JPS6144874B2 - - Google Patents
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- Publication number
- JPS6144874B2 JPS6144874B2 JP27907085A JP27907085A JPS6144874B2 JP S6144874 B2 JPS6144874 B2 JP S6144874B2 JP 27907085 A JP27907085 A JP 27907085A JP 27907085 A JP27907085 A JP 27907085A JP S6144874 B2 JPS6144874 B2 JP S6144874B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- compound
- chromanyloxy
- pentamethyl
- compounds
- cholesterol
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired
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- Pyrane Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
本発明は優れた医薬作用を有するクロマン化合
物に関する。更に詳しく述べれば、 次の一般式（） （式中Ｒは、ピリジルカルボニル基または、フエ
ニルアミノカルボニル基を意味する） で表わされるクロマン化合物およびそれを含有す
る降コレステロール剤に関する。 降コレステロール剤としてはクロルフイブレー
ト（化学名：エチル Ｐ−クロロフエノキシイソ
ブチレート）が広く用いられているが、降コレス
テロール作用の効力及び嘔吐、肝障害、食欲不振
等の消化器系の副作用の存在に問題があつた。本
発明はこれらの欠点を改善して、降コレステロー
ル剤としてより優れた特性を有する化合物の提供
を目的とするものである。 本発明化合物（）はその化学構造上数種の方
法で合成され得るが、例えば、後記の実施例の方
法で製造することができる。 次に本発明の効果を詳しく説明するため、以下
に薬理実験例を掲げる。 薬理実験例 試験化合物 試験化合物として本発明化合物（）より以下
の化合物を選定した。また標準化合物としてはク
ロフイブレートを用いた。 ２−（２・２・５・７・８−ペンタメチル−６
−クロマニルオキシ）−イソブチル Ｎ−フエニ
ルカルバメート（以下化合物Ａと称す） ２−（２・２・５・７・８−ペンタメチル−６
−クロマニルオキシ）−イソブチル ニコチネー
ト（以下化合物Ｂと称す） 実験方法 トライトン処置してコレステロール値を上昇せ
しめたマウスを試験動物とし、これに試験化合物
200mg/Kg/day（５％水性アラビアゴム溶液にて
懸濁）を２日間連続して経口投与した後の血清コ
レステロールをテクニコン オートアナライザー
（テクニコン社）で測定した。 一方、５％水性アラビアゴム溶液のみを試験動
物に投与してブランクテストとした。ブランクテ
ストの血清中の総コレステロール値、クロフイブ
レート及び化合物Ａ、Ｂの血清中の総コレステロ
ール値よりクロフイブレート及び化合物Ａ、Ｂの
降コレステロール作用（血清中の総コレステロー
ル減少量）を算出し、標準化合物クロフイブレー
トの降コレステロール作用と化合物Ａ、Ｂの降コ
レステロール作用を対比した。 実験成績 試験化合物の抗コレステロール作用を標準化合
物クロフイブレートの降コレステロール作用と化
合物Ａ、およびＢの降コレステロール作用の対比
として以下に表示した。尚、標準化合物クロフイ
ブレートの降コレステロール作用を（＋）とし
た。
物に関する。更に詳しく述べれば、 次の一般式（） （式中Ｒは、ピリジルカルボニル基または、フエ
ニルアミノカルボニル基を意味する） で表わされるクロマン化合物およびそれを含有す
る降コレステロール剤に関する。 降コレステロール剤としてはクロルフイブレー
