JPS6136727B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

本発明は直腸投与用製剤、殊に新規な腸溶性セ
ルロース誘導体を基剤として成形された硬カプセ
ルよりなる直腸投与用カプセル剤に関する。 周知の如く医薬品を直腸投与用製剤として用い
る目的は、その全身作用を利用する場合と局所作
用を期待する場合とがあり、全身作用を期待する
ものにはアスピリン、アミノピリン、スルピリ
ン、フエニルブタゾン、オキシフエンブタゾン、
インドメタシシなどの解熱鎮痛消炎剤、臭化ブチ
ルスコポラミンのような鎮痙剤、エリスロマイシ
ンのような抗生物質、およびエチオナミドのよう
な抗結核剤などがある。一方、局所作用を期待す
るものには痔疾用剤としての収斂剤、局所麻酔
剤、投菌剤が、またこれらに副腎皮質ホルモンを
配合したものなどが知られている。何れにしても
直腸投与製剤の形で投与された医薬品は直腸の静
脈叢から直接に吸収され、門脈、肝臓を経ずして
全身性に血行を通じて分布するので、消化器を経
ることによつて胃障害を与えるような薬物、また
肝臓で分解されて効力の低下を来すような薬物の
適用には好ましい剤形である。 ところで、直腸投与用製剤としては、一般に坐
剤およびレクタルカプセル剤がよく知られてい
る。 通常の坐剤はカカオ脂、ポリエチレングリコー
ルまたは高級脂肪酸のグリセリドの混合物のよう
な基剤中に医薬有効成分を分散させて所定の形
状、すなわち体腔への挿入に便利なほぼ円錐形に
固化したものである。このものは投与後の体温お
よび直腸液により溶融し薬物を放出するものであ
つて、直腸投与用製剤としては最も多用されてい
る剤形であるが、その製造および保存上には種々
問題がある。すなわち、坐剤基剤中に医薬有効成
分を均一かつ効率的に分散させること、原料基剤
を加熱するので熱に不安定な医薬には適用できな
いこと、保存中比較的高温下では剤形が崩れるこ
と、従つて冷所保存の必要があること、更に、こ
のようなことからその製造には特殊な設備を要す
ることなどである。 一方、レクタルカプセル剤は上記坐剤の変形と
も考えられるものであつて、軟カプセル剤の製法
に準じて調製され、医薬有効成分そのもの、また
は必要によりその他の添加剤を加えたものを予じ
め軽く圧縮、成形し、それを更にカプセル基剤
（ゼラチン）で被包、成形したものである。従つ
て、これまたその製造には特殊な設備と作業を必
要とする。 以上のようなことから通常のゼラチンカプセル
の直腸投与用製剤への応用も当然に考えられる
が、ゼラチン軟カプセルおよび軟カプセルは、共
に酸性薬物への使用が困難であるばかりでなく、
水溶液剤の充填も不可であり、更に、以上に加え
て軟カプセルについては粉末薬物の安定性にも劣
り、またその製剤化も煩雑であるなどの欠点、不
都合がある。 本発明者等はこのような状況に鑑みて製剤化が
容易で、かつ保存時の安定性にも優れた坐剤の開
発を目的に鋭意研究中のところ、この程新たに開
発された腸溶性セルロース誘導体を基剤とする新
規腸溶性カプセルの坐剤への適用の可能性を種々
検討した結果、そのカプセルの崩壊特性と表面平
滑性とから坐剤として充分利用できるものである
ことを知り、本発明を完成するに至つた。すなわ
ち、本発明は、アルキル基および／またはヒドロ
キシアルキル基で置換されたセルロースエーテル
の酸性サクシニルおよび脂肪族モノアシル混成エ
ステルを基剤とする硬カプセルに医薬有効成分を
