRf0.35異性体（860
mg、融点86−88℃）を得た。分画240−310を合わ
せて、所望の３−クロロ−６−メトキシ−２−メ
チルベンズアルデヒド〔1.61ｇ；融点95−97℃、
pnmr／CDCl3／デルタ2.4（ｓ、3H）、3.9（ｓ、
3H）、6.8（ｓ、1H）、7.7（ｓ、1H）、10.4（ｓ、
1H）；Rf0.28（１：１塩化メチレン：ヘキサ
ン）〕を得た。 製法17 ２−エトキシ−１−ナフトアルデヒド ２−ヒドロキシ−１−ナフトアルデヒド（10
ｇ、0.058モル）をアセトン（120ml）、ヨードエ
タン（9.9ｇ、0.063モル）および無水炭酸カリウ
ム（8.0ｇ、0.058モル）と合わせ、混合物を48時
間加熱還流させた。この反応混合物を室温まで冷
却し、濾過し、濾液を蒸発させて固体（9.0ｇ）
とした。イソプロピルエーテルからの再結晶によ
つて、精製された２−エトキシ−１−ナフトアル
デヒドを２収獲物として得た（4.5ｇおよび0.5
ｇ、融点106−109℃）。 製法18 ２−ベンジルオキシ−１−ナフトアルデヒド ヨウ化エチルを当量の臭化ベンジル（10.7ｇ、
0.063モル）で置き換え、粗生成物をイソプロピ
ルエーテルおよびトルエンの混合物から結晶させ
る製法17の工程によつて、２−ヒドロキシ−１−
ナフトアルデヒドを２−ベンジルオキシ−１−ナ
フトアルデヒド〔9.2ｇ、融点111−113℃、
pnmr／CDCl3／デルタ：5.2（ｓ、2H）、7.0−8.0
（ｍ、11H）、8.7（ｓ、1H）〕に変えた。 製法19 ７−フルオロ−１−ナフトアルデヒドおよび２
−フルオロ−１−ナフトアルデヒド 製法１の方法によつて、塩化メチレン200ml中
の２−フルオロナフタレン（10ｇ、0.068モル）
を四塩化チタン（25.5ｇ、14.7ml、0.136モル）お
よび１・１−ジクロロメチルメチルエーテル
（10.1ｇ、0.088モル）と反応させた。その結果生
ずる粗生成物（11ｇ）をはじめにヘキサンから再
結晶させて、７−フルオロ−１−ナフトアルデヒ
ド〔2.5ｇ、融点96−96℃、Rf0.25（１：１クロ
ロホルム：ヘキサン）〕を得た。母液を蒸発乾固
させ、残留物を、はじめに３：１ヘキサン：クロ
ロホルムで、次いで３：２ヘキサン：クロロホル
ムで溶解するシリカゲル400ｇ上のクロマトグラ
フにかけた。カラムをtlcによつて検査した。洗
浄な２−フルオロ−１−ナフトアルデヒド
〔Rf0.31（３：２ヘキサン：クロロホルム）〕を含
有する分画を合わせ、蒸発乾固させて、精製され
た２−フルオロ−１−ナフトアルデヒド（2.8
ｇ、融点60−62℃）を得た。 同じ方法によつて、２−クロロナフタレンが７
−クロロ−１−ナフトアルデヒドおよび２−クロ
ロ−１−ナフトアルデヒドに変えられる。 製法20 ２−メチル−１−ナフトアルデヒド ０℃で１時間反応させることを除き製法１の方
法によつて、塩化メチレン200ml中の２−メチル
ナフタレン（10ｇ、0.070モル）を四塩化チタン
（52.6ｇ、30.5ml、0.28モル）および１・１−ジク
ロロメチルメチルエーテル（24.1ｇ、0.21モル）
と反応させた。油として得た粗生成物を蒸留し
て、留出物沸点155−160℃／2.3−3.0mm、12.2ｇ
を得た。放置して、結晶生成物を留出物から分離
した。濾過によつて、精製された２−メチル−１
−ナフトアルデヒド（0.53ｇ、融点48−50℃）を
得た。 製法21 ２・６−ジメトキシ−１−ナフトアルデヒド 製法１の方法によつて、塩化メチレン150ml中
の２・６−ジメトキシナフタレン（５ｇ、26ミリ
モル）を四塩化チタン（19.7ｇ、11.4ml、104ミ
リモル）および１・１−ジクロロメチルメチルエ
ーテル（8.9ｇ、78ミリモル）と反応させた。そ
の結果得られる粗生成物をトルエンから再結晶さ
せて、精製された２・６−ジメトキシ−１−ナフ
トアルデヒド（1.0ｇ、融点285−288℃）を得
た。
で飽和させ、２−（２−メトキシフエニル）−２−
トリメチルシリルエタンニトリル（20ｇ）を、温
度10℃以下に保ちながら加えた。反応を16時間５
℃に保持した。反応混合物を蒸発させ、残留物を
エーテル研和して、１−ヒドロキシ−１−（２−
メトキシフエニル）メタンカルボキシイミノ酸エ
チル塩酸塩〔18.6ｇ、89％；融点122−124℃（分
解）；ｍ／e209〕を得た。 実施例 １ ５−（２−メトキシフエニル）オキサゾリジン
−２・４−ジオン １−ヒドロキシ−１−（２−メトキシフエニ
ル）メタンカルボキシイミノ酸エチル塩酸塩（18
ｇ、0.073モル）をテトラヒドロフラン500mlに懸
濁させ、０−５℃に冷却し、そしてトリエチルア
ミン（23.6ｇ、0.234モル）を加えた。かくはん
した反応混合物をホスゲンで30分間潅流させた。
０−５℃でのかくはんを１時間続けた。反応混合
物を砕いた氷１上にゆつくり注ぎ、生成物を３
部クロロホルム中に抽出した。合わせたクロロホ
ルム抽出物をブラインで洗浄し、無水硫酸マグネ
シウム上で乾燥させ、過し、蒸発させて固体と
した。残留物をトルエンから再結晶させて、５−
（２−メトキシフエニル）オキサゾリジン−２・
４−ジオン（6.4ｇ、42％；融点175−177℃；
ｍ／e207）を得た。トルエン母液から第二収獲物
（3.7ｇ、2.4％；融点175−177℃）を得た。 分析 C10H9O4Nとしての 計算値：Ｃ、57.97；Ｈ、4.38；Ｎ、6.76 実測値：Ｃ、57.86；Ｈ、4.27；Ｎ、6.65 参考例 ３ ２−（２−エトキシフエニル）−２−トリメチル
シロキシエタンニトリル 参考例１の工程によつて、２−エトキシベンズ
アルデヒド（25ｇ、0.166モル）を、油である２
−（２−エトキシフエニル）−２−トリメチルシロ
キシエタンニトリル〔40.6ｇ；ir（CH2Cl2）
1594、1481、1073cm-1m／e249〕に変えた。 参考例 ４ １−ヒドロキシ−１−（２−エトキシフエニ
ル）メタンカルボキシイミノ酸エチル塩酸塩 参考例２の工程によつて、２−（２−エトキシ
フエニル）−２−トリメチルシロキシエタンニト
リル（40ｇ）を、１−ヒドロキシ−１−（２−エ
トキシフエニル）メタンカルボキシイミノ酸エチ
ル塩酸塩〔31.4ｇ、75％融点112−114℃（分
解）；ｍ／e223〕に変えた。 実施例 ２ ５−（２−エトキシフエニル）オキサゾリジン
−２・４−ジオン 実施例１の工程に従つて、１−ヒドロキシ−１
−（２−エトキシフエニル）メタンカルボキシイ
ミノ酸エチル塩酸塩（20ｇ）をホスゲンと反応さ
せた。生成物を単離するために、反応混合物を蒸
発乾固させ、固体残留物を水500mlとクロロホル
ム500mlとの間に分配させた。水性相を新しいク
ロロホルム２部で洗浄した。合わせたクロロホル
ム相と洗浄物を無水硫酸マグネシウム上で乾燥さ
せ、過し、蒸発させて固体とし、そしてトルエ
ンから再結晶させると、５−（２−エトキシフエ
ニル）オキサゾリジン−２・４−ジオン（11.9
ｇ、70％；融点165−167℃、ｍ／e221）が得られ
た。 分析 C11H11O4Nとしての 計算値：Ｃ、59.72；Ｈ、5.01；Ｎ、6.33 実測値：Ｃ、59.79；Ｈ、5.11；Ｎ、6.35 参考例 ５ ２−（２−フルオロフエニル）−２−トリメチル
シロキシエタンニトリル 反応時間を16時間にすることを除いて、参考例
１の工程を用いて、ヨウ化亜鉛（300mg）の存在
において、塩化メチレン50ml中の２−フルオロベ
ンズアルデヒド（10ｇ、0.081モル）をトリメチ
ルシリルカルボニトリル（9.6ｇ、0.097モル）と
反応させて、２−（２−フルオロフエニル）−２−
トリメチルシロキシエタンニトリルを油〔16.1
ｇ、89％；ｍ／e223；ir（CH2Cl2）1709、1621、
1600、1176cm-1〕として得た。 参考例 ６ １−（２−フルオロフエニル）−１−ヒドロキシ
メタンカルボキシイミノ酸エチル塩酸塩 参考例２の工程によつて、エタノール性塩化水
素400ml中の２−（２−フルオロフエニル）−２−
トリメチルシロキシエタンニトリル（16ｇ）を、
１−（２−フルオロフエニル）−１−ヒドロキシメ
タンカルボキシイミノ酸エチル塩酸塩（14.9ｇ、
89％；融点129−131℃（分解）〕に変えた。 分析 C10H12O2NF・HClとしての 計算値：Ｃ、51.40；Ｈ、5.61；Ｎ、6.00 実測値：Ｃ、51.22；Ｈ、5.27；Ｎ、6.16 実施例 ３ ５−（２−フルオロフエニル）オキサゾリジン
−２・４−ジオン ホスゲン潅流段階に続いて室温での反応時間を
２時間とすることを除き、実施例１の工程によつ
て、テトラヒドロフラン500ml中の１−（２−フル
オロフエニル）−１−ヒドロキシメタンカルボキ
シイミノ酸エチル塩酸塩（14.5ｇ、0.062モル）
を、トルエン再結晶された５−（２−フルオロフ
エニル）オキサゾリジン−２・４−ジオン（7.32
ｇ、60％；融点129−131℃）に変えた。 分析 C9H6O3NFとしての 計算値：Ｃ、55.38；Ｈ、3.10；Ｎ、7.18 実測値：Ｃ、55.25；Ｈ、3.23；Ｎ、7.15 参考例 ７ ２−（５−クロロ−２−メトキシフエニル）−２
−トリメチルシロキシエタンニトリル 参考例５の工程によつて、塩化メチレン100ml
中の５−クロロ−２−メトキシ−ベンズアルデヒ
ド（６ｇ、35ミリモル）を、塩化亜鉛200mgの存
在でトリメチルシリルカルボニトリル（4.16ｇ、
42ミリモル）と反応させた。この反応物を単離順
序の直前に50mlの塩化メチレンで希釈し、単離す
ると、２−（５−クロロ−２−メトキシフエニ
ル）−２−トリメチルシロキシエタンニトリルが
油〔9.1ｇ、97％；ｍ／e271／269、ir（CH2Cl2）
1613、1493、1105cm-1〕として生成された。 参考例 ８ １−（５−クロロ−２−メトキシ）−１−ヒドロ
キシメタンカルボキシイミノ酸エチル 方法Ａ 参考例２の工程によつて、飽和エタノール性塩
化水素250ml中の２−（５−クロロ−２−メトキシ
フエニル）−２−トリメチルシロキシエタンニト
リル（９ｇ）を、固体の１−（５−クロロ−２−
メトキシ）−１−ヒドロキシメタンカルボキシイ
ミノ酸エチル塩酸塩に変えた。塩酸塩を、塩化メ
チレンおよび飽和重炭酸ナトリウムの間に分配さ
せることによつて、遊離の塩基に変えた。塩化メ
チレン層を追加の重炭酸塩で二回洗浄した後ブラ
インで洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥さ
せ、過し、蒸発させて、遊離塩基生成物を粘稠
な油として得た。〔5.62ｇ、70％ｍ／e245／243；
ir（KBr）1672、1493cm-1〕。 方法Ｂ エタノール（100ml）を氷−水浴中で冷却し、
塩化水素を１分間潅流した。２−（５−クロロ−
２−メトキシ）−２−トリメチルシロキシエタン
ニトリル（４ｇ）を、冷たいエタノール性塩化水
素中にスラリー化させた。四塩化炭素（50ml）を
加えてこのニトリルを可溶性にし、冷混合物を２
分間かくはんし、濃縮乾燥させると、５−クロロ
−２−メトキシベンズアルデヒド シアノヒドリ
ン（2.58ｇ、融点71−74℃、ｍ／e199／197）が
得られた。クロロホルム／ヘキサンから再結晶さ
せて、精製されたシアノシドリン（融点72−74
℃）を得た。 ５−クロロ−２−メトキシベンズアルデヒド
シアノヒドリン（200mg）を、０−５℃で飽和エ
タノール性塩化水素100mlに溶解させ、そして溶
液を４時間０℃に保つた。反応混合物を蒸発させ
て、粗生成物を得た。エタノール／エーテルから
再結晶させて、精製された１−（５−クロロ−２
−メトキシフエニル）−１−ヒドロキシメタンカ
ルボキシイミノ酸エチル塩酸塩〔256mg、91％；
融点142−144℃（分離）、ｍ／e245／243〕を得
た。 実施例 ４ ５−（５−クロロ−２−メトキシフエニル）オ
キサゾリジン−２・４−ジオン 方法Ａ トリエチルアミン２当量のみを用い、氷上での
反応停止に続いて生成物を塩化メチレン中に抽出
することを除いて、実施例３の工程によつて、テ
トラヒドロフラン250ml中の１−（５−クロロ−２
−メトキシフエニル）−１−ヒドロキシメタンカ
ルボキシイミノ酸エチル（5.5ｇ、0.023モル）
を、トルエン再結晶された５−（５−クロロ−２
−メトキシフエニル）オキサゾリジン−２・４−
ジオン（3.81ｇ、69％；融点178−180℃；ｍ／
e243／241）に変えた。 分析 C10H8O4NClとしての 計算値：Ｃ、49.70；Ｈ、3.34；Ｎ、5.80 実測値：Ｃ、50.05；Ｈ、3.46；Ｎ、5.82 方法Ｂ １−（５−クロロ−２−メトキシフエニル）−１
−ヒドロキシメタンカルボキシイミノ酸エチル塩
酸塩（14.2ｇ、0.05モル）を350mlのテトラヒド
ロフランに懸濁させ、氷浴中で冷却した。トリエ
チルアミン（16.2ｇ、0.16モル）を加え、冷たい
反応混合物にホスゲンを２時間潅流すると、その
ときtle（１：１酢酸エチル：クロロホルム）
は、中間体である５−（５−クロロ−２−メトキ
シフエニル）−４−エトキシ−２−オキサゾロン
の存在のみを示した。アリコートの蒸発乾燥およ
び酢酸エチルと水の間の分配によつて、この中間
体を単離した。酢酸エチル層を飽和重炭酸ナトリ
ウムで洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥さ
せ、蒸発させて、中間体（ｍ／e271／269）を得
た。ホスゲン潅流を１時間続ける間に反応混合物
を室温まであたため、室温で16時間かくはんし
た。この反応混合物を砕氷１上にゆつくり注
ぎ、250mlの塩化メチレンで３度抽出した。合わ
せた抽出物をブラインで洗浄し、無水硫酸マグネ
シウム上で乾燥させ、過し、蒸発させて、生成
物（14.7ｇ）を得た。いくつかのアリコートを、
酢酸エチル／トルエンおよびアセトン／ヘキサン
から様々に再結晶させた。大量の生成物（14.2
ｇ）を水80ml／1N水酸化ナトリウム64ml中に溶
解させ、トルエン（140ml１部および50ml２部）
で抽出し、活性炭で処理し、過し、そして迅速
にかくはんしている3N塩酸100ml中に注ぐことに
よつて再沈でんさせた。この工程によつて、精製
された５−（５−クロロ−２−メトキシフエニ
ル）オキサゾリジン−２・４−ジオン（10.4ｇ、
86％；融点178.5−180.5℃）が得られた。 参考例 ９ ２−（５−フルオロ−２−メトキシフエニル）−
２−トリメチルシロキシエタンニトリル 室温で反応時間が４日であることを除き、参考
例１の工程によつて、触媒量のヨウ化亜鉛の存在
例において、塩化メチレン50ml中の５−フルオロ
−２−メトキシベンズアルデヒド（9.5ｇ、0.062
モル）を、トリメチルシリルカルボニトリル
（7.3ｇ、0.074モル）と反応させて、２−（５−フ
ルオロ−２−メトキシフエニル）−２−トリメチ
ルシロキシエタンニトリル〔12.5ｇ、79％；油
ｍ／e253；ir（CH2Cl2）1504、1200cm-1〕を生成
させた。 参考例 10 １−（５−フルオロ−２−メトキシフエニル）−
１−ヒドロキシメタンカルボキシイミノ酸エチ
ル塩酸塩 反応時間が０℃で２時間だけであることを除い
て、参考例２の工程によつて、エタノール性塩化
水素300ml中の２−（５−フルオロ−２−メトキシ
フエニル）−２−トリメチルシロキシエタンニト
リル（12.4ｇ）を、１−（５−フルオロ−２−メ
トキシフエニル）１−ヒドロキシメタンカルボキ
シイミノ酸エチル〔9.9ｇ、77％；融点135−137
℃（分解）〕に変えた。 分析 C11H14O3NF・HClとしての 計算値：Ｃ、50.10；Ｈ、5.73；Ｎ、5.31 実測値：Ｃ、49.88；Ｈ、5.73；Ｎ、5.55 実施例 ５ ５−（５−フルオロ−２−メトキシフエニル）
オキサゾリジン−２・４−ジオン 実施例３の工程によつて、テトラヒドロフラン
500ml中の１−（５−フルオロ−２−メトキシフエ
ニル）−１−ヒドロキシメタンカルボキシイミノ
酸エチル塩酸塩（9.9ｇ）を、トルエン再結晶さ
れた５−（５−フルオロ−２−メトキシフエニ
ル）オキサゾリジン−２・４−ジオン（5.12ｇ、
60％；融点186−188℃；ｍ／e225）に変えた。 分析 C10H8O4NFとしての 計算値：Ｃ、53.34；Ｈ、3.58；Ｎ、6.22 実測値：Ｃ、53.33；Ｈ、3.63；Ｎ、6.12 参考例 11 ２−（２−クロロフエニル）−２−トリメチルシ
ロキシエタンニトリル ２−クロロベンズアルデヒド（15ｇ、0.107モ
ル）を氷浴中で冷却した。かくはんしながら、ヨ
ウ化亜鉛（500mg）を加え、続いてトリメチルシ
リルカルボニトリル（12.7ｇ、0.128モル）を滴
加した。この混合物を室温で16時間かくはんし、
塩化メチレンで希釈し、飽和重炭酸ナトリウム３
部で洗浄した後、ブラインで洗浄し、無水硫酸マ
グネウム上で乾燥させ、濃縮して、２−（２−ク
ロロフエニル）−２−トリメチルシロキシエタン
ニトリルを油〔24.1ｇ、94％；ir（CH2Cl2）
1587、1464、1045cm-1〕として得た。 参考例 12 １−（２−クロロフエニル）−１−ヒドロキシメ
タンカルボキシイミノ酸エチル塩酸塩 参考例２の工程によつて飽和エタノール性塩化
水素375中の２−（２−クロロフエニル）−２−
トリメチルシロキシエタンニトリル（15ｇ）を、
１−（２−クロロフエニル）−１−ヒドロキシメタ
ンカルボキシイミノ酸エチル塩酸塩〔13.4ｇ、85
％；融点127−129℃（分解）；ir（KBr）3125、
3003、2899、1653、1531cm-1〕に変えた。 実施例 ６ ５−（２−クロロフエニル）オキサゾリジン−
２・４−ジオン １−（２−クロロフエニル）−１−ヒドロキシメ
タンカルボキシイミノ酸エチル塩酸塩（13ｇ、52
ミリモル）を350mlのテトラヒドロフランと合わ
せて、氷−水浴中で冷却した。トリエチルアミン
（16.77ｇ、0.166モル）を加え、かくはんした混
合物を０℃で45分間、ホスゲンで潅流した。同じ
温度でさらに１時間後、反応混合物を砂氷１上
にゆつくり注ぎ、実施例１に従つて単離およびト
ルエンからの再結晶を行なうと、５−（２−クロ
ロフエニル）オキサゾリジン−２・４−ジオン
（7.43ｇ、68％；融点106−108℃）が得られた。 分析 C9H6O3NClとしての 計算値：Ｃ、51.08；Ｈ、2.86；Ｎ、6.62 実測値：Ｃ、50.73；Ｈ、2.93；Ｎ、6.61 参考例 13 ２−（３−クロロフエニル）−２−トリメチルシ
ロキシエタンニトリル 参考例11の工程に従つて、３−クロロベンズア
ルデヒド（25ｇ、0.178モル）を、ヨウ化亜鉛
（500mg）の存在下でトリメチルシリルカルボニト
