JPS6144865B2

JPS6144865B2 -

Info

Publication number: JPS6144865B2
Application number: JP52090546A
Authority: JP
Inventors: Kuroisheeru Hooru; Rodoriguetsu Rudobitsuku
Original assignee: UCB SA
Current assignee: UCB SA
Priority date: 1976-07-30
Filing date: 1977-07-29
Publication date: 1986-10-04
Also published as: BE857190A; DE2733869C2; US4080450A; NL7708272A; GB1525844A; FR2359827A1; FR2359827B1; DE2733869A1; JPS5318590A

Description

【発明の詳細な説明】

本発明は生理学的に活性のある新規２−カルバ
モイル−１・２・４・５−テトラヒドロ−3H−
２−ベンズアゼピン−３−オン類、その製造法、
ならびにこれを含む製薬組成物に関する。本発明に係る新規２−カルバモイル−１・２・
４・５−テトラヒドロ−3H−２−ベンズアゼピ
ン−３−オン類は、一般式〔ここに、R₁は水素原子またはフエニル基であ
り、R₂はモルホリノ基またはアミノ基（１ない
し４炭素原子を含むアルキル基、あるいは５また
は６炭素原子を含むシクロアルキル基、あるいは
フエニル基によりモノ置換またはジ置換されたも
の）であり、R₄は水素原子または１ないし４炭
素原子を含むアルキル基であり、R₅は水素原子
または１ないし４炭素原子を含むアルキル基であ
り、R₇は水素またはハロゲン原子または１ない
し４炭素原子を含むアルコキシ基であり、R₈は
水素またはハロゲン原子または１ないし４炭素原
子を含むアルキル基である〕の化合物である。１・２・４・５−テトラヒドロ−3H−２−ベ
ンズアゼピン−３−オン系（）は、非置換の場
合でも、化学における最近の有益な取得品であ
る。それは、このものが３・４−ジヒドロ−２
（1H）−ナフタレンのシユミツト転位から生じた
生成物として1949年に最初記述され（I.L.
KNUNYANTSおよびB.P.FABRICHNYI、
Doklady Akad.Nauk.S.S.S.R.、68、（1949）、523
−526を見よ）、そして水からの再結晶後に109−110℃の融点を有
するといわれたけれども、この生成物は実際には
物質（複数）の混合物であることが最近証明され
たからである〔A.N.KOSTおよびA.P.
STANKEVICIUS、Chem.Het.Compounds、
７、(9)、（1971）、1288−92〕。これも同じ反応を
扱つたフランス特許第1472930号明細書も同様に
融点として混合物のそれを示している。A.P.
STANKEVICIUSおよびA.N.KOSTの研究が発表
されるまで〔ロシア特許第190365号明細書ならび
にA.N.KOSTおよびA.P.STANKEVICIUSによる
論設（上記引用文中）を見よ〕、疑う余地なく所
望のラクタムに導く合成法の適用の証拠があると
はいえなかつた。この合成は次のように説明でき
る：このようにして得られる１・２・４・５−テト
ラヒドロ−3H−２−ベンズアゼピン−３−オン
は、四塩化炭素からの再結晶後に、135−136℃で
融ける。これらのロシアの著者等の仕事はこの基本的な
二環系の置換誘導体には触れていない。 1958年に、H.A.BRUSON等〔J.Am.Chem.
Soc.80、（1958）、3633−36を見よ〕は１・１・
５・５−テトラメチル誘導体を得る確率を述べ、
一方1970年にP.C.MUKHARJI等〔Indian J.
Chem.、８、（1970）、225−29および同誌８、
（1970）、318−24〕は炭素および水素の分析だけ
に基づき、彼等は対応する３・４−ジヒドロ−２
（1H）−ナフタレンから出発して次の誘導体を単離したと言明している。置換生成物の構造の証拠は、これもまた対応す