充填したことを特徴とする直腸投与用カプセル剤
をその要旨とするものである。 本発明製剤に用いるカプセルは、すぐれた腸溶
性を示すとともに、人体に対して無害であり、経
時的に変化して有害な物質を発生するようなこと
もなく、可塑剤の配合を必要とせずに柔軟性にす
ぐれた、物理的、化学的に安定な新しいタイプの
腸溶性セルロース誘導体を基剤とした医薬用硬カ
プセルであつて、これはアルキル基および／また
はヒドロキシアルキル基で置換されたセルロース
エーテルの酸性サクシニルおよび脂肪族モノアシ
ル混成エステルを基剤として成形される腸溶性カ
プセルである。 これを更に詳細に説明すると、カプセル基剤た
る上記セルロースエーテルの混成エステルとは、
本出願人の一者が先に開発に成功したもので（特
開昭54−61282号参照）、これは(1)可塑剤をほとん
ど必要とせずに柔軟性に富む被膜を形成する、(2)
被膜は互いに付着するというようなことがない、
(3)保存中に湿気により変質するなどの経時的な化
学的、物理的変化を起こすことがない、(4)上記セ
ルロースエーテルの混成エステルは、その製造工
程においてエステル化反応終了後の精製操作が困
難をともなくことなく容易に行うことができるの
で不純物の混入のない純粋なものとして取得する
ことができる、など種々の利点を有する。 上記セルロースエーテルの酸性サクシニルすな
わち、式 で示される基と、脂肪族モノアシルすなわち、一
般式 （式中のＲは脂肪族一価炭化水素基を表す）で
示される基との混成エステルは、前掲公開公報に
も開示されるようにセルロースエーテルに無水コ
ハク酸と脂肪族モノカルボン酸無水物とをエステ
ル化反応させることにより容易に得られる。 この原料セルロースエーテルとしては、アルキ
ル基および／またはヒドロキシアルキル基で置換
されたものであることが必要であり、これにはメ
チルセルロース、エチルセルロース、プロピルセ
ルロースなどのアルキルセルロース、ヒドロキシ
エチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロー
ス、ヒドロキシブチルセルロースなどのヒドロキ
シアルキルセルロース、ヒドロキシエチルメチル
セルロース、ヒドロキシエチルエチルセルロー
ス、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒド
ロキシプロピルエチルセルロース、ヒドロキシブ
チルメチルセルロース、ヒドロキシブチルエチル
セルロースなどのヒドロキシアルキルアルキル基
セルロース、さらにはヒドロキシエチルヒドロキ
シプロピルセルロース、ヒドロキシエチルヒドロ
キシブチルセルロース、ヒドロキシエチルヒドロ
キシプロピルメチルセルロースなどが例示され
る。 これらのセルロースエーテルはその分子量およ
び置換基のモル数に特に制限はないが、一般には
アルキルセルロースおよびヒドロキシアルキルア
ルキルセルロースの場合、アルキル基の置換分子
数がグルコース単位あたり2.5よりも大きくなる
と、前記した酸無水物とのエステル化反応が困難
になるので、これ以下であることが望ましい。 上記セルロースエーテルとエステル化反応させ
る無水コハク酸および脂肪族モノカルボン酸無水
物としては、一般に市販されているものを使用す
ればよく、該モノカルボン酸無水物には、酢酸、
プロピオン酸、らく酸および吉草酸などの無水物
が例示される。 エステル化反応は酢酸、プロピオン酸、らく酸
等のカルボン酸を反応媒体として使用し、酢酸ナ