リル（21.2ｇ、0.214モル）と反応させて、２−
（３−クロロフエニル）−２−トリメチルシロキシ
エタンニトリルを油〔39.2ｇ、92％；ir
（CH2Cl2）1592、1570、1468、1183cm-1〕として
得た。 参考例 14 １−（３−クロロフエニル）−１−ヒドロキシメ
タンカルボキシイミノ酸エチル塩酸塩 参考例２の工程によつて、飽和エタノール性塩
化水素250ml中の２−（３−クロロフエニル）−２
−トリメチルシロキシエタンニトリル（10ｇ）
を、１−（３−クロロフエニル）−１−ヒドロキシ
メタンカルボキシイミノ酸エチル塩酸塩〔9.1
ｇ、87％；融点117−120℃（分解）；ir（KBr）
3106、2817、1773、1639cm-1〕に変えた。 実施例 ７ ５−（３−クロロフエニル）オキサゾリジン−
２・４−ジオン 実施例１の工程によつて、テトラヒドロフラン
250ml中の１−（３−クロロフエニル）−１−ヒド
ロキシメタンカルボキシイミノ酸エチル塩酸塩
（９ｇ、38モル）を、トルエン再結晶された５−
（３−クロロフエニル）オキサゾリジン−２・４
−ジオン（4.5ｇ、56％、融点142−144℃）に変
えた。 分析 C9H6O3NClとしての計 計算値：Ｃ、51.08；Ｈ、2.86；Ｎ、6.62 実測値：Ｃ、51.24；Ｈ、2.98；Ｎ、6.76 参考例 15 ２−（２−メトキシ−５−ニトロフエニル）−２
−トリメチルシロキシエタンニトリル ２−メトキシ−５−ニトロベンズアルデヒド
（3.4ｇ、0.019モル）を、塩化メチレン125mlに溶
解させた。ヨウ化亜鉛（50mg）、それからトリメ
チルシリルカルボニトリルを加え、混合物を室温
で２時間かくはんした。この反応混合物を、飽和
重炭酸ナトリウム２部、続いてブライン１部で洗
浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、過
し、そして濃縮乾燥させて、２−（２−メトキシ
−５−ニトロフエニル）−２−トリメチルシロキ
シエタンニトリル〔5.0ｇ、94％；融点108−111
℃、ｍ／e280；ir（KBr）1610、1592、1511、
1342、1269cm-1〕を得た。 参考例 16 １−ヒドロキシ−１−（２−メトキシ−５−ニ
トロフエニル）メタンカルボキシイミノ酸エチ
ル塩酸塩 ０℃で反応時間を１時間として、参考例２の方
法によつて、飽和エタノール性塩化水素150ml中
の２−（２−メトキシ−５−ニトロフエニル）−２
−トリメチルシロキシエタンニトリル（５ｇ）
を、１−ヒドロキシ−１−（２−メトキシ−５−
ニトロフエニル）メタンカルボキシイミノ酸エチ
ル塩酸塩〔4.69ｇ、89％；融点158−161℃（分
解）；ｍ／e254；ir（KBr）3077、2841、1639、
1592、1515、1313cm-1〕に変えた。 実施例 ８ ５−（２−メトキシ−５−ニトロフエニル）オ
キサゾリジン−２・４−ジオン 実施例１の方法によつて、テトラヒドロフラン
400ml中の１−ヒドロキシ−１−（２−メトキシ−
５−ニトロフエニル）メタンカルボキシイミノ酸
エチル塩酸塩（4.5ｇ、0.015モル）を粗生成物に
変えた。エタノールから再結晶させると、精製さ
れた５−（２−メトキシ−５−ニトロフエニル）
オキサゾリジン−２・４−ジオン〔2.3ｇ、60
％；融点205−207℃、ｍ／e252〕が得られた。 分析 C10H8O6N2としての 計算値：Ｃ、47.62；Ｈ、3.20；Ｎ、11.11 実測値：Ｃ、47.51；Ｈ、3.19；Ｎ、11.06 参考例 17 ２−（３−フルオロフエニル）−２−トリメチル
シロキシエタンニトリル ３−フルオロベンズアルデヒド（10ｇ、0.081
モル）を50mlのエーテルに溶解させ、氷−水浴中
で冷却した。ヨウ化亜鉛（300mg）を加え、その
後トリメチルシリルカルボニトリル（9.6ｇ、
0.097モル）を滴加した。反応物を室温で16時間
かくはんし、200mlのエーテルで希釈し、飽和重
炭酸ナトリウム３部およびブライン１部で洗浄
し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、過
し、濃縮して、２−（３−フルオロフエニル）−２
−トリメチルシロキシエタンニトリルを油〔16.8
ｇ、93％；ｍ／e223；ir（CH2Cl2）1626、1600、
1493、1067cm-1〕として得た。 参考例 18 １−（３−フルオロフエニル）−１−ヒドロキシ
メタンカルボキシイミノ酸エチル塩酸塩 参考例２の工程によつて、飽和エタノール性塩
化水素400ml中の２−（３−フルオロフエニル）−
２−トリメチルシロキシエタンニトリル（16.6
ｇ）を１−（３−フルオロフエニル）−１−ヒドロ
キシメタンカルボキシイミノ酸エチル塩酸塩
〔16.4ｇ、95％；融点121−123℃（分解）；ｍ／
e197〕に変えた。 実施例 ９ ５−（３−フルオロフエニル）オキサゾリジン
−２・４−ジオン ホスゲンによる冷潅流に続き室温で16時間反応
させ、砕氷上での反応停止に続いて生成物を塩化
メチレン中に抽出することを除き、実施例３の工
程によつて、１−（３−フルオロフエニル）−１−
ヒドロキシメタンカルボキシイミノ酸エチル塩酸
塩（16ｇ、0.068モル）をトルエン再結晶された
５−（３−フルオロフエニル）オキサゾリジン−
２・４−ジオン（7.51ｇ、56％；融点147−149
℃）に変えた。 分析 C9H6O3NFとしての 計算値：Ｃ、55.38；Ｈ、3.10；Ｎ、7.18 実測値：Ｃ、55.21；Ｈ、3.17；Ｎ、7.31 参考例 19 ２−（２−メチルフエニル）−２−トリメチルシ
ロキシエタン ニトリル 室温で反応時間を５日間とすることを除き、参
考例11の工程によつて、２−メチルベンズアルデ
ヒド（15ｇ、0.125モル）をトリメチルシリルカ
ルボニトリル（14.9ｇ、0.15モル）と反応させ
て、２−（２−メチルフエニル）−２−トリメチル
シロキシエタンニトリルを油〔25.6ｇ、93％；
ｍ／e219、ir（CH2Cl2）1600、1484、1450、1124
cm-1〕を生成した。 参考例 20 １−ヒドロキシ−１−（２−メチルフエニル）
メタンカルボキシイミノ酸エチル塩酸塩 参考例２の工程によつて、飽和エタノール性塩
化水素350ml中の２−（２−メチルフエニル）−２
−トリメチルシロキシエタンニトリル（15ｇ）
を、１−ヒドロキシ−１−（２−メチルフエニ
ル）メタンカルボキシイミノ酸エチル塩酸塩
〔14.4ｇ、92％；融点123−125℃（分解）；ｍ／
e193〕に変えた。 分析 C11H15O2N・HClとしての 計算値：Ｃ、57.51；Ｈ、7.02；Ｎ、6.10 実測値：Ｃ、57.35；Ｈ、6.75；Ｎ、6.16 実施例 10 ５−（２−メチルフエニル）オキサゾリジン−
２・４−ジオン 実施例１の工程によつて、テトラヒドロフラン
500ml中の１−ヒドロキシ−１−（２−メチルフエ
ニル）メタンカルボキシイミノ酸エチル塩酸塩
（14.4ｇ）を、トルエン再結晶された５−（２−メ
チルフエニル）オキサゾリジン−２・４−ジオン
（9.1ｇ、77％、融点111−113℃、ｍ／e191）に変
えた。 分析 C10H9O3Nとしての 計算値：Ｃ、62.82；Ｈ、4.74；Ｎ、7.33 実測値：Ｃ、62.56；Ｈ、4.62；Ｎ、7.30 参考例 21 ２−（２−トリフルオロメチルフエニル）−２−
トリメチルシロキシエタンニトリル 参考例11の工程によつて、ヨウ化亜鉛（250
mg）の存在で、２−トリフルオロメチルベンズア
ルデヒド（10ｇ、0.057モル）をトリメチルシリ
ルカルボニトリル（6.73ｇ、0.068モル）と反応
させて、２−（２−トリフルオロメチルフエニ
ル）−２−トリメチルシロキシエタンニトリルを
油（15.1ｇ、97％；ir（CH2Cl2）1316、1170、
1124cm-1〕として得た。 参考例 22 １−ヒドロキシ−１−（２−トリフルオロメチ
ルフエニル）メタンカルボキシイミノ酸エチル 参考例２および８（方法Ａ）の工程によつて、
飽和エタノール性塩化水素450ml中の２−（２−ト
リフルオロメチルフエニル）−２−トリメチルシ
ロキシエタンニトリル（15ｇ）を１−ヒドロキシ
−１−（２−トリフルオロメチルフエニル）メタ
ンカルボキシイミノ酸エチル〔10.2ｇ、75％；油
ir（KBr）1661、1385、1351、1312cm-1〕に変え
た。 実施例 11 ５−（２−トリフルオロメチルフエニル）オキ
サゾリジン−２・４−ジオン 実施例４の方法Ａの工程によつて、テトラヒド
ロフラン500ml中の１−ヒドロキシ−１−（２−ト
リフルオロメチルフエニル）メタンカルボキシイ
ミノ酸エチル（10ｇ）を、トルエン再結晶された
５−（２−トリフルオロメチルフエニル）オキサ
ゾリジン−２・４−ジオン（5.3ｇ、54％；融点
91−93℃；ｍ／e245）に変えた。 分析 C10H6O3NF3としての 計算値：Ｃ、48.99；Ｈ、2.47；Ｎ、5.71 実測値：Ｃ、48.68；Ｈ、2.57；Ｎ、5.60 参考例 23 ２−（３−フエノキシフエニル）−２−トリメチ
ルシロキシエタンニトリル 参考例11の工程によつて、３−フエノキシベン
ズアルデヒド（15ｇ、0.076モル）を、ヨウ化亜
鉛（500mg）の存在においてトリメチルシリルカ
ルボニトリル（9.01ｇ、0.091モル）と反応させ
て、２−（３−フエノキシフエニル）−２−トリメ
チルシロキシエタンニトリルを油〔21.8ｇ、96
％；ｍ／e297；ir（CH2Cl2）1587、1481、1140cm
-1〕として得た。 参考例 24 １−ヒドロキシ−１−（３−フエノキシフエニ
ル）メタンカルボキシイミノ酸エチル塩酸塩 参考例２の工程によつて、飽和エタノール性塩
化水素350ml中の２−（３−フエノキシフエニル）
−２−トリメチルシロキシエタンニトリル（15
ｇ）を１−ヒドロキシ−１−（３−フエノキシフ
エニル）メタンカルボキシイミノ酸エチル塩酸塩
〔13.5ｇ、88％、融点120−123℃、（分解）、ｍ／
e271〕に変えた。 実施例 12 ５−（３−フエノキシフエニル）オキサゾリジ
ン−２・４−ジオン 実施例１の工程によつて、テトラヒドロフラン
500ml中の１−ヒドロキシ−１−（３−フエノキシ
フエニル）メタンカルボキシイミノ酸エチル塩酸
塩（13ｇ）をトルエン再結晶された５−（３−フ
エノキシフエニル）オキサゾリジン−２・４−ジ
オン（7.5ｇ、66％；融点104−106℃；ｍ／
e269）に変えた。 分析 C15H11O4Nとしての 計算値：Ｃ、66.91；Ｈ、4.12；Ｎ、5.20 実測値：Ｃ、66.88；Ｈ、4.14；Ｎ、5.21 参考例 25 ２−（２−ベンジルオキシフエニル）−２−トリ
メチルシロキシエタンニトリル 参考例１の工程によつて、塩化メチレン250ml
中の２−ベンジルオキシベンズアルデヒド（25
ｇ、0.118モル）を、ヨウ化亜鉛（500mg）の存在
下でトリメチルシリルカルボニトリル（14.06
ｇ、0.142モル）と反応させて、２−（２−ベンジ
ルオキシフエニル）−２−トリメチルシロキシエ
タンニトリルを油〔35.6ｇ、ｍ／e311、ir
（CH2Cl2）1605、1493、1418、1220cm-1〕として
得た。 参考例 26 １−（２−ベンジルオキシフエニル）−１−ヒド
ロキシメタンカルボキシイミノ酸エチル 参考例２および８（方法Ａ）の工程によつて、
飽和エタノール性塩化水素500ml中の２−（２−ベ
ンジルオキシフエニル）−２−トリメチルシロキ
シエタンニトリル（20ｇ）を１−（２−ベンジル
オキシフエニル）−１−ヒドロキシメタンカルボ
キシイミノ酸エチルの粘稠な油〔13.2ｇ、72％、
ｍ／e285；ir（CH2Cl2）1661、1605、1493、1379
cm-1〕に変えた。 実施例 13 ５−（２−ベンジルオキシフエニル）オキサゾ
リジン−２・４−ジオン 実施例４の方法Ａの工程によつて、テトラヒド
ロフラン350ml中の１−（２−ベンジルオキシフエ
ニル）−１−ヒドロキシメタンカルボキシイミノ
酸エチル（13ｇ）を、トルエン再結晶された５−
（２−ベンジルオキシフエニル）オキサゾリジン
−２・４−ジオン（7.23ｇ、55％；融点191−193
℃；ｍ／e283）に変えた。 分析 C16H13O4Nとしての 計算値：Ｃ、67.84；Ｈ、4.63；Ｎ、4.94 実測値：Ｃ、67.84；Ｈ、4.67；Ｎ、4.96 参考例 27 ２−（３−トリフルオロメチルフエニル）−２−
トリメチルシロキシエタンニトリル 参考例11の工程によつて、ヨウ化亜鉛（250
mg）の存在において、３−トリフルオロメチルベ
ンズアルデヒド（10ｇ、0.057モル）をトリメチ
ルシリルカルボニトリル（6.73ｇ、0.068モル）
と反応させて、２−（トリフルオロメチルフエニ
ル）−２−トリメチルシロキシエタンニトリルを
油〔15.6ｇ、ｍ／e273；ir（CH2Cl2）1342、
1170、1136cm-1〕として得た。 参考例 28 １−ヒドロキシ−１−（３−トリフルオロメチ
ルフエニル）メタンカルボキシイミノ酸エチル 参考例２および８（方法Ａ）の工程によつて、
飽和エタノール性塩化水素500ml中の２−（２−ト
リフルオロメチルフエニル）−２−トリメチルシ
ロキシエタンニトリル（15.5ｇ）を１−ヒドロキ
シ−１−（３−トリフルオロメチルフエニル）メ
タンカルボキシイミノ酸エチル〔9.6ｇ、70％；
ｍ／e247；ir（KBr）1661、1389、1333、1305、
1163、1117cm-1〕に変えた。 実施例 14 ５−（３−トリフルオロメチルフエニル）オキ
サゾリジン−２・４−ジオン １−ヒドロキシ−１−（３−トリフルオロメチ
ルフエニル）メタンカルボキシイミノ酸エチル
（9.5ｇ、0.038モル）を500mlのテトラヒドロフラ
ンに溶解させて、０−５℃に冷却した。トリエチ
ルアミン（7.68ｇ、0.076モル）を加えて、０−
５℃で溶液をホスゲンで35分間潅流した。1.5時
間かくはんした後、実施例３に従つて単離と再結
晶を行なつて、５−（３−トリフルオロメチルフ
エニル）オキサゾリジン−２・４−ジオン（6.4
ｇ、69％、融点、93−96℃）を得た。トルエンか
らの二次再結晶によつて精製された生成物（4.9
ｇ、総量で53％；融点、97−99℃、ｍ／e245）を
得た。 分析 C10H6O3NF3としての 計算値：Ｃ、48.99；Ｈ、2.47；Ｎ、5.71 実測値：Ｃ、48.93；Ｈ、2.64；Ｎ、5.63 参考例 29 ２−（５−クロロ−２−メトキシ−３−メチル
フエニル）−２−トリメチルシロキシエタンニ
トリル 参考例１の工程によつて、ヨウ化亜鉛（50mg）
の存在において、塩化メチレン50ml中の５−クロ
ロ−２−メトキシ−３−メチルベンズアルデヒド
（1.98ｇ、10.7ミリモル）をトリメチルシリルカ
ルボニトリル（1.27ｇ、12.8ミリモル）と反応さ
せて、２−（５−クロロ−２−メトキシ−３−メ
チルフエニル）−２−トリメチルシロキシエタン
ニトリルを油〔3.0ｇ、99％；ｍ／e285／283；ir
（CH2Cl2）1471、1117、1096cm-1〕として得た。 参考例 30 １−（５−クロロ−２−メトキシ−３−メチル
フエニル）−１−ヒドロキシメタンカルボキシ
イミノ酸エチル塩酸塩 ０℃で、エタノール（100ml）を塩化水素で飽
和させた。エタノール５ml中の２−（５−クロロ
−２−メトキシ−３−メチルフエニル）−２−ト
リメチルシロキシエタンニトリル（2.9ｇ）を、
10℃より低い温度に保ちながら滴加した。この反
応混合物を０℃で約１時間かくはんし、蒸発乾燥
させ、残留物をエーテルで研和して、１−（５−
クロロ−２−メトキシ−３−メチルフエニル）−
１−ヒドロキシメタンカルボキシイミノ酸エチル
塩酸塩〔267ｇ、89％；融点、131−133℃（分
解）；ir（KBr）1653、1538、1488、1227、1093
cm-1〕を得た。 実施例 15 ５−（５−クロロ−２−メトキシ−３−メチル
フエニル）オキサゾリジン−２・４−ジオン 反応停止に続く生成物抽出のためのクロロホル
ムに代えて塩化メチレンを用いることを除き、実
施例３の工程によつて、テトラヒドロフラン250
ml中の１−（５−クロロ−２−メトキシ−３−メ
チルフエニル）−１−ヒドロキシメタンカルボキ
シイミノ酸エチル塩酸塩（2.5ｇ、8.5ミリモル）
を、トリエチルアミン（2.7ｇ、27ミリモル）の
存在においてホスゲンと反応させた。この反応混
合物を砕氷１上にゆつくり注ぐことによつて生
成物を単離した。水性相を分離して、塩化メチレ
ン３部で抽出した。合わせた有機相／抽出物を蒸
発させて固体とした。粗生成物を1N水酸化ナト
リウムに溶解させ、エーテルで抽出し、そして
3N塩酸で酸性化して所望生成物（1.81ｇ、83
％、融点184−186℃）を沈でんさせた。トルエン
から再結晶させて、精製された５−（５−クロロ
−２−メトキシ−３−メチルフエニル）オキサゾ
リジン−２・４−ジオン（1.57ｇ、総量で72％；
融点、187−189℃）を得た。 分析 C11H10O4NClとしての 計算値：Ｃ、51.67；Ｈ、3.94；Ｎ、5.48 実測値：Ｃ、51.37；Ｈ、3.97；Ｎ、5.66 参考例 31 ２−（２−クロロ−６−メトキシフエニル）−２
−トリメチルシロキシエタンニトリル 室温で反応時間１時間とすることを除き、参考
例17の工程によつて、エーテル100ml中の２−ク
ロロ−６−メトキシベンズアルデヒド（3.6ｇ、
0.021モル）を、ヨウ化亜鉛（100mg）の存在下に
おいてトリメチルシリルカルボニトリル（4.30
ｇ、0.042モル）と反応させて、２−（２−クロロ
−６−メチルフエニル）−２−トリメチルシロキ
シエタンニトリルを油〔5.62ｇ、99％、pnmr／
CDCl3／デルタは0.3ppmでのトリメチルシリル
ピーク、約6.7ppmでのＣ−Ｈ生成物ピークを含
み、10.4領域にはＣ−Ｈアルデヒドピークを含ま
ない）を得た。 参考例 32 １−（２−クロロ−６−メトキシフエニル）−１
−ヒドロキシメタンカルボキシイミノ酸エチル
塩酸塩 反応物を０−８℃に１時間だけ保つことを除
き、参考例２の工程によつて、飽和エタノール性
塩化水素200ml中の２−（２−クロロ−６−メトキ
シフエニル）−２−トリメチルシロキシエタンニ
トリル（5.62ｇ、0.021モル）を１−（２−クロロ
−６−メトキシフエニル）−１−ヒドロキシメタ
ンカルボキシイミノ酸エチル塩酸塩の吸湿性固体
〔5.55ｇ、95％；融点131℃（分解）〕に変えた。 分析 C11H15Cl2NO3としての 計算値：Ｃ、47.16；Ｈ、5.40；Ｈ、5.00 実測値：Ｃ、47.05；Ｈ、5.35；Ｎ、4.72 参考例 33 ５−（２−クロロ−６−メトキシフエニル）オ