る３・４−ジヒドロ−２（1H）−ナフタレンから
つくられた１・１−ジメチルおよび１・１・５・
５−テトラメチル誘導体に対するR.T.CONLEY
等（J.Org.Chem.28、（1963）、210−14〕による
記事の発表、そして３−（３・４−ジメトキシフ
エニル）−プロピオンアミドをベンズアルデヒ
ド、ｓ−トリオキサンおよびパラアルデヒドと反
応させることによりつくられる：７位および８位の両方にメトキシ基を有する五誘
導体に関するR.R.WITTEKIND等〔J.Het.Chem.
８、（1971）、495−501〕によるもつと最近の発表
まで最終的に現われなかつた。その上、これまで
に知られる唯一のＮ−置換誘導体：の単離も述べているのはこの最後の研究なのであ
る。このものは僅か３％の収率で得られ、どの場
合においても故意でなくつくられた。２−位および４−位が置換された誘導体の欠如
も注目さるべきである。更にまた、この方法で合成された１・２・４・
５−テトラヒドロ−3H−２−ベンズアゼピン−
３−オンの薬理性はその著者等により調べられた
ことがなく、彼等は一般にこれらを対応する２・
３・４・５−テトラヒドロ−1H−２−ベンズア
ゼピンの合成における中間体としてつくつている
のである（前に引用したA.N.KOST等および前
に引用したR.R.WITTEKIND等を見よ）。本発明化合物をつくるために、ロシアの著者等
により使用されたβ−ナフトールから出発する方
法は１−位に置換基を導入できないこと、その上
出発物質の入手難から考えて殆ど興味がないこと
は注目さるべきである。他方、WITTEKINDの
方法はベンゼン環に電子供与基をもつフエニルプ
ロピオンアミドに限られるようである。本発明による２−カルバモイル−１・２・４・
５−テトラヒドロ−3H−２−ベンズアゼピン−
３−オンは次の方法の一つにより製造できる： (a) 式（）の１・２・４・５−テトラヒドロ−
3H−２−ベンズアゼピン−３−オンを次の反
応式：（ここに、R′は、１ないし４炭素原子を含むア
ルキル基、あるいは５または６炭素原子を含む
シクロアルキル基あるいはフエニル基であり、
R₁、R₄、R₅、R₇およびR₈は前記と同じ意味を
有する）に従い、適当な溶媒中、必要に応じオ
ートクレーブ中で式（）のイソシアネートと
反応させる。 (b) 式（）の１・２・４・５−テトラヒドロ−
3H−２−ベンズアゼピン−３−オンのアルカ
リ金属誘導体を次式：（ここに、R₁、R₂、R₄、R₅、R₇およびR₈は前
記と同じ意味を有し、Meはナトリウムまたは
カリウムといつたアルカリ金属であり、Halは
塩素または臭素といつたハロゲン原子である）
に従い、ハロゲン化R₂−カルボニルと反応さ
せる。本発明２−カルバモイル化合物の製造に出発物
質として使用される１・２・４・５−テトラヒド
ロ−3H−２−ベンズアゼピン−３−オンならび
にその製造法は、本明細書と同時出願された本発
明者等の特願昭52−90547号の主題であり、詳細
な記述にこれを引用している。これらはまた文献
（前記引用のI.L.KNUNYANTS等、および前記引
用のA.P.STANKEVICIUS等を見よ）に既に記述
された１・２・４・５−テトラヒドロ−3H−２
−ベンズアゼピン−３−オン（ここに、R₁、
R₂、R₄、R₅、R₇およびR₈はすべて水素原子であ
る）を除き新化合物である。本発明化合物は貴重な製薬上の特性を有し、特
に記憶能の過程に対する有益な作用および低酸素
型侵害に対する保護作用を有する。このようにし
て、これらの第一の使用は老人精神医学において
であり、この分野は老衰による細胞変化だけでな
く、弧立したまたはくり返しの血管傷害の結果と
して脳への酸素供給の減少による記憶不全により
特徴づけられる〔V.C.HACHINSKI、Lancet、
、（1974）、207〕。更に、本発明化合物は多くの
他の臨床上の適応、例えば脳血管あるいは心臓血
管障害、外傷後のあるいは毒物による昏睡、記憶
不全、精神の集中の困難などの防止と治療に役立
つ。記憶過程に及ぼす作用は特に脊髄の固定のため
の時間の短縮により示される。この試験は記憶の