トリウム、酢酸カリウム等のカルボン酸のアルカ
リ金属塩（触媒）の存在下に、セルロースエーテ
ルと無水コハク酸および脂肪族モノカルボン酸無
水物とをエステル化反応させる方法、あるいはア
セトン、ジメチルホルムアミドなどの適当な溶媒
中でピリジン、α−ピコリン等の塩基性触媒の存
在下にセルロースエーテルと無水コハク酸および
脂肪族モノカルボン酸無水物とをエステル化反応
させる方法によればよい。 グルコース単位１個あたりの酸性サクシニル基
および脂肪族アシル基の平均置換数は、得られる
製品（混成エステル）に要求される性能によつ
て、あるいはまた原料セルロースエーテルの種類
等により異なるが、一般には酸性サクシニル基お
よび脂肪族モノアシル基の該置換数がそれぞれ
0.1以上および0.05以上の各範囲とすることが望
ましく、それら以下であると柔軟性および腸溶性
の性質が低下する。 かかる混成エステルを用いて硬カプセルを製造
するには、成型ピンを用いる浸漬法によればよ
い。すなわち、まず混成エステルを有機溶媒また
は有機溶媒−水混合溶媒に溶解して所望濃度の浸
漬液を調製し、必要に応じ脱泡後、この浸漬液に
成型ピンを浸漬し、ついでピンを引き上げ、ピン
の周りに形成された粘稠な膜を乾燥し、こうして
形成されたカプセルをピンから取りはずし、必要
に応じ仕上げ加工を施こすことにより所望する寸
法、形状を有するカプセルを得ることができる。 なお、浸漬液調製のために使用される有機溶媒
としては、メチルアルコール、エチルアルコー
ル、アセトン、メチルセロソルブ、エチルセロソ
ルブ、酢酸エチルなどが例示され、これらは１種
類に限られず、２種以上を併用してもよい。混成
エステルの溶解濃度は上記したピンによる形成操
作の容易性等を考慮して決定されるが、通常、肉
うすのカプセルを得ることが目的である場合には
低濃度の浸漬液を、また肉厚のカプセルを得るこ
とが目的である場合には高濃度の粘稠な浸漬液を
それぞれ使用することが望ましい。 浸漬液には、必要に応じ、着色剤、きよう味き
よう臭剤、香料、可塑剤等の各種添加剤を配合す
ることは差支えないが、それらの添加量は混成エ
ステルがもつ本来の特徴、利点に悪影響を及ぼさ
ない範囲にとどめるべきである。もちろん、カプ
セルの成形は浸漬法に限られず、例えば加熱加圧
成形手段などの他の方法によつてもよい。 次に、本発明の参考例、実施例をあげてさらに
詳しく説明する。 〔参考例 １〕 撹拌機付反応容器に、氷酢酸100部（部は重量
部を示す、以下同様）、酢酸ナトリウム20部、お
よび表−１に示す種類、量のセルロースエーテ
ル、無水コハク酸、脂肪族モノカルボン酸無水物
をそれぞれ仕込み、85℃で３時間エステル化反応
させた。 ついで、反応液に水を加えて反応生成物を析出
させ、水洗し乾燥したところ、表−１に示すとお
りの酸性サクシニル基および脂肪族モノアシル基
を含有する混成エステルが得られた。 ただし、表−１中で用いた略記号は下記のとお
りの意味である。 HPC：ヒドロキシプロピルセルロース、グルコ
ース単位１個あたりのヒドロキシプロポキシ
ル基置換数3.0 HPMC：ヒドロキシプロピルメチルセルロース、
グルコース単位１個あたりのヒドロキシプロ
ポキシル基置換数0.27、メトキシ基置換数
1.82 HEHPC：ヒドロキシエチルヒドロキシプロピル
セルロース、グルコース単位１個あたりのヒ
ドロキシエトキシ基置換数2.5、ヒドロキシ
プロポキシル基置換数0.32 DS：グルコース単位１個あたりの置換基のモル
数