キサゾリジン−２・４−ジオン 実施例３の工程によつて、テトラヒドロフラン
250ml中の１−（２−クロロ−６−メトキシフエニ
ル）−１−ヒドロキシメタンカルボキシイミノ酸
エチル塩酸塩を、４：１トルエン：ヘキサン再結
晶された５−（２−クロロ−６−メトキシフエニ
ル）オキサゾリジン−２・４−ジオン（3.42ｇ、
74％；融点197−200℃）に変えた。下の実施例30
に詳記したような、酢酸エチルによつて置換され
たアセトンからの再結晶を用いて生成物をさらに
精製する。 参考例 34 ２−（２−クロロ−６−フルオロフエニル）−２
−トリメチルシロキシエタンニトリル 反応時間が室温で2.5時間であることを除き、
参考例17の工程に従つて、エーテル150ml中の２
−クロロ−６−フルオロベンズアルデヒド（10
ｇ、0.063モル）を、ヨウ化亜鉛（100mg）の存在
下においてトリメチルシリルカルボニトリル
（12.5ｇ、16ml、0.126モル）と反応させて、２−
（２−クロロ−６−フルオロフエニル）−２−トリ
メチルシロキシエタンニトリルの油〔18.2ｇ、不
完全に乾燥している；pnmr／（C2H5）2O／デル
タは、5.55ppmにＣ−Ｈ（フツ素により分裂）を
含み、アルデヒドＣ−Ｈ（10.4ppm付近）を含ま
ない〕を生成させた。 参考例 35 １−（２−クロロ−６−フルオロフエニル）−１
−ヒドロキシメタンカルボキシイミノ酸エチル
塩酸塩 反応時間が０−５℃で40分のみであることを除
き、参考例２の工程によつて、先の実施例の不完
全に乾燥した２−（２−クロロ−６−フルオロフ
エニル）−２−トリメチルシロキシエタンニトリ
ル（16.2ｇ）を540mlの飽和エタノール性塩化水
素と反応させて、１−（２−クロロ−６−フルオ
ロフエニル）−１−ヒドロキシメタンカルボキシ
イミノ酸エチル塩酸塩〔15.2ｇ；融点129−130
℃；pnmr／C2H5OH／デルタは、出発物質中の
5.5から移動した6.1のCHピークを含む〕を生成
させた。 実施例 16 ５−（２−クロロ−６−フルオロフエニル）オ
キサゾリジン−２・４−ジオン １−（２−クロロ−６−フルオロフエニル）−１
−ヒドロキシメタンカルボキシイミノ酸エチル塩
酸塩（15.0ｇ、0.056モル）とトリエチルアミン
（16.8ｇ、23.3ml、0.167モル）とをテトラヒドロ
フラン560mlに溶解させ、０℃に冷却した。この
反応混合物中に35分間ホスゲンを泡立てた。その
後室温で2.5時間かくはんし、砕氷600c.c.に注ぎ、
そして酢酸エチル３部で抽出した。合わせた抽出
物を水で洗浄し、ブラインで洗浄し、無水硫酸マ
グネシウム上で乾燥させ、過し、そして真空で
蒸発させて生成物（14.4ｇ）を得た。トルエンか
ら再結晶させて、精製された５−（２−クロロ−
６−フルオロフエニル）オキサゾリジン−２・４
−ジオン〔10.7ｇ、83％；融点153−155℃；ir
（KBr）1820、1740cm-1〕を得た。 分析 C9H5O3NFClとしての 計算値：Ｃ、47.08；Ｈ、2.20；Ｎ、6.09 実測値：Ｃ、47.29；Ｈ、2.43；Ｎ、6.14 参考例 36 ２−（５−ブロモ−２−メトキシフエニル）−２
−トリメチルシロキシエタンニトリル 塩化メチレン100ml中の５−ブロモ−２−メト
キシベンズアルデヒド（15ｇ、0.069モル）を、
参考例１に従つて、ヨウ化亜鉛100mgの存在下に
おいてトリメチルシリルカルボニトリル（8.2
ｇ、10.5ml、0.083モル）と反応させた。室温で
24時間後、反応混合物を塩化メチレン100mlで希
釈し、参考例１に従つてさらに単離して、２−
（５−ブロモ−２−メトキシフエニル）−２−トリ
メチルシロキシエタンニトリル〔21.1ｇ、固体；
Rf（１：１酢酸エチル：クロロホルム）0.78：
pnmr／CDCl3／デルタ：0.3（9H）、4.0（3H）、
5.7（1H）、6.7−7.8（3H）〕を得た。 参考例 37 １−（５−ブロモ−２−メトキシフエニル）−１
−ヒドロキシメタンカルボキシイミノ酸エチル
塩酸塩 参考例10の工程によつて、飽和エタノール性塩
化水素500ml中の２−（５−ブロモ−２−メトキシ
フエニル）−２−トリメチルシロキシエタンニト
リル（20ｇ）を１−（５−ブロモ−２−メトキシ
フエニル）−１−ヒドロキシメタンカルボキシイ
ミノ酸エチル塩酸塩〔17.4ｇ、固体、pnmr／
１：1CDCl3：DMSO）：1.5（3H）、4.0（3H）、
4.6（2H）、5.8（1H）、6.9−7.9（3H）〕に変え
た。 実施例 17 ５−（５−ブロモ−２−メトキシフエニル）オ
キサゾリジン−２・４−ジオン 実施例１の工程によつて、テトラヒドロフラン
320ml中の２−（５−ブロモ−２−メトキシフエニ
ル）−２−トリメチルシロキシエタンニトリル
（16ｇ、0.049モル）をホスゲンと反応させた。室
温で16時間かくはんした後、反応物を砕氷１リツ
トル中に注いで反応停止させ、500mlの酢酸エチ
ル２部で抽出した。合わせた酢酸エチル抽出物
を、200mlのブライン２部で逆洗し、無水硫酸マ
グネシウム上で乾燥させ、過し、蒸発させて固
体とした。この固体をトルエンから再結晶させ
て、精製された５−（５−ブロモ−２−メトキシ
フエニル）オキサゾリジン−２・４−ジオン
（10.7ｇ、融点166−167℃）を得た。 分析 C10H8O4NBrとしての 計算値：Ｃ、41.48；Ｈ、2.82；Ｎ、4.84 実測値：Ｃ、41.94；Ｈ、2.82；Ｎ、4.93 参考例 38 ２−（５−クロロ−２−エトキシフエニル）−２
−トリメチルシロキシエタンニトリル 参考例１の工程によつて、塩化メチレン100ml
中の５−クロロ−２−エトキシベンズアルデヒド
（10ｇ、0.054モル）を、ヨウ化亜鉛100mgの存在
下においてトリメチルシリルカルボニトリル
（6.4ｇ、8.2ml、0.065モル）と反応させた。室温
で2.5時間後、参考例36に従つて単離して、放置
すると結晶化すると油として２−（５−クロロ−
２−エトキシフエニル）−２−トリメチルシロキ
シエタンニトリル〔14.8ｇ；pnmr／CH2Cl2：
CHCl3／デルタ：0.3（9H）、1.5（3H）、4.2
（2H）、5.8（1H）、6.7−7.6（3H）〕を得た。 参考例 39 １−（５−クロロ−２−エトキシフエニル）−１
−ヒドロキシメタンカルボキシイミノ酸エチル 参考例２の工程を用い、反応時間を０℃で２時
間として、飽和エタノール性塩化水素350ml中の
２−（５−クロロ−２−エトキシフエニル）−２−
トリメチルシロキシエタンニトリル（14ｇ）を塩
酸塩としての生成物に変えた。塩化メチレンの代
りにクロロホルムを用いることを除き、参考例11
の工程に従つて、塩酸塩を遊離塩基の形の１−
（５−クロロ−２−エトキシフエニル）−１−ヒド
ロキシメタンカルボキシイミノ酸エチル〔8.76
ｇ、軟質固体、pnmr／CDCl3／デルタ：1.1−1.6
（二つの三重線、6H）、3.8−4.6（二つの四重線、
4H）、5.5（Ｓ、1H）、6.9−7.3（ｍ、3H）〕に変
えた。 実施例 18 ５−（５−クロロ−２−エトキシフエニル）オ
キサゾリジン−２・４−ジオン トリエチルアミン2.3当量のみを用い、実施例
17の工程によつて、テトラヒドロフラン300ml中
の１−（５−クロロ−２−エトキシフエニル）−１
−ヒドロキシメタンカルボキシイミノ酸エチル
〔8.0ｇ、0.029モル）をホスゲンと反応させた。
室温で２時間かくはんした後、単離もまた、酢酸
エチルをクロロホルムに換えて実施例17に従つて
行なうと、トルエン再結晶された５−（５−クロ
ロ−２−エトキシフエニル）オキサゾリジン−
２・４−ジオン（2.7ｇ、融点197−199℃）が得
られた。 分析 C11H10O4NClとしての 計算値：Ｃ、51.68；Ｈ、3.94；Ｎ、5.48 実測値：Ｃ、51.59；Ｈ、3.99；Ｎ、5.44 参考例 40 ２−（２−エトキシ−５−フルオロフエニル）−
２−トリメチルリルエタンニトリル 参考例38の工程によつて、塩化メチレン120ml
中の２−エトキシ−５−フルオロベンズアルデヒ
ド（10.2ｇ、0.06モル）を、ヨウ化亜鉛（150
mg）の存在下においてトリメチルシリルカルボニ
トリル（12ｇ、15.3ml、0.12モル）と反応させ
て、２−（２−エトキシ−５−フルオロフエニ
ル）−２−トリメチルシリキルエタンニトリルを
油〔14.1ｇ、88％；pnmr／CDCl3／デルタ：0.3
（ｓ、9H）、1.5（ｔ、3H）、4.1（ｑ、2H）、5.8
（ｓ、1H）、6.8−7.6（ｍ、4H）〕として得た。 参考例 41 １−（２−エトキシ−５−フルオロフエニル）−
１−ヒドロキシメタンカルボキシイミノ酸エチ
ル塩酸塩 参考例39の工程によつて、飽和エタノール性塩
化水素420ml中の２−（２−エトキシ−５−フルオ
ロフエニル）−２−トリメチルシリルエタンニト
リル（14ｇ）を、固体の１−（２−エトキシ−５
−フルオロフエニル）−１−ヒドロキシメタンカ
ルボキシイミノ酸エチル塩酸塩〔11.7ｇ、81％；
pnmr／CDCl3／デルタ：1.2−1.6（2t、6H）、3.9
−4.8（2q、4H）、5.6（ｓ、1H）、6.8−7.3（ｍ、
3H）〕に変えた。 実施例 19 ５−（２−エトキシ−５−フルオロフエニル）
オキサゾリジン−２・４−ジオン 抽出用溶剤としてクロロホルムを用い、実施例
９の工程に従つて、１−（２−エトキシ−５−フ
ルオロフエニル）−１−ヒドロキシメタンカルボ
キシイミノ酸エチル塩酸塩（11ｇ）を粗生成物
（11.3ｇ）に変えた。イソプロピルアルコールか
ら再結晶させて、精製された５−（２−エトキシ
−５−フルオロフエニル）オキサゾリジン−２・
４−ジオン（7.8ｇ、融点188−190℃）を得た。 分析 C11H10O4NFとしての 計算値：Ｃ、55.23；Ｈ、4.21；Ｎ、5.85 実測値：Ｃ、55.29；Ｈ、4.29；Ｎ、5.91 参考例 42 ２−（２−メトキシ−５−メチルフエニル）−２
−トリメチルシロキシエタンニトリル 参考例１の工程によつて、塩化メチレン300ml
中の２−メトキシ−５−メチルベンズアルデヒド
（15ｇ、0.1モル）を、ヨウ化亜鉛200mgの存在に
おいてトリメチルシリルカルボニトリル（19.8
ｇ、0.2モル）と反応させて、２−（２−メトキシ
−５−メチルフエニル）−２−トリメチルシロキ
シエタンニトリルを油〔24.7ｇ、99％、ｍ／
e249、ir（CH2Cl2）2899、1613、1497、1050cm
-1〕として生成させた。 参考例 43 １−ヒドロキシ−１−（２−メトキシ−５−メ
チルフエニル）メタンカルボキシイミノ酸エチ
ル塩酸塩 参考例２の工程によつて、飽和エタノール性塩
化水素500ml中の２−（２−メトキシ−５−メチル
フエニル−２−トリメチルシロキシエタンニトリ
ル（24ｇ）を１−ヒドロキシ−１−（２−メトキ
シ−５−メチルフエニル）メタンカルボキシイミ
ノ酸エチル塩酸塩〔12.9ｇ、52％；融点131−134
℃（多少分解）；ｍ／e223〕に変えた。 実施例 20 ５−（２−メトキシ−５−メチルフエニル）オ
キサゾリジン−２・４−ジオン 実施例１の工程により、反応停止前に室温で16
時間かくはんして、テトラヒドロフラン１リツト
ル中の１−ヒドロキシ−１−（２−メトキシ−５
−メチルフエニル）メタンカルボキシイミノ酸エ
チル塩酸塩（12.5ｇ、0.048モル）をトルエン再
結晶された５−（２−メトキシ−５−メチルフエ
ニル）オキサゾリジン−２・４−ジオン〔6.7
ｇ、64％；ｍ／e221；Rf（１：１酢酸エチル：
クロロホルム）0.51〕に変えた。 参考例 44 ２−（５−フルオロ−２−メチルフエニル）−２
−トリメチルシロキシエタンニトリル 室温でのかくはん時間を16時間とする参考例１
の工程によつて、塩化メチレン200ml中の５−フ
ルオロ−２−メチルベンズアルデヒド（8.2ｇ、
0.059モル）を、ヨウ化亜鉛（100mg）の存在にお
いてトリメチルシリルカルボニトリル（8.9ｇ、
0.09モル）と反応させて、２−（５−フルオロ−
２−メチルフエニル）−２−トリメチルシロキシ
エタンニトリルを油（13.6ｇ、pnmr／CDCl3は
トリメチルシリル塩のプロトンに帰因する
0.2ppmのピークを含む）として得た。 参考例 45 １−（５−フルオロ−２−メチルフエニル）−１
−ヒドロキシメタンカルボキシイミノ酸エチル
塩酸塩 反応時間を０℃で１時間とする参考例２の工程
によつて、飽和エタノール性塩化水素408ml中の
２−（５−フルオロ−２−メチルフエニル）−２−
トリメチルシロキシエタンニトリル（13ｇ、
0.055モル）を、固体の１−（５−フルオロ−２−
メチルフエニル）−１−ヒドロキシメタンカルボ
キシイミノ酸エチル塩酸塩〔4.4ｇ、pnmr／
CDCl3／デルタ1.2（ｔ、3H）、2.4（ｓ、3H）、
4.2（ｑ、2H）、5.4（ｓ、1H）、6.7−7.4（ｍ、
3H）〕に変えた。 実施例 21 ５−（５−フルオロ−２−メチルフエニル）オ
キサゾリジン−２・４−ジオン トリエチルアミンを3.2当量でなく３当量用い
て、実施例20の工程によつて、１−（５−フルオ
ロ−２−メチルフエニル）−１−ヒドロキシメタ
ンカルボキシイミノ酸エチル（4.ｇ、0.016モ
ル）を粗生成物（1.36ｇ）に変えた。９：１四塩
化炭素：クロロホルムから再結晶させて、５−
（５−フルオロ−２−メチルフエニル）オキサゾ
リジン−２・４−ジオン（0.73ｇ；ｍ／e209；
pnmrは異性体生成物による約10％汚染を示し
た）を得た。 分析 C10H8O3NFとしての 計算値：Ｃ、57.42；Ｈ、3.86；Ｎ、6.70 実測値：Ｃ、57.22；Ｈ、3.55；Ｎ、6.66 参考例 46 ２−（３−フルオロ−２−メトキシ−５−メチ
ルフエニル）−２−トリメチルシロキシエタン
ニトリル 参考例44の工程によつて、塩化メチレン25ml中
の３−フルオロ−２−メトキシ−５−メチルベン
ズアルデヒド（0.5ｇ、３ミリモル）を、ヨウ化
亜鉛（10mg）の存在においてトリメチルシリルカ
ルボニトリル（0.5ｇ、0.6ml、4.5ミリモル）と反
応させて、２−（３−フルオロ−２−メトキシ−
５−メチルフエニル）−２−トリメチルシロキシ
エタンニトリルを油〔0.49ｇ、pnmr（CH2Cl2）
は10ppmでのアルデヒドピークの減少を示す〕
として得た。 参考例 47 １−（３−フルオロ−２−メトキシ−５−メチ
ルフエニル）−１−ヒドロキシメタンカルボキ
シイミノ酸エチル塩酸塩 参考例45の工程によつて、飽和エタノール性塩
化水素20ml中の２−（３−フルオロ−２−メトキ
シ−５−メチルフエニル）−２−トリメチルシロ
キシエタンニトリル（0.48ｇ、1.79ミリモル）を
１−（３−フルオロ−２−メトキシ−５−メチル
フエニル）−１−ヒドロキシメタンカルボキシイ
ミノ酸エチル塩酸塩〔0.36ｇ；融点105−106℃
（分解）〕に変えた。 実施例 22 ５−（３−フルオロ−２−メトキシ−５−メチ
ルフエニル）オキサゾリジン−２・４−ジオン 実施例20の工程によつて、１−（３−フルオロ
−２−メトキシ−５−メチルフエニル）−１−ヒ
ドロキシメタンカルボキシイミノ酸エチルを、ト
ルエン再結晶された５−（３−フルオロ−２−メ
トキシ−５−メチルフエニル）オキサゾリジン−
２・４−ジオン（114mg、融点138−139℃、ｍ／
e239）に変えた。 分析 C11H10NO4Fとしての 計算値：Ｃ、55.23；Ｈ、4.21；Ｎ、5.85 実測値：Ｃ、54.77；Ｈ、4.15；Ｎ、5.95 参考例 48 ２−（３−クロロ−５−フルオロ−２−メトキ
シフエニル）−２−トリメチルシロキシエタン
ニトリル 参考例44の工程によつて、塩化メチレン15ml中
の３−クロロ−５−フルオロ−２−メトキシベン
ズアルデヒド（1.5ｇ、８ミリモル）を、ヨウ化
亜鉛15mgの存在においてトリメチルシリルカルボ
ニトリル（0.95ｇ、9.6ミリモル）と反応させ
て、２−（３−クロロ−５−フルオロ−２−メト
キシフエニル）−２−トリメチルシロキシエタン
ニトリル〔2.13ｇ、93％；ir（CH2Cl2）1600、
1587、1464、1121cm-1〕を得た。 参考例 49 １−（３−クロロ−５−フルオロ−２−メトキ
シフエニル）−１−ヒドロキシメタンカルボキ
シイミノ酸エチル塩酸塩 参考例２の工程によつて、飽和エタノール性塩
化水素50ml中の２−（３−クロロ−５−フルオロ
−２−メトキシフエニル）−２−トリメチルシロ
キシエタンニトリル（2.1ｇ、7.3ミリモル）を、
１−（３−クロロ−５−フルオロ−２−メトキシ
フエニル）−１−ヒドロキシメタンカルボキシイ
ミノ酸エチル塩酸塩〔1.74ｇ、91％；融点132−
134℃（分解）；ir（KBr）3125、1653、1481cm
-1〕に変えた。 実施例 23 ５−（３−クロロ−５−フルオロ−２−メトキ
シフエニル）オキサゾリジン−２・４−ジオン 実施例20の工程によつて、１−（３−クロロ−
５−フルオロ−２−メトキシフエニル）−１−ヒ
ドロキシメタンカルボキシイミノ酸エチル塩酸塩
（1.5ｇ、5.7ミリモル）を、５−（３−クロロ−５
−フルオロ−２−メトキシフエニル）オキサゾリ
ジン−２・４−ジオンに転化し、これをトルエン
で再結晶した。（0.84ｇ、57％；融点177−179
℃；ir（KBr）1748、1709、1477、1377、1170cm
-1〕） 参考例 50 ２−（２−エトキシ−６−フルオロフエニル）−
２−トリメチルシロキシエタンニトリル 室温で反応時間１時間を用いる参考例１の工程
によつて、塩化メチレン30ml中の２−エトキシ−
６−フルオロベンズアルデヒド（1.3ｇ、7.7ミリ
モル）を、ヨウ化亜鉛30mgの存在においてトリメ
チルシリルカルボニトリル（1.5ｇ、1.9ml、15.5
ミリモル）と反応させて、２−（２−エトキシ−
６−フルオロフエニル）−２−トリメチルシロキ
シエタンニトリルを油〔1.21ｇ、Rf0.7（３：１
ヘキサン：酢酸エチル）〕として得た。 参考例 51 １−（２−エトキシ−６−フルオロフエニル）−
１−ヒドロキシメタンカルボキシイミノ酸エチ
ル塩酸塩 参考例10の工程によつて、飽和エタノール性塩
化水素50ml中の２−（２−エトキシ−６−フルオ
ロフエニル）−２−トリメチルシロキシエタンニ
トリル（1.21ｇ）を、１−（２−エトキシ−６−
フルオロフエニル）−１−ヒドロキシメタンカル
ボキシイミノ酸エチル塩酸塩〔（0.61ｇ、pnmr／
CDCl3／デルタ1.0−1.6（2t、6H）、3.8−4.8
（2q、4H）、5.7（ｓ、1H）、6.8−7.5（ｍ、3H）〕
に変えた。 実施例 24 ５−（２−エトキシ−６−フルオロフエニル）