基本的モデルとして文献〔C.GIURGEAおよびF.
MOURAVIEFF−LESUISSE、Arch.Int.
Pharmacodyn.191、(2)、（1971）、279〕に記述さ
れ、臨床生理病理学との良い相間において薬理学
的反応を与えられているものである。ラツトにお
いて小脳の単一側面の病変後、後足の姿勢の非対
称がある。この非対称はもしその動物を十分に長
期間にわたりこの状態におくならば脊髄の切断後
も存続することがある。脊髄固定時間と呼ばれる
この時間は実験条件下で45分である。他方もしこ
の時間の終了前に、例えば非対称の開始後35分で
脊髄の切断を行なうならば非対称が消失する。偽
薬で処置された動物はこれら条件下でこの非対称
を留めない。反対に、35分後に脊髄切断を実施し
たときラツトに非対称を留めさせる（従つて脊髄
固定を果す）化合物は活性であると見做す。これらの条件で、本発明化合物、例えば２−メ
チル−カルバモイル−１・２・４・５−テトラヒ
ドロ−3H−２−ベンズアゼピン−３−オン（化
合物Ａ）または４・５−ジメチル−２−メチルカ
ルバモイル−１・２・４・５−テトラヒドロ−
3H−２−ベンズアゼピン−３−オン（化合物
Ｂ）の投与は次の効果を生ずる：化合物ＡおよびＢをそれぞれ70mg/Kgおよび24
mg/Kg（即ち、0.3および0.1ミリモル／Kg）の用
量で腹腔内投与すると、それぞれ５匹中３匹の動
物にまた７匹中３匹の動物に35分後脊髄固定を生
じた。同じ条件下で、ピラセタム（piracetam）は30
mg/Kg（0.2ミリモル／Kg）の用量で活性があり、
この用量で９匹中４匹に脊髄固定を起こした（前
記引用のC.GIURGEAおよびF.MOURAVIEFF−
LESUISSEを見よ）。記憶過程に及ぼす作用はまたラツトにおける他
の記憶保持を改善する化合物の能力によつても実
証される。本発明者等の研究室で開発されこの目
的に使われている活動回避試験の原理は次のよう
に記述できる：増加しつつある測定された圧力を
当てられたラツトの足を引込める反応を観察す
る。この引込める反応を生ずる圧力は反応閾と呼
ばれる。後者はグラム数で表示され、動物の足に
かけたとき引込みを起こす最低圧に相当する。こ
れは用いた装置上の目盛から直接読み取れる。24
時間後に試験したとき対照動物は先の試験の明白
な記憶を示さない：即ち、前日のそれと同程度の
刺激の強さで回避を起こさない。反対に、記憶過
程に陽性の効果を有する化合物（例えば、ピラセ
タム）で処置した動物は有意な度合の記憶保有を
示す：即ち、ラツトが回避の反射で反応する刺激
は対照動物に対するそれよりも統計学的に低い。
各試験に対して最小20匹（処置ラツト10匹と対照
ラツト10匹）のラツトを使用し、活性用量は刺激
を110ｇ以下に低下させる最小用量として定義す
る。本発明化合物、即ち２−メチルカルバモイル−
１・２・４・５−テトラヒドロ−3H−２−ベン
ズアゼピン−３−オン（化合物Ａ）、４・５−ジ
メチル−２−メチルカルバモイル−１・２・４・
５−テトラヒドロ−3H−２−ベンズアゼピン−
３−オン（化合物Ｂ）、５−メチル−２−モルホ
リノカルバモニル−１・２・４・５−テトラヒド
ロ−3H−２−ベンズアゼピン−３−オン（化合
物Ｃ）、７−クロロ−２−メチルカルバモイル−
１・２・４・５−テトラヒドロ−3H−２−ベン
ズアゼピン−３−オン（化合物Ｄ）、７−クロロ
−４−メチル−２−メチルカルバモイル−１・
２・４・５−テトラヒドロ−3H−２−ベンズア
ゼピン−３−オン（化合物Ｅ）、２−ｎ−ブチル
カルバモイル−１・２・４・５−テトラヒドロ−
3H−２−ベンズアゼピン−３−オン（化合物
Ｆ）、２−ｎ−ブチルカルバモイル−７−メトキ
シ−１−フエニル−１・２・４・５−テトラヒド
ロ−3H−２−ベンズアゼピン−３−オン（化合
物Ｇ）および２−ジメチルカルバモイル−１・
２・４・５−テトラヒドロ−3H−２−ベンズア
ゼピン−３−オン（化合物Ｈ）の皮下投与は、こ
れら、条件下で次表に示した効果を生ずる。こ
の表はこの試験において本発明化合物がピラセ
タムのそれより勝れた活性を及ぼすことを示して
いる。

