JPS6135984B2 - - Google Patents
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- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
- C07D213/28—Radicals substituted by singly-bound oxygen or sulphur atoms
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Description
本発明は２・６−ジヒドロキシジメチル−ピリ
ジン−ビス−（Ｎ−メチルカルバメート）の新規
な製法に関係する。より詳しく述べれば、本発明
は直接圧縮可能な形態での２・６−ジヒドロキシ
メチル−ピリジン−ビス（Ｎ−メチルカルバメー
ト）を製造すること、更には有利な物理特性を有
する前述の化合物の新規な結晶変態に関係する。 ２・６−ジヒドロキシメチル−ピリジン−ビス
（Ｎ−メチルカルバメート）は、商品名プロデク
チン（Prodectin）、アンジニン（Arginin）、ソス
ピタン（Sospitan）およびクレステリネツクス
（Chlesterinex）として市販されており、血管疾
病の治療に広く適用されている。 ２・６−ジヒドロキシメチル−ピリジン−ビス
（Ｎ−メチルカルバメート）を製造する数種の方
法が知られている。これら公知方法の共通した特
徴は２・６−ジヒドロキシメチル−ピリジン塩基
を出発物質として使用することである。 オーストリア国特許明細書第258953号の方法に
従えば、２・６−ジヒドロキシメチル−ピリジン
をメチルアミンおよびホスゲンと反応させる。こ
の反応は、第三級アミン触媒の存在下室温を越え
ない温度において溶媒媒体中で行う。 オーストリア国特許明細書第258954号の方法に
従えば、溶媒の存在下において、２・６−ジヒド
ロキシメチル−ピリジンをＮ−メチル−カルバミ
ン酸クロリドもしくはＮ−メチル−カルバメート
と０℃および150℃の間の温度において反応させ
る。反応物質として酸塩化物を使用するとき、混
合物に第三級塩基触媒を添加し、一方カルバメー
トで反応を実施するとき、硫酸、トルエン−スル
ホン酸もしくは金属アルコキシドを解媒として用
いる。 オーストリア国特許明細書第258955号では２・
６−ジヒドロキシメチル−ピリジン−ビス（Ｎ−
メチルカルバメート）を製造するに当たり、２・
６−ジヒドロキシメチル−ピリジンをまず溶媒お
よび第三級塩基触媒の存在下、０ないし100℃に
おいてアリールクロロホルメートと反応させ、そ
して得られた２・６−ジヒドロキシメチル−ピリ
ジン−アリールホルメートを次いで溶媒の存在に
おいて０ないし100℃にてメチルアミンで処理す
る方法を述べている。 ベルギー国特許明細書第753219号によれば、
２・６−ジヒドロキシメチル−ピリジンをトリク
ロロベンゼン媒体中、80ないし90℃の温度におい
て、酢酸ナトリウムの存在下、フエニルＮ−メチ
ルカルバメートと反応させる。 フランス国特許明細書第1396624号では溶媒媒
体中、第三級アミン触媒の存在における、２・６
−ジヒドロキシメチル−ピリジンのメチルイソシ
アネートとの反応を述べている。 日本国特許公告公報昭49−7286号では類似方法
が述べられているが、この場合溶媒は水であり、
そして水酸化ナトリウムが触媒として使用されて
いる。 前述特許明細書に記載の方法に従えば、２・６
−ジヒドロキシメチル−ピリジン−ビス（Ｎ−メ
チルカルバメート）は真空中溶媒を蒸発すること
によつて反応混合物から単離し、そして粗製の生
成物をメタノールから結晶化する。 公知方法を調査するとき、反応物質としてメチ
ルイソシアネートを用いる、フランス国特許明細
書第1396624号に記載の方法は、工業的実用化の
点から最も有利に見えることは明白に言える。こ
の方法の主な長所は２・６−ジヒドロキシメチル
−ピリジンを入手し易く、大規模に製造されるメ
チルイソシアネートと単一工程反応でエステル化
することである。この反応はたやすく実施でき、
収率も最も好ましいもので、かつ、こうして得ら
れた粗製の生成物は最少量の汚染副生成物しか含
まない。日本国特許公告公報昭49−7286号に記載
の方法は前述のものより相対的に簡単に見える
が、我々の実験によれば、この例での汚染副生成
物特にモノカルバメート誘導体の量が相当高くな
るので、利益が少ない。 上記について、従来知られている、２・６−ジ
ヒドロキシメチル−ピリジン−ビス（Ｎ−メチル
カルバメート）の大規模な合成方法の最も好まし
い例の詳細は以下の通りである（参照：フランス
国特許明細書第1396624号の例１）。即ち、２・６
−ジヒドロキシメチル−ピリジンを約10倍量のピ
リジンに溶かし、1.5モル過剰のメチルイソシア
ネートをこの溶液に加え、反応混液を室温で12時
間放置し、そして次に完全な反応を達成するため
に３時間沸騰する。ピリジンを真空中で蒸発し、
そして残留物をメタノールから結晶化する。引用
例に例えば、融点134℃の生成物がほぼ定量的収
率で得られる。 前記フランス国特許明細書によれば、ベンゼ
ン、トルエン、クロロベンゼン、アセトニトリ
ル、クロロホルム、テトラヒドロフランおよびピ
リジンを溶媒として用いることができる。必要な
らば、反応混液に溶媒を添加することもできる。
即ち、この目的にトリメチルアミン、トリエチル
アミン、Ｎ−アルキル−ピペリジンおよびピリジ
ンのような第三級アミンを用いることができる。
文献からわかるように、適当な出発物質（即ち、
２・６−ジヒドロキシメチル−ピリジンおよび、
たとえば、メチル−イソシアネート）が手に入る
とき、２・６−ジヒドロキシメチル−ピリジン−
ビス（Ｎ−メチルカルバメート）は工業的規模で
容易に製造でき、そして文献にはそれ以上の示唆
を含んでいないので、当業界における熟練者は一
度製造および精製した生成物は難なく錠剤製造に
用いることができると思うであろう。 しかし、このこととは反対に、これらの公知方
法を実際に実施するにおいて、いくつかの問題が
生ずる。前述した全操作では出発物質として２・
６−ジヒドロキシメチル−ピリジン塩基を用いる
が、この化合物は公知の工業的操作（例えば、日
本国特許公告公報昭43−14222号参照）において
塩酸塩の形で得られる。この塩基は二方法で即
ち、イオン交換樹脂を用いるかもしくは水酸化ア
ルカリの濃厚溶液を使用するかのいずれかで塩
（塩酸塩）から遊離できる。日本国特許公告公報
昭43−14222号によれば、発明者はイオン交換樹
脂の使用が工業的に許容され得る方法とは認めな
かつたので、前記塩基をアルカリ金属水酸化物で
遊離している。この塩基は脱色および冷却した
２・６−ジヒドロキシメチル−ピリジン塩酸塩の
濃厚水溶液に濃水酸化ナトリウム溶液を添加する
ことによつて遊離されるが、塩基の大部分は過
可能な形状で析出する。残りの水溶性塩基は酢酸
エチル抽出によつて水溶液から分離できるが、得
られた第２回収物はメタノールから結晶した後に
のみ、２・６−ジヒドロキシメチル−ピリジン−
ビス（Ｎ−メチルカルバメート）の合成に使用で
きる。この明細書に従えば、塩基は対応する塩よ
り90％の収率で得られる。この収率は好ましいけ
れども、塩基の遊離および単離には10種の異なる
技術操作を必要とするので、前記方法の大規模な
実用化は可能ではない。更には、処理すべき塩の
量を増加するとき塩基の回収率が低下し、そして
非常に高濃度の溶液の過に関連しても数種の困
難事が生じる。（好収率を得る為に母液は数回抽
出すべきであるがくりかえし抽出しても言明した
収率90％は達成できない。） 処理に関するだけでも、水溶液から過した塩
基を乾燥することに関して、特にその分解性の点
について難問題が生ずる。更に、残留水分は次工
程で反応物質として用いたイソシアネートを部分
分解する（参照：「Methoden der organischen
Chemie」第８巻、131頁）。 公知方法で製造された２・６−ジヒドロキシメ
チル−ピリジン−ビス（Ｎ−メチルカルバメー
ト）から適当な品質の錠剤を製造することも、又
いくつかの難問題をかかえている。しかし前記し
た参考文献は活性剤の製造のみを記載し、医薬製
剤の製造についての指示は何も与えていない。前
記参考文献に記載のメタノール再結晶工程後に得
られた、一様でない粒子サイズ分布および低い嵩
密度を有する極めてボロボロの粉末状物質は、直
接錠剤化することができない。このような例にお
ける慣用的実施に従えば、湿潤顆粒化技法を用い
る。即ち、活性剤を増量剤および粘着剤とホモジ
ネートし、この均一な塊を湿潤させ、そして次に
練合する。糊状の塊を顆粒にし、得られた粗粒を
乾燥し、再び乾燥状態で顆粒にし、錠剤化に必要
な他の補助物質と混和し、そして得られた塊を圧
縮して錠剤にする。 前記引例に記載のようにメタノールから再結晶
した２・６−ジヒドロキシメチル−ピリジン−ビ
ス（Ｎ−メチルカルバメート）を顆粒化工程にお
いて湿潤するとき、練合で大量の熱が放出し、物
質は固まり、そしてこのことがこの塊のそれ以上
の加工処理を不可能にする。このような場合、慣
用の湿潤剤の量を越えて湿潤剤を用いることによ