オキサゾリジン−２・４−ジオン 室温で反応時間３時間を用い、実施例21の工程
によつて、テトラヒドロフラン55ml中の１−（２
−エトキシ−６−フルオロフエニル）−１−ヒド
ロキシメタンカルボキシイミノ酸エチル塩酸塩
（0.56ｇ、２ミリモル）を粗生成物に変えた。ト
ルエンからの再結晶によつて精製された５−（２
−エトキシ−６−フルオロフエニル）オキサゾリ
ジン−２・４−ジオン（147mg、融点127−128
℃）を得た。 参考例 52 ２−フエニル−２−トリメチルシロキシエタン
ニトリル ベンズアルデヒド（25ｇ、0.24モル）を氷−水
浴中で冷却した。ヨウ化亜鉛（500mg）を加え、
続いてトリメチルシリルカルボニトリル（28.5
ｇ、0.288モル）を滴加した。この反応混合物を
室温で16時間かくはんし、100mlのクロロホルム
で希釈し、飽和重炭酸ナトリウム３部で洗浄し、
ブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾
燥させ、濾過し、そして濃縮乾燥させて、２−フ
エニル−２−トリメチルシロキシエタンニトリル
を油〔46.1ｇ、94％、Rf0.60（CHCl3）〕として得
た。 参考例 53 １−ヒドロキシ−１−フエニルメタンカルボキ
シイミノ酸エチル塩酸塩 参考例２の工程によつて、飽和エタノール性塩
化水素750ml中の２−フエニル−２−トリメチル
シロキシエタンニトリル（46ｇ、0.22モル）を、
１−ヒドロキシ−１−フエニルメタンカルボキシ
イミノ酸エチル塩酸塩〔42.2ｇ、89％、融点119
−121℃（分解）〕に変えた。 塩酸塩20ｇを500mlの塩化メチレンと1N水酸化
ナトリウムの間に分配することによつて遊離塩基
を製造した。塩化メチレン層を分離して、新しい
1N水酸化ナトリウムで２度洗浄し、ブラインで
洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾
過し、そして濃縮乾燥させて、１−ヒドロキシ−
１−フエニルメタンカルボキシイミノ酸エチル
（12.1ｇ、融点65−67℃）を得た。 参考例 54 ５−フエニルオキサゾリジン−２・４−ジオン ホスゲンによる冷潅流に続き室温で16時間反応
させることを除き、実施例１の工程によつて、テ
トラヒドロフラン450ml中の１−ヒドロキシ−１
−フエニルメタンカルボキシイミノ酸エチル塩酸
塩（22ｇ、0.102モル）を、５−フエニルオキサ
ゾリジン−２・４−ジオンに転化した。（10.5
ｇ、融点103−105℃） 参考例 55 ２−（２・５−ジメチルフエニル）−２−トリメ
チルシロキシエタンニトリル 反応時間64時間を用い、参考例11の工程によつ
て、２・５−ジメチルベンズアルデヒド（10ｇ、
0.075モル）を、ヨウ化亜鉛200mgの存在において
トリメチルシリルカルボニトリル（8.91ｇ、0.09
モル）と反応させて、２−（２・５−ジメチルフ
エニル）−２−トリメチルシロキシエタンニトリ
ルの油（15.4ｇ、88％；ｍ／e233）を生成させ
た。 参考例 56 １−（２・５−ジメチルフエニル）−１−ヒドロ
キシメタンカルボキシイミノ酸エチル塩酸塩 参考例２の工程によつて、２−（２・５−ジメ
チルフエニル）−２−トリメチルシロキシエタン
ニトリル（15ｇ）を飽和エタノール性塩化水素
350mlと反応させて、固体の１−（２・５−ジメチ
ルフエニル）−１−ヒドロキシメタンカルボキシ
イミノ酸エチル塩酸塩〔12.8ｇ、82％；融点120
−122℃（分解）；ｍ／e207〕を得た。 実施例 25 ５−（２・５−ジメチルフエニル）オキサゾリ
ジン−２・４−ジオン 溶媒として塩化メチレンを用い、実施例３の工
程によつて、塩化メチレン500ml中の１−（２・５
−ジメチルフエニル）−１−ヒドロキシメタンカ
ルボキシイミノ酸エチル塩酸塩（12.6ｇ、0.052
モル）を、５−（２・５−ジメチルフエニル）オ
キサゾリジン−２・４−ジオンに転化し、トルエ
ンで再結晶した。（5.82ｇ、融点134−136℃、文
献の融点135−136℃）。 参考例 57 ２−（２−ニトロフエニル）−２−トリメチルシ
ロキシエタンニトリル 室温でかくはん時間2.5時間を用いる参考例１
の工程によつて、塩化メチレン400ml中の２−ニ
トロベンズアルデヒド（33ｇ、0.22モル）を、ヨ
ウ化亜鉛（125mg）の存在においてトリメチルシ
リルカルボニトリル（43.3ｇ、55.3ml、0.44モ
ル）と反応させて、２−（２−ニトロフエニル）−
２−トリメチルシロキシエタンニトリルの油
〔54.7ｇ、100％、pnmr／CH2Cl2／デルタは6.2
（ｓ）および7.4−8.3（ｍ）を含む；Rf
（CHCl3）0.75〕を生成させた。 参考例 58 １−ヒドロキシ−１−（２−ニトロフエニル）
メタンカルボキシイミノ酸エチル塩酸塩 ０〜５℃で反応時間１時間を用い、参考例２の
工程によつて、２−（２−ニトロフエニル）−２−
トリメチルシロキシエタンニトリル（54.0ｇ、
0.216モル）を飽和エタノール性塩化水素（1400
ml）と反応させて、１−ヒドロキシ−１−（２−
ニトロフエニル）メタンカルボキシイミノ酸エチ
ル塩酸塩〔49.4ｇ、91.5％；融点135−136℃；
pnmr／CDCl3／デルタ1.0−1.5（ｔ、3H）、4.4−
4.9（ｑ、2H）、6.1（ｓ、1H）、7.5−8.2（ｍ、
4H）〕を得た。 実施例 26 ５−（２−ニトロフエニル）オキサゾリジン−
２・４−ジオン 実施例21の工程によつて、１−ヒドロキシ−１
−（２−ニトロフエニル）メタンカルボキシイミ
ノ酸エチル塩酸塩（49ｇ、0.188モル）を、トル
エン再結晶された５−（２−ニトロフエニル）オ
キサゾリジン−２・４−ジオン〔31.9ｇ、融点
113−115℃、ir（CH2Cl2）1754、1835cm-1〕に変
えた。 分析 C9H6O5N2としての 計算値：Ｃ、48.66；Ｈ、2.70；Ｎ、12.61 実測値：Ｃ、48.80；Ｈ、3.03；Ｎ、12.58 実施例 27 ５−（２−アミノフエニル）オキサゾリジン−
２・４−ジオン塩酸塩 ５−（２−ニトロフエニル）オキサゾリジン−
２・４−ジオン（5.0、22.5ミリモル）を、メタ
ノール（11.5ml）と濃塩酸（12.3ml）の混合物中
に溶解させた。粉末鉄（3.77ｇ、67.5ミリモル）
を30分かけて加えると、その間発熱反応がおこつ
て還流温度まで温度が上がり、混合物は均質にな
つた。この混合物を室温まで冷却し、３時間かく
はんした。追加の鉄粉末（1.2ｇ）を加えて、混
合物を0.5時間かくはんし、水100ml中に注ぎ、酢
酸エチル３部で抽出した。合わせた酢酸エチル抽
出物を水とブラインで逆洗し、無水酢酸マグネシ
ウム上で乾燥させ、濾過し、真空で蒸発させて発
泡固体を得た。粗生成物を55mlのエタノールに溶
解させ、０℃に冷却し、塩化水素で10分間潅流し
（この段階で結晶化が始まつた）、エーテルで希釈
し、濾過して、精製された５−（２−アミノフエ
ニル）オキサゾリジン−２・４−ジオン塩酸塩
〔2.52ｇ、融点205−209℃（分解）；ｍ／e192〕
を回収した。 分析 C9H8O3N2・HClとしての 計算値：Ｃ、47.28；Ｈ、3.97；Ｎ、12.25 実測値：Ｃ、47.24；Ｈ、3.77；Ｎ、12.33 実施例 28 ５−（２−アセタミドフエニル）オキサゾリジ
ン−２・４−ジオン ５−（２−アミノフエニル）オキサゾリジン−
２・４−ジオン塩酸塩（１ｇ、4.37ミリモル）を
15mlの氷酢酸に溶解させた。酢酸ナトリウム
（358mg、4.37ミリモル）を加え、それから無水酢
酸（449mg、0.41、4.37ミリモル）を増加した。
この反応混合物を室温で16時間かくはんし、50ml
の水中に注ぎ、酢酸エチル３部で抽出した。合わ
せた抽出物を水２部、続いてブライン１部で洗浄
し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ濾過し、
真空で蒸発させて固体（0.72）とした。酢酸エチ
ルからの再結晶によつて精製された５−（２−ア
セタミドフエニル）オキサゾリジン−２・４−ジ
オンを２つの収獲物として（0.26ｇ、融点197−
198℃；ｍ／e234）得た。 分析 C11H10O4N2としての 計算値：Ｃ、56.41；Ｈ、4.30；Ｎ、11.96 実測値：Ｃ、56.83；Ｈ、4.63；Ｎ、11.43 参考例 59 ２−（２−メトキシ−６−ニトロフエニル）−２
−トリメチルシロキシエタンニトリル 参考例１の工程によつて、塩化メチレン250ml
中の２−メトキシ−６−ニトロベンズアルデヒド
〔10ｇ、0.055モル；J.Org.Chem.32、第1364ペー
ジ（1969）〕を、ヨウ化亜鉛100mgの存在において
トリメタルシリルカルボニトリル（6.54ｇ、
0.066モル）と反応させて、２−（２−メトキシ−
６−ニトロフエニル）−２−トリメチルシロキシ
エタンニトリルを油〔13.3ｇ、86％；ｍ／e280；
ir（CH2Cl2）1608、1534、1464、1361cm-1〕とし
て得た。 参考例 60 １−ヒドロキシ−１−（２−メトキシ−６−ニ
トロフエニル）メタンカルボキシイミノ酸エチ
ル塩酸塩 参考例10の工程によつて、飽和エタノール性塩
化水素400ml中の２−（２−メトキシ−６−ニトロ
フエニル）−２−トリメチルシロキシエタンニト
リル（13.1ｇ）を、１−ヒドロキシ−１−（２−
メトキシ−６−ニトロフエニル）メタンカルボキ
シイミノ酸エチル塩酸塩〔12.4ｇ、91％；融点
132−135℃（分解）；ir（KBr）3175、2899、
1681、1639、1527cm-1〕に変えた。 分析 C11H14O5N2・HClとしての 計算値：Ｃ、45.44；Ｈ、5.20；Ｎ、9.64 実測値：Ｃ、45.14；Ｈ、5.33；Ｈ、10.04 実施例 29 ５−（２−メトキシ−６−ニトロフエニル）オ
キサゾリジン−２・４−ジオン トリエチルアミンを3.2当量でなく３当量用
い、実施例９の工程によつて、テトラヒドロフラ
ン400ml中の１−ヒドロキシ−１−（２−メトキシ
−６−ニトロフエニル）メタンカルボキシイミノ
酸エチル塩酸塩（12ｇ、0.041モル）を、トルエ
ン再結晶された５−（２−メトキシ−６−ニトロ
フエニル）オキサゾリジン−２・４−ジオン
（8.8ｇ、86％；融点181−183℃；ｍ／e252）に変
えた。 分析 C10H8O6N2としての 計算値：Ｃ、47.62；Ｈ、3.20；Ｎ、11.11 実測値：Ｃ、47.33；Ｈ、3.32；Ｎ、10.89 参考例 61 ２−（２・６−ジフルオロフエニル）−２−トリ
メチルシロキシエタンニトリル 室温で16時間反応させることを除き参考例11の
工程によつて、塩化メチレン100ml中の２・６−
ジフルオロベンズアルデヒド（9.1ｇ、0.064モ
ル）を、ヨウ化亜鉛100mgの存在においてトリメ
チルシリルカルボニトリル（7.13ｇ、0.072モ
ル）と反応させて、２−（２・６−ジフルオロフ
エニル）−２−トリメチルシロキシエタンニトリ
ルを油〔14.34ｇ、93％；ir（CH2Cl2）1626、
1600、1471、1190、1081cm-1〕として得た。 参考例 62 １−ヒドロキシ−１−（２・６−ジフルオロフ
エニル）メタンカルボキシイミノ酸エチル塩酸
塩 ０℃で反応時間を１時間とすることを除き、参
考例２の工程によつて、飽和エタノール性塩化水
素360ml中の２−（２・６−ジフルオロフエニル）
−２−トリメチルシロキシエタンニトリル（14.3
ｇ、0.059モル）を、１−ヒドロキシ−１−（２・
６−ジフルオロフエニル）メタンカルボキシイミ
ノ酸エチル塩酸塩〔13.1ｇ、88％；融点135−137
゜（分解）；ｍ／e215〕に変えた。 分析 C10H11O2NF2・HClとしての 計算値：Ｃ、47.72；Ｈ、4.81；Ｎ、5.57 実測値：Ｃ、47.32；Ｈ、4.73；Ｎ、5.56 実施例 30 ５−（２・６−ジフルオロフエニル）オキサゾ
リジン−２・４−ジオン 実施例29の工程によつて、テトラヒドロフラン
500ml中の１−ヒドロキシ−１−（２・６−ジフル
オロフエニル）メタンカルボキシイミノ酸エチル
塩酸塩（12ｇ、0.048モル）を粗生成物に変え
た。この粗製物を約60mlのイソプロパノールから
再結晶させて、精製された５−（２・６−ジフル
オロフエニル）オキサゾリジン−２・４−ジオン
〔5.8ｇ、57％；融点196−198℃、ｍ／e213ir
（KBr）3175、1812、1739、1361、1152cm-1〕を得
た。 参考例 63 ２−（３−クロロ−６−メトキシ−２−メチル
フエニル）−２−トリメチルシロキシエタンニ
トリル 室温で反応時間を、４日間とすることを除き、
参考例１の工程を用いて、塩化メチレン25ml中の
３−クロロ−６−メトキシ−２−メチルベンズア
ルデヒド（840mg、4.5ミリモル）をヨウ化亜鉛
（10mg）の存在においてトリメチルシリルカルボ
ニトリル（535mg、5.4ミリモル）と反応させて、
２−（３−クロロ−６−メトキシ−２−メチルフ
エニル）−２−トリメチルシロキシエタンニトリ
ルの油〔1.19ｇ、pnmr／CDCl3／デルタ0.2
（ｓ、9H）、2.5（ｓ、3H）、3.8（ｓ、3H）、6.3
（ｓ、1H）、6.7（ｄ、1H）、7.3（ｄ、1H）〕を生
成させた。 参考例 64 １−（３−クロロ−６−メトキシ−２−メチル
フエニル）−１−ヒドロキシメタンカルボキシ
イミノ酸エチル塩酸塩 参考例２の工程によつて、飽和エタノール性塩
化水素50ml中の２−（３−クロロ−６−メトキシ
−２−メチルフエニル）−２−トリメチルシロキ
シエタンニトリル（1.1ｇ）を１−（３−クロロ−
６−メトキシ−２−メチルフエニル）−１−ヒド
ロキシメタンカルボキシイミノ酸エチル塩酸塩
〔1.08ｇ、94％；融点137−139℃（分解）；
pnmr／CDCl3／デルタ：1.2（ｔ、3H）、2.4
（ｓ、3H）、3.8（ｓ、3H）、4.5（ｑ、2H）、5.8
（ｓ、１）、6.9（ｄ、1H）、7.5（ｄ、1H）〕に変
えた。 実施例 31 ５−（３−クロロ−６−メトキシ−２−メチル
フエニル）オキサゾリジン−２・４−ジオン 実施例９の工程によつて、テトラヒドロフラン
50ml中の１−（３−クロロ−６−メトキシ−２−
メチルフエニル）−１−ヒドロキシメタンカルボ
キシイミノ酸エチル塩酸塩（1.0ｇ、3.4ミリモ
ル）を、５−（３−クロロ−６−メトキシ−２−
メチルフエニル）オキサゾリジン−２・４−ジオ
ン（470mg、54％；融点193−195℃）に転化し、
トルエンで再結晶した。 分析 C11H10O4NClとしての 計算値：Ｃ、51.67；Ｈ、3.94；Ｎ、5.48 実測値：Ｃ、51.83；Ｈ、4.00；Ｎ、5.42 参考例 65 ２−（５−クロロ−２−メトキシフエニル）−２
−ヒドロキシアセトアミド 濃塩酸（３ml）を、氷−塩水浴中で約−10℃に
冷却した。５−クロロ−２−メトキシベンズアル
デヒドシアノシドリン（2.2ｇ、実施例11の方法
Ｂにおけるように製造した）を５mlのエーテル中
に懸濁させて、冷たい酸に加えた。この混合物を
塩化水素で４分間潅流してから、０℃で３時間か
くはんした。この反応物を水50ml中に注いで反応
を停止させ、酢酸エチル３部で抽出した。合わせ
た抽出物を無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、
濾過し、蒸発させて固体とした。この固体をエー
テルで研和して、２−（５−クロロ−２−メトキ
シフエニル）−２−ヒドロキシアセトアミド
（1.25ｇ、53％；融点121−123℃、ｍ／e217／
215）を得た。 分析 C9H10O3NClとしての 計算値：Ｃ、50.13；Ｈ、4.67；Ｎ、6.50 実測値：Ｃ、49.86；Ｈ、4.47；Ｎ、6.56 実施例 32 ５−（５−クロロ−２−メトキシフエニル）オ
キサゾリジン−２・４−ジオン カリウムtert−ブトキシド（539mg、4.8ミリモ
ル）をエタノール（2.12ｇ、2.65ml、4.6モル）に
溶解させた。炭酸ジエチル（625mg、5.3ミリモ
ル）、次に２−（５−クロロ−２−メトキシフエニ
ル）−２−ヒドロキシアセトアミド（1.0ｇ、4.6
ミリモル）を加え、この混合物を数分間かくはん
して溶液とし、それから16時間加熱還流させる
と、そのときtlc（１：１酢酸エチル：クロロホ
ルム）は、未反応出発物質が多少残つていること
を示した。さらに炭酸ジエチル（625mg）および
カリウムtert−ブトキシド（100mg）を加えてさ
らに2.5時間還流させたが、出発物質のアセトア
ミドの水準はそれほど低下しなかつた。反応混合
物を室温まで冷却し、過剰の冷やした1N塩酸中
に注ぎ、クロロホルム３部で抽出した。合わせた
クロロホルム抽出物を、２部に分けた過剰の５％
重炭酸ナトリウムで抽出した。合わせた重炭酸塩
抽出物を過剰の1N塩酸中にゆつくり注ぎ、５−
（５−クロロ−２−メトキシフエニル）オキサゾ
リジン−２・４−ジオン（430mg、39％；融点179
−181℃）を沈でんさせた。 参考例 66 ２−クロロ−６−メトキシベンズアルデヒドの
シアノヒドリン 重亜硫酸ナトリウム（41.6ｇ、0.4モル）を、
かくはんした水550ml中の２−クロロ−６−メト
キシベンズアルデヒド（38.9ｇ、0.23モル）の懸
濁液に加えた。この混合物を１時間、50−55℃に
加熱し、20分間65−68℃に加熱し、それから10℃
に冷却した。温度を10−13℃に保ちながら、水
200ml中のシアン化カリウム（38.7ｇ、0.57モ
ル）の溶液を15分かけて加えた。たいした発熱は
見られなかつた。この混合物を氷水浴中で15分間
かくはんし、浴を除いて、混合物を65分間かくは
んすると温度が18℃まで上昇した。この反応混合
物を100mlの塩化メチレン２部で抽出した。合わ
せた塩化メチレン抽出物を150mlの水で洗浄し
た。150mlの水性抽出物を、新しい塩化メチレン
100mlで逆洗した。すべての有機層を合わせ、無
水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空で
蒸発させると油が得られたが、このものを掻きと
ると、結晶性２−クロロ−６−メトキシベンズア
ルデヒドのシアノヒドリン〔45.6ｇ、Rf0.15
（CHCl3）〕が得られた。 この化合物の別の製法が、参考例８方法Ｂ中に
見られる。 参考例 67 ２−（２−クロロ−６−メトキシフエニル）−２
−ホルモキシアセトアミド ２−クロロ−６−メトキシベンズアルデヒドの
シアノヒドリン（22.2ｇ、0.113モル）を22℃で
蟻酸（39.4ml）に溶解させた。混合物を氷水浴中
で10℃まで冷却し、そして温度を10−12℃に保ち