【表】

【表】他方、低酸素型攻撃に対する保護は作用の持続
時間の短いクラーレ作用薬、即ち塩化オキシジペ
ントニウム（ブレバトナール）により誘発される
致死率の減少により示される。用いた投与量でこ
のクラーレ作用薬剤は呼吸の抑圧をもたらし、こ
れが低酸素、炭酸過剰症候群を招く。この短い低
酸素の時間の間脳を保護しうる化合物は延命を保
証する。クラーレ作用剤の注射の１時間前に10匹
のマウスからなる複数の群に化合物を投与し、こ
れと同時に、10匹のマウスからなる対照群へクラ
ーレ作用薬剤に先立ち生理食塩水を与える。各化
合物に対して生残つたマウスの割合を「フイツシ
ヤー精密確率試験」によつて生残つた対照マウス
の割合と比較する。ブレバトナール試験と呼ばれ
るこの試験もまた本発明者等の研究室で開発した
ものである。本発明化合物、即ち２−メチルカルバモイル−
１・２・４・５−テトラヒドロ−3H−２−ベン
ズアゼピン−３−オン（化合物Ａ）、４・５−ジ
メチル２−メチルカルバモイル−１・２・４・５
−テトラヒドロ−3H−２−ベンズアゼピン−３
−オン（化合物Ｂ）、および４−ｎ−ブチル−２
−メチルカルバモイル−１・２・４・５−テトラ
ヒドロ−3H−２−ベンズアゼピン−３−オン
（化合物）のこれら条件下での腹腔内投与（i.
p.）は次の表に要約した効果を生ずる。この表
から本発明化合物は同等の用量でピラセタムの
それよりも勝れた活性を生ずることがわかる。

【表】本発明に係る新規化合物は著しく低い毒性をも
つようである。例えば、化合物Ａに対して、ラツ
トにおける致死量（LD₅₀）は腹腔内投与の場合
1000mg/Kgより多い。本発明新規化合物は製薬賦形剤または担体との
混合状態で経口的に、非経口的にまたは直腸に投
与できる。このようにして、経口投与の場合に使用される
形態は固体でも液体でもよく、通常の製薬賦形剤
または担体と混合状態にある例えばゼラチンカプ
セル、被覆または非被覆錠剤、丸剤、溶剤または
懸濁系として提供できる。錠剤用の賦形剤の例に
は乳糖、ばれいしよデンプン、とうもろこしデン
プン、タルク、ゼラチン、セルロース、セルロー
ス誘導体、糖、シリカ、ステアリン酸、ステアリ
ン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ポ
リエチレングリコール、およびポリビニルピロリ
ドン、並びに各種の着色料および香味料が含まれ
る。非経口投与用の賦形剤または担体は、非経口的
に容認できる無菌液体、例えば水またはポリビニ
ルピロリドンの溶液、または油、例えば落花生油
でなければならない。直腸投与用の賦形剤または担体は通常は坐薬基
剤成分、例えばカカオ脂または半グリセリドの混
合物である。投与の形態は適当な投薬単位の形にあるのが有
利である。錠剤、丸剤、ゼラチンカプセル、びん
入りのもの、および坐薬は50から500mgの単位用
量を含むのがよい。溶液および懸濁系は本発明活
性化合物を１から20重量％含むのがよい。次の実施例は本発明を説明するために示したも
のであり、これら実施例に記述された本発明に係
るすべての化合物の化学構造は該磁気共鳴、赤外
および質量分析法により確認されている。実施例１２−メチルカルバモイル−１・２・４・５−テ
トラヒドロ−3H−２−ベンズアゼピン−３−
オン１・２・４・５−テトラヒドロ−3H−２−ベ
ンズアゼピン−３−オン８ｇ（0.05モル）、イソ
シアン酸メチル17ml（0.3モル）および乾燥キシ
レン300mlからなる混合物を500mlオートクレーブ
中150℃で４時間加熱する。得られた溶液を真空
で蒸発乾固し、残留物をメタノールから２回再結
晶する。２−メチルカルバモイル−１・２・４・
５−テトラヒドロ−3H−２−ベンズアゼピン−
３−オン7.4ｇ（理論値の68％）が得られる。融
点140−141℃。分析 C₁₂H₁₄N₂O₂（分子量218.2）計算：Ｃ 66.0％Ｈ 6.47％Ｎ 12.8％実測 65.9％ 6.45％ 12.9％次の表に述べる化合物は同様な方法でつくら
れる。