つて固化を防ぐことができるが、顆粒化および乾
燥操作において別の困難が生ずる。その結果湿潤
技法を用いるとき、相当冗長で高価な操作によつ
てのみ適当な崩壊性を有する錠剤が２・６−ジヒ
ドロキシメチル−ピリジン−ビス（Ｎ−メチルカ
ルバメート）から得られる。 本活性剤の不規則な現象を調べたところ、２・
６−ジヒドロキシメチル−ピリジン−ビス（Ｎ−
メチルカルバメート）が２モルの結晶水を結合し
ているとわかつた。この事実は熱重量測定法で測
定することによりわかるが、練合時の激しい熱放
出はこの現象の現われであつた。又、錠剤化工程
で生じるその他の困難事、即ち、練合時の激しい
熱放出、固化および圧縮錠剤の逆の崩壊性は結晶
水の吸収に逆上ることができる。公知のように塊
の錠剤化特性および圧縮された錠剤の崩壊特性に
かなりの影響を与える因子の１つは錠剤化工程に
おいて添加剤として用いたでんぷんに吸着結合し
た一定量の水である。吸着結合した水の量は乾燥
によつて適当な値に調節することができる。しか
し、この場合に、必要な水分含有量（でんぷんに
ついて15％ないし20％の計算量）は、乾燥時にで
んぷんの吸着結合水含有物が活性剤に結合してい
る結晶水より速く塊を離れるので、単に乾燥する
だけで確保することはできず、これが圧縮錠剤が
不適当な崩壊特性を有する理由である。 また、我々の経験によれば、出発物質を水から
再結晶するときには錠剤化に関してより適した性
質を有する２・６−ジヒドロキシメチル−ピリジ
ン−ビス（Ｎ−メチルカルバメート）を製造する
ことができない。 ２・６−ジヒドロキシメチル−ピリジン塩酸塩
およびメチルイソシアネートから出発する２・６
−ジヒドロキシメチル−ピリジン−ビス（Ｎ−メ
チルカルバメート）の製造を調べると、第三級塩
基触媒を等モル量越える量で用いるとき、２・６
−ジヒドロキシメチル−ピリジン塩基はその酸付
加塩から予じめ遊離する必要はなく、かつ遊離塩
基を単離する必要もないことがわかつた。この方
法によれば、本反応は予想より短い時間内で生
じ、そして２・６−ジヒドロキシメチル−ピリジ
ンの塩酸塩さえも反応に導くことができる。更
に、粗製の２・６−ジヒドロキシメチル−ピリジ
ン−ビス（Ｎ−メチルカルバメート）をC1-3アル
コールおよび水の１：１ないし１：２混液の４な
いし５倍量から再結晶し、そして得られた物質を
50ないし100℃で乾燥するとき、結晶生成物が得
られ、これは慣用のビヒクルと混合した後、直接
（即ち、顆粒化せずに）錠剤化できることがわか
つた。このことは、水、アルコールもしくは前記
組成以外で生じた水−アルコール混液から粗製物
質を再結晶するとき直接圧縮できる生成物が得ら
れないため、特に驚くべき認識である。 関連文献に記載の報告には当業界の技術者に明
確な示唆を与えていない。有機化学を総括して取
扱つている参考文献（たとえばHouben−Weyl著
「Methoden der organischen Chemie」第８巻
129頁参照）によれば、アルコールのイソシアネ
ートとの反応は触媒の影響を大いに受ける。塩酸
のような酸性薬剤は反応速度を低下させるが、他
方では塩化アルミニウムおよび塩化亜鉛のような
酸性を示すと一般的に認められている物質は同反
応において触媒として用いることができる。第三
級アミン（たとえば、トリアルキルアミン）のよ
うな塩基性の物質はこの反応の触媒として通常挙
げられているが、これらの塩基の酸付加塩（たと
えば、塩酸塩）の効果は知られていない。通常の
有機化学文献上および詳しく言えば前記特許明細
書における知識では、２・６−ジヒドロキシメチ
ル−ピリジンの塩酸塩はメチルイソシアネートと
反応させることが不可能であるといわざるを得
ず、そしてこのことは塩酸塩からかなりの損失を
起こす技巧操作によつてまず塩基を遊離すべきで
あるという理由である。（参照：日本国特許明細
書第43−14223号）。この文献中には第三級アミン
触媒もしくはその酸付加塩が２・６−ジヒドロキ
シメチル−ピリジン塩酸塩とメチルイソシアネー
トとの反応に何らかの影響を与えるだろうという
結論に導けるデータを見出すこともできない。 本発明による新規な方法は別の予期しない利益
を与える。即ち、第三級塩基の塩酸塩が出発物質
と等量存在すると、生じた２・６−ジヒドロキシ
メチル−ピリジン−ビス（Ｎ−メチルカルバメー
ト）の水溶性に好影響を示し、こうして反応中に
生成された副生成物（即ち、２・６−ジヒドロキ
シメチル−ピリジン−モノカルバメートおよび分
解生成物）は濃水溶液から単一再結晶工程によつ
て容易に除去できることがわかつた。本発明の特
に好ましい方法に従えば、純粋な２・６−ジヒド
ロキシメチル−ピリジン塩酸塩ではなく、ハンガ
リー国特許第167834号の例10によつて製造された
塩化ナトリウムおよびヒドロキシ保有ピリジン不
純物を含む粗製の生成物を出発物質として用い
る。前述の好ましい第三級塩基性塩の効果はこの
例においても同じく顕著に生じ、即ち、メチルイ
ソシアネートとの反応で生成された副生成物だけ
でなく、出発物質中に存在していた汚染物質又は
メチルイソシアネートと接触させたときこれらの
汚染物質から生成される汚染物質も単一の水性結
晶工程によつて除去できる。 水性結晶化後に得られた物質の純度はすでに医
薬としての利用要件にかなうものであるが、この
物質の錠剤化は上記に概説した困難な事柄をまだ
有している。 我々の詳説する、結晶の光学的およびＸ−線分
析試験に従えば、２・６−ジヒドロキシメチル−
ピリジン−ビス（Ｎ−メチルカルバメート）は溶
媒多形態（solvent polymorbby）を示す。 多形変態の１種は、α結晶変態として以下に呼
ばれており、水性結晶化後に得ることができる。
この場合には、不均一な寸法をもつラズ（lath）
形薄層結晶−単斜構造の類に属する（斜方系）−
が得られる。この物質の結晶の光学的性質は次の
通りである。即ち、小さな屈折力、大きな複屈折
力、消光角：16−19゜。この物質の光学的分極性
は乾燥しても事実上変化がない。この変態は任意
の他の溶媒から析出された結晶（即ち、別の結晶
変態）を次いで水性処理するときにも生成する。 アルコールから結晶化を行うとき、別の結晶変
態が生成される。この生成物も斜方系に属する
が、その外観はα変態のものとは異なる。即ち、
この生成物は長く、繊維状で時々管束状の結晶を
とる。その光学的特徴は特に消光角の点でα変態
のものとも異なり、後者の場合は著しく高い（28
−30゜）。この場合にも溶媒和作用が生ずるが、
溶媒化合物のカバーが極めて強く結合している。
この物質の光学的特性は乾燥しても変化しない。
この結晶変態は以下においてβと呼ぶ。 ２・６−ジヒドロキシメチル−ピリジン−ビス
（Ｎ−メチルカルバメート）をたとえば、C1-3ア
ルコールおよび水の１：１混液から結晶化させる
とき、更に別の結晶変態（以下においてγ１と呼
ぶ）が得られる。γ１変態の光学的および形態学
的特徴はαおよびβ変態のものとは異つている。 形態学上γ１変態は２／ｍ斜方系に属する。そ
の消光角は18−19゜である。屈折率はｎ〓＝
1.525およびｎ〓＝1.442であり、即ち大きな複屈
折を生ずる、その光学的行動は陰性である。本物
質は約２：１の寸法比の個々の、小さな、短い結
晶単位として見えるが、含有物および母液を含ま
ない。個々の結晶の表面は少ない結晶面でのみ仕
切られている。本生成物は凝集体を形成せずに
個々に分離した、水のように透明な（water−
pure）結晶で、お互に空間を十分密に埋めるよ
うに適合する。それらの寸法は0.1mmのオーダー
の大きさ（0.1ないし0.3mm）である。γ１結晶変
態の生成物を乾燥すると、γ２結晶変態の物質が
生じ、そしてこれは直接圧縮できる。新規な結晶
変態が生成されたことは本物質の光学的特徴が全
ての他の三種変態とかなり異なる事実によつて証
明される。この物質は乾燥時に水を失うので、構
造再配列を受け、そして三斜結晶構造を形成す
る。前の構造（γ１）の単結晶はお互にモザイク
様に合わさる、単なる配向の結晶凝集体に変換す
る。 このモザイク様構造は拡大検査器下で好適に観
察できる。屈折率は互に近似である。縦の屈折率
（ｎ〓）は他の２つの屈折率（ｎ〓およびｎ〓）
に近接しており、その結果複屈折力は他の三種の
結晶変態よりマグニチユードで数オーダー低い。
この物質は凝集分極のため顕微鏡下では実際非透
視性である。γ２変態はαもしくはβ変態を熱処
理することによつて製造することはできない。 結晶性２・６−ジヒドロキシメチル−ピリジン
−ビス（Ｎ−メチルカルバメート）の多形態性質
に関する限り、文献に何の報告も開示されておら
ず、かつ、この多形態がこの物質の圧縮可能性の
点について決定的な重要性を有することも結論付
けられなかつたので上記のように認めたことは全
く驚異的である。 ２・６−ジヒドロキシメチル−ピリジン−ビス
（Ｎ−メチルカルバメート）の様々な結晶変態に
関するデータを第１表に要約し、一方Ｘ−線調査
の結果を第２表に挙げる。個々の結晶変態の写真
は第１図に示し、第２，３および４図には熱重量
測度曲線を、又一方Ｘ−線回折図を第５，６，７
および８図に示す。
ジン−ビス−（Ｎ−メチルカルバメート）の新規
な製法に関係する。より詳しく述べれば、本発明