ながら27分かけて濃塩酸（39.4ml）を滴加した。
この反応混合物を20−25℃に5.5時間温ため、そ
れから10分かけて220mlの水に加えたが、この間
穏やかな発熱が見られた。反応を止めた反応混合
物を、３部に分けたメチルイソブチルケトン235
mlで抽出した。合わせた有機層を、無水硫酸ナト
リウム54ｇ上で乾燥させ、活性炭１ｇで処理し、
珪藻土で予め覆つたブツフネルロート上で濾過
し、ヘキサン置換しながら真空蒸発させて、結晶
の２−（２−クロロ−６−メトキシ）−２−ホルモ
キシアセトアミド〔17.7ｇ、融点70−73℃、
pnmr／CDCl3／デルタ3.8（ｓ、3H）、5.6（ｓ、
1H）、6.6−7.3（ｍ、5H）、7.9（ｓ、1H）〕を得
た。 参考例 68 ２−（２−クロロ−６−メトキシフエニル）−２
−ヒドロキシアセトアミド 方法Ａ ２−クロロ−６−メトキシベンズアルデヒドの
シアノヒドリン（700mg、3.5ミリモル）を1.6ml
の蟻酸に溶解させた。濃塩酸（1.6ml）を加え、
混合物を20℃で４時間かくはんし、その間tlc
（49：１ クロロホルム：メタノール）によつて
検査した。それから反応混合物を25mlの酢酸エチ
ルで２度抽出した。合わせた酢酸エチル抽出物
を、1N水酸化ナトリウム25mlとともに５分間か
くはんして、中間体の蟻酸エステルの加水分解を
確実にした。有機相を分離し、無水硫酸マグネシ
ウム上で乾燥させ、蒸発させて油として、これを
少量のエーテルで研和すると、結晶の２−（２−
クロロ−６−メトキシフエニル）−２−ヒドロキ
シアセトアミド（500mg、65％；融点116−118
℃）が得られた。 方法Ｂ 短時間温めることによつて、２−（２−クロロ
−６−メトキシフエニル）−２−ホルモキシアセ
トアミド（10ｇ）を50mlの酢酸エチルに溶解させ
た。得られる溶液を30分かくはんすることによつ
て、飽和重炭酸ナトリウム30mlで平衡させた。酢
酸エチル層を分離し、無水硫酸マグネシウム上で
乾燥させ、活性炭で処理し、珪藻土の床を通して
濾過し、真空中で濃縮して泡沫とした。ヘキサン
で研和すると、２−（２−クロロ−６−メトキシ
フエニル）−２−ヒドロキシアセトアミド〔6.7
ｇ、pnmr／CDCl3／デルタ：7.9ppmピークが消
え、D2O交換に関する5.6ppm（CH）での単線に
つぶれる5.1と5.9ppmの間の２つの二重線（OH
−CH分裂）を含む〕が得られた。 実施例 33 ５−（２−クロロ−６−メトキシフエニル）オ
キサゾリジン−２・４−ジオン 方法Ａ ２−（２−クロロ−６−メトキシフエニル）−２
−ホルモキシアセトアミド（17.4ｇ、0.071モ
ル）、メタノール（122ml）および炭酸ジメチル
（22.6ｇ、0.23モル）を合わせて、混合物を30分
間かくはんした。ナトリウムメトキシド（12.9
ｇ、0.24モル）を合わせ、その混合物を30分間か
くはんした。ナトリウムメトキシド（12.9ｇ、
0.24モル）を何部かに分けて30分以上かけて加え
たが、この間に温度は22゜から55℃まで上昇し
た。15分後にこの反応物を冷たい、かくはんして
いる水260ml中に注いだ。活性炭（1.7ｇ）を加え
て、混合物を10分間かくはんし、そして、移動と
洗浄のための80mlの冷水とともに珪藻土のパツド
を通して濾過した。濃塩酸30mlの添加によつて、
PHを１より小さく調整すると、その間に温度は５
゜から15℃まで上昇した。このスラリーを８−15
℃で3.5時間造粒させ、粗生成物を濾過によつて
回収し、空気炉中40℃で部分的に乾燥させて27ｇ
にした。部分的に乾燥させた生成物を50℃でアセ
トン150mlに溶解させ、濾過によつて清澄化し
た。蒸留によつてアセトンの半分を除去し、第二
の半分は、酢酸エチル150mlを同時に加えながら
除去した。最終的に容積を50mlまで減少させた
（蒸留の頭部温度77℃）。この混合物を10℃まで冷
却し、１時間造粒させた。濾過し、酢酸エチルお
よびヘキサンで洗浄し、再懸濁させ、再濾過し、
40℃で空気乾燥させると、精製された５−（２−
クロロ−６−メトキシフエニル）オキサゾリジン
−２・４−ジオン（13.1ｇ、67％；融点203−205
℃）が得られた。 方法Ｂ カリウムtert−ブトキシド（2.50ｇ、22ミリモ
ル）および炭酸ジエチル（2.63ｇ、22ミリモル）
を30mlのtert−ブタノールに溶解させた。２−
（２−クロロ−６−メトキシフエニル）−２−ヒド
ロキシアセトアミド（2.40ｇ、11ミリモル）を加
えて、混合物を1.5時間加熱還流させた。この反
応混合物を冷却し、1N塩酸50mlの添加によつて
反応を止め、100mlのクロロホルム２部で抽出し
た。プールした有機抽出物をブラインで洗浄し、
無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、蒸
発させて油を得たが、このものは真空ポンプをか
けると結晶化した。100mlのトルエンからの再結
晶によつて、精製された５−（２−クロロ−６−
メトキシフエニル）オキサゾリジン−２・４−ジ
オン（2.26ｇ、84％、融点200−203℃）を得た。 方法Ｃ この実施例の方法Ａと同じ工程によつて、メタ
ノール260ml中の２−（２−クロロ−６−メトキシ
フエニル）−２−ヒドロキシアセトアミド（38
ｇ、0.17モル）を、炭酸ジメチル（44.1ｇ、0.49
モル）およびナトリウムメトキシド（27.4ｇ、
0.51モル）と反応させて、再結晶された５−（２
−クロロ−６−メトキシフエニル）オキサゾリジ
ン−２・４−ジオン〔31.6ｇ、76％；融点204−
205℃；pnmr／DMSO／デルタ 3.80（ｓ、
3H）、4.20（ｓ、巾広、1H）、6.40（ｓ、1H）、
7.00−7.18（ｍ、2H）、7.35−7.61（ｍ、1H）〕を
得た。 分析 C10H8O4NClとしての 計算値：Ｃ、49.71；Ｈ、3.34；Ｎ、5.80；
Cl、14.67；中和当量241.6 実測値：Ｃ、49.64；Ｈ、3.66；Ｎ、5.79；
Cl、14.45；中和当量243 参考例 69 ２−クロロ−６−フルオロベンズアルデヒドの
シアノヒドリン ２−クロロ−６−フルオロベンズアルデヒド
（33.4ｇ、0.2モル）を水300mlに懸濁させ、重亜
硫酸ナトリウム（41.6ｇ、0.4モル）を加えて、
混合物を50−58℃で３時間かくはんした。この反
応混合物を20℃に冷却し、塩化メチレン200mlを
加えて、さらに６℃まで冷却した。それから、水
200ml中のシアン化カリウム（40.7ｇ、0.6モル）
をかくはんした二相系に加えた。この添加の間に
温度は12℃まで上昇した。10℃で60分間かくはん
した後、各層を分離し、水性層を100mlの新しい
塩化メチレン２部で洗浄した。合わせた有機層と
塩化メチレン抽出物を、飽和塩化ナトリウム200
ml中で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥さ
せ、濾過し、真空で蒸発させて、不完全に乾燥し
た油〔41.8ｇ、Rf0.15（CH3Cl）；出発物質アル
デヒドはRf0.6を有する〕を得た。 参考例 70 ２−（２−クロロ−６−フルオロフエニル）−２
−ヒドロキシアセトアミド 参考例69のシアノヒドリン（5.0ｇ）を、蟻酸
（10ml）に溶解させた。濃塩酸（10ml）を数部に
わけて加え、反応混合物を、室温で2.5時間かく
はんし、砕氷180ml上に注ぎ、酢酸エチル２部で
抽出した。合わせた抽出物を1N水酸化ナトリウ
ムで洗浄し、ブラインで洗浄し、無水硫酸マグネ
シウム上で乾燥させ、濾過し、蒸発させて、固体
生成物（4.4ｇ）を得た。トルエンから再結晶さ
せて、精製された２−（２−クロロ−６−フルオ
ロフエニル）−２−ヒドロキシアセトアミド
（3.28ｇ、融点124−127℃）を得た。 分析 C8H7NO2ClFとしての 計算値：Ｃ、47.20；Ｈ、3.46；Ｎ、6.88 実測値：Ｃ、47.05；Ｈ、3.43；Ｎ、6.87 実施例 34 ５−（２−クロロ−６−フルオロフエニル）オ
キサゾリジン−２・４−ジオン 方法Ａ ２−（２−クロロ−６−フルオロフエニル）−２
−ヒドロキシアセトアミド（26.7ｇ、0.13モル）
をメタノール200mlと合わせた。炭酸ジメチル
（33.7ｇ、0.37モル）を加え、混合物を数分間か
くはんして溶液にした。25分かけてナトリウムメ
トキシド（20.6ｇ、0.38モル）を加えると、その
間に温度は54℃まで上昇した。２時間かくはんし
た後、反応混合物を１の氷水に注いだ。この反
応停止させた反応混合物を、6N塩酸の滴加によ
つて強酸性にし、そして沈でんした生成物を濾過
によつて回収し、40℃で部分的に乾燥させた（31
ｇ）。部分的に乾燥させた生成物を100mlのアセト
ンに溶解させ、活性炭で処理し、移動と洗浄のた
めに20mlのアセトンを用いて濾過し、120mlの酢
酸エチルで希釈し、真空で蒸発させて半分の容積
にし、新しい酢酸エチル80mlで希釈し、真空で蒸
発させて100mlとし、ゆつくりそしてかくはんし
ながら100mlのヘキサンで希釈し、造粒させ、そ
して濾過して、精製された５−（２−クロロ−６
−フルオロフエニル）オキサゾリジン−２・４−
ジオン（18.8ｇ、融点151−154℃）を得た。母液
の濃縮によつて、二つの追加の収獲物（全体で
6.7ｇ）が得られた。 方法Ｂ ２−（２−クロロ−６−フルオロフエニル）−２
−ヒドロキシアセトアミド（３ｇ、15ミリモル）
をtert−ブタノール40mlおよび炭酸ジメチル
（2.7ｇ、2.5ml、30ミリモル）に溶解させた。カ
リウムtert−ブトキシド（3.4ｇ、30ミリモル）
を数回に分けて加え、反応混合物を65分間加熱還
流させ、室温まで冷却し、1N塩酸60mlを数部に
分けて添加することによつて反応を止め、200ml
の水中に注ぎ、３部の酢酸エチルで抽出した。合
わせた有機抽出物を水で洗浄し、ブラインで洗浄
し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過
し、蒸発させて、５−（２−クロロ−６−フルオ
ロフエニル）オキサゾリジン−２・４−ジオン
（3.5ｇ）を得た。トルエンからの再結晶によつ
て、精製された生成物（3.0ｇ、融点156−158
℃）を得た。 参考例 71 ２・６−ジクロロベンズアルデヒドのシアノヒ
ドリン 重亜硫酸ナトリウム（10.7ｇ、0.103モル）を
150mlの水に溶解させ、50℃まで温めた。２・６
−ジクロロベンズアルデヒド（15ｇ、0.086モ
ル）を加えて、1.5時間50℃に温ため続けた。こ
の混合物を０℃に冷却し、エーテル150mlでおお
い、そしてシアン化ナトリウム（4.66ｇ、0.095
モル）とエーテル100mlとの混合物を10分かけて
滴加した。二相系を０℃で１時間かくはんした。
有機層を分離し、水性層をさらに２部のエーテル
で抽出した。有機層を合わせてブラインで洗浄
し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過
し、濃縮乾燥させて、２・６−ジクロロベンズア
ルデヒドのシアノヒドリン〔15.9ｇ、91％；融点
79−82℃；ir（KBr）3333、1563、1435、1045cm
-1〕を得た。 参考例 72 ２−（２・６−ジクロロフエニル）−２−ヒドロ
キシアセトアミド ２・６−ジクロロベンズアルデヒドのシアノヒ
ドリン（10ｇ、0.049モル）を30mlの蟻酸に溶解
させた。濃縮酸（30ml）を３分かけて加え、混合
物を室温で2.5時間かくはんした。この反応混合
物を砕氷300ml上に注ぎ、酢酸エチル３部で抽出
した。有機抽出物を合わせて、順次、水、３部の
1N水酸化ナトリウムおよびブラインで洗浄し、
無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、濃
縮して、２−（２・６−ジクロロフエニル）−２−
ヒドロキシアセトアミド〔5.56ｇ、52％；融点
155−158℃；ir（KBr）3390、3106、1667、
1425、1047cm-1〕を得た。 実施例 35 ５−（２・６−ジクロロフエニル）オキサゾリ
ジン−２・４−ジオン カリウムtert−ブトキシド（5.16、0.046モル）
を60mlのtert−ブタノールに溶解させた。炭酸ジ
メチル（4.14ｇ、0.046モル）、続いて２−（２・
６−ジクロロフエニル）−２−ヒドロキシアセト
アミド（５ｇ、0.023モル）を加えた。懸濁液を
２時間加熱還流させ、そして室温まで冷却した。
塩酸（1N、46ml）、次いで水100mlを加え、この
混合物を３部の塩化メチレンで抽出した。合わせ
た有機抽出物をブラインで洗浄し、無水硫酸マグ
ネシウム上で乾燥さて、濾過し、濃縮乾燥させ
た。残留物をトルエンから再結晶させて、精製さ
れた５−（２・６−ジクロロフエニル）オキサゾ
リジン−２・４−ジオン（3.15ｇ、50％；融点
151−153℃、ir（KBr）1818、1739、1724、
1434、1377cm-1）を得た。 分析 C9H5O3NCl2としての 計算値：Ｃ、43.93；Ｈ、2.05；Ｎ、5.69 実測値：Ｃ、44.13；Ｈ、2.38；Ｎ、5.92 実施例 36 ５−（２−クロロ−６−メトキシフエニル）オ
キサゾリジン−２・４−ジオン ５−（２−クロロ−６−フルオロフエニル）オ
キサゾリジン−２・４−ジオン（22ｇ、0.096モ
ル）をジメチルスルホキシド（100ml）とメタノ
ール（31.5ml）との混合物中に溶解させた。ナト
リウムメトキシド（10.8ｇ、0.2モル）を約４分
かけて加えるとこの間に反応混合物の温度は57℃
に上昇した。便宜上、106℃で５時間加熱する前
にこの反応混合物を16時間室温に放置した。65℃
に冷却した後、450mlの氷水中に注ぐことによつ
て、この反応混合物を反応停止させ、活性炭で処
理し、濾過し、濃塩酸で強酸性にした。沈でんし
た生成物を濾過によつて回収し、そして湿つたケ
ーキを100mlのトルエン中でスラリー化させた。
真空中での共通蒸留によつて水を除去した。残留
するスラリーを、100mlのアセトンを添加し、温
めることによつて溶液とした。清澄化した後、こ
のアセトンを真空蒸発によつて除去した（最終容
積70ml）、濾過によつて、精製された５−（２−ク
ロロ−６−メトキシフエニル）オキサゾリジン−
２・４−ジオン（20.3ｇ、融点199−202℃を得
た。さらに融点の低い第二収獲物（0.9ｇ）が母
液から得られた。 実施例 37 ５−（２−フルオロ−６−メトキシフエニル）
オキサゾリジン−２・４−ジオン ５−（２・６−ジフルオロフエニル）オキサゾ
リジン−２・４−ジオン（2.0ｇ、9.4ミリモル）
を50mlのジメチルスルホキシドに溶解させた。そ
のあとメタノール（５ml）、続いてカリウムtert
−ブトキシド（2.11ｇ、18.8ミリモル）を加え、
反応混合物を、155℃に保つた油浴中で４時間加
熱した。この反応混合物を室温まで冷却し、1N
塩酸200ml中に注ぎ、酢酸エチル３部で抽出し
た。合わせた有機抽出物を、水で洗浄してから、
ブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾
燥させ、濾過、濃縮して固体とした。この固体を
1N水酸化ナトリウムに溶かし、この溶液を３部
の酢酸エチルで洗浄してから、1N塩酸で酸性化
して、精製された５−（２−フルオロ−６−メト
キシフエニル）オキサゾリジン−２・４−ジオン
（1.32ｇ、62％；融点138−142℃を沈でんさせ
た。分析のために、この生成物をトルエンから再
結晶させた。（930mg回収；融点139−141℃）。 分析 C10H8O4NFとしての 計算値：Ｃ、53.34；Ｈ、3.58；Ｎ、6.22 実測値：Ｃ、53.17；H.3.54；Ｎ、6.14 実施例 38 ５−（２−クロロ−６−メチルチオフエニル）
オキサゾリジン−２・４−ジオン カリウムtert−ブトキシド（234mg、2.1ミリモ
ル）を2.0mlのジメチルスルホキシドに溶解させ
た。メチルメルカプタン（0.16ml、146mg、3.0ミ
リモル）を凝縮させて反応混合物に加えた。最後
に、５−（２−クロロ−６−フルオロ）オキサゾ
リジン−２・４−ジオン（229mg、1.0ミリモル）
を加え、反応混合物を16時間100℃に加熱し、室
温まで冷却し、1N塩酸10ml中に注ぎ、酢酸エチ
ル３部で抽出した。有機抽出物を合わせて、水２
部とブライン１部で洗浄し、無水硫酸マグネシウ
ム上で乾燥あせ、濾過し、蒸発させて油（223
mg）とした。イソプロパノール／ヘキサンから結
晶させて、精製された５−（２−クロロ−６−メ
チルチオフエニル）オキサゾリジン−２・４−ジ
オン（58mg、融点136−138℃）を得た。 実施例 39 ５−（５−シアノ−２−メトキシフエニル）オ
キサゾリジン−２・４−ジオン ５−（５−ブロモ−２−メトキシフエニル）オ
キサゾリジン−２・４−ジオン（８ｇ、0.028モ
ル）を50mlのジメチルホルムアミドに溶解させ
た。シアン化第一銅〔（CuCN）2、7.52ｇ、0.042
モル〕を加えて、反応混合物を22時間加熱還流さ
せた。反応を完了させるために、追加のシアン化
第一銅10分の１部（752mg）を加え、さらに７時
間還流を続けた。この反応混合物を室温まで冷却
し、真空蒸留によつて大部分のジメチルホルムア
ミドを除去した。残留物を、酢酸エチル（250
ml）と1N塩酸（250ml）の間に分配させた。有機
層と分離し、順次、新しい1N塩酸２部、3N塩酸
中10％の酸化第二鉄100mlづつで２回、およびブ
ラインで１回洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で
乾燥させ、濾過し、そして濃縮して固体とした。
トルエン／メタノールからの再結晶によつて、精
製された５−（５−シアノ−２−メトキシフエニ
ル）オキサゾリジン−２・４−ジオンの二つの収
獲物（3..32および0.45ｇ、58％；融点207−209
℃；ｍ／e232）を得た。 参考例 73 ５−フエニル−オキサゾリジン−４−オン−２
−チオン シアン化カリウム（3.95ｇ、0.006モル）、チオ
シアン化カリウム（4.85ｇ、0.005モル）および
水６mlを一緒にして、氷水浴中でかくはんした。
ベンズアルデヒド（5.3ｇ、0.05モル）を滴加し
た。20分かくはんした後、ほぼ均質な淡黄色の溶
液が生じた。氷水浴中での冷却を続けながら、20
分かけて30％の塩酸（20.5ml）を滴加した。その
結果生ずる濁つた黄色の溶液を蒸気浴上で１時間
加熱すると、この溶液ほど濃厚でない油が分離し
てきた。この混合物を室温まで冷却し、50mlの水
で希釈し、その結果得られた固体（6.23ｇ）を濾
