JPS6145979B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

本発明の目的は式 （式中、R¹およびR²は同一または異なつて、検出
可能な基で置換されているまたは置換されていな
い飽和または不飽和の脂肪族炭化水素基を意味す
る）を有する１・２−ジアシル−sn−グリセリ
ンの新規な製造法にある。 天然にみられるジアシル−グリセリンでは、
R¹およびR²は飽和または不飽和の脂肪族炭化水
素基である。 本発明の方法においては、R¹またはR²の一方
あるいは双方が検出可能な基で置換されていても
よく、また置換されていなくてもよい。本発明で
いう検出可能な基とは例えばピレンまたはアント
ラセン基のようなけい光基あるいはニトロキシル
基のようなESR−検定に有用な基あるいは放射
性原子で標識付けされている基などの容易に検出
しうる基いう。R¹またはR²の一方あるいは双方
が上記の如き検出可能な基で置換されている場合
には、本発明の方法によつて得られる１・２−ジ
アシル−sn−グリセリンは科学的または臨床上
の目的のために利用することができる。 光学活性ジアシル−グリセリンは通常Ｄ−マン
ニツトから製造される。代表的な合成方法を以下
の図式１に示す〔フアイフア（Pfleiffer）、F.K.
、ミアオ（Miao）、C.K.およびワイスバツハ
（Weisbach）、J.オルグ．ヘム（J.Org.Chem.第
35巻、第221頁、（1970年）〕。 上記の合成方法を用いて所謂混合酸ジアシル−
グリセリンを製造することができないことに留意
すべきである。２種の異つた脂肪族を含有する
１・２−ジアシル−グリセリンの製造は更に複雑
である。ブフネア（Buchnea）は12の反応工程を
含む混合酸ジアシル−グリセリンを製造する方法
を報告している〔ブフネア、D.、リピズ
（Lipids）、６（1971年）〕。 本発明によれば、上記式（）で表わされる
１・２−ジアシル−sn−グリセリンを製造する
新規にして簡便な方法が提供され、本発明の方法
は式 を有するＤ−マンニツトを溶媒中で式 （式中、R³は水素、アルキル、アルコキシまたは
ハロゲンを示す）を有するベンゼンボロン酸また
はその誘導体と反応させ、そして得られた生成物
を、予め単離することなく、第三アミンの存在下
に式 （式中、R¹は前述したものと同意義を有する）を
有する酸の官能性誘導体と反応させ、而してベン
ゼンボロネート保護は加水分解またはアルコーリ
シスによつて除去し、これによつて式 （式中、R₁は先の定義のとおりであり、そしてR⁴
は共に水素またはアシル基

【式】のいずれか である）を有する１・６−ジ−アシル−または
１・２・５・６−テトラ−アシル−Ｄ−マンニツ
トがそれぞれ得られ、そしてR¹≠R²である式
（）の化合物を製造するためには、得られた式
（）の１・６−ジアシル化合物を上述の如く式
（）のベンゼンボロン酸またはその誘導体と反
応させ、そしてこのようにして得られた保護され
た１・６−ジアシル−Ｄ−マンニツトを第三アミ
ンの存在下に式 （式中、R²は先の定義のとおりである）を有する
酸の官能性誘導体と反応させ、而してベンゼンボ
ロネート保護は加水分解またはアルコーリシスに
より除去し、これによつて式 （式中、R¹≠R²）を有する化合物を得て、そして
式（）または式（）の１・２・５・６−テト
ラ−アシル化合物を酸化により開裂し、次に水素
化物還元剤で還元して所望の式（）の化合物を
生成させることを特徴とするものである。 本発明の方法では、Ｄ−マンニツトを保護する
ためにベンゼンボロン酸もしくはｐ−置換ベンゼ
ンボロン酸またはその誘導体を使用することが中
心的な役割をなすものである。 これまでには、Ｄ−マンニツトから僅かにトリ
ス−ベンゼンボロネートが製造されていただけで
あつた〔スギナラ、ジエイ・エム（Suginara、J.
M.）およびボウマン、シー．エム．（Bowman、
C.M.）、ジエイ、アム、ケム、ソク（J.Am.