は直接圧縮可能な形態での２・６−ジヒドロキシ
メチル−ピリジン−ビス（Ｎ−メチルカルバメー
ト）を製造すること、更には有利な物理特性を有
する前述の化合物の新規な結晶変態に関係する。 ２・６−ジヒドロキシメチル−ピリジン−ビス
（Ｎ−メチルカルバメート）は、商品名プロデク
チン（Prodectin）、アンジニン（Arginin）、ソス
ピタン（Sospitan）およびクレステリネツクス
（Chlesterinex）として市販されており、血管疾
病の治療に広く適用されている。 ２・６−ジヒドロキシメチル−ピリジン−ビス
（Ｎ−メチルカルバメート）を製造する数種の方
法が知られている。これら公知方法の共通した特
徴は２・６−ジヒドロキシメチル−ピリジン塩基
を出発物質として使用することである。 オーストリア国特許明細書第258953号の方法に
従えば、２・６−ジヒドロキシメチル−ピリジン
をメチルアミンおよびホスゲンと反応させる。こ
の反応は、第三級アミン触媒の存在下室温を越え
ない温度において溶媒媒体中で行う。 オーストリア国特許明細書第258954号の方法に
従えば、溶媒の存在下において、２・６−ジヒド
ロキシメチル−ピリジンをＮ−メチル−カルバミ
ン酸クロリドもしくはＮ−メチル−カルバメート
と０℃および150℃の間の温度において反応させ
る。反応物質として酸塩化物を使用するとき、混
合物に第三級塩基触媒を添加し、一方カルバメー
トで反応を実施するとき、硫酸、トルエン−スル
ホン酸もしくは金属アルコキシドを解媒として用
いる。 オーストリア国特許明細書第258955号では２・
６−ジヒドロキシメチル−ピリジン−ビス（Ｎ−
メチルカルバメート）を製造するに当たり、２・
６−ジヒドロキシメチル−ピリジンをまず溶媒お
よび第三級塩基触媒の存在下、０ないし100℃に
おいてアリールクロロホルメートと反応させ、そ
して得られた２・６−ジヒドロキシメチル−ピリ
ジン−アリールホルメートを次いで溶媒の存在に
おいて０ないし100℃にてメチルアミンで処理す
る方法を述べている。 ベルギー国特許明細書第753219号によれば、
２・６−ジヒドロキシメチル−ピリジンをトリク
ロロベンゼン媒体中、80ないし90℃の温度におい
て、酢酸ナトリウムの存在下、フエニルＮ−メチ
ルカルバメートと反応させる。 フランス国特許明細書第1396624号では溶媒媒
体中、第三級アミン触媒の存在における、２・６
−ジヒドロキシメチル−ピリジンのメチルイソシ
アネートとの反応を述べている。 日本国特許公告公報昭49−7286号では類似方法
が述べられているが、この場合溶媒は水であり、
そして水酸化ナトリウムが触媒として使用されて
いる。 前述特許明細書に記載の方法に従えば、２・６
−ジヒドロキシメチル−ピリジン−ビス（Ｎ−メ
チルカルバメート）は真空中溶媒を蒸発すること
によつて反応混合物から単離し、そして粗製の生
成物をメタノールから結晶化する。 公知方法を調査するとき、反応物質としてメチ
ルイソシアネートを用いる、フランス国特許明細
書第1396624号に記載の方法は、工業的実用化の
点から最も有利に見えることは明白に言える。こ
の方法の主な長所は２・６−ジヒドロキシメチル
−ピリジンを入手し易く、大規模に製造されるメ
チルイソシアネートと単一工程反応でエステル化
することである。この反応はたやすく実施でき、
収率も最も好ましいもので、かつ、こうして得ら
れた粗製の生成物は最少量の汚染副生成物しか含
まない。日本国特許公告公報昭49−7286号に記載
の方法は前述のものより相対的に簡単に見える
が、我々の実験によれば、この例での汚染副生成
物特にモノカルバメート誘導体の量が相当高くな
るので、利益が少ない。 上記について、従来知られている、２・６−ジ
ヒドロキシメチル−ピリジン−ビス（Ｎ−メチル
カルバメート）の大規模な合成方法の最も好まし
い例の詳細は以下の通りである（参照：フランス
国特許明細書第1396624号の例１）。即ち、２・６
−ジヒドロキシメチル−ピリジンを約10倍量のピ
リジンに溶かし、1.5モル過剰のメチルイソシア
ネートをこの溶液に加え、反応混液を室温で12時
間放置し、そして次に完全な反応を達成するため
に３時間沸騰する。ピリジンを真空中で蒸発し、
そして残留物をメタノールから結晶化する。引用
例に例えば、融点134℃の生成物がほぼ定量的収
率で得られる。 前記フランス国特許明細書によれば、ベンゼ
ン、トルエン、クロロベンゼン、アセトニトリ
ル、クロロホルム、テトラヒドロフランおよびピ
リジンを溶媒として用いることができる。必要な
らば、反応混液に溶媒を添加することもできる。
即ち、この目的にトリメチルアミン、トリエチル
アミン、Ｎ−アルキル−ピペリジンおよびピリジ
ンのような第三級アミンを用いることができる。
文献からわかるように、適当な出発物質（即ち、
２・６−ジヒドロキシメチル−ピリジンおよび、
たとえば、メチル−イソシアネート）が手に入る
とき、２・６−ジヒドロキシメチル−ピリジン−
ビス（Ｎ−メチルカルバメート）は工業的規模で
容易に製造でき、そして文献にはそれ以上の示唆
を含んでいないので、当業界における熟練者は一
度製造および精製した生成物は難なく錠剤製造に
用いることができると思うであろう。 しかし、このこととは反対に、これらの公知方
法を実際に実施するにおいて、いくつかの問題が
生ずる。前述した全操作では出発物質として２・
６−ジヒドロキシメチル−ピリジン塩基を用いる
が、この化合物は公知の工業的操作（例えば、日
本国特許公告公報昭43−14222号参照）において
塩酸塩の形で得られる。この塩基は二方法で即
ち、イオン交換樹脂を用いるかもしくは水酸化ア
ルカリの濃厚溶液を使用するかのいずれかで塩
（塩酸塩）から遊離できる。日本国特許公告公報
昭43−14222号によれば、発明者はイオン交換樹
脂の使用が工業的に許容され得る方法とは認めな
かつたので、前記塩基をアルカリ金属水酸化物で
遊離している。この塩基は脱色および冷却した
２・６−ジヒドロキシメチル−ピリジン塩酸塩の
濃厚水溶液に濃水酸化ナトリウム溶液を添加する
ことによつて遊離されるが、塩基の大部分は過
可能な形状で析出する。残りの水溶性塩基は酢酸
エチル抽出によつて水溶液から分離できるが、得
られた第２回収物はメタノールから結晶した後に
のみ、２・６−ジヒドロキシメチル−ピリジン−
ビス（Ｎ−メチルカルバメート）の合成に使用で
きる。この明細書に従えば、塩基は対応する塩よ
り90％の収率で得られる。この収率は好ましいけ
れども、塩基の遊離および単離には10種の異なる
技術操作を必要とするので、前記方法の大規模な
実用化は可能ではない。更には、処理すべき塩の
量を増加するとき塩基の回収率が低下し、そして
非常に高濃度の溶液の過に関連しても数種の困
難事が生じる。（好収率を得る為に母液は数回抽
出すべきであるがくりかえし抽出しても言明した
収率90％は達成できない。） 処理に関するだけでも、水溶液から過した塩
基を乾燥することに関して、特にその分解性の点
について難問題が生ずる。更に、残留水分は次工
程で反応物質として用いたイソシアネートを部分
分解する（参照：「Methoden der organischen
Chemie」第８巻、131頁）。 公知方法で製造された２・６−ジヒドロキシメ
チル−ピリジン−ビス（Ｎ−メチルカルバメー
ト）から適当な品質の錠剤を製造することも、又
いくつかの難問題をかかえている。しかし前記し
た参考文献は活性剤の製造のみを記載し、医薬製
剤の製造についての指示は何も与えていない。前
記参考文献に記載のメタノール再結晶工程後に得
られた、一様でない粒子サイズ分布および低い嵩
密度を有する極めてボロボロの粉末状物質は、直
接錠剤化することができない。このような例にお
ける慣用的実施に従えば、湿潤顆粒化技法を用い
る。即ち、活性剤を増量剤および粘着剤とホモジ
ネートし、この均一な塊を湿潤させ、そして次に
練合する。糊状の塊を顆粒にし、得られた粗粒を
乾燥し、再び乾燥状態で顆粒にし、錠剤化に必要
な他の補助物質と混和し、そして得られた塊を圧
縮して錠剤にする。 前記引例に記載のようにメタノールから再結晶
した２・６−ジヒドロキシメチル−ピリジン−ビ
ス（Ｎ−メチルカルバメート）を顆粒化工程にお
いて湿潤するとき、練合で大量の熱が放出し、物
質は固まり、そしてこのことがこの塊のそれ以上
の加工処理を不可能にする。このような場合、慣
用の湿潤剤の量を越えて湿潤剤を用いることによ
つて固化を防ぐことができるが、顆粒化および乾
燥操作において別の困難が生ずる。その結果湿潤
技法を用いるとき、相当冗長で高価な操作によつ
てのみ適当な崩壊性を有する錠剤が２・６−ジヒ
ドロキシメチル−ピリジン−ビス（Ｎ−メチルカ
ルバメート）から得られる。 本活性剤の不規則な現象を調べたところ、２・
６−ジヒドロキシメチル−ピリジン−ビス（Ｎ−
メチルカルバメート）が２モルの結晶水を結合し
ているとわかつた。この事実は熱重量測定法で測
定することによりわかるが、練合時の激しい熱放
出はこの現象の現われであつた。又、錠剤化工程
で生じるその他の困難事、即ち、練合時の激しい
熱放出、固化および圧縮錠剤の逆の崩壊性は結晶
水の吸収に逆上ることができる。公知のように塊
の錠剤化特性および圧縮された錠剤の崩壊特性に