〔加水分解安定性の試験法〕

イ 遊離脂肪族カルボン酸の測定 試料を60℃、相対湿度100％の条件下に一定
日数（６日間、12日間）放置した後、これをソ
ツクスレー抽出器にてエチルエーテルを用いて
５時間抽出し、エチルエーテル中に抽出された
脂肪族モノカルボン酸をガスクロマトグラフイ
で定量 ロ 脂肪族モノカルボン酸以外の遊離酸の測定 試料を60℃、相対湿度100％の条件下に一定
日数（６日間、12日間）放置した後、これを塩
化メチレン−メタノール（容量比１：１）混合
溶媒に溶解し、ｎ−ヘキサンを加えてから水に
て抽出し、0.1N−NaOHにて滴定して全体の遊
離酸量を定量する。次に、この値と上記遊離脂
肪族モノカルボン酸量との差から脂肪族モノカ
ルボン酸以外の遊離酸量を求める。 〔フイルム伸び率の測定法〕 試料を塩化メチレン−メタノール（容量比１：
１）混合溶媒に溶解し、キヤステイングすること
により作成したフイルムについて、テンシロン
UTM−型（東洋ボールドウイン社製）を用い
て25℃で伸び率を測定する。

〔参考例 ２〕

参考例１における試料No.２のもの90ｇを、アセ
トン−エタノール（容量比６：４）混合溶媒210
ｇに完全に溶解させ、室温にて放置して脱泡し、
均一な粘稠溶液を作つた。 この溶液中に、あらかじめ潤滑処理した成型ピ
ン（キヤツプ用およびボデイ用モールド）を浸漬
し、ゆつくり引き上げてピンの周りに粘稠な液の
膜を形成させ、次いで40〜42℃の温度で十分に乾
燥した後、ピンから成形体をはずし、必要な後加
工を施こして０号サイズのカプセルを得た。この
カプセルは透明で柔軟性にすぐれたものであつ
た。 こうして得たカプセルに、ラクトース粉末を充
填し、キヤツプとボデイの嵌合部を前記粘稠溶液
でシールしたものについて、日本薬局方第９改正
に基づく第１液（PH1.2）、第２液（PH7.5）、およ
びPH値4.5，5.0，5.5，6.0のマツキルベン緩衝液
中での変化の様子を観察したところ、表−３に示
すとおりの結果が得られた。

〔参考例 ３〕

参考例１における試料No.１のもの20ｇを、エタ
ノール−水（容量比８：２）混合溶媒80ｇに溶解
させて得た粘稠溶液を用いたほかは前例に準じて
カプセルを作つたところ、このものは透明で柔軟
性にすぐれた製品であつた。 こうして得たカプセルについて、前例と同様に
して第１液および第２液に対する溶解性を調べた
ところ結果は下記のようであつた。 第１液（PH1.2）に対する溶解性：２時間以上溶
解せず。 第２液（PH7.5）に対する溶解性：15〜20分で溶
解し、内容物放出。 〔参考例 ４〕 参考例１における試料No.３のもの25ｇを、アセ
トン−メチルセロソルブ（容量比１：１）混合溶
媒75ｇに溶解させて得た粘稠溶液を用いたほかは
参考例２に準じてカプセルを作つたところ、この
ものは透明で柔軟性にすぐれた製品であつて。 こうして得たカプセルについて、参考例２の場
合と同様にして第１液および第２液に対する溶解
性を調べたところ、結果は下記のようであつた。 第１液（PH1.2）に対する溶解性：２時間以上溶
解せず。 第２液（PH7.5）に対する溶解性：15〜25分で溶
解し、内容物放出。 〔参考例 ５〕 参考例２に従つてカプセル壁の厚さがＡ：
150um（重量125mg）とＢ：100um（同110mg）の
それぞれ０号サイズのカプセルを作つた。なおこ
のカプセルの基剤は、ヒドロキシプロピルメチル
セルロースアセテートサクシネートである。 このカプセルにそれぞれ硫酸バリウムを充填
し、局方崩壊試験装置による崩壊状況を調べたと
ころ第１図に示すような結果を得た。 同図より明らかなように試料Ａ，ＢともPH5.0
の液では２時間後も変化を認めず、PH5.5で崩壊
し始め、PH6.0以降では比較的速やかに崩壊す
る。なお、試料ＡとＢの比較では、カプセル壁厚
さが小さいＢの方が若干崩壊が促進される傾向に
ある。 〔参考例 ６〕 参考例５で得たＡ，Ｂのカプセルに、造影剤と
しての硫酸バリウムを水で懸濁したもの、および
ゴマ油で懸濁したもの（いずれも硫酸バリウム30
％ｗ／ｗ）を充填し、このものをそれぞれ17時間
絶食の雄家兎（体重約３Kg）の肛門より約３cmの
深さの直腸に挿入投与し、逐次的にソフトＸ線
（日本ソフテツクス社製、Softex CMBW−２
型）を用いて崩壊状況を観察した。結果は次表の
とおりである。