ト（化学名：エチル Ｐ−クロロフエノキシイソ
ブチレート）が広く用いられているが、降コレス
テロール作用の効力及び嘔吐、肝障害、食欲不振
等の消化器系の副作用の存在に問題があつた。本
発明はこれらの欠点を改善して、降コレステロー
ル剤としてより優れた特性を有する化合物の提供
を目的とするものである。 本発明化合物（）はその化学構造上数種の方
法で合成され得るが、例えば、後記の実施例の方
法で製造することができる。 次に本発明の効果を詳しく説明するため、以下
に薬理実験例を掲げる。 薬理実験例 試験化合物 試験化合物として本発明化合物（）より以下
の化合物を選定した。また標準化合物としてはク
ロフイブレートを用いた。 ２−（２・２・５・７・８−ペンタメチル−６
−クロマニルオキシ）−イソブチル Ｎ−フエニ
ルカルバメート（以下化合物Ａと称す） ２−（２・２・５・７・８−ペンタメチル−６
−クロマニルオキシ）−イソブチル ニコチネー
ト（以下化合物Ｂと称す） 実験方法 トライトン処置してコレステロール値を上昇せ
しめたマウスを試験動物とし、これに試験化合物
200mg/Kg/day（５％水性アラビアゴム溶液にて
懸濁）を２日間連続して経口投与した後の血清コ
レステロールをテクニコン オートアナライザー
（テクニコン社）で測定した。 一方、５％水性アラビアゴム溶液のみを試験動
物に投与してブランクテストとした。ブランクテ
ストの血清中の総コレステロール値、クロフイブ
レート及び化合物Ａ、Ｂの血清中の総コレステロ
ール値よりクロフイブレート及び化合物Ａ、Ｂの
降コレステロール作用（血清中の総コレステロー
ル減少量）を算出し、標準化合物クロフイブレー
トの降コレステロール作用と化合物Ａ、Ｂの降コ
レステロール作用を対比した。 実験成績 試験化合物の抗コレステロール作用を標準化合
物クロフイブレートの降コレステロール作用と化
合物Ａ、およびＢの降コレステロール作用の対比
として以下に表示した。尚、標準化合物クロフイ
ブレートの降コレステロール作用を（＋）とし
た。
【表】
この表より明らかなように試験化合物全てに認
められ、標準化合物クロフイブレートとの対比で
は化合物Ａ、Ｂはクロフイブレートよりも強い降
コレステロール作用を示し、特に化合物Ｂは３倍
の作用であつた。 このように本発明化合物は降コレステロール剤
として優れた特性を有するものであり、更に毒性
試験においても低毒性である事が確認された。例
えば化合物ＡおよびＢでは急性毒性値〔LD50
（マウス経口）〕５ｇ/Kg以上であつた。 以上の薬理試験の結果より本発明化合物は動脈
硬化症にともなう各種症状の治療剤、例えば過コ
レステロール血症、過脂肪血症、アテローム性動
脈硬化症、脳の循環系障害、冠状動脈系、及び末
梢脈管系障害の治療剤として期待される。 本発明化合物の臨床用量は、一般に200〜2000
mg/day（経口）、好ましくは500〜1000mg/day
（経口）の量で、分割投与にて２〜３回に分服さ
れる。 本発明化合物は任意慣用の製剤方法を用いて投
与用に調製する事ができる。従つて、本発明は人
体医薬として好適な少なくとも一種の本発明の化
合物を含有する製剤組成物をも包含するものであ
る。このような組成物は任意所要の製薬用担体あ
るいは賦形剤により慣用の方法で使用に供され
る。 この組成物は消化管からの吸収に好適な形態で
提供されるのが望ましい。経口投与の錠剤および
カプセルは単位量投与形態であり、結合剤例えば
シロツプ、アラビアゴム、ゼラチン、ソルビツ
ト、トラカント、またはポリビニルピロリドン、
賦形薬例えば乳糖、とうもろこし澱粉、りん酸カ
ルシウム、ソルビツトまたはグリシン、潤滑剤例
えばステアリン酸マグネシウム、タルク、ポリエ
チレングリコールまたはシリカ、崩壊剤例えば馬
鈴薯澱粉、あるいは許容し得る湿潤剤例えばラウ
リル硫酸ナトリウムのような慣用の賦形剤を含有
していてもよい。錠剤は当業界において周知の方
法でコーテイングしてもよい。経口用液体製剤は
水性または油性懸濁剤、溶液、シロツプ、エリキ