【表】

【表】実施例２２−ｎ−ブチルカルバモイル−１・２・４・５
−テトラヒドロ−3H−２−ベンズアゼピン−
３−オン１・２・４・５−テトラヒドロ−3H−２−ベ
ンズアゼピン−３−オン８ｇ（0.050モル）、乾燥
トルエン250mlおよびイソシアン酸ｎ−ブチル5.5
ｇ（0.055モル）からなる混合物を４時間還流加
熱する。得られた溶液を真空で蒸発乾固し、固体
残留物をジイソプロピルエーテルから２回再結晶
する。２−ｎ−ブチルカルバモイル−１・２・
４・５−テトラヒドロ−3H−２−ベンズアゼピ
ン−３−オン10.6ｇ（理論値の81％）が得られ
る。融点84.5−85℃。分析 C₁₅H₂₀N₂O₂（分子量260.3）計算：Ｃ 69.3％Ｈ 7.69％Ｎ 10.8％実測 69.3％ 7.70％ 10.7％次の表に述べる化合物は同様にしてつくられ
が、ただし、R′がシクロヘキシルおよびフエニ
ル基である場合にはトルエンの代りにキシレンを
用いるのがよい。

【表】

【表】実施例３シス−４・５−ジメチル−２−モルホリノカル
ボニル−１・２・４・５−テトラヒドロ−3H
−２−ベンズアゼピン−３−オンシス−４・５−ジメチル−１・２・４・５−テ
トラヒドロ−3H−２−ベンズアゼピン−３−オ
ン（本発明と同時出願の本発明者等の特許願の実
施例１に示されたようにしてつくる）3.3ｇ
（0.019モル）のジメチルホルムアミド60ml中の溶
液へ水素化ナトリウム0.021モルをかきまぜなが
らゆつくり加え、続いて80℃で30分間加熱する。
その後氷浴中で冷却した後、塩化４−モルホリン
カルボニル3.2ｇ（0.021モル）を滴加するが、そ
の添加速度は反応混合物の温度が約10℃に保たれ
るようにする。添加終了後、温度を徐々に80℃に
上げ、次いでこの温度に２時間保つ。その後反応
混合物を真空で蒸発乾固し固体残留物をクロロホ
ルムで抽出する。有機溶液を２回水洗し、無水硫
酸ナトリウム上で乾燥し、過し、次に、液を
真空で蒸発乾固する。固体残留物を２−プロパノ
ールから再結晶する。シス−４・５−ジメチル−
２−モルホリノカルボニル−１・２・４・５−テ
トラヒドロ−3H−２−ベンズアゼピン−３−オ
ン3.8ｇ（理論値の66％）が得られる。融点184−
185℃。分析 C₁₇H₂₂N₂O₃（分子量302.4）計算：Ｃ 67.5％Ｈ 7.33％Ｎ 9.26 実測 67.4％ 7.40％ 9.20 次の表に示す化合物は同様にしてつくられ
る。