【表】 試料Ｂの崩壊時間は、試料Ａの約1/2で、参考
例５によるin vitroでの試験結果と同様の傾向を
示した。また、水懸濁とゴマ油懸濁の場合とで
は、前者の方が明らかに崩壊が速い。 以上の参考例の結果からも明らかなとおり本発
明において用いるカプセルは直腸投与用製剤とし
てきわめて好適なものであるが、更に好ましい態
様を挙げると、 (イ) カプセル壁の厚さは、通常の経口用カプセル
と同じか、やゝ薄くてもよく、投与に支障を来
たさない範囲とすべきこと、 (ロ) カプセルの形状についても投与に支障を来た
さない形状（例えば円錐形）にすべきである
が、通常のドーム状鎖線部を持つたボデイとキ
ヤツプの組立体で充分であること、 などである。 このカプセルに充填すべき薬物としては、既に
坐剤として適用されているすべての薬物、すなわ
ち前掲の解熱鎮痛消炎剤、鎮痙剤、抗生物質、抗
結核剤、収斂剤、局所麻酔剤、殺菌剤および／ま
たは緩下剤などを挙げることができる。 以上詳述したように本発明製剤は硬カプセルを
利用するものであるから、その製剤化がきわめて
容易であるばかりでなく、保存にも特に注意を要
するようなことがないなど、実用上きわめて有用
なものであるが、更に公知の坐剤および通常のゼ
ラチン軟、硬カプセルをも含めて本発明の特徴を
列挙すれば表−５に示すとおりである。

〔実施例 １〕

参考例５で得たＢのカプセル（カプセル壁厚
さ：100umのもの、以下実施例ではすべてこれを
用いた）にスルフアトキサゾール（Sulfa−
metoxazole）をモデル薬物とし、この240mgを水
に懸濁およびゴマ油に懸濁した液剤をそれぞれ充
填して試料とした。なおこのとき、ウイテプゾー
ルW35（Witepsol、ダイナミツト・ノーベル社登
録商標、C₁₂〜C₁₈の飽和脂肪酸のモノ、ジおよび
トリグリセリドの混合物）を50℃で溶融し、これ
にスルフアトキサゾールを加えて撹拌し、均一に
分散させ、これを坐剤形に分注して製した坐剤を
対照品とした。

〔実施例 ２〕

スルフアメトキサゾール50ｇにオリーブ油30ｇ
を加えて撹拌、混合してペースト状の内容物を調
製した。この内容物800mg（スルフアメトキサゾ
ール500mg相当量）を０号サイズのカプセルに充
填し、直腸投与用カプセル剤を得た。 〔実施例 ３〕 スルフアメトキサゾール22.5ｇにオリーブ油36
ｇを加えて撹拌、混合してペースト状の内容物を
調製した。この内容物390（スルフアメトキサ
ゾール150mg相当量）を２号サイズのカプセルに
充填し、直腸投与用カプセル剤を得た。 〔実施例 ４〕 アスピリン75ｇにオリーブ油141ｇを加えて撹
拌、混合した後、軽質無水ケイ酸7.8ｇを加えて
更に混合して懸濁液を調製した。この懸濁液746
mg（アスピリン250mg相当量）を０号サイズのカ
プセルに充填し、直腸投与用カプセル剤とした。 〔実施例 ５〕 ベタメサゾン50mgにゴマ油63.6ｇを加えて撹
拌、混合した後、軽質無水ケイ酸2.6ｇを加えて
更に混合し懸濁液を調製した。この懸濁液663mg
（ベタメサゾン0.5mg相当量）を０号サイズのカプ
セルに充填し、直腸投与用カプセル剤を得た。

【図面の簡単な説明】

第１図は本発明カプセル剤の局方崩壊試験の結
果を示すグラフ、第２図はスルフアメトキサゾー
ルを充填薬物として得た本発明カプセル剤を家兎
に投与した場合の薬物の血中濃度の変化状況を対
照品と共に示したグラフである。

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. １ アルキル基および／またはヒドロキシアルキ
   ル基で置換されたセルロースエーテルの酸性サク
   シニルおよび脂肪族モノアシル混成エステルを基
   剤とする硬カプセルに医薬有効成分を充填したこ
   とを特徴とする直腸投与用カプセル剤。