シル剤、その他であつてもよく、あるいは使用す
る前に水または、他の適当なビヒクルで再溶解さ
せる乾燥生成物であつてもよい。このような液体
製剤は普通に用いられる添加剤例えば懸濁化剤、
例えばソルビツトシロツプ、メチルセルロース、
グルコース／糖シロツプ、ゼラチン、ヒドロキシ
エチルセルロース、カルボキシメチルセルロー
ス、ステアリン酸アルミニウムゲルまたは水素化
食用脂、乳化剤例えばレシチン、モノオレイン酸
ソルビタン、またはアラビアゴム、非水性ビヒク
ル、例えばアーモンド油、分別ココナツト油、油
性エステル、プロピレングリコールまたはエチル
アルコール、防腐剤例えばＰ−ヒドロキシ安息香
酸メチル、Ｐ−ヒドロキシ安息香酸プロピルまた
はソルビタン酸を含有してもよい。 次に実施例により本発明を説明する。 実施例 １ ２−（２・２・５・７・８−ペンタメチル−６
−クロマニルオキシ）−イソブチル Ｎ−フエ
ニルカルバメート (i) ２−（２・２・５・７・８−ペンタメチル−
６−クロマニルオキシ）−イソブタノール ２−（２・２・５・７・８−ペンタメチル−
６−クロマニルオキシ）−イソ酪酸13.4ｇを全
量60mlのベンゼン溶液となし、これを10〜13℃
にてヴイドライト15mlを撹拌下に滴下、さらに
25〜30℃にて６時間撹拌を継続した。反応混合
物を氷水に注ぎ入れ、酢酸エチルエステルで抽
出し、抽出分を芒硝で乾燥、減圧濃縮し、濃縮
物にｎ−ヘキサンを加え、析出する結晶を目的
物として取つた。収量10.6ｇ 融点：75〜76℃ 元素分析値：分子式C18H28O3として Ｃ Ｈ 理論値（％） 73.93 9.65 実測値（％） 74.02 9.68 (ii) ２−（２・２・５・７・８−ペンタメチル−
６−クロマニルオキシ）−イソブチル Ｎ−フ
エニルカルバメート (i)で得た２−（２・２・５・７・８−ペンタ
メチル−６−クロマニルオキシ）−イソブタノ
ール2.3ｇを全量20mlのベンゼン溶液となし、
これにフエニルイソシアナート2.2mlを加え、
８時間加熱還流した。反応終了後、溶媒を減圧
留去し、残渣をエチルエーチル・ｎ−ヘキサン
混合溶媒より再結晶した。収量2.1ｇ 融点：93〜94℃ 元素分析値：分子式C25H33NO4 Ｃ Ｈ Ｎ 理論値（％） 72.96 8.08 3.40 実測値（％） 73.10 8.14 3.41 実施例 ２ ２−（２・２・５・７・８−ペンタメチル−６
−クロマニルオキシ）−イソブチル ニコチネ
ート 実施例−(i)で得た２−（２・２・５・７・８−
ペンタメチル−６−クロマニルオキシ）−イソブ
タノール2.9ｇ、ピリジン1.9ｇを全量20mlのエチ
ルエーテル溶液とし、これにニコチン酸クロライ
ド塩酸塩1.78ｇをエチルエーテル懸濁液20mlとし
たものを８〜10℃にて撹拌下に滴下、さらに２時
間撹拌下に加熱還流した。反応混合物を氷水に注
ぎ入れ、苛性ソーダ水溶液にて液性をアルカリ性
となし、エチルエーテルにて抽出、抽出分を減圧
蒸留し、残渣にエタノール性塩酸を加え、析出物
を取し、エチルエーテル・エタノール混合溶媒
より再結晶し目的物をその塩酸塩として得た。収
量2.2ｇ 融点：〜153℃ 元素分析値：分子式C24H31NO4・HClとして Ｃ Ｈ Ｎ 理論値（％） 66.42 7.43 3.23 実測値（％） 66.30 7.35 3.25
められ、標準化合物クロフイブレートとの対比で
は化合物Ａ、Ｂはクロフイブレートよりも強い降
コレステロール作用を示し、特に化合物Ｂは３倍
の作用であつた。 このように本発明化合物は降コレステロール剤
として優れた特性を有するものであり、更に毒性
試験においても低毒性である事が確認された。例
えば化合物ＡおよびＢでは急性毒性値〔LD50
（マウス経口）〕５ｇ/Kg以上であつた。 以上の薬理試験の結果より本発明化合物は動脈
硬化症にともなう各種症状の治療剤、例えば過コ
レステロール血症、過脂肪血症、アテローム性動
脈硬化症、脳の循環系障害、冠状動脈系、及び末
梢脈管系障害の治療剤として期待される。 本発明化合物の臨床用量は、一般に200〜2000