過によつて回収した。水からの再結晶によつて、
精製の５−フエニル−オキサゾリジン−４−オン
−２−チオンの２つの収獲物（融点123−126℃、
ｍ／e193）を得た。第３収穫物は５−フエニルオ
キサゾリジン−２・４−ジオンであつた（次の実
施例を参照）。第１および第２収獲物を合わせ、
水から二度目の再結晶を行なつた（融点132−135
℃、文献融点130℃）。 参考例 74 ５−ヒドロキシ−５−フエニル−２・４・６
（1H・3H・5H）−ピリミジントリオン イソプロピルエーテル（40ml）を−70℃に冷却
する。温度を−70゜ないし−60℃に保ちながら、
ヘキサン中のブチルリチウム（2.4M、10ml、24
ミリモル）を10分かけて加える。温度を−72゜か
ら−68℃に保ちながら、臭化フエニル（3.14ｇ、
20ミリモル）を20分かけて加える。この混合物を
−72℃から−70℃でさらに30分間かくはんした。
温度を−70゜ないし−65℃に保ちながら、昇華し
たアロキサン（３ｇ、21ミリモル）を40分にわた
つて加える。この温度でのかくはんを15分間続け
る。冷却浴を除き、反応混合物で１時間かくはん
してから、５℃に冷却する。塩酸（1N、40ml）
をゆつくり加え、有機相を分離する。水性相を35
の酢酸エチルで抽出する。一緒にした有機相／抽
出物を10mlの水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上
で乾燥させ、濃縮して、５−ヒドロキシ−５−フ
エニル−２・４・６（1H・3H・5H）−ピリミジ
ントリオンを得る。 実施例 40 ５−（５−クロロ−２−メトキシフエニル）オ
キサゾリジン−２・４−ジオン・ナトリウム塩 ５−（５−クロロ−２−メトキシフエニル）オ
キサゾリジン−２・４−ジオン（5.0ｇ）を200ml
のメタノールに溶解させた。メタノール25ml中水
酸ナトリウム830mgの溶液を加え、混合物を室温
で１分間かくはんした。かくはんしながら、1.25
リツトルのエーテルを加えると、所望生成物
〔4.56ｇ、融点224−226℃（分解）〕が沈でんし
た。無水エタノールおよびイソプロピルエーテル
から再結晶させて、精製された５−（５−クロロ
−２−メトキシフエニル）オキサゾリジン−２・
４−ジオン・ナトリウム〔塩4.07ｇ、融点224−
226℃（分解）〕を得た。 分析 C10H7O4NClNa・1.5H2Oとしての 計算値：Ｃ、41.32；Ｈ、3.47；Ｎ、4.82 実測値：Ｃ、41.56；Ｈ、3.22；Ｎ、4.97 実施例 41 ５−（２−クロロ−６−メトキシフエニル）オ
キサゾリジン−２・４−ジオン・ナトリウム塩 35℃に温めることによつて、５−（２−クロロ
−６−メトキシフエニル）オキサゾリジン−２・
４−ジオン（22.6ｇ、0.098モル）を、酢酸エチ
ル300mlとテトラヒドロフラン200mlの混合物に溶
解させ、移動と洗浄のためにテトラヒドロフラン
35mlで濾過することによつてこの溶液を清澄化し
た。今や、室温である母液を、100mlの酢酸エチ
ルで希釈し、その後メタノール25ml中のナトリウ
ムメトキシド（5.06ｇ、0.094モル）を加えた。
水（4.8ml）加え、引掻きまたは播種によつて結
晶化を誘発した。４時間造粒させた後、ろ過する
と、所望のナトリウム塩（21ｇ）が得られた。酢
酸エチル200mlと水５mlとの混合物中に再懸濁さ
せて、精製された５−（２−クロロ−６−メトキ
シフエニル）オキサゾリジン−２・４−ジオンナ
トリウム塩（19.6ｇ、融点96−98℃）を得た。 分析 C10H7O4NClNa・2H2Oとしての 計算値：Ｃ、40.08；Ｈ、3.70；Ｎ、4.67；
Na、7.67；Cl、11.83；H2O、12.02 実測値：Ｃ、39.92；Ｈ、3.89；Ｎ、4.75；
Na、7.81；Cl、11.59；H2O、11.69 60℃で３時間真空乾燥することによつて水を除
去する。 分析 C10H7O4NClNaとしての 計算値：Ｃ、45.56；Ｈ、2.68；Ｎ、5.31；
Na、8.72；Cl、13.45 実測値：Ｃ、45.11；Ｈ、3.06；Ｎ、5.27；
Na、8.52；Cl、12.89 部分蒸発、過剰の水酸化ナトリウムによる抽出
および6N塩酸による塩基性抽出物の酸性化、に
よつて母液から遊離酸（6.86ｇ）を回収した。 実施例 42 ３−アセチル−５−（５−クロロ−２−メトキ
シフエニル）オキサゾリジン−２・４−ジオン 方法Ａ 室温で５−（５−クロロ−２−メトキシフエニ
ル）オキサゾリジン−２・４−ジオン（1.21ｇ、
５ミリモル）を25mlの１・２−ジクロロエタンに
懸濁させた。トリエチルアミン（505mg、0.7ml、
５ミリモル）を加え、混合物を１分間かくはんし
て溶液にした。塩化アセチル（393mg、0.36ml、
５ミリモル）を加えて混合物を１時間かくはんし
た。この反応液混合物を５mlまで濃縮し、約25ml
のエーテルの添加によつて固体を沈でんさせた。
単離した固体を、クロロホルムと飽和重炭酸ナト
リウムの間に分配させた。この有機相を分離し
て、新しい重炭酸塩、次いでブラインで洗浄し、
無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、蒸発させる
と、３−アセチル−５−（５−クロロ−２−メト
キシフエニル）オキサゾリジン−２・４−ジオン
〔910、64％；融点161−164℃；pnmr／DMSO−
d6／デルタ2.5（ｓ、3H）、3.9（ｓ、3H）、6.0
（ｓ、1H）、7.4（ｍ、3H）〕が得られた。 塩化アセチルに代えて当量の塩化イソブチリル
を用いて、同じ方法によつて、５−（５−クロロ
−２−メトキシフエニル）オキサゾリジン−２・
４−ジオンは５−（５−クロロ−２−メトキシフ
エニル）−３−イソブチルオキサゾリジン−２・
４−ジオンに変えられる。 塩化アセチルに代えて当量の塩化ジメチルカル
バモイルを用いて、同じ方法によつて、５−（５
−クロロ−２−メトキシフエニル）オキサゾリジ
ン−２・４−ジオンは５−（５−クロロ−２−メ
トキシフエニル）−３−ジメチルカルバモイルオ
キサゾリジン−２・４−ジオンに変えられる。 方法Ｂ ５−（５−クロロ−２−メトキシフエニル）オ
キサゾリジン−２・４−ジオン（100mg）を2.5ml
のテトラヒドロフランに溶解させた。過剰の無水
酢酸（４滴）を加えて、混合物を室温に16時間放
置した。蒸発乾燥させて、３−アセチル−５−
（５−クロロ−２−メトキシフエニル）オキサゾ
リジン−２・４−ジオン〔Rf0.75（１：１酢酸エ
チル：クロロホルム；融点160−162℃〕を得た。 無水酢酸をアセト蟻酸試薬に置き換えて、同じ
方法によつて、５−（５−クロロ−２−メトキシ
フエニル）オキサゾリジン−２・４−ジオンは３
−ホルミル−５−（５−クロロ−２−メトキシフ
エニル）オキサゾリジン−２・４−ジオンに変え
られる。 実施例 43 ５−（５−クロロ−２−メトキシフエニル）−３
−シクロヘキシカルバモイルオキサゾリジン−
２・４−ジオン ５−（５−クロロ−２−メトキシフエニル）オ
キサゾリジン−２・４−ジオン（1.21ｇ、５ミリ
モル）を50mlの1.2−ジクロロエタンに懸濁させ
た。トリエチルアミン（１滴）、次いでイソシア
ン酸シクロヘキシル（626mg、５ミリモル）を加
えた。この反応混合物を室温で19時間かくはん
し、順次1N水酸化ナトリウム２部、1N塩酸２部
およびブラインで１度、洗浄し、無水硫酸マグネ
シウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮して固体とし
た。トルエンからの再結晶によつて、精製された
５−（５−クロロ−２−メトキシフエニル）−３−
シクロヘキシルカルバモイルオキサゾリジン−
２・４−ジオン〔435、融点150−153℃、ir
（KBr）1818、1761、1527、1493、1364cm-1〕を得
た。 イソシアン酸シクロヘキシルを当量のイソシア
ン酸プロピルで置き換えて、同じ方法によつて、
５−（５−クロロ−メトキシフエニル）オキサゾ
リジン−２・４−ジオンは５−（５−クロロ−２
−メトキシフエニル）−３−プロピルカルバモイ
ルオキサゾリジン−２・４−ジオンに変えられ
る。 実施例 44 ５−（５−クロロ−２−メトキシフエニル）−３
−エトキシカルボニルオキサゾリジン−２・４
−ジオン 実施例40からの５−（５−クロロ−２−メトキ
シフエニル）−オキサゾリジン−２・４−ジオン
ナトリウム塩（1.32ｇ、５ミリモル）トルエン50
mlに懸濁させた。クロロ蟻酸エチル（708mg、５
ミリモル）を加えて、反応混合物を4.5時間還流
し、18時間室温に保ち、濾過によつて清澄化し、
濃縮して油とした。この油を少量のエーテル
（1.02ｇ）を研和することにより結晶化させ、酢
酸エチル／ヘキサンから再結晶させて、精製され
た３−エトキシカルボニル−５−（５−クロロ−
２−メトキシフエニル）−３−エトキシカルボニ
ルオキサゾリジン−２・４−ジオン（920mg、59
％；融点100−103℃、ｍ／e315／313）を得た。 分析 C13H12NClとしての 計算値：Ｃ、49.77；Ｈ、3.86；Ｎ、4.47 実測値：Ｃ、49.99；Ｈ、4.00；Ｎ、4.57 クロロ蟻酸エチルを当量の塩化ジメチルカルバ
モイルで置き換えて、同じ方法によつて、５−
（５−クロロ−２−メトキシフエニル）オキサゾ
リジン−２・４−ジオンナトリウム塩は５−（５
−クロロ−２−メトキシフエニル）−３−ジメチ
ルカルバモイルオキサゾリジン−２・４−ジオン
に変えられる。 実施例 45 ３−アセチル−５−（２−クロロ−６−メトキ
シフエニル）オキサゾリジン−２・４−ジオン ５−（２−クロロ−６−メトキシフエニル）オ
キサゾリジン−２・４−ジオン（1.21ｇ、５ミリ
モル）を10mlのテトラヒドロフランに溶解させ
た。無水酢酸（613mg、0.57ml、６ミリモル）を
加えて、溶液を室温で44時間決かくはんした。反
応混合物を濃縮して油とし、クロロホルムと飽和
重炭酸ナトリウムの間に分配させた。クロロホル
ム層を、新しい重炭酸塩、次いでブラインで洗浄
し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過
し、濃縮して固体を得た。残留物を約50mlのエー
テルに再懸濁させて、３−アセチル−５−（２−
クロロ−６−メトキシフエニル）オキサゾリジン
−２・４−ジオン（790mg、56％；融点132−135
℃、ｍ／e285／283）を得た。 実施例 46 ５−（２−クロロ−６−メトキシフエニル）−３
−メチルカルバモイルオキサゾリジン−２・４
−ジオン ５−（２−クロロ−６−メトキシフエニル）オ
キサゾリジン−２・４−ジオン（1.21ｇ、５ミリ
モル）を25mlの１・２−ジククロロエタンに懸濁
させた。トリエチルアミン（１滴）、次いでメチ
ルイソシアネート（285mg、0.29ml、５ミリモ
ル）を加えて混合物を室温で３時間かくはんする
と、その時溶液が得られた。この反応混合物を50
mlの１・２−ジククロロエタンで希釈し、飽和重
炭酸ナトリウム２部で、次いでブラインで洗浄
し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過
し、濃縮して生成物を得た。クロロホルム−ヘキ
サンからの再結晶によつて、精製された５−（２
−クロロ−６−メトキシフエニル）−３−メチル
カルバモイルオキサゾリジン−２・４−ジオン
〔1.04ｇ、70％、融点124−127℃（分解）；ｍ／
e300／298〕を得た。 実施例 47 ５−（２−クロロ−６−メトキシフエニル）−３
−エトキシカルバモイルオキサゾリジン−２・
４−ジオン 実施例41からの無水５−（２−クロロ−６−メ
トキシフエニル）オキサゾリジン−２・４−ジオ
ンナトリウム塩（542mg、2.06モル）およびクク
ロロ蟻酸エチル（291mg、2.68ミリモル）を、20
mlのトルエンと合わせ、この混合物を３時間還流
し、室温まで冷却して、さらに16時間かくはん
し、そして蒸発させて固体（415mgとした。この
固体をトルエンから再結晶させて、精製された５
−（２−クロロ−６−メトキシフエニル）−３−エ
トキシカルバモイルオキサゾリジン−２・４−ジ
オン（212mg、融点196−200℃）を得た。 実施例 48 ５−（５−クロロ−２−メトキシフエニル）オ
キサゾリジン−２・４−ジオンの光学分割 ５−（５−クロロ−２−メトキシフエニル）オ
キサゾリジン−２・４−ジオン（1.20ｇ、５ミリ
モル）およびＬ−シンコニジン（1.47ｇ５ミリモ
ル、〔アルフア〕D−109.2℃）を還流させながらエ
タノール10mlに溶解させた。室温まで冷却するに
つれて、この塩が結晶化した。（1.23ｇ、融点142
−144℃、〔アルフア〕エタノールＤ−58.6゜）。この
固体をとつておいた。この母液を酢酸エチルと
1N塩酸の間に分配させた。有機層を無水硫酸マ
グネシウム上で乾燥させ、濾過し、蒸発乾燥させ
た（520mg）。この残留物を20mlのメタノールに溶
解させ、水30mlの添加によつて再結晶させた。20
分後、第一収獲物を回収した（157.4mg、融点
177.5−179℃、〔アルフア〕エタノールＤ−6.6゜）。
母液からの第二収獲物は、73％光学純度の（−）
−５−（５−クロロ−２−メトキシフエニル）オ
キサゾリジン−２・４−ジオンであつた。この生
成物50mgをメタノール１mlおよび水1.5mlから再
結晶させて、85％光学純度の物質（25.4mg、融点
164−166、〔アルフア〕エタノールＤ−22.14゜）を
得た。はじめに取つておいた固体塩を、クロロホ
ルムと1N塩酸の間の分配によつて分解して、乾
燥クロロホルム層の蒸発によつて0.488ｇの固体
を得た。この後者の固体をメタノール20mlに溶解
させ、水30mlの添加によつて（＋）−５−（５−ク
ロロ−２−メトキシフエニル）オキサゾリジンの
再結晶を誘発した。生成物は二つの収獲物：
182.4mg、融点173−174.5℃、〔アルフア〕
エタノールＤ＋26.66゜；103mg、融点171−174℃、
〔アルフア〕エタノールＤ＋27.06゜、として得られ
た。第一収獲物59mgをメタノール１mlおよび水
1.5mlから再結晶させると、旋光性がやや増大し
た（40mg、融点171.5−173℃、〔アルフア〕
エタノールＤ＋26.96゜）。トリス〔３−（ペプタフ
ルオロプロピルヒドロキシメチレン）−ｄ−カン
フオラート〕エウロピウムを用いる光学移動試
験pnmr研究は、旋光度＋27.06゜の物質は実質上
100％光学的に純粋であることを示した。 参考例 75 ２−（２−メトキシ−１−ナフチル）−２−トリ
メチルシロキシエタンニトリル 塩化メチレンの代りにエーテルを用いる、参考
例５の工程によつて、エーテル100ml中の２−メ
トキシ−１−ナフトアルデヒド（25ｇ、0.134モ
ル）を、ヨウ化亜鉛（0.266ｇ）の存在において
トリメチルシリルカルボニトリル（15.8ｇ、0.16
モル）と反応させて、固体の２−（２−メトキシ
−１−ナフチル）−２−トリメチルシロキシエタ
ンニトリル〔36.7ｇ、ppnmr／CDCl3／デルタ：
0.2（ｓ、9H）、3.9（ｓ、3H）、6.6（ｓ、1H）、
7.0−8.0および8.4−8.6（ｍ、6H）〕を得た。 参考例 76 １−ヒドロキシ−１−（２−メトキシ−１−ナ
フチル）メタンカルボキシイミノ酸エチル 参考例８の工程によつて、２−（２−メトキシ
−１−ナフチル）−２−トリメチルシロキエタン
ニトリル（36.7ｇ、0.128モル）を、１−ヒドロ
キシ−１−（２−メトキシ−１−ナフチル）メタ
ンカルボキシイミノ酸エチル〔33ｇ、油、
pnmr／CDCl3／デルタ：1.0（ｔ、3H）、3.8−4.3
（ｑ、およびｓ、5H）、6.0（ｓ、1H）、7.0−8.1
（ｍ、6H）〕に変える。 実施例 49 ５−（２−メトキシ−１−ナフチル）オキサゾ
リジン−２・４−ジオン トリエチルアミンを2.0当量でなく2.3当量用い
ることを除き実施例12の工程によつて、テトラヒ
ドロフラン500ml中の１−ヒドロキシ−１−（２−
メトキシ−１−ナフチル）メタンカルボキシイミ
ノ酸エチル（16.5ｇ、0.063モル）を粗生成物に
変えた。酢酸エチル／トルエンからの再結晶によ
つて、精製された５−（２−メトキシ−１−ナフ
チル）オキサゾリジン−２・４−ジオンを２つの
収獲物として得た〔7.7ｇ、融点199−201℃；ir
（KBr）1820、1740cm-1〕。 分析 C14H11O4Nとしての 計算値：Ｃ、65.37；Ｈ、4.31；Ｎ、5.44 実測値：Ｃ、65.40；Ｈ、4.45；Ｎ、5.40 参考例 77 ２−（２−エトキシ−１−ナフチル）−２−トリ
メチルシロキシエタンニトリル 参考例75の工程によつて、エーテル50ml中の２
−エトキシナフトアルデヒド（4.5ｇ、22.5ミリ
モル）を、ヨウ化亜鉛（50mg）の存在においてト
リメチルシリカルボニトリル（2.6ｇ、27ミリモ
ル）と反応させて、２（２−エトキシ−１−ナフ
チル）−２−トリメチルシロキシエタンニトリル
を油〔5.8ｇ；pnmr／CDCl3／デルタ：0.2（ｓ、
9H）、1.4（ｔ、3H）、４（ｑ、2H）、6.5（ｓ、
1H）、7.0−8.0（ｍ、5H）、8.5（ｓ、1H）〕とし
て得た。 参考例 78 １−（２−エトキシ−１−ナフチル）−１−ヒド
ロキシメタンカルボキシイミノ酸エチル塩酸塩 参考例２の工程によつて、塩化水素で飽和させ
たエタノール140ml中の２−（２−エトキシ−１−
ナフチル）−２−トリメチルシロキシエタンニト
リル（5.8ｇ、19.3ミリモル）を１−（２−エトキ
シ−１−ナフチル）−１−ヒドロキシメタンカル
ボキシイミノ酸エチル塩酸塩（5.0ｇ、融点110−
112℃）に変えた。 実施例 50 ５−（２−エトキシ−１−ナフチル）オキサゾ
リジン−２・４−ジオン 冷ホスゲン潅流に続く室温での反応時間を64時
間とする実施例１の工程によつて、テトラヒドロ
フラン200ml中の１−（２−エトキシ−１−ナフチ
ル）−１−ヒドロキシメタンカルボキシイミノ酸
エチル塩酸塩（5.0ｇ、16.1ミリモル）をトルエ
ン再結晶された５−（２−エトキシ−１−ナフチ
ル）オキサゾリジン−２・４−ジオン（0.57ｇ、
融点221−224℃、ｍ／e271）に変えた。 参考例 79 ２−（２−ベンジルオキシ−１−ナフチル）−２
−トリメチルシロキシエタンニトリル 反応時間48時間を用いる参考例75の工程によつ
て、エーテル80ml中の２−ベンジルオキシ−１−
ナフトアルデヒド（9.0ｇ、0.034ミリモル）を、
約65mgのヨウ化亜鉛の存在においてトリメチルシ
リルカルボニトリル（4.0ｇ、0.041モル）と反応