かなりの影響を与える因子の１つは錠剤化工程に
おいて添加剤として用いたでんぷんに吸着結合し
た一定量の水である。吸着結合した水の量は乾燥
によつて適当な値に調節することができる。しか
し、この場合に、必要な水分含有量（でんぷんに
ついて15％ないし20％の計算量）は、乾燥時にで
んぷんの吸着結合水含有物が活性剤に結合してい
る結晶水より速く塊を離れるので、単に乾燥する
だけで確保することはできず、これが圧縮錠剤が
不適当な崩壊特性を有する理由である。 また、我々の経験によれば、出発物質を水から
再結晶するときには錠剤化に関してより適した性
質を有する２・６−ジヒドロキシメチル−ピリジ
ン−ビス（Ｎ−メチルカルバメート）を製造する
ことができない。 ２・６−ジヒドロキシメチル−ピリジン塩酸塩
およびメチルイソシアネートから出発する２・６
−ジヒドロキシメチル−ピリジン−ビス（Ｎ−メ
チルカルバメート）の製造を調べると、第三級塩
基触媒を等モル量越える量で用いるとき、２・６
−ジヒドロキシメチル−ピリジン塩基はその酸付
加塩から予じめ遊離する必要はなく、かつ遊離塩
基を単離する必要もないことがわかつた。この方
法によれば、本反応は予想より短い時間内で生
じ、そして２・６−ジヒドロキシメチル−ピリジ
ンの塩酸塩さえも反応に導くことができる。更
に、粗製の２・６−ジヒドロキシメチル−ピリジ
ン−ビス（Ｎ−メチルカルバメート）をC1-3アル
コールおよび水の１：１ないし１：２混液の４な
いし５倍量から再結晶し、そして得られた物質を
50ないし100℃で乾燥するとき、結晶生成物が得
られ、これは慣用のビヒクルと混合した後、直接
（即ち、顆粒化せずに）錠剤化できることがわか
つた。このことは、水、アルコールもしくは前記
組成以外で生じた水−アルコール混液から粗製物
質を再結晶するとき直接圧縮できる生成物が得ら
れないため、特に驚くべき認識である。 関連文献に記載の報告には当業界の技術者に明
確な示唆を与えていない。有機化学を総括して取
扱つている参考文献（たとえばHouben−Weyl著
「Methoden der organischen Chemie」第８巻
129頁参照）によれば、アルコールのイソシアネ
ートとの反応は触媒の影響を大いに受ける。塩酸
のような酸性薬剤は反応速度を低下させるが、他
方では塩化アルミニウムおよび塩化亜鉛のような
酸性を示すと一般的に認められている物質は同反
応において触媒として用いることができる。第三
級アミン（たとえば、トリアルキルアミン）のよ
うな塩基性の物質はこの反応の触媒として通常挙
げられているが、これらの塩基の酸付加塩（たと
えば、塩酸塩）の効果は知られていない。通常の
有機化学文献上および詳しく言えば前記特許明細
書における知識では、２・６−ジヒドロキシメチ
ル−ピリジンの塩酸塩はメチルイソシアネートと
反応させることが不可能であるといわざるを得
ず、そしてこのことは塩酸塩からかなりの損失を
起こす技巧操作によつてまず塩基を遊離すべきで
あるという理由である。（参照：日本国特許明細
書第43−14223号）。この文献中には第三級アミン
触媒もしくはその酸付加塩が２・６−ジヒドロキ
シメチル−ピリジン塩酸塩とメチルイソシアネー
トとの反応に何らかの影響を与えるだろうという
結論に導けるデータを見出すこともできない。 本発明による新規な方法は別の予期しない利益
を与える。即ち、第三級塩基の塩酸塩が出発物質
と等量存在すると、生じた２・６−ジヒドロキシ
メチル−ピリジン−ビス（Ｎ−メチルカルバメー
ト）の水溶性に好影響を示し、こうして反応中に
生成された副生成物（即ち、２・６−ジヒドロキ
シメチル−ピリジン−モノカルバメートおよび分
解生成物）は濃水溶液から単一再結晶工程によつ
て容易に除去できることがわかつた。本発明の特
に好ましい方法に従えば、純粋な２・６−ジヒド
ロキシメチル−ピリジン塩酸塩ではなく、ハンガ
リー国特許第167834号の例10によつて製造された
塩化ナトリウムおよびヒドロキシ保有ピリジン不
純物を含む粗製の生成物を出発物質として用い
る。前述の好ましい第三級塩基性塩の効果はこの
例においても同じく顕著に生じ、即ち、メチルイ
ソシアネートとの反応で生成された副生成物だけ
でなく、出発物質中に存在していた汚染物質又は
メチルイソシアネートと接触させたときこれらの
汚染物質から生成される汚染物質も単一の水性結
晶工程によつて除去できる。 水性結晶化後に得られた物質の純度はすでに医
薬としての利用要件にかなうものであるが、この
物質の錠剤化は上記に概説した困難な事柄をまだ
有している。 我々の詳説する、結晶の光学的およびＸ−線分
析試験に従えば、２・６−ジヒドロキシメチル−
ピリジン−ビス（Ｎ−メチルカルバメート）は溶
媒多形態（solvent polymorbby）を示す。 多形変態の１種は、α結晶変態として以下に呼
ばれており、水性結晶化後に得ることができる。
この場合には、不均一な寸法をもつラズ（lath）
形薄層結晶−単斜構造の類に属する（斜方系）−
が得られる。この物質の結晶の光学的性質は次の
通りである。即ち、小さな屈折力、大きな複屈折
力、消光角：16−19゜。この物質の光学的分極性
は乾燥しても事実上変化がない。この変態は任意
の他の溶媒から析出された結晶（即ち、別の結晶
変態）を次いで水性処理するときにも生成する。 アルコールから結晶化を行うとき、別の結晶変
態が生成される。この生成物も斜方系に属する
が、その外観はα変態のものとは異なる。即ち、
この生成物は長く、繊維状で時々管束状の結晶を
とる。その光学的特徴は特に消光角の点でα変態
のものとも異なり、後者の場合は著しく高い（28
−30゜）。この場合にも溶媒和作用が生ずるが、
溶媒化合物のカバーが極めて強く結合している。
この物質の光学的特性は乾燥しても変化しない。
この結晶変態は以下においてβと呼ぶ。 ２・６−ジヒドロキシメチル−ピリジン−ビス
（Ｎ−メチルカルバメート）をたとえば、C1-3ア
ルコールおよび水の１：１混液から結晶化させる
とき、更に別の結晶変態（以下においてγ１と呼
ぶ）が得られる。γ１変態の光学的および形態学
的特徴はαおよびβ変態のものとは異つている。 形態学上γ１変態は２／ｍ斜方系に属する。そ
の消光角は18−19゜である。屈折率はｎ〓＝
1.525およびｎ〓＝1.442であり、即ち大きな複屈
折を生ずる、その光学的行動は陰性である。本物
質は約２：１の寸法比の個々の、小さな、短い結
晶単位として見えるが、含有物および母液を含ま
ない。個々の結晶の表面は少ない結晶面でのみ仕
切られている。本生成物は凝集体を形成せずに
個々に分離した、水のように透明な（water−
pure）結晶で、お互に空間を十分密に埋めるよ
うに適合する。それらの寸法は0.1mmのオーダー
の大きさ（0.1ないし0.3mm）である。γ１結晶変
態の生成物を乾燥すると、γ２結晶変態の物質が
生じ、そしてこれは直接圧縮できる。新規な結晶
変態が生成されたことは本物質の光学的特徴が全
ての他の三種変態とかなり異なる事実によつて証
明される。この物質は乾燥時に水を失うので、構
造再配列を受け、そして三斜結晶構造を形成す
る。前の構造（γ１）の単結晶はお互にモザイク
様に合わさる、単なる配向の結晶凝集体に変換す
る。 このモザイク様構造は拡大検査器下で好適に観
察できる。屈折率は互に近似である。縦の屈折率
（ｎ〓）は他の２つの屈折率（ｎ〓およびｎ〓）
に近接しており、その結果複屈折力は他の三種の
結晶変態よりマグニチユードで数オーダー低い。
この物質は凝集分極のため顕微鏡下では実際非透
視性である。γ２変態はαもしくはβ変態を熱処
理することによつて製造することはできない。 結晶性２・６−ジヒドロキシメチル−ピリジン
−ビス（Ｎ−メチルカルバメート）の多形態性質
に関する限り、文献に何の報告も開示されておら
ず、かつ、この多形態がこの物質の圧縮可能性の
点について決定的な重要性を有することも結論付
けられなかつたので上記のように認めたことは全
く驚異的である。 ２・６−ジヒドロキシメチル−ピリジン−ビス
（Ｎ−メチルカルバメート）の様々な結晶変態に
関するデータを第１表に要約し、一方Ｘ−線調査
の結果を第２表に挙げる。個々の結晶変態の写真
は第１図に示し、第２，３および４図には熱重量
測度曲線を、又一方Ｘ−線回折図を第５，６，７
および８図に示す。
【表】
【表】
【表】
こうして、本発明は２・６−ジヒドロキシメチ
ル−ピリジン−ビス（Ｎ−メチルカルバメート）
を直接圧縮できる形状態で製造するに当たり、 (a) 粗製のもしくは精製した２・６−ジヒドロキ
シメチル−ピリジン−ビス（Ｎ−メチルカルバ
メート）をC1-3アルコールおよび水の１：１な
いし１：２混液から再結晶するか、又は (b) 有機溶媒中、第三級塩基の少なくとも等モル
量の存在下で、２・６−ジヒドロキシメチル−
ピリジン塩酸塩をメチルイソシアネートと反応
させ、この反応混合物を蒸発し、得られた粗製
の生成物を水から結晶化し、そして次にC1-3ア
ルコールおよび水の１：１ないし１：２混液か
ら再結晶させ、 そして得られた２・６−ジヒドロキシメチル
−ピリジン−ビス（Ｎ−メチルカルバメート）
結晶を50ないし100℃の温度で乾燥することを
特徴とする製造方法に関係する。 本発明に従えば、たとえば２・６−ジヒドロキ