mg/day（経口）、好ましくは500〜1000mg/day
（経口）の量で、分割投与にて２〜３回に分服さ
れる。 本発明化合物は任意慣用の製剤方法を用いて投
与用に調製する事ができる。従つて、本発明は人
体医薬として好適な少なくとも一種の本発明の化
合物を含有する製剤組成物をも包含するものであ
る。このような組成物は任意所要の製薬用担体あ
るいは賦形剤により慣用の方法で使用に供され
る。 この組成物は消化管からの吸収に好適な形態で
提供されるのが望ましい。経口投与の錠剤および
カプセルは単位量投与形態であり、結合剤例えば
シロツプ、アラビアゴム、ゼラチン、ソルビツ
ト、トラカント、またはポリビニルピロリドン、
賦形薬例えば乳糖、とうもろこし澱粉、りん酸カ
ルシウム、ソルビツトまたはグリシン、潤滑剤例
えばステアリン酸マグネシウム、タルク、ポリエ
チレングリコールまたはシリカ、崩壊剤例えば馬
鈴薯澱粉、あるいは許容し得る湿潤剤例えばラウ
リル硫酸ナトリウムのような慣用の賦形剤を含有
していてもよい。錠剤は当業界において周知の方
法でコーテイングしてもよい。経口用液体製剤は
水性または油性懸濁剤、溶液、シロツプ、エリキ
シル剤、その他であつてもよく、あるいは使用す
る前に水または、他の適当なビヒクルで再溶解さ
せる乾燥生成物であつてもよい。このような液体
製剤は普通に用いられる添加剤例えば懸濁化剤、
例えばソルビツトシロツプ、メチルセルロース、
グルコース／糖シロツプ、ゼラチン、ヒドロキシ
エチルセルロース、カルボキシメチルセルロー
ス、ステアリン酸アルミニウムゲルまたは水素化
食用脂、乳化剤例えばレシチン、モノオレイン酸
ソルビタン、またはアラビアゴム、非水性ビヒク
ル、例えばアーモンド油、分別ココナツト油、油
性エステル、プロピレングリコールまたはエチル
アルコール、防腐剤例えばＰ−ヒドロキシ安息香
酸メチル、Ｐ−ヒドロキシ安息香酸プロピルまた
はソルビタン酸を含有してもよい。 次に実施例により本発明を説明する。 実施例 １ ２−（２・２・５・７・８−ペンタメチル−６
−クロマニルオキシ）−イソブチル Ｎ−フエ
ニルカルバメート (i) ２−（２・２・５・７・８−ペンタメチル−
６−クロマニルオキシ）−イソブタノール ２−（２・２・５・７・８−ペンタメチル−
６−クロマニルオキシ）−イソ酪酸13.4ｇを全
量60mlのベンゼン溶液となし、これを10〜13℃
にてヴイドライト15mlを撹拌下に滴下、さらに
25〜30℃にて６時間撹拌を継続した。反応混合
物を氷水に注ぎ入れ、酢酸エチルエステルで抽
出し、抽出分を芒硝で乾燥、減圧濃縮し、濃縮
物にｎ−ヘキサンを加え、析出する結晶を目的
物として取つた。収量10.6ｇ 融点：75〜76℃ 元素分析値：分子式C18H28O3として Ｃ Ｈ 理論値（％） 73.93 9.65 実測値（％） 74.02 9.68 (ii) ２−（２・２・５・７・８−ペンタメチル−
６−クロマニルオキシ）−イソブチル Ｎ−フ
エニルカルバメート (i)で得た２−（２・２・５・７・８−ペンタ
メチル−６−クロマニルオキシ）−イソブタノ
ール2.3ｇを全量20mlのベンゼン溶液となし、
これにフエニルイソシアナート2.2mlを加え、
８時間加熱還流した。反応終了後、溶媒を減圧
留去し、残渣をエチルエーチル・ｎ−ヘキサン
混合溶媒より再結晶した。収量2.1ｇ 融点：93〜94℃ 元素分析値：分子式C25H33NO4 Ｃ Ｈ Ｎ 理論値（％） 72.96 8.08 3.40 実測値（％） 73.10 8.14 3.41 実施例 ２ ２−（２・２・５・７・８−ペンタメチル−６
−クロマニルオキシ）−イソブチル ニコチネ
ート 実施例−(i)で得た２−（２・２・５・７・８−
ペンタメチル−６−クロマニルオキシ）−イソブ
タノール2.9ｇ、ピリジン1.9ｇを全量20mlのエチ
ルエーテル溶液とし、これにニコチン酸クロライ
ド塩酸塩1.78ｇをエチルエーテル懸濁液20mlとし
たものを８〜10℃にて撹拌下に滴下、さらに２時
間撹拌下に加熱還流した。反応混合物を氷水に注