【表】

Claims

【特許請求の範囲】１式〔ここに、R₁は水素原子またはフエニル基であ
り、 R₂はモルモリノ基またはアミノ基（１〜４個の炭素原子を含むアルキル基、５また
は６個の炭素原子を含むシクロアルキル基または
フエニル基によりモノ置換またはジ置換されたも
の）であり、 R₄は水素原子または１〜４個の炭素原子を含
むアルキル基であり、 R₅は水素原子または１〜４個の炭素原子を含
むアルキル基であり、 R₇は水素またはハロゲン原子または１〜４個
の炭素原子を含むアルコキシ基であり、 R₈は水素またはハロゲン原子または１〜４個
の炭素原子を含むアルキル基である〕を有する２−カルバモイル−１・２・４・５−テ
トラビドロ−3H−２−ベンズアゼピン−３−オ
ン化合物。２２−メチルカルバモイル−１・２・４・５−
テトラヒドロ−3H−２−ベンズアゼピン−３−
オンである特許請求の範囲第１項の化合物。３４・５−ジメチル−２−メチルカルバモイル
−１・２・４・５−テトラヒドロ−3H−２−ベ
ンズアゼピン−３−オンである特許請求の範囲第
１項の化合物。４５−メチル−２−モルホリノカルボニル−
１・２・４・５−テトラヒドロ−3H−２−ベン
ズアゼピン−３−オンである特許請求の範囲第１
項の化合物。５７−クロロ−２−メチルカルバモイル−１・
２・４・５−テトラヒドロ−3H−２−ベンズア
ゼピン−３−オンである特許請求の範囲第１項の
化合物。６７−クロロ−４−メチル−２−メチルカルバ
モイル−１・２・４・５−テトラヒドロ−3H−
２−ベンズアゼピン−３−オンである特許請求の
範囲第１項の化合物。７２−ｎ−ブチルカルバモイル−１・２・４・
５−テトラヒドロ−3H−２−ベンズアゼピン−
３−オンである特許請求の範囲第１項の化合物。８２−ｎ−ブチルカルバモイル−７−メトキシ
−１−フエニル−１・２・４・５−テトラヒドロ
−3H−２−ベンズアゼピン−３−オンである特
許請求の範囲第１項の化合物。９２−ジメチルカルバモイル−１・２・４・５
−テトラヒドロ−3H−２−ベンズアゼピン−３
−オンである特許請求の範囲第１項の化合物。１０４−ｎ−ブチル−２−メチルカルバモイル
−１・２・４・５−テトラヒドロ−3H−２−ベ
ンズアゼピン−３−オンである特許請求の範囲第
１項の化合物。１１式〔ここに、R₁は水素原子またはフエニル基であ
り、 R₂は１〜４個の炭素原子を含むアルキル基、
５または６個の炭素原子を含むシクロアルキル基
またはフエニル基によりモノ置換されているアミ
ノ基であり、 R₄は水素原子または１〜４個の炭素原子を含
むアルキル基であり、 R₅は水素原子または１〜４個の炭素原子を含
むアルキル基であり、 R₇は水素またはハロゲン原子または１〜４個
の炭素原子を含むアルコキシ基であり、 R₈は水素またはハロゲン原子または１〜４個
の炭素原子を含むアルキル基である〕を有する２−カルバモイル−１・２・４・５−テ
トラヒドロ−3H−２−ベンズアゼピン−３−オ
ン化合物の製造方法であつて、式（ここに、R₁、R₄、R₅、R₇およびR₈は前記に示し
た意味を有する）の１・２・４・５−テトラヒド
ロ−3H−２−ベンズアゼピン−３−オンを式
R′−NCO（ここに、R′は１〜４個の炭素原子を
含むアルキル基、５または６個の炭素原子を含む
シクロアルキル基、またはフエニル基である）の
イソシアネートと溶媒中で反応させることからな
る方法。１２式〔ここに、R₁は水素原子またはフエニル基であ
り、 R₂はモルモリノ基またはアミノ基（１〜４個の炭素原子を含むアルキル基、５また
は６個の炭素原子を含むシクロアルキル基または
フエニル基によりモノ置換またはジ置換されたも
の）であり、 R₄は水素原子または１〜４個の炭素原子を含
むアルキル基であり、 R₅は水素原子または１〜４個の炭素原子を含
むアルキル基であり、 R₇は水素またはハロゲン原子または１〜４個
の炭素原子を含むアルコキシ基であり、 R₈は水素またはハロゲン原子または１〜４個
の炭素原子を含むアルキル基である〕を有する２−カルバモイル−１・２・４・５−テ
トラヒドロ−3H−２−ベンズアゼピン−３−オ
ン化合物の製造方法であつて、式（ここに、R₁、R₄、R₅、R₇およびR₈は前記に示し
た意味を有し、Meはアルカリ金属である）の
１・２・４・５−テトラヒドロ−3H−２−ベン
ズアゼピン−３−オンのアルカリ金属誘導体を式
Hal−CO−R₂（ただし、R₂は前記に示した意味
を有し、Halはハロゲン原子である）のハロゲン
化R₂−カルボニルと反応させることからなる方
法。１３式〔ここに、R₁は水素原子またはフエニル基であ
り、 R₂はモルモリノ基またはアミノ基（１〜４個の炭素原子を含むアルキル基によりモ
ノ置換またはジ置換されたもの）であり、 R₄は水素原子または１〜４個の炭素原子を含
むアルキル基であり、 R₅は水素原子または１〜４個の炭素原子を含
むアルキル基であり、 R₇は水素またはハロゲン原子、または１〜４
個の炭素原子を含むアルコキシ基であり、 R₈は水素原子である〕を有する２−カルバモイル−１・２・４・５−テ
トラヒドロ−3H−２−ベンズアゼピン−３−オ
ンの有効量を医薬として許容される固体または液
体担体と混合して含有する記憶障害の予防および
治療医薬組成物。１４式〔ここに、R₁、R₇およびR₈はそれぞれ水素原子で
あり、 R₂は１〜４個の炭素原子を含むアルキル基に
よりモノ置換されているアミノ基であり、 R₄は水素原子または１〜４個の炭素原子を含
むアルキル基であり、 R₅は水素原子または１〜４個の炭素原子を含
むアルキル基である〕を有する２−カルバモイル−１・２・４・５−テ
トラヒドロ−3H−２−ベンズアゼピン−３−オ
ンの有効量を医薬として許容される固体または液
体担体と混合して含有する酸素供給欠乏による脳
血管系または心臓血管系損傷の予防または治療医
薬組成物。