シメチル−ピリジン塩酸塩を有機溶媒と混和し、
その後、その混合物に少なくとも前記塩酸塩と等
モル量の第三級アミンを添加する。その後、この
系に、少なくとも２モル当量のメチルイソシアネ
ートを加える。反応混合物を当初、好ましくは室
温に保ち、そして次に温度を反応混液の沸点にま
で上げることが好ましい。反応が終了した後、揮
発性成分を蒸発させる。乾燥残留物を水から再結
晶し、その後C1-3アルコールおよび水の１：１な
いし１：２混液を用いて再結晶をくり返す。こう
して、新規で、今まで記載されていなかつた２・
６−ジヒドロキシメチル−ピリジン−ビス（Ｎ−
メチルカルバメート）のγ１結晶変態を得る。 前記反応において、２・６−ジヒドロキシメチ
ル−ピリジン塩酸塩の純物質もしくは有機もしく
は無機の不純物を20％の量含有する粗製物質を出
発物質として同様に用いることができる。 有機溶媒としてトリアルキルアミン、好ましく
はトリエチルアミンのような第三級塩基、更には
テトラヒドロフラン、アセトニトリル又はクロロ
ホルムもしくは四塩化炭素のようなハロゲン化炭
化水素又はこれらの溶媒の混液を用いることがで
きる。有機溶媒の特定量が反応に関する決定的な
役割を有してはいないが、反応物質として用いる
第三級アミンが溶媒媒体としても役に立つなら
ば、等モルを越える量で使用すべきである。 メチルイソシアネートは過剰量、特に２ないし
４モル過剰で用いるのが好ましい。 カルバメート生成反応は０゜ないし反応混液の
沸点の範囲の温度で実施することができる。この
反応をより低い温度で、特に約０℃ないし室温で
始め、そして反応の進行につれて好ましくは混液
の沸点まで上げることが好ましい。 反応時間は反応温度に依存する。この反応時間
を１ないし10時間に調節することが好ましい。 水性溶解工程に用いる水の量は生成物の溶解度
による過度の損失が生じないように選定するのが
好ましい。２ないし３倍量の水を用いることが好
ましい。不純な化学物質から出発するときには、
より多い量の水を用いることが好ましいので、所
要量の水は出発物質の純度によつても影響され
る。 本発明に従つてC1-3アルコールおよび水の１：
１ないし１：２混液を使用して２・６−ジヒドロ
キシメチル−ピリジン−ビス（Ｎ−メチルカルバ
メート）のγ１変態を製造する。アルコールとし
て、メタノール、エタノールおよびプロパノール
もしくはそれらの混合液を用いることができる。
水性アルコールは通常再結晶すべき物質について
計算し、４ないし５倍量用いる。 直接圧縮できるγ２結晶変態はγ１結晶を乾燥
することによつて製造される。乾燥は50ないし
100℃において好ましくは定重量が達成されるま
で実施する。 本発明によるプロセスの公知方法を凌ぐ主な利
点は以下の通りである。 即ち、２・６−ジヒドロキシメチル−ピリジン
塩酸塩の量に対して計算して、生成された２・６
−ジヒドロキシメチル−ピリジン−ビス（Ｎ−メ
チルカルバメート）の収率は15ないし20％増加す
る。 反応において生成された第三級塩基の塩酸塩は
結晶に関し、特に好ましい状態を示し、こうして
医薬として要求される純度の物質が単一な水性再
結晶工程によつてさえ得られる。 本発明による新規な再結晶および乾燥技法を用
いることによつて、新規な結晶構造（γ２変態）
の物質が得られ、そしてこれは直接錠剤に圧縮で
きる。治療に大量使用される２・６−ジヒドロキ
シメチル−ピリジン−ビス（Ｎ−メチルカルバメ
ート）が治療上重要であることを考慮すると、こ
の長所は経済的な観点から特に重要である。 上記の利益は本発明の方法を大規模な実用化に
適するものとする。 本発明は以下に示す非限定例によつて詳しく説
明する。 本物質の物理−化学的性質は次のように測定し
た。 目的生成物の純度は薄層クロマトグラフイーお
よびUVスペクトル光度計で測定した。 クロマトグラムは展開溶媒として酢酸エチル、
クロロホルムおよびエタノールの６：２：１の混
液を用い活性シリカゲル層上に製造した。スポツ
トはヨウ素蒸気によつて可視できるようにした。
この系を用いると、２・６−ジヒドロキシメチル
−ピリジン−ビス（Ｎ−メチルカルバメート）の
Ｒf値は0.4である。 UVスペクトルはエタノール溶液中、Ｒ１％１cm＝
165−175／263nｍにて記録した。 活性剤の含有量は指示薬としてクリスタルバイ
オレツトを用い、氷酢酸溶液中、0.05N過塩素酸
による滴走で測定した。 結晶形態学および結晶光学検査はライツ
（Leitz）の「パンフオツトPanphot）」およびツ
アイス（Zeiss）の「ポルミＡ（PolmiA）」偏光
顕微鏡を用いて実施した。顕微鏡写真はエクサク
タバレツクス（Exacta Varex）カメラで写し
た。DTAおよびDTG曲線はアーデイ−ポウリツ
ク（Erdey−Poulik）式示差熱重量測定器上で記
録し、一方Ｘ−線回折図はシーメンスクリスタル
ロフレツクス−４（Siemens Kristalloflex−
４）式Ｘ線回折計上で記録された。 例 １ (a) ２・６−ヒドロキシメチル−ピリジン塩酸塩
15.7ｇ（0.1モル）をアセトニトリル176ml中に
懸濁し、そしてトリエチルアミン20.8ml（0.15
ml）をこの懸濁液に加えた。その後、メチルイ
ソシアネート13ml（0.22モル）を20ないし25℃
において反応混液に滴加した。反応混液を20な
いし30℃で１時間撹拌し、その後、３時間沸騰
し、そして最終的には減圧下で溶媒を蒸発させ
た。灰色がかつた結晶性残留物35ないし40ｇが
得られたが、これは２・６−ジヒドロキシメチ
ル−ピリジン−ビス（Ｎ−メチルカルバメー
ト）およびトリエチルアミン塩酸塩の混合物で
あつた。得られた残留物を湯80mlに溶かし、熱
いうちに活性炭２ｇで脱色し、そして撹拌30分
後に過した。液を冷却し、得られた結晶懸
濁液を０ないし５℃において３時間撹拌し、固
形分を去し、そして50ないし60℃において乾
燥した。 ２・６−ヒドロキシメチル−ピリジン−ビス
（Ｎ−メチルカルバメート）23.3ｇ（94.4％）
を得た。本生成物は134−135℃において融け
た。その純度は（UVスペクトル光度計で測定
したところ）99.8％であつた。薄層クロマトグ
ラフイーによつて調べたとき、生成物は均一で
あつた。 (b) 前述のようにして調製した２・６−ジヒドロ
キシメチル−ピリジン−ビス（Ｎ−メチルカル
バメート）23.3ｇをメタノール46.6mlおよび水
46.6mlの沸騰混液に溶かした。完全に溶解した
とき、外部の冷却手段を使用せずに溶液を緩徐
な撹拌下で放冷した。結晶は48ないし50℃にお
いて析出しはじめた。混液の温度が自然に35℃
以下に下がつたとき、外部から０ないし５℃に
冷却し、そして同温度で約８時間放置した。析
出した物質を取し、そして50ないし100℃に
おいて乾燥した。２・６−ジヒドロキシメチル
−ピリジン−ビス（Ｎ−メチルカルバメート）
22.65ｇを得た。生成物の品質は医薬としての
利用要件に合致していた。 この結晶操作の収率は95.7％であつた。上記
方法は２・６−ジヒドロキシメチル−ピリジン
−ビス（Ｎ−メチルカルバメート）のγ２変態
を与え、これは直接錠剤化ができた。この物質
は134−136℃で融け、その純度（UVスペクト
ル光度計で測定したところ）99.9％であつた。 例 ２ 例１に記載の方法で操作を実施したが、ただ
し、アセトニトリルの代わりにテトラヒドロフラ
ンを用い、そして混合物を５ないし６時間沸騰さ
せた。反応混液を例１に記載のようにして処理
し、そして得られた２・６−ジヒドロキシメチル
−ピリジン−ビス（Ｎ−メチルカルバメート）は
前記のようにして結晶させた。２・６−ジヒドロ
キシメチル−ピリジン−ビス（Ｎ−メチルカルバ
メート）23.15ｇ（93.7％）が得られ、その融点
は134−136℃であつた。この物質の純度は99.7％
であつた。薄層クロマトグラフイーの検査によれ
ば、この生成物は均一であつた。本生成物は直接
錠剤化できた。 例 ３ 粗製の２・６−ジヒドロキシメチル−ピリジン
塩酸塩（たとえば、ハンガリー国特許明細書第
167834号記載のように製造した所望の物質91.7％
を含むもの）20ｇをアセトニトリル160mlに懸濁
させ、次いでこの懸濁液にトリエチルアミン20ml
およびメチルイソシアネート20mlを滴加した。20
ないし30℃において反応混液を１時間撹拌し、そ
の後約１時間以内で加熱して沸点にし、そして３
時間沸騰させた。この混液を減圧下で蒸発乾固し
た。得られた38ｇの残留物を例１に記載のように
水76mlから結晶化した。 ２・６−ジヒドロキシメチル−ピリジン−ビス
（Ｎ−メチルカルバメート）24.4ｇ（92.2％）を
得た。融点：134−136℃ この物質の純度は（UVスペクトル光度計で測
定したところ）100％であつた。 本生成物を例１(b)に記載のようにメタノールお
よび水の混液から結晶化させ、そして得られた物
質を乾燥した。得られた生成物の品質は水性結晶
工程で得たものに匹敵するものであつたが、本生
成物は直接錠剤化するのに適していた。 例 ４ ２・６−ジヒドロキシメチル−ピリジン塩酸塩
5.25ｇ（0.03モル）をピリジン25mlに溶かし、そ
して次に例１に記載のようにメチルイソシアネー