させて、２−（２−ベンジルオキシ−１−ナフチ
ル）−２−トリメチルシロキシエタンニトリルを
粘稠な油〔10.0ｇ、pnmr／CDCl3／デルタ：0.2
（ｓ、9H）、5.2（ｓ、2H）、6.6（ｓ、1H）、７−
8.4（ｍ、11H）〕として得た。 参考例 80 １−（２−ベンジルオキシ−１−ナフチル）−１
−ヒドロキシメタンカルボキシイミノ酸エチル
塩酸塩 参考例２の工程によつて、飽和エタノール性塩
化水素190ml中の２−（２−ベンジルオキシ−１−
ナフチル）−２−トリメチルシロキシエタンニト
リル（5.0ｇ、0.014モル）を固体の１−（２−ベ
ンジルオキシ−１−ナフチル）−１−ヒドロキシ
メタンカルボキシイミノ酸エチル塩酸塩〔4.0
ｇ、pnmr／DMSO／デルタ：1.0（ｔ、3H）、4.2
（ｑ、2H）、5.2（ｓ、2H）、6.4（ｓ、1H）、7.2−
8.2（ｍ、11H）〕に変えた。 実施例 51 ５−（２−ベンジルオキシ−１−ナフチル）オ
キサゾリジン−２・４−ジオン トリエチルアミンを3.2当量ではなく2.1当量用
いることを除き、実施例９の工程によつて、テト
ラヒドロフラン180ml中の１−（２−ベンジルオキ
シ−１−ナフチル）−１−ヒドロキシメタンカル
ボキシイミノ酸エチル塩酸塩（4.0ｇ、0.011モ
ル）をトルエン再結晶された５−（２−ベンジル
オキシ−１−ナフチル）オキサゾリジン−２・４
−ジオン（1.61ｇ、融点17−199.5℃）に変え
た。 分析 C20H15O4Nとしての 計算値：Ｃ、72.06；Ｈ、4.54；Ｎ、4.20 実測値：Ｃ、71.94；Ｈ、4.60；Ｎ、4.22 参考例 81 ２−（２−フルオロ−１−ナフチル）−２−トリ
メチルシロキシエタンニトリル 参考例１の工程に従つて、塩化メチレン80ml中
の２−フルオロ−１−ナフトアルデヒド（2.0
ｇ、11ミリモル）を、ヨウ化亜鉛（20mg）の存在
においてトリメチルシリルカルボニトリル（1.4
ｇ、1.8ml、14ミリモル）と反応させて、２−（２
−フルオロ−１−ナフチル）−２−トリメチルシ
ロキシエタンニトリルを油〔2.7ｇ、Rf0.62
（CHCl3）〕として得た。 同じ方法によつて、２−クロロ−１−ナフトア
ルデヒドは２−（２−クロロ−１−ナフチル）−２
−トリメチルシロキシエタンニトリルに変えられ
る。 参考例 82 １−（２−フルロ−１−ナフチル）−１−ヒドロ
キシメタンカルボキシイミノ酸エチル塩酸塩 ０℃で、２−（２−フルオロ−１−ナフチル）−
２−トリメチルシロキシエタンニトリル（2.7
ｇ）を、85mlの飽和エタノール性塩化水素に溶解
させ、同じ温度で１時間かくはんした。この反応
混合物を蒸発乾固させ、エーテルで研和して、１
−（２−フルオロ−１−ナフチル）−１−ヒドロキ
シメタンカルボキシイミノ酸エチル塩酸塩〔2.4
ｇ、pnmr／DMSO／デルタ1.2（ｔ、3H）、4.6
（ｑ、2H）、6.5（ｓ、1H）、7.4−8.4（ｍ、6H）〕
を得た。 実施例 52 ５−（２−フルオロ−１−ナフチル）オキサゾ
リジン−２・４−ジオン ホスゲン潅流に続く反応時間が16時間であるこ
とおよびトリエチルアミン3.3当量を用いること
を除き、実施例３の工程を使用して、テトラヒド
ロフラン150ml中の１−（２−フルオロ−１−ナフ
チル）−１−ヒドロキシメタンカルボキシイミノ
酸エチル塩酸塩（2.4ｇ、８ミリモル）をトルエ
ン再結晶された５−（２−フルオロ−１−ナフチ
ル）オキサゾリジン−２・４−ジオン（1.63ｇ、
融点153−154℃）に変えた。分析のためにこの生
成物をトルエンから再び再結晶させた。（1.15
ｇ、融点152−154℃）。 分析 C13H8O3NFとしての 計算値：Ｃ、63.69；Ｈ、3.29；Ｎ、5.71 実測値：Ｃ、63.69；Ｈ、3.29；Ｎ、5.71 同じ方法で先の実施例の相当するクロロ化合物
は５−（２−クロロ−１−ナフチル）オキサゾリ
ジン−２・４−ジオンに変えられる。 参考例 83 ２−（２−メチル−１−ナフチル）−２−トリメ
チルシロキシエタンニトリル 室温で反応時間を12時間とすることを除き、参
考例１の工程を用いて、塩化メチレン20ml中の２
−メチル−１−ナフトアルデヒド（0.52ｇ、３ミ
リモル）を、ヨウ化亜鉛（10mg）の存在によつて
トリメチルシリルカルボニトリル（0.40ｇ、3.9
ミリモル）と反応させて、固体の２−（２−メチ
ル−１−ナフチル）−２−トリメチルシロキシエ
タニトリル〔0.71ｇ、Rf0.35（クロロホルム）〕
を得た。 参考例 84 １−ヒドロキシ−１−（２−メチル−１−ナフ
チル）メタンカルボキシイミノ酸エチル塩酸塩 参考例10の工程に従つて、飽和エタノール性塩
化水素25ml中の２−（２−メチル−１−ナフチ
ル）−２−トリメチルシロキシエタンニトリル
（0.71ｇ、2.6ミリモル）を１−ヒドロキシ−１−
（２−メチル−１−ナフチル）メタンカルボキシ
イミノ酸エチル塩酸塩〔0.48ｇ、pnmr／
DMSO／デルタ1.2（ｔ、3H）、2.7（ｓ、3H）、
4.6（ｑ、2H）、6.5（ｓ、1H）、7.2−8.4（ｍ、
6H）〕に変えた。 実施例 53 ５−（２−メチル−１−ナフチル）オキサゾリ
ジン−２・４−ジオン 実施例52の工程に従つて、テトラヒドロフラン
30ml中の１−ヒドロキシ−１−（２−メチル−１
−ナフチル）メタンカルボキシイミノ酸エチル塩
酸塩（0.47ｇ、1.9ミリモル）をトルエン再結晶
された５−（２−メチル−１−ナフチルオキサゾ
リジン−２・４−ジオン（185mg、融点145−147
℃、ｍ／e241）に変えた。ヘキサン−エーテルか
らの再結晶によつて分析用試料（融点147−150
℃）を得た。 分析 C14H11O3Nとしての 計算値：Ｃ、69.72；Ｈ、4.60；Ｎ、5.80 実測値：Ｃ、69.79；Ｈ、4.87；Ｎ、5.74 実施例 53 ２−（２・６−ジメトキシ−１−ナフチル）−２
−トリメチルシロキシエタンニトリル 参考例17の工程によつて、エーテル80ml中の
２・６−ジメトキシ−１−ナフトアルデヒド
（2.3ｇ、10.6ミリモル）をヨウ化亜鉛50mgの存在
においてトリメチルシリルカルボニトリル（1.2
ｇ、12.7ミリモル）と反応させて、固体の２−
（２・６−ジメトキシ−１−ナフチル）−２−トリ
メチルシロキシエタンニトリル〔3.5ｇ、Rf0.75
（１：１クロロホルム：酢酸エチル）pnmr／エー
テルはデルタ6.8を含む〕を得た。 参考例 86 １−（２・６−ジメトキシ−１−ナフチル）−１
−ヒドロキシメタンカルボキシイミノ酸エチル ０℃で反応時間が2.5時間だけであることを除
き参考例２および８（方法Ａ）の工程によつて、
飽和エタノール性塩化水素100ml中の２−（２・６
−ジメトキシ−１−ナフチル）−２−トリメチル
シロキシエタンニトリル（3.3ｇ、10ミリモル）
を、油である１−（２・６−ジメトキシ−１−ナ
フチル）−１−ヒドロキシメタンカルボキシイミ
ノ酸エチル〔3.2ｇ；pnmr／CDCl3／デルタ１−
1.4（ｔ、3H）、3.9−4.4（ｍ、8H）、6.0（ｓ、
1H）、7.0−8.2（ｍ、5H）〕に変えた。 実施例 54 ５−（２・６−ジメトキシ−１−ナフチル）オ
キサゾリジン−２・４−ジオン 実施例４、方法Ａの工程によつて、テトラヒド
ロフラン125ml中の１−（２・６−ジメトキシ−１
−ナフチル）−１−ヒドロキシメタンカルボキシ
イミノ酸エチル（3.0ｇ）を所望生成物に変え
た。単離するために、この反応混合物を、砕氷
200ml中にゆつくり注ぐこと反応を停止させ、100
mlの酢酸エチル２部で抽出した。合わせた抽出物
を無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、
蒸発させて半固体（2.6ｇ）とし、そしてエーテ
ルを用いて研和によつて結晶化させて、５−
（２・６−ジメトキシ−１−ナフチル）オキサゾ
リジン−２・４−ジオン（0.43ｇ：融点175−180
℃；ｍ／e287）を得た。 参考例 87 ２−（７−フルオロ−１−ナフチル）−２−トリ
メチルシロキシエタンニトリル 塩化メチレン150ml中の７−フルオロ−１−ナ
フトアルデヒド（4.7ｇ、0.026モル）を、実施例
７の工程により、ヨウ化亜鉛50mgの存在において
トリメチルシリルカルボニトリル（3.4ｇ、0.033
モル）と反応させて、固体の２−（７−フルオロ
−１−ナフチル）−２−トリメチルシロキシルエ
タンニトリル〔6.2ｇ；pnmr／CDCl3／デルタ0.2
（ｓ、9H）；6.0（ｓ、1H）；7.2−8.0（ｍ、
6H）〕を得た。 同じ方法によつて、７−クロロ−１−ナフトア
ルデヒドは２−（７−クロロ−１−ナフチル）−２
−トリメチルシロキシエタンニトリルに変えられ
る。 参考例 88 １−（７−フルオロ−１−ナフチル）−１−ヒド
ロキシメタンカルボキシイミノ酸エチル塩酸塩 ０℃で反応時間３時間を用いる参考例２の工程
によつて、飽和エタノール性塩化水素200ml中の
２−（７−フルオロ−１−ナフチル）−２−トリメ
チルシロキシエタンニトリル（6.2ｇ）を１−（７
−フルオロ−１−ナフチル）−１−ヒドロキシメ
タンカルボキシイミノ酸エチル塩酸塩〔6.6ｇ；
融点135−138℃；pnmr／CDCl3／デルタ：1.2
（ｔ、3H）、3.9−4.2（ｑ、2H）、5.6（ｓ、1H）、
7.2−8.0（ｍ、6H）〕に変えた。 同じ方法で、先の実施例の相当するクロロ化合
物は１−（７−クロロ−１−ナフチル）−１−ヒド
ロキシメタンカルボキシイミノ酸エチル塩酸塩に
変えられる。 実施例 55 ５−（７−フルオロ−１−ナフチル）オキサゾ
リジン−２・４−ジオン 実施例52の工程によつて、１−（７−フルオロ
−１−ナフチル）−１−ヒドロキシメタンカルボ
キシイミノ酸エチル塩酸塩（6.6ｇ、0.025モル）
を５−（７−フルオロ−１−ナフチル）オキサゾ
リジン−２・４−ジオン（3.07ｇ、融点147−150
℃）に変えた。 分析 C13H8O3NFとしての 計算値：Ｃ、63.69；Ｈ、3.29；Ｎ、5.71 実測値：Ｃ、63.49；Ｈ、3.45；Ｎ、5.75 同じ方法で、先の実施例の相当するクロロ化合
物は５−（７−クロロ−１−ナフチル）オキサゾ
リジン−２・４−ジオンに変えられる。 参考例 89 ５−（２−ナフチル）オキサゾリジン−４−オ
ン−２−チオン シアン化カリウム（4.9ｇ、0.077モル）および
チオシアン酸カリウム（6.2ｇ、0.064モル）を
5.12mlの水と合わせて、０℃に冷却した。２−ナ
フトアルデヒド（10ｇ、0.064モル）を20分かけ
て滴加した。それから塩酸（30％、31.2ml）を加
え、混合物を1.5時間90℃に加熱し、室温まで冷
却し、100mlの水中に注ぎ濾過した。回収された
固体を150mlのクロロホルムと100mlの５％重炭酸
ナトリウムの間に分配させた。クロロホルム層
を、新しい５％重炭酸塩80ml２部で抽出し、これ
らをもとの重炭酸塩層と一緒にして酸性化し、生
成物を濾過によつて回収した（8.0ｇ、湿つてい
た）。トルエンからの再結晶によつて、精製され
た５−（２−ナフチル）オキサゾリジン−４−オ
ン−２−チオン〔1.22ｇ、融点214−216℃、
pnmr／デルタ：6.04（ｓ、1H）、7.1−8.0（ｍ、
7H）〕を得た。 実施例 56 ５−（２−ナフチル）オキサゾリジン−２・４
−ジオン ５−（２−ナフチル）オキサゾリジン−４−オ
ン−２−チオン（2.0ｇ、8.2ミリモル）を50℃で
水性エタノール25ml中に一部溶解させた。過酸化
水素（30％、７ml）を加えて、混合物を４時間還
流させた。この反応混合物を冷却し、クロロホル
ムと水で希釈し、そして有機層を分離した。この
有機層を飽和重炭酸ナトリウムで抽出した。重炭
酸塩層を希塩酸で注意深く酸性化し、沈でんした
生成物を濾過によつて回収した。トルエンからの
再結晶によつて、精製された５−（２−ナフチ
ル）オキサゾリジン−２・４−ジオン〔0.2ｇ、
融点187−188℃、pnmr／CDCl3／デルタ：6.54
（ｓ、1H）、7.3−8.1（ｍ、7H）〕を得た。 分析 C13H9O3Nとしての 計算値：Ｃ、68.72；Ｈ、3.99；Ｎ、6.16 実測値：Ｃ、68.42；Ｈ、4.11；Ｎ、6.06 参考例 90 ５−（１−ナフチル）オキサゾリジン−４−オ
ン−２−チオン 参考例89の工程によつて、１−ナフチルアルデ
ヒド（20ｇ、0.128モル）を、トルエン再結晶さ
れた５−（１−ナフチル）オキサゾリジン−４−
オン−２−チオン〔2.6ｇ；融点164−165℃（155
℃で軟化）；ｍ／e243、pnmr／CDCl3／デル
タ：6.57（ｓ、1H）、7.2−8.2（ｍ、7H）〕に変え
た。 実施例 57 ５−（１−ナフチル）オキサゾリジン−２・４
−ジオン 実施例56の工程によつて、５−（１−ナフチ
ル）オキサゾリジン−４−オン−２−チオン
（2.0ｇ、8.2ミリモル）を、トルエン再結晶され
た５−（１−ナフチル）オキサゾリジン−２・４
−ジオン〔0.31ｇ、融点188−189℃、ｍ／e227、
pnmr／CDCl3／デルタ5.88（ｓ、1H）、7.3−8.0
（ｍ、7H）〕に変えた。 分析 C13H9NO3・0.25H2Oとしての 計算値：Ｃ、67.38；Ｈ、3.91；Ｎ、6.04 実測値：Ｃ、67.10；Ｈ、4.03；Ｎ、6.16 参考例 91 ２−（４−フルオロフエニル）−２−トリメチル
シロキシエタンニトリル ４−フルオロベンズアルデヒド（20ｇ、0.16モ
ル）およびヨウ化亜鉛（200mg）を100mlのエーテ
ルと合わせ、混合物を０−５℃に冷却した。トリ
メチルシリルカルボニトリル（19.1ｇ、0.19モ
ル）を滴加し、混合物を一夜かくはんした。この
反応混合物をエーテル100mlで希釈し、さらに参
考例１の方法に従つて単離すると、２−（４−フ
ルオロフエニル）−２−トリメチルシロキシエタ
ンニトリルが油（31.7ｇ）として得られた。 参考例 92 １−（４−フルオロフエニル）−１−ヒドロキシ
メタンカルボキシイミノ酸エチル塩酸塩 参考例２の工程によつて、２−（４−フルオロ
フエニル）−２−トリメチルシロキシエタンニト
リル（31.7ｇ、0.142モル）を飽和エタノール性
塩化水素750ml中で反応させて、１−（４−フルオ
ロフエニル）−１−ヒドロキシメタンカルボキシ
イミノ酸エチル塩酸塩〔33.8ｇ；融点131−133
℃；pnmr／DMSO／デルタ：1.2（ｔ、3H）、4.6
（ｑ、2H）、5.8（ｓ、1H）、7.0−7.0（ｍ、4H）〕
を得た。 実施例 58 ５−（４−フルオロフエニル）オキサゾリジン
−２・４−ジオン ホスゲン潅流に続いて室温で48時間反応させる
ことを除き実施例１の工程によつて、テトラヒド
ロフラン1200ml中の１−（４−フルオロフエニ
ル）−１−ヒドロキシメタンカルボキシイミノ酸
エチル塩酸塩（33.1ｇ、0.14モル）を、トルエン
再結晶された５−（４−フルオロフエニル）オキ
サゾリジン−２・４−ジオン〔13.5ｇ、融点154
−155℃；pnmr／DMSO／デルタ：6.05（ｓ、
1H）、7.0−7.7（ｍ、4H）〕を変えた。 分析 C9H6O3NFとしての 計算値：Ｃ、55.40；Ｈ、3.09；Ｎ、7.17 実測値：Ｃ、55.29；Ｈ、3.40；Ｎ、7.29 トルエン再結晶で第二収獲物を得た。（1.2ｇ、
融点137−140℃）。 参考例 93 ５−（２−クロロ−６−メトキシフエニル）オ
キサゾリジン−２・４−ジオンカプセル 次の成分を合わせて、30分間混ぜ合わせる： ５−（２−クロロ−６−メトキシフエニル）オキ
サゾリジン−２・４−ジオンナトリウム塩２水和
物 31.00※ 無水の乳糖、米国薬局方 13.50ｇ 乾燥コーンスターチ、米国薬局方 4.50ｇ ※活性薬品（溶媒化していない遊離酸）25ｇに
相当。 この混合物を粉砕機にかけ（0.040インチの
板）て、さらに30分まぜ合わせる。ステアリン酸
マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリウム、90／10
配合物（1.00ｇ）を加えて、混合物を20分まぜ合
わせる。この配合物をゼラチンカプセル（充てん
重量500mg）に詰めて、250mg効力のカプセルを得
る。 より高い効力のカプセルを製造するためには、
より大きなカプセル中により高重量を詰める。 同じ工程によつて、次の成分から100ｇ効力の
カプセルを調整する： ５−（２−クロロ−６−メトキシフエニル）オキ
サゾリジン−２・４−ジオンナトリウム塩２水和
物 12.40ｇ※ 無水の乳糖、米国薬局方 32.10ｇ 乾燥コーンスターチ、米国薬局方 5.00ｇ ステアリン酸マグネシウム／ラウリル硫酸（90／
10配合物） 0.50ｇ ※活性成分（溶媒化していない遊離酸）10ｇに
相当。 配合物中にさらに低い水準の活性成分を用いて
より低い効力のカプセルを製造する。 参考例 94 錠 剤 次の成分を指示した重量割合で配合して、錠剤
の基剤を製造する。 庶糖、米国薬局方 80.3 タピオカでん粉 13.2 ステアリン酸マグネシウム 6.5 この錠剤基剤中に十分な５−（２−クロロ−６
−メトキシフエニル）オキサゾリジン−２・４−
ジオンナトリウム塩２水和物を配合して、活性薬
剤50mg、100mgまたは250mg（遊離酸に相当する重
量）を含有する錠剤を形成する。配合物の活性薬
剤に対する割合は１−0.167ないし１−１の限度
内、例えば極端には、50mg錠剤中にナトリウム塩
２水和物62.0mgおよび配合物300mg、または250錠
剤中にナトリウム塩２水和物310.0mgおよび配合
物250mg、である。 参考例 95 注射用製剤 無菌の５−（２−クロロ−６−メトキシフエニ
ル）オキサゾリジン−２・４−ジオンナトリウム
を小ビンに乾燥充てんして、１ビンあたりナトリ
ウム塩２水和物682.0mg（遊離酸の550mgに相当す
る）を含有するようにする。使用の前に、注射用
の無菌水（11ml）を加え、混合物を振盪して、活
性薬剤50mg/mlを含有する溶液を形成させる。こ
のものは静脈内、筋肉内または皮下注射に適す
る。 別法として、凍結乾燥工程によつてビンを充て
んする。ナトリウム塩／水和物341mg/mlを含有す
る無菌の水溶液２mlを各ビンに導入する。これら
のビンを棚上で凍結乾燥させる。 製法１ ５−ブロモ−２−メトキシベンズアルデヒド 塩化メチレン350ml中のｐ−ブロモアニソール
（15ｇ、0.08モル）を０℃に冷却した。四塩化チ
タン（30ｇ、17.4ml、0.16モル）を滴加した。10
分後に１・１−ジクロロメチルメチルエーテル
（12.7ｇ、0.088モル）を滴加して、この反応物を
０−10℃で90分間かくはんし、それから過剰の飽
和重炭酸ナトリウムおよび塩化メチレン中に注い