ぎ入れ、苛性ソーダ水溶液にて液性をアルカリ性
となし、エチルエーテルにて抽出、抽出分を減圧
蒸留し、残渣にエタノール性塩酸を加え、析出物
を取し、エチルエーテル・エタノール混合溶媒
より再結晶し目的物をその塩酸塩として得た。収
量2.2ｇ 融点：〜153℃ 元素分析値：分子式C24H31NO4・HClとして Ｃ Ｈ Ｎ 理論値（％） 66.42 7.43 3.23 実測値（％） 66.30 7.35 3.25
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ 次の一般式 （式中Ｒは、ピリジルカルボニル基または、フエ
ニルアミノカルボニル基を意味する） で表わされるクロマン化合物。 ２ 化合物が２−（２・２・５・７・８−ペンタ
メチル−６−クロマニルオキシ）−イソブチル
Ｎ−フエニルカルバメートである特許請求の範囲
第１項記載のクロマン化合物。 ３ 化合物が２−（２・２・５・７・８−ペンタ
メチル−６−クロマニルオキシ）−イソブチル
ニコチネートである特許請求の範囲第１項記載の
クロマン化合物。 ４ 次の一般式 （式中Ｒは、ピリジルカルボニル基または、フエ
ニルアミノカルボニル基を意味する） で表わされるクロマン化合物を有効成分とする降
コレステロール剤。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP27907085A JPS61143372A (ja) | 1985-12-13 | 1985-12-13 | クロマン化合物及びそれを含有する降コレステロール剤 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP27907085A JPS61143372A (ja) | 1985-12-13 | 1985-12-13 | クロマン化合物及びそれを含有する降コレステロール剤 |
Related Parent Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP98879A Division JPS5594382A (en) | 1979-01-11 | 1979-01-11 | Chroman-based compound and cholestrol lowering drug comprising it |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS61143372A JPS61143372A (ja) | 1986-07-01 |
| JPS6144874B2 true JPS6144874B2 (ja) | 1986-10-04 |
Family
ID=17605993
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP27907085A Granted JPS61143372A (ja) | 1985-12-13 | 1985-12-13 | クロマン化合物及びそれを含有する降コレステロール剤 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS61143372A (ja) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| KR950007045B1 (ko) * | 1992-04-14 | 1995-06-30 | 주식회사태평양 | 폴리에톡실레이티드 비타민 e를 함유한 피부화장료 |
-
1985
- 1985-12-13 JP JP27907085A patent/JPS61143372A/ja active Granted
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPS61143372A (ja) | 1986-07-01 |
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