ト5.3ml（0.09モル）と反応させた。反応混液を
例１に指摘のような方法に従つて処理した。２・
６−ジヒドロキシメチル−ピリジン−ビス（Ｎ−
メチルカルバメート）7.65ｇ（94.0％）が得られ
た。融点：135−137℃。この物質の純度は（UV
スペクトル光度計で測定したところ）99％であつ
た。 薄層クロマトグラフイーで調べたところ、生成
物は均一であつた。 例 ５ 例１に記載のように操作を行つたが、ただし、
溶媒として四塩化炭素200mlを用いた。 ２・６−ジヒドロキシメチル−ピリジン−ビス
（Ｎ−メチルカルバメート）23.5ｇが得られ、そ
の純度および物理定数は例１に従つて製造した生
成物に匹敵するものであつた。 例 ６ 直接錠剤化できない物質（たとえば、例１(a)に
記載のようにして水性結晶化によつて製造され
た）α−２・６−ジヒドロキシメチル−ピリジン
−ビス（Ｎ−メチルカルバメート）100ｇをメタ
ノール200mlおよび水200mlの混液に溶かし、そし
て完全に溶解したとき、溶液を緩徐な撹拌下で放
冷した。溶液の温度が35℃以下に下つたとき、外
部から冷却して０ないし５℃にし、そして同温度
で撹拌せずに８時間放置した。析出した結晶を
取し、そして50ないし100℃で乾燥した。γ２−
２・６−ジヒドロキシメチル−ピリジン−ビス
（Ｎ−メチルカルバメート）96.2ｇが得られた。
本生成物は直接圧縮できた。収率：96.2％ 融
点：134−137℃ 純度：99.5％（UVスペクトル
光度計で測定した） 例 ７ 直接錠剤化できない物質（たとえば、メタノー
ルからの結晶化によつて製造された）、β−２・
６−ジヒドロキシメチル−ピリジン−ビス（Ｎ−
メチルカルバメート）80ｇをメタノールおよび水
の１：１混液320mlから再結晶した。直接圧縮で
きる生成物77.4％（96.8％）を得た。融点：134
−136℃ 純度：99.3％（UVスペクトル光度計で
測定した） 例 ８ 直接錠剤化できない物質、純粋なα−２・６−
ジヒドロキシメチル−ピリジン−ビス（Ｎ−メチ
ルカルバメート）100ｇをエタノール200mlおよび
水400mlの混液に溶かし、そして溶解が完了した
とき、溶液を緩かな撹拌下で放冷した。その後、
例６に記載のように操作し、γ２−２・６−ジヒ
ドロキシメチル−ピリジン−ビス（Ｎ−メチルカ
ルバメート）97ｇ（97％）を得た。この物質は直
接錠剤化できた。融点：134−136℃、純度：99.5
％（UVスペクトル光度計で測定したもの） 例 ９ 例８に記載のように操作したが、ただし、出発
物質として直接錠剤化できない物質、β−２・６
−ジヒドロキシメチル−ピリジン−ビス（Ｎ−メ
チルカルバメート）45ｇを用い、そして再結晶を
エタノールおよび水の１：1.5混液270mlから実施
した。融点が134−136℃の直接圧縮できる物質
43.7ｇ（97％）を得た。純度：99.6％（UVスペ
クトル光度計で測定したもの） 例 10 α−２・６−ジヒドロキシメチル−ピリジン−
ビス（Ｎ−メチルカルバメート）の（水から結晶
した）10ｇおよびβ−２・６−ジヒドロキシメチ
ル−ピリジン−ビス（Ｎ−メチルカルバメート）
の（メタノールから結晶した）10ｇの混合物をメ
タノールおよび水の１：１混液40mlに溶かした。
その後例６に記載のように操作した。直接圧縮で
きる生成物19.3ｇ（96.5％）を得た。融点：134
−136℃ 純度：99.5％（UVスペクトル光度計で
測定したもの） 例 11 水性結晶化で精製した２・６−ジヒドロキシメ
チル−ピリジン−ビス（Ｎ−メチルカルバメー
ト）80ｇをメタノール160mlおよび水320mlの沸騰
している混液に溶かし、そして必要ならば、この
溶液を脱色して過した。この溶液を撹拌下でお
よび外部から冷却せずに40℃に放冷し、その後に
水および氷水で冷却して０ないし５℃にした。混
液を同温度で３時間撹拌した。析出した結晶を
取し、そして50ないし55℃に乾燥した。融点134
−136℃の生成物73ないし75ｇが得られた。純
度：99.3％（UVスペクトル光度計により測定し
たもの）
ル−ピリジン−ビス（Ｎ−メチルカルバメート）
を直接圧縮できる形状態で製造するに当たり、 (a) 粗製のもしくは精製した２・６−ジヒドロキ
シメチル−ピリジン−ビス（Ｎ−メチルカルバ
メート）をC1-3アルコールおよび水の１：１な
いし１：２混液から再結晶するか、又は (b) 有機溶媒中、第三級塩基の少なくとも等モル
量の存在下で、２・６−ジヒドロキシメチル−
ピリジン塩酸塩をメチルイソシアネートと反応
させ、この反応混合物を蒸発し、得られた粗製
の生成物を水から結晶化し、そして次にC1-3ア
ルコールおよび水の１：１ないし１：２混液か
ら再結晶させ、 そして得られた２・６−ジヒドロキシメチル
−ピリジン−ビス（Ｎ−メチルカルバメート）
結晶を50ないし100℃の温度で乾燥することを
特徴とする製造方法に関係する。 本発明に従えば、たとえば２・６−ジヒドロキ
シメチル−ピリジン塩酸塩を有機溶媒と混和し、
その後、その混合物に少なくとも前記塩酸塩と等
モル量の第三級アミンを添加する。その後、この
系に、少なくとも２モル当量のメチルイソシアネ
ートを加える。反応混合物を当初、好ましくは室
温に保ち、そして次に温度を反応混液の沸点にま
で上げることが好ましい。反応が終了した後、揮
発性成分を蒸発させる。乾燥残留物を水から再結
晶し、その後C1-3アルコールおよび水の１：１な
いし１：２混液を用いて再結晶をくり返す。こう
して、新規で、今まで記載されていなかつた２・
６−ジヒドロキシメチル−ピリジン−ビス（Ｎ−
メチルカルバメート）のγ１結晶変態を得る。 前記反応において、２・６−ジヒドロキシメチ
ル−ピリジン塩酸塩の純物質もしくは有機もしく
は無機の不純物を20％の量含有する粗製物質を出
発物質として同様に用いることができる。 有機溶媒としてトリアルキルアミン、好ましく
はトリエチルアミンのような第三級塩基、更には
テトラヒドロフラン、アセトニトリル又はクロロ
ホルムもしくは四塩化炭素のようなハロゲン化炭
化水素又はこれらの溶媒の混液を用いることがで
きる。有機溶媒の特定量が反応に関する決定的な
役割を有してはいないが、反応物質として用いる
第三級アミンが溶媒媒体としても役に立つなら
ば、等モルを越える量で使用すべきである。 メチルイソシアネートは過剰量、特に２ないし
４モル過剰で用いるのが好ましい。 カルバメート生成反応は０゜ないし反応混液の
沸点の範囲の温度で実施することができる。この
反応をより低い温度で、特に約０℃ないし室温で
始め、そして反応の進行につれて好ましくは混液
の沸点まで上げることが好ましい。 反応時間は反応温度に依存する。この反応時間
を１ないし10時間に調節することが好ましい。 水性溶解工程に用いる水の量は生成物の溶解度
による過度の損失が生じないように選定するのが
好ましい。２ないし３倍量の水を用いることが好
ましい。不純な化学物質から出発するときには、
より多い量の水を用いることが好ましいので、所
要量の水は出発物質の純度によつても影響され
る。 本発明に従つてC1-3アルコールおよび水の１：
１ないし１：２混液を使用して２・６−ジヒドロ
キシメチル−ピリジン−ビス（Ｎ−メチルカルバ
メート）のγ１変態を製造する。アルコールとし
て、メタノール、エタノールおよびプロパノール
もしくはそれらの混合液を用いることができる。
水性アルコールは通常再結晶すべき物質について
計算し、４ないし５倍量用いる。 直接圧縮できるγ２結晶変態はγ１結晶を乾燥
することによつて製造される。乾燥は50ないし
100℃において好ましくは定重量が達成されるま
で実施する。 本発明によるプロセスの公知方法を凌ぐ主な利
点は以下の通りである。 即ち、２・６−ジヒドロキシメチル−ピリジン
塩酸塩の量に対して計算して、生成された２・６
−ジヒドロキシメチル−ピリジン−ビス（Ｎ−メ
チルカルバメート）の収率は15ないし20％増加す
る。 反応において生成された第三級塩基の塩酸塩は
結晶に関し、特に好ましい状態を示し、こうして
医薬として要求される純度の物質が単一な水性再
結晶工程によつてさえ得られる。 本発明による新規な再結晶および乾燥技法を用
いることによつて、新規な結晶構造（γ２変態）
の物質が得られ、そしてこれは直接錠剤に圧縮で
きる。治療に大量使用される２・６−ジヒドロキ
シメチル−ピリジン−ビス（Ｎ−メチルカルバメ
ート）が治療上重要であることを考慮すると、こ
の長所は経済的な観点から特に重要である。 上記の利益は本発明の方法を大規模な実用化に
適するものとする。 本発明は以下に示す非限定例によつて詳しく説
明する。 本物質の物理−化学的性質は次のように測定し
た。 目的生成物の純度は薄層クロマトグラフイーお
よびUVスペクトル光度計で測定した。 クロマトグラムは展開溶媒として酢酸エチル、
クロロホルムおよびエタノールの６：２：１の混
液を用い活性シリカゲル層上に製造した。スポツ
トはヨウ素蒸気によつて可視できるようにした。
この系を用いると、２・６−ジヒドロキシメチル
−ピリジン−ビス（Ｎ−メチルカルバメート）の
Ｒf値は0.4である。 UVスペクトルはエタノール溶液中、Ｒ１％１cm＝
165−175／263nｍにて記録した。 活性剤の含有量は指示薬としてクリスタルバイ