で反応を止めた。有機層を分離し、別の水性層の
塩化メチレン抽出物と合わせた。合わせた有機層
を飽和塩化ナトリウムで逆洗し、無水硫酸マグネ
シウム上で乾燥させ、濾過し、真空で蒸発させて
５−ブロモ−２−メトキシベンズアルデヒド
（16.4ｇ、融点107−110℃）を得た。 製法２ 塩化４−エトキシフエニル ｐ−クロロフエノール（10ｇ、0.077モル）、ヨ
ウ化エチル（13.1ｇ、0.084モル）および無水炭
酸カリウム（10.6ｇ、0.0077モル）をアセトン
130ml中で合わせ、かくはんした混合物を16時間
加熱還流させた。この反応混合物を濾過し、濾液
を蒸発乾固した。残留物を300mlのクロロホルム
に溶解させ、順次120mlの1N水酸化ナトリウム２
部、50mlのブラインおよび50mlの水、で洗浄し、
無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、蒸
発させて、油として塩化４−エトキシフエニル
〔10.5ｇ；pnmr／CDCl3／デルタ：1.4（ｔ、
3H）、4.0（ｑ、2H）、6.6−7.3（ｍ、4H）〕を得
た。 製法３ ５−クロロ−２−エトキシベンズアルデヒド 試薬の添加完了後０℃で25時間反応させる製法
１の工程によつて、塩化メチレン300ml中の塩化
４−エトキシフエニル（10ｇ、0.064モル）を固
体の５−クロロ−２−エトキシベンズアルデヒド
〔11ｇ、Rf0.12（３：１ヘキサン：クロロホル
ム）〕に変えた。 製法４ ２−エトキシ−５−フルオロベンズアルデヒド ５−10℃で反応時間を２時間とする製法３の工
程によつて、フツ化４−エトキシフエニル（9.4
ｇ、0.067モル）を固体の２−エトキキシ−５−
フルオロベンズアルデヒド〔10.4ｇ、Rf0.65
（CHCl3）〕に変えた。 製法５ ２−メトキシ−５−メチルベンズアルデヒド 塩化メチレン300ml中の４−メチルアニソール
（12.2ｇ、0.1モル）を０℃に冷却した。四塩化チ
タン（3.8ｇ、0.2モル）を加え、続いて１・１−
ジクロロメチルエーテル（13.8ｇ、0.12モル）を
３分かけて滴加した。０℃で30分間かくはんした
後、反応混合物を600mlの水中に注いだ。さらに
２部の塩化メチレンを用いて水性層を抽出した。
一緒にした有機相／抽出物をブラインで洗浄し、
無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、蒸発させ
て、油として２−メトキシ−５−メチルベンズア
ルデヒド〔15ｇ、100％；ir（CH2Cl2）1678、
1608、1488cm-1〕を得た。 製法６ ５−フルオロ−２−メチルベンズアルデヒド 試薬の添加が完了した後反応混合物を室温まで
温ため、16時間かくはんする製法１の工程によつ
て、塩化メチレン300ml中のｐ−フルオロトルエ
ン（10ｇ、0.09モル）を５−フルオロ−２−メチ
ルベンズアルデヒド〔8.2ｇ、Rf0.6（CHCl3）〕に
変えた。 製法７ ３−フルオロ−２−メトキシ−５−メチルベン
ズアルデヒド 製法５の工程によつて、塩化メチレン70ml中の
２−フルオロ−４−メチルアニソール（2.0ｇ、
14.2ミリモル）を粗生成物（2.3ｇ）に変えた。
１：１クロロホルム：ヘキサンで溶解し、tlcに
よつて検査する、シリカゲル300ｇ上のクロマト
グラフイーによつて、２成分のうちの少量の極性
の小さい成分として３−フルオロ−２−メトキシ
−５−メチルベンズアルデヒド〔0.5ｇ、油、
Rf0.25（１：１クロロホルム：ヘキサン）〕を得
た。 製法８ ３−クロロ−５−フルオロ−２−ヒドロキシベ
ンズアルデヒド 水酸化ナトリウム（50ｇ）を70mlの水に溶解さ
せた。２−クロロ−４−フルオロフエノール（10
ｇ、0.068モル）を加えた後、クロロホルム（30
ml）を加えた。この混合物を２時間還流させた。
クロロホルム（30ml）の添加と２時間の還流を２
度くり返した。反応混合物を室温まで冷却し、粗
生成物を、濾過によつてナトリウム塩として回収
した。粗生成物を水に溶かし、1N塩酸で酸性化
して、遊離のフエノール形の生成物（6.6ｇ）を
得た。後者を、溶離剤として１：１塩化メチレ
ン：ヘキサンを用いるシリカゲル200ｇ上のクロ
マトグラフイにかけた。カラムをtlcによつて検
査した。清浄な生成物を含有する分画を合わせ、
蒸発乾固させて、精製された３−クロロ−５−フ
ルオロ−２−ヒドロキシベンズアルデヒド〔3.08
ｇ；融点81−83℃、Rf0.49（１：１塩化メチレ
ン：ヘキサン）；ir（CHCl2）1658、1460、
1439、1289、1230、1116cm-1〕を得た。 製法９ ３−クロロ−５−フルオロ−２−メトキシベン
ズアルデヒド ３−クロロ−５−フルオロ−２−ヒドロキシベ
ンズアルデヒド（2.5ｇ、0.014モル）を25mlのア
セトンに溶解させた。炭酸カリウム（2.4ｇ、
0.018モル）とヨウ化メチル（2.55ｇ、0.018モ
ル）を順次加え、混合物を室温で16時間かくはん
した。この反応混合物を濾過し、濾液を濃縮して
油とした。この油を、塩化メチレンと水の間に分
配させた。有機層を順次、新しい水、1N水酸化
ナトリウムおよびブラインで洗浄し、無水硫酸マ
グネシウム上で乾燥させ、濃縮して、３−クロロ
−５−フルオロ−２−メトキシベンズアルデヒド
（1.83ｇ、69％；融点59−62℃）を得た。 製法10 ２−フルオロ−６−ヒドロキシベンズアルデヒ
ド 製法９の工程に従つて、水酸化ナトリウム／水
（120ｇ／133ml）中の３−フルオロフエノール
（19.2ｇ）をクロロホルム（58ml３部）と反応さ
せた。この反応混合物を冷却し、濾過した。得ら
れた固体を飽和ブラインと酢酸エチルとの間に分
配させ、希塩酸を用いてPHを7.0に調整し、酢酸
エチル層を分離して保存した。先の濾液を濃塩酸
でPH7.0に調整し、酢酸エチルで抽出した。先の
酢酸エチル抽出物と今回の酢酸エチル抽出物を合
わせて、水、次いでブラインで逆流し、無水硫酸
マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、蒸発させ
て、一部固体の粗生成物（14.6ｇ）とした。この
粗生成物を、６：１ヘキサン：エーテルで溶離さ
せ、tlcによつて検査する、シリカゲル200ｇ上の
クロマトグラフにかけた。合わせた初期の分画中
の極性の低い成分を集めて蒸発させると、２−フ
ルオロ−６−ヒドロキシベンズアルデヒドが油と
して得られたが、このものは放置すると部分的に
結晶化した。〔1.4ｇ；Rf0.8（２：１クロロホル
ム：ヘキサン）〕。 製法11 ２−エトキシ−６−フルオロベンズアルデヒド 製法９の工程によつて、アセトン18ml中の２−
フルオロ−６−ヒドロキシベンズアルデヒド
（1.4ｇ、10ミリモル）、ヨウ化エチル（1.7ｇ、11
ミリモル）および炭酸カリウム（1.38ｇ、10ミリ
モル）を油である２−エトキシ−６−フルオロベ
ンズアルデヒド〔1.37ｇ、ir（CH2Cl2）1681、
1600、1471、1282、1111、1064cm-1〕に変えた。 製法12 ２−クロロ−６−メトキシベンズアルデヒド ２−クロロ−６−フルオロベンズアルデヒド
（51.5ｇ、0.030モル）を500mlのメタノールに溶
解させた。水酸化ナトリウム（14.4ｇ、0.35モ
ル）を加え、かくはんした反応混合物を３時間加
熱還流させた。この混合物を室温まで冷却し、真
空蒸留によつて体積を200mlまで減少させた。水
（400ml）と塩化メチレン（200ml）を加え、二相
系を平衡させた。有機相を分離し、水相性を追加
の100mlの塩化メチレン２部で抽出した。合わせ
た有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾
過し、そしてヘキサン（450ml）によつて置換す
る大気圧での蒸留によつて塩化メチレンを除去
し、最終容積300mlとした。最初は油として存在
した生成物層は、45℃で結晶しはじめた。この混
合物を室温まで冷却し、16時間造粒させ、そして
濾過すると、２−クロロ−６−メトキシベンズア
ルデヒド〔35.6ｇ、64.2％；Rf0.2（CHCl3）〕が得
られた。 製法13 ２メトキシ−５−ニトロベンズアルデヒド ｐ−ニトロアニソール（25ｇ、0.163モル）を
400mlの塩化メチレンに溶解させ、10℃に冷却し
た。四塩化チタン（61.8ｇ、36ml、0.326モル）
を加え、続いて２分にわたつて１・１−ジクロロ
メチル メチルエーテルを加えた。この混合物を
室温まであたためて、42時間かくはんした。反応
混合物を１リツトルの氷水で希釈し、500mlの塩
化メチレン３部で抽出した。有機抽出物を合わ
せ、水２部およびブライン１部で洗浄し、無水硫
酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮して
油（20ｇ）を得た。この油を、溶離剤として２：
１塩化メチレン：ヘキサン用いるシリカゲル600
ｇ上のクロマトグラフにかけ、15ml分画を集め、
tlcによつて検査した。清浄な生成物分画79−185
を集め、蒸発させて、２−メトキシ−５−ニトロ
ベンズアルデヒド（3.8ｇ；融点87−89、文献融
点89−90゜）を得た。 製法14 ２・６−ジフルオロベンズアルデヒド １・３−ジフルオロベンゼン（25ｇ、0.22モ
ル）を150mlのテトラヒドロフランに溶解させ、−
50℃に冷却した。温度を−50℃に保ちながらブチ
ルリチウム（2.3Mヘキサン溶液99ml、0.228モ
ル）を20分かけて加えた。同じ温度で1.5時間か
くはんした後、−50℃で20分かけてテトラヒドロ
フラン50ml中のＮ−メチルホルムアニリド（29.7
ｇ、0.22モル）を加えた。−50℃でさらに1.5時間
かくはんした後、この反応混合物を冷1N硫酸１
リツトル中にゆつくり注ぎ、３部のエーテルで抽
出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄
し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過
し、濃縮して油とした。この油を蒸留した。中間
カツトを合わせて、２・６−ジフルオロベンズア
ルデヒド（18.2ｇ、58％；融点72−74゜／12
mm．）を得た。 製法15 ４−クロロ−３−メチルアニソール ４−クロロ−３−メチルフエノール（28.5ｇ、
0.2モル）を400mlのアセトンに溶解させた。炭酸
カリウム（33.1ｇ、0.24モル）、次いでヨウ化メ
チル（34.1ｇ、0.24モル）を加え、混合物を室温
で16時間かくはんした。反応混合物を濾過して、
濾液を蒸発させ、固体を含有する油を得た。この
残留物を塩化メチレンと水の間に配分させた。有
機層を分離し、1N水酸化ナトリウム２部、水２
部およびブライン１部で順次洗浄し、無水硫酸マ
グネシウム上で乾燥させ、濃縮して、４−クロロ
−３−メチルアニソールを油〔24.6ｇ、86％、
pnmr／CDCl3／デルタ2.3（ｓ、3H）、3.7（ｓ、
3H）、6.9（ｍ、3H）〕を得た。 製法16 ３−クロロ−６−メトキシ−２−メチルベンズ
アルデヒド ４−クロロ−３−メチルアニソール（15.4ｇ、
0.10モル）を200mlの塩化メチレンに溶解させ、
０℃に冷却した。四塩化チタン（37.9ｇ、0.2モ
ル）および１・１−ジクロロメチルメチルエーテ
ル（13.8ｇ、0.12モル）を各々２分以上かけて順
に加えた。この反応混合物を室温で１時間かくは
んし、500mlの氷水上に注ぎ、有機層を分離し
た。水性層を新しい塩化メチレン２部で抽出し、
これらの抽出物をもとの有機層と合わせた。合わ
せた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸マグネ
シウム上で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固させると
（15.2ｇ、82％）、このものは３分の２の５−クロ
ロ−２−メトキシ−４−メチルベンズアルデヒド
〔Rf0.35（１：１クロロホルム：ヘキサン）〕およ
び３分の１の所望の異性体生成物〔Rf0.28（１：
１クロロホルム：ヘキサン）〕を含有していた。
この２つの化合物を、１：１塩化メチレン：ヘキ
サンで溶離し、15mlの分画を集め、tlcによつて
検査する。シリカゲル１Kg上のクロマトグラフイ
ーによつて分離した。分画115−140を合わせ、蒸
発乾固させて、望ましくないRf0.35異性体（860
mg、融点86−88℃）を得た。分画240−310を合わ
せて、所望の３−クロロ−６−メトキシ−２−メ
チルベンズアルデヒド〔1.61ｇ；融点95−97℃、
pnmr／CDCl3／デルタ2.4（ｓ、3H）、3.9（ｓ、
3H）、6.8（ｓ、1H）、7.7（ｓ、1H）、10.4（ｓ、
1H）；Rf0.28（１：１塩化メチレン：ヘキサ
ン）〕を得た。 製法17 ２−エトキシ−１−ナフトアルデヒド ２−ヒドロキシ−１−ナフトアルデヒド（10
ｇ、0.058モル）をアセトン（120ml）、ヨードエ
タン（9.9ｇ、0.063モル）および無水炭酸カリウ
ム（8.0ｇ、0.058モル）と合わせ、混合物を48時
間加熱還流させた。この反応混合物を室温まで冷
却し、濾過し、濾液を蒸発させて固体（9.0ｇ）
とした。イソプロピルエーテルからの再結晶によ
つて、精製された２−エトキシ−１−ナフトアル
デヒドを２収獲物として得た（4.5ｇおよび0.5
ｇ、融点106−109℃）。 製法18 ２−ベンジルオキシ−１−ナフトアルデヒド ヨウ化エチルを当量の臭化ベンジル（10.7ｇ、
0.063モル）で置き換え、粗生成物をイソプロピ
ルエーテルおよびトルエンの混合物から結晶させ
る製法17の工程によつて、２−ヒドロキシ−１−
ナフトアルデヒドを２−ベンジルオキシ−１−ナ
フトアルデヒド〔9.2ｇ、融点111−113℃、
pnmr／CDCl3／デルタ：5.2（ｓ、2H）、7.0−8.0
（ｍ、11H）、8.7（ｓ、1H）〕に変えた。 製法19 ７−フルオロ−１−ナフトアルデヒドおよび２
−フルオロ−１−ナフトアルデヒド 製法１の方法によつて、塩化メチレン200ml中
の２−フルオロナフタレン（10ｇ、0.068モル）
を四塩化チタン（25.5ｇ、14.7ml、0.136モル）お
よび１・１−ジクロロメチルメチルエーテル
（10.1ｇ、0.088モル）と反応させた。その結果生
ずる粗生成物（11ｇ）をはじめにヘキサンから再
結晶させて、７−フルオロ−１−ナフトアルデヒ
ド〔2.5ｇ、融点96−96℃、Rf0.25（１：１クロ
ロホルム：ヘキサン）〕を得た。母液を蒸発乾固
させ、残留物を、はじめに３：１ヘキサン：クロ
ロホルムで、次いで３：２ヘキサン：クロロホル
ムで溶解するシリカゲル400ｇ上のクロマトグラ
フにかけた。カラムをtlcによつて検査した。洗
浄な２−フルオロ−１−ナフトアルデヒド
〔Rf0.31（３：２ヘキサン：クロロホルム）〕を含
有する分画を合わせ、蒸発乾固させて、精製され
た２−フルオロ−１−ナフトアルデヒド（2.8
ｇ、融点60−62℃）を得た。 同じ方法によつて、２−クロロナフタレンが７
−クロロ−１−ナフトアルデヒドおよび２−クロ
ロ−１−ナフトアルデヒドに変えられる。 製法20 ２−メチル−１−ナフトアルデヒド ０℃で１時間反応させることを除き製法１の方
法によつて、塩化メチレン200ml中の２−メチル
ナフタレン（10ｇ、0.070モル）を四塩化チタン
（52.6ｇ、30.5ml、0.28モル）および１・１−ジク
ロロメチルメチルエーテル（24.1ｇ、0.21モル）
と反応させた。油として得た粗生成物を蒸留し
て、留出物沸点155−160℃／2.3−3.0mm、12.2ｇ
を得た。放置して、結晶生成物を留出物から分離
した。濾過によつて、精製された２−メチル−１
−ナフトアルデヒド（0.53ｇ、融点48−50℃）を
得た。 製法21 ２・６−ジメトキシ−１−ナフトアルデヒド 製法１の方法によつて、塩化メチレン150ml中
の２・６−ジメトキシナフタレン（５ｇ、26ミリ
モル）を四塩化チタン（19.7ｇ、11.4ml、104ミ
リモル）および１・１−ジクロロメチルメチルエ
ーテル（8.9ｇ、78ミリモル）と反応させた。そ
の結果得られる粗生成物をトルエンから再結晶さ
せて、精製された２・６−ジメトキシ−１−ナフ
トアルデヒド（1.0ｇ、融点285−288℃）を得
た。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ 式 〔式中、Ｒは水素、（C1−C4）−アルカノイル、
（C2−C4）−カルバルコキシ、（C1−C3）−アルキ
ルカルバモイルまたは（C5−C7）−シクロアルキ
ルカルバモイルであり； R1は 【式】【式】 【式】 【式】【式】 【式】【式】 または【式】である。 （ここでＺはフルオルであり； Z1はクロル、フルオル、またはフエノキシであ
り； Z2はアセトアミド、アミノ、ベンジルオキシ、
ニトロまたはトリフルオロメチルであり； Z3はメチル、（C1−C2）アルコキシ、メチルチ
オ基、クロルまたはフルオルであり； Z4は、水素、メトキシ、クロルまたはフルオル
基であり； Z5は水素、メチル、ブロム、クロル、フルオ
ル、シアノ、ニトロまたはトリフルオロメチルで
あり； Ｙは水素、メチル、ベンジルオキシ、（C1−
C2）アルコキシまたはフルオルであり； Y1は水素またはメトキシ基であり；そして Y2はフルオルである。）〕 のラセミ化合物または光学活性化合物、またはＲ
が水素であるときはその薬学的に許容し得る塩。 ２ Ｒが水素である、特許請求の範囲第１項に記
載の化合物。 ３ R1が【式】であつてZ2がアセトア ミド基である；か、または R1が【式】または【式】 であつて、Z3が（C1−C2）アルコキシ基であり、
Z4が水素であり、Z5が水素、クロル、ブロム、フ
ルオル、シアノまたはメチル基である、特許請求
の範囲第２項に記載の化合物。 ４ R1が である、特許請求の範囲第３項に記載の化合物。 ５ R1が である、特許請求の範囲第３項に記載の化合物。 ６ R1が である、特許請求の範囲第３項に記載の化合物。 ７ R1が である、特許請求の範囲第３項に記載の化合物。 ８ R1が 【式】または 【式】 （Ｙは水素、メトキシ基、メチル基またはフルオ
ルであつてY1が水素である；か、またはＹおよ
びY1は両方ともメトキシ基である）である、特
許請求の範囲第３項に記載の化合物。
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1981
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