オレツトを用い、氷酢酸溶液中、0.05N過塩素酸
による滴走で測定した。 結晶形態学および結晶光学検査はライツ
（Leitz）の「パンフオツトPanphot）」およびツ
アイス（Zeiss）の「ポルミＡ（PolmiA）」偏光
顕微鏡を用いて実施した。顕微鏡写真はエクサク
タバレツクス（Exacta Varex）カメラで写し
た。DTAおよびDTG曲線はアーデイ−ポウリツ
ク（Erdey−Poulik）式示差熱重量測定器上で記
録し、一方Ｘ−線回折図はシーメンスクリスタル
ロフレツクス−４（Siemens Kristalloflex−
４）式Ｘ線回折計上で記録された。 例 １ (a) ２・６−ヒドロキシメチル−ピリジン塩酸塩
15.7ｇ（0.1モル）をアセトニトリル176ml中に
懸濁し、そしてトリエチルアミン20.8ml（0.15
ml）をこの懸濁液に加えた。その後、メチルイ
ソシアネート13ml（0.22モル）を20ないし25℃
において反応混液に滴加した。反応混液を20な
いし30℃で１時間撹拌し、その後、３時間沸騰
し、そして最終的には減圧下で溶媒を蒸発させ
た。灰色がかつた結晶性残留物35ないし40ｇが
得られたが、これは２・６−ジヒドロキシメチ
ル−ピリジン−ビス（Ｎ−メチルカルバメー
ト）およびトリエチルアミン塩酸塩の混合物で
あつた。得られた残留物を湯80mlに溶かし、熱
いうちに活性炭２ｇで脱色し、そして撹拌30分
後に過した。液を冷却し、得られた結晶懸
濁液を０ないし５℃において３時間撹拌し、固
形分を去し、そして50ないし60℃において乾
燥した。 ２・６−ヒドロキシメチル−ピリジン−ビス
（Ｎ−メチルカルバメート）23.3ｇ（94.4％）
を得た。本生成物は134−135℃において融け
た。その純度は（UVスペクトル光度計で測定
したところ）99.8％であつた。薄層クロマトグ
ラフイーによつて調べたとき、生成物は均一で
あつた。 (b) 前述のようにして調製した２・６−ジヒドロ
キシメチル−ピリジン−ビス（Ｎ−メチルカル
バメート）23.3ｇをメタノール46.6mlおよび水
46.6mlの沸騰混液に溶かした。完全に溶解した
とき、外部の冷却手段を使用せずに溶液を緩徐
な撹拌下で放冷した。結晶は48ないし50℃にお
いて析出しはじめた。混液の温度が自然に35℃
以下に下がつたとき、外部から０ないし５℃に
冷却し、そして同温度で約８時間放置した。析
出した物質を取し、そして50ないし100℃に
おいて乾燥した。２・６−ジヒドロキシメチル
−ピリジン−ビス（Ｎ−メチルカルバメート）
22.65ｇを得た。生成物の品質は医薬としての
利用要件に合致していた。 この結晶操作の収率は95.7％であつた。上記
方法は２・６−ジヒドロキシメチル−ピリジン
−ビス（Ｎ−メチルカルバメート）のγ２変態
を与え、これは直接錠剤化ができた。この物質
は134−136℃で融け、その純度（UVスペクト
ル光度計で測定したところ）99.9％であつた。 例 ２ 例１に記載の方法で操作を実施したが、ただ
し、アセトニトリルの代わりにテトラヒドロフラ
ンを用い、そして混合物を５ないし６時間沸騰さ
せた。反応混液を例１に記載のようにして処理
し、そして得られた２・６−ジヒドロキシメチル
−ピリジン−ビス（Ｎ−メチルカルバメート）は
前記のようにして結晶させた。２・６−ジヒドロ
キシメチル−ピリジン−ビス（Ｎ−メチルカルバ
メート）23.15ｇ（93.7％）が得られ、その融点
は134−136℃であつた。この物質の純度は99.7％
であつた。薄層クロマトグラフイーの検査によれ
ば、この生成物は均一であつた。本生成物は直接
錠剤化できた。 例 ３ 粗製の２・６−ジヒドロキシメチル−ピリジン
塩酸塩（たとえば、ハンガリー国特許明細書第
167834号記載のように製造した所望の物質91.7％
を含むもの）20ｇをアセトニトリル160mlに懸濁
させ、次いでこの懸濁液にトリエチルアミン20ml
およびメチルイソシアネート20mlを滴加した。20
ないし30℃において反応混液を１時間撹拌し、そ
の後約１時間以内で加熱して沸点にし、そして３
時間沸騰させた。この混液を減圧下で蒸発乾固し
た。得られた38ｇの残留物を例１に記載のように
水76mlから結晶化した。 ２・６−ジヒドロキシメチル−ピリジン−ビス
（Ｎ−メチルカルバメート）24.4ｇ（92.2％）を
得た。融点：134−136℃ この物質の純度は（UVスペクトル光度計で測
定したところ）100％であつた。 本生成物を例１(b)に記載のようにメタノールお
よび水の混液から結晶化させ、そして得られた物
質を乾燥した。得られた生成物の品質は水性結晶
工程で得たものに匹敵するものであつたが、本生
成物は直接錠剤化するのに適していた。 例 ４ ２・６−ジヒドロキシメチル−ピリジン塩酸塩
5.25ｇ（0.03モル）をピリジン25mlに溶かし、そ
して次に例１に記載のようにメチルイソシアネー
ト5.3ml（0.09モル）と反応させた。反応混液を
例１に指摘のような方法に従つて処理した。２・
６−ジヒドロキシメチル−ピリジン−ビス（Ｎ−
メチルカルバメート）7.65ｇ（94.0％）が得られ
た。融点：135−137℃。この物質の純度は（UV
スペクトル光度計で測定したところ）99％であつ
た。 薄層クロマトグラフイーで調べたところ、生成
物は均一であつた。 例 ５ 例１に記載のように操作を行つたが、ただし、
溶媒として四塩化炭素200mlを用いた。 ２・６−ジヒドロキシメチル−ピリジン−ビス
（Ｎ−メチルカルバメート）23.5ｇが得られ、そ
の純度および物理定数は例１に従つて製造した生
成物に匹敵するものであつた。 例 ６ 直接錠剤化できない物質（たとえば、例１(a)に
記載のようにして水性結晶化によつて製造され
た）α−２・６−ジヒドロキシメチル−ピリジン
−ビス（Ｎ−メチルカルバメート）100ｇをメタ
ノール200mlおよび水200mlの混液に溶かし、そし
て完全に溶解したとき、溶液を緩徐な撹拌下で放
冷した。溶液の温度が35℃以下に下つたとき、外
部から冷却して０ないし５℃にし、そして同温度
で撹拌せずに８時間放置した。析出した結晶を
取し、そして50ないし100℃で乾燥した。γ２−
２・６−ジヒドロキシメチル−ピリジン−ビス
（Ｎ−メチルカルバメート）96.2ｇが得られた。
本生成物は直接圧縮できた。収率：96.2％ 融
点：134−137℃ 純度：99.5％（UVスペクトル
光度計で測定した） 例 ７ 直接錠剤化できない物質（たとえば、メタノー
ルからの結晶化によつて製造された）、β−２・
６−ジヒドロキシメチル−ピリジン−ビス（Ｎ−
メチルカルバメート）80ｇをメタノールおよび水
の１：１混液320mlから再結晶した。直接圧縮で
きる生成物77.4％（96.8％）を得た。融点：134
−136℃ 純度：99.3％（UVスペクトル光度計で
測定した） 例 ８ 直接錠剤化できない物質、純粋なα−２・６−
ジヒドロキシメチル−ピリジン−ビス（Ｎ−メチ
ルカルバメート）100ｇをエタノール200mlおよび
水400mlの混液に溶かし、そして溶解が完了した
とき、溶液を緩かな撹拌下で放冷した。その後、
例６に記載のように操作し、γ２−２・６−ジヒ
ドロキシメチル−ピリジン−ビス（Ｎ−メチルカ
ルバメート）97ｇ（97％）を得た。この物質は直
接錠剤化できた。融点：134−136℃、純度：99.5
％（UVスペクトル光度計で測定したもの） 例 ９ 例８に記載のように操作したが、ただし、出発
物質として直接錠剤化できない物質、β−２・６
−ジヒドロキシメチル−ピリジン−ビス（Ｎ−メ
チルカルバメート）45ｇを用い、そして再結晶を
エタノールおよび水の１：1.5混液270mlから実施
した。融点が134−136℃の直接圧縮できる物質
43.7ｇ（97％）を得た。純度：99.6％（UVスペ
クトル光度計で測定したもの） 例 10 α−２・６−ジヒドロキシメチル−ピリジン−
ビス（Ｎ−メチルカルバメート）の（水から結晶
した）10ｇおよびβ−２・６−ジヒドロキシメチ
ル−ピリジン−ビス（Ｎ−メチルカルバメート）
の（メタノールから結晶した）10ｇの混合物をメ
タノールおよび水の１：１混液40mlに溶かした。
その後例６に記載のように操作した。直接圧縮で
きる生成物19.3ｇ（96.5％）を得た。融点：134
−136℃ 純度：99.5％（UVスペクトル光度計で
測定したもの） 例 11 水性結晶化で精製した２・６−ジヒドロキシメ
チル−ピリジン−ビス（Ｎ−メチルカルバメー
ト）80ｇをメタノール160mlおよび水320mlの沸騰
している混液に溶かし、そして必要ならば、この
溶液を脱色して過した。この溶液を撹拌下でお
よび外部から冷却せずに40℃に放冷し、その後に
水および氷水で冷却して０ないし５℃にした。混
液を同温度で３時間撹拌した。析出した結晶を
取し、そして50ないし55℃に乾燥した。融点134
−136℃の生成物73ないし75ｇが得られた。純
度：99.3％（UVスペクトル光度計により測定し
たもの）
添付の図面は本発明に従つて得られた化合物
２・６−ジヒドロキシメチル−ピリジン−ビス
（Ｎ−メチルカルバメート）の特徴を示すもので
ある。第１図は２・６−ジヒドロキシメチル−ピ
リジン−ビス（Ｎ−メチルカルバメート）の結晶
変態α，β，γ１およびγ２についてのＸ−線写
真検査を示すものであり、第２図はα，βの熱重
量測定した曲線を、第３図および第４図はそれぞ
れγ１およびγ２の熱重量測定を行つた曲線を示
し、そして第５ないし８図はそれぞれがα，β，
γ１およびγ２結晶変態のＸ−線回折図を示した
ものである。
２・６−ジヒドロキシメチル−ピリジン−ビス
（Ｎ−メチルカルバメート）の特徴を示すもので
ある。第１図は２・６−ジヒドロキシメチル−ピ
リジン−ビス（Ｎ−メチルカルバメート）の結晶
変態α，β，γ１およびγ２についてのＸ−線写
真検査を示すものであり、第２図はα，βの熱重
量測定した曲線を、第３図および第４図はそれぞ
れγ１およびγ２の熱重量測定を行つた曲線を示
し、そして第５ないし８図はそれぞれがα，β，
γ１およびγ２結晶変態のＸ−線回折図を示した
ものである。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ ２・６−ジヒドロキシメチル−ピリジン−ビ
ス（Ｎ−メチルカルバメート）を直接圧縮できる
形態で製造する方法であつて、 (a) 粗製もしくは精製した２・６−ジヒドロキシ
メチル−ピリジン−ビス（Ｎ−メチルカルバメ
ート）をC1-3アルコールおよび水の１：１ない
し１：２混液から再結晶させるか、又は (b) 有機溶媒中、少なくとも等モル量の第三級塩
基の存在下においてメチルイソシアネートと
２・６−ジヒドロキシメチル−ピリジン−塩酸
塩を反応させ、反応混合物を蒸発させ、得られ
た粗製の生成物を水から結晶化させ、そして次
にC1-3アルコールおよび水の１：１ないし１：
２混液から再結晶させ、 次いで工程(a)または工程(b)に従つて得られた結
晶性２・６−ジヒドロキシメチル−ピリジン−ビ
ス（Ｎ−メチルカルバメート）結晶を50ないし
100℃の温度において乾燥することを特徴とす
る、前記方法。 ２ C1-3アルコールとしてメタノールもしくはエ
タノールを用いる特許請求の範囲第１項記載の製
造方法。 ３ C1-3アルコールおよび水の１：１ないし１：
２混液を生成物基準で計算して４ないし６倍量用
いる特許請求の範囲第１もしくは２項記載の製造
方法。 ４ 前記製法(b)において、２・６−ジアセトキシ
メチル−ピリジンをアルカリ加水分解し、そして
生成物を塩酸塩の形で沈殿させることによつて製
造した、粗製の２・６−ジヒドロキシメチル−ピ
リジン塩酸塩を出発原料として用いる特許請求の
範囲第１項記載の製造方法。 ５ 前記製法(b)において溶媒として第三級塩基、
テトラヒドロフラン、アセトニトリルもしくはハ
ロゲン化炭化水素を用いる特許請求の範囲第１項
記載の製造方法。 ６ 前記製法(b)において第三級塩基としてトリア
ルキルアミン、好ましくはトリエチルアミンを用
いる特許請求の範囲第１もしくは４項記載の製造
方法。 ７ 前記製法(b)において２・６−ジヒドロキシメ
チル−ピリジン塩酸塩の１モル当量をアセトニト
リル媒体中において２ないし３モル当量のトリエ
チルアミンおよび２ないし４モル当量のメチルイ
ソシアネートと反応させる特許請求の範囲第１も
しくは４項記載の製造方法。 ８ 前記製法(b)において反応を室温で開始し、そ
して次に温度を反応混液の沸点にまで上げる特許
請求の範囲第１項記載の製造方法。 ９ 前記アルコールおよび水の混液として50％水
性メタノールの４ないし６倍量を用いて再結晶を
実施する特許請求の範囲第１項記載の製造方法。 １０ 粗製もしくは精製した２・６−ジヒドロキ
シメチル−ピリジン−ビス（Ｎ−メチルカルバメ
ート）をC1-3アルコールおよび水１：１ないし
１：２混液から再結晶させて２・６−ジヒドロキ
シメチル−ピリジン−ビス（Ｎ−メチルカルバメ
ート）のγ１結晶形態を製造する特許請求の範囲
第１〜９項のいずれか１項記載の製造方法。 １１ 粗製もしくは精製した２・６−ジヒドロキ
シメチル−ピリジン−ビス（Ｎ−メチルカルバメ
ート）をC1-3アルコールおよび水１：１ないし
１：２混液から再結晶し、そして得られた生成物
を50ないし100℃で乾燥する２・６−ジヒドロキ
シメチル−ピリジン−ビス（Ｎ−メチルカルバメ
ート）のγ２結晶形態を製造する特許請求の範囲
第１〜１０項のいずれか１項記載の製造方法。 １２ 以下に示す性質を有する２・６−ジヒドロ
キシメチル−ピリジン−ビス（Ｎ−メチルカルバ
メート）γ２結晶変態。 結晶系：三斜晶系 消光角：変わりやすい傾向（凝集体分極） 屈折率：ｎ〓＝1.550、ｎ〓＝1.545 複屈折率：△＝−0.005 DTG：融点まで安定 Ｘ−線回折値： ｄhk1′Å 濃度 11.8−11.6 90 7.06 100 5.71−5.60 85 4.97−4.62 55 4.45−4.58 100 4.18 40 3.85 55 3.58 100 2.96 15
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HU76RI584A HU171664B (hu) | 1976-01-24 | 1976-01-24 | Sposob poluchenija 2,6-digidroksimetil-piridin-bis/n-metilkarbamata/ v gamma 2 kristallicheskoj forme dlja neposredstvennogo tabletirovanija |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS5291870A JPS5291870A (en) | 1977-08-02 |
| JPS6135984B2 true JPS6135984B2 (ja) | 1986-08-15 |
Family
ID=11000992
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP544277A Granted JPS5291870A (en) | 1976-01-24 | 1977-01-22 | 2*66dihydroxymethyllbis*nnmethylcarbamate* and method of preparing same |
Country Status (10)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS5291870A (ja) |
| AT (1) | AT347968B (ja) |
| CH (1) | CH638496A5 (ja) |
| CS (1) | CS215094B2 (ja) |
| DD (1) | DD129213A5 (ja) |
| DE (1) | DE2702772A1 (ja) |
| GB (1) | GB1548334A (ja) |
| HU (1) | HU171664B (ja) |
| PL (1) | PL106095B1 (ja) |
| SU (2) | SU689619A3 (ja) |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| AT258953B (de) * | 1963-04-13 | 1967-12-27 | Michiro Inoue | Verfahren zur Herstellung neuer Bis(hydroxymethyl)pyridindicarbamat-Derivate |
| NL126013C (ja) * | 1963-04-13 | 1900-01-01 | ||
| AT258954B (de) * | 1963-04-13 | 1967-12-27 | Michiro Inoue | Verfahren zur Herstellung neuer Bis(hydroxymethyl)pyridindicarbamat-Derivate |
| AT258955B (de) * | 1965-11-08 | 1967-12-27 | Michiro Inoue | Verfahren zur Herstellung neuer Bis(hydroxymethyl)pyridindicarbamat-Derivate |
| ES377775A1 (es) * | 1970-03-21 | 1973-06-01 | Prodes Sa | Procedimiento para la obtencion del ester bis-(n-meticarba-mico) del 2,6-piridindimetanol. |
| JPS497286A (ja) * | 1972-05-24 | 1974-01-22 |
-
1976
- 1976-01-24 HU HU76RI584A patent/HU171664B/hu not_active IP Right Cessation
- 1976-12-31 CS CS889776A patent/CS215094B2/cs unknown
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1977
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