Chem.Soc.）、第80巻、第2443頁、（1958年）〕。 本発明によれば、式（）のベンゼンボロン酸
およびその誘導体はＤ−マンニツトと共に３・４
−モノ−ベンゼン−ボロネートも形成し、そし
て、反応中でより多い量例えばボロン酸２当量な
らびにより高い温度を使用すると、（２・４）；
（３・５）−ビス−ベンゼン−ボロネートも形成
し、これらのボロネートは溶液中でのみ安定であ
ることが見い出された。式（）の化合物は遊離
酸として使用することもできるし、また好ましく
はその官能性誘導体例えば無水物またはジクロラ
イドとして使用することができる。無水物の使用
は特に有利である。その理由はアシル化前に除去
しなければならない水が反応中に形成されるのが
より少くなるからである。誘導体として、Ｄ−マ
ンニツト−トリス−ベンゼンボロネートもまた使
用することができ、このものは、Ｄ−マンニツト
と反応すると（モル比１：２）、乾燥を要しない
乾性Ｄ−マンニツト−３・４−モノベンゼンボロ
ネート溶液を形成する。溶媒として、第三アミン
例えばピリジン、コリジン等あるいは第三アミン
以外に非プロトン性極性溶媒例えばジメチルホル
ムアミドを含有している溶媒混合物を使用するこ
とができる。反応温度および反応時間に特に限定
はないが、反応温度はビス−ボロネート形成を最
小限とするために少くともアシル化前には低く保
持するのが好ましい。 反応終了時、必要に応じて形成された水を例え
ば適当な有機溶媒例えばシクロヘキサンとの共沸
蒸留により、そして（または）モレキユラーシー
ブによる乾燥によつて除去する。 Ｄ−マンニツト−モノベンゼンボロネートを非
選択的にアシル化すると、保護ボロネート基除去
後良好な収率で式（）の１・２・５・６−テト
ラ−アシル−Ｄ−マンニツトが得られ、このもの
を酸化で開裂すると１・２−ジアシル−グリセル
アルデヒドとなり、これを還元すると双方のアシ
ル基が同一である式（）の１・２−ジアシル−
sn−グリセリンが得られる。 アシル基が異なる式（）の１・２−ジアシル
−sn−グリセリンを製造するためには、Ｄ−マ
ンニツト中の第一ヒドロキシ基をまず選択的にア
シル化する。保護ボロネート基を除去した後、
R⁴が水素である式（）の１・６−ジ−アシル
−Ｄ−マンニツトを単離し、ベンゼンボロン酸に
よる保護をくりかえして行い、その次に２−およ
び５−位のヒドロキシ基をアシル化する。尚、ア
シル化に用いる前記式（）または式（）で表
わされる酸の官能性誘導体としては式（）また
は式（）で表わされる酸の塩化物または無水物
があげられる。また、式（）または（）の遊
離酸とカルボジイミドとの併用によつて系内に形
成する無水物も用いることができる。 １・２・５・６−テトラアシル−Ｄ−マンニツ
トを式（）または式（）の１・２−ジアシル
−グリセルアルデヒドに酸化的に開裂するのは、
既知の方法好ましくは過ヨウ素酸、その塩または
四酢酸鉛を用いて実施される。 １・２−ジアシル−グリセルアルデヒドを式
（）の所望の化合物に環元するのは二相反応系
で水素化物還元剤例えば水素化ホウ素ナトリウム
もしくは水素化ホウ素カリウムを用いて行われ
る。この二相反応系は水非混合性非プロトン非有
機溶媒例えば酢酸エチルおよび水素化物還元剤の
水溶液から成るものでもよい。二相反応系はまた
有機溶媒例えば酢酸エチルと共に乾燥形態の水素
化物から成るものでもよい。反応温度は約０〜40
℃が有利であり、室温が適当である。反応時間は
約10分乃至３時間である。 次の図式で本発明の反応順序を示す。 本発明の方法で得られる１・２−ジアシル−
sn−グリセリンは、前述したようにR¹またはR²
の一方あるいは双方が容易に検出し得る基例えば
ピレンまたはアントラセン基のようなけい光基あ
るいはニトロキシル基のようなESR−検定に有
用な基あるいは放射性原子で標識付けされている
基を含有せしめて、科学的または臨床上の目的の
ために利用することができる。従つて、本発明に
おいてR¹またはR²の一方あるいは双方が上述の
ような容易に検出し得る基で置換されてもよい。 次に実施例をあげて本発明を具体的に説明する
が、これらの実施例は本発明を限定するものでは
ない。 実施例 １ １・２−ジパルミトイル−sn−グリセリン (a) Ｄ−マンニツト−３・４−モノベンゼンボロ
ネート溶液 Ｄ−マンニツト4.55ｇおよびベンゼンボロン
酸無水物2.6ｇをピリジン75mlに溶解した。シ
クロヘキサン25mlを加え、シクロヘキサン−水
−共沸混合物を留去した。ピリジン20mlおよび
モレキユラ−シ−プ（４Å）５ｇを加えた。 ベンゼンボロン酸無水物の代りにその遊離酸
3.11ｇ量を用いても同じボロネート溶液を製造
することができる (b) １・２・５・６−テトラ−パルミトイル−Ｄ
−マンニツト Ｄ−マンニツト−３・４−ベンゼンボロネネ
ート溶液40ml（10ミリモル）を−18℃に冷却し
た。トリクロロエチレン120ml中のパルミトイ
ルクロライド11ｇを加えた。混合物を一夜−18
℃で次に室温で４時間放置した。反応温合物を
2N塩酸240mlおよび水で洗滌した。エタノール
300ml（90％）を加えてベンゼンボロネートを
加水分解した。反応混合物を氷で冷却し、過
した。混合物を若干加温しながら、沈殿をトリ
クロロエチレン60mlに溶解した。混合物を冷却
し、析出した１・６−ジパルミトイル−Ｄ−マ
ンニツトを去した。液にヘキン120mlを加
え、溶液を氷浴で冷却した。結晶化した１・
２・５・６−テトラ−パルミトイル−Ｄ−マン
ニツトを取した。収量7.1ｇ（63％）、融点72
−74℃。 (c) １・２−ジパルミトイル−sn−グリセリン 過ヨウ素酸0.68ｇをイソプロパノール15mlに
溶解した。この溶液をトリクロロエチレン30ml
中に１・２・５・６−テトラ−パルミトイル−
Ｄ−マンニツト2.84ｇを含む混合物に加えた。
30分後混合物を中性となるまで水で洗つた。溶
媒を真空で蒸発させた。残渣を酢酸エチル50ml
に溶解し、そして水５mlに溶解した水素化ホウ
素ナトリウム189mgで還元した。２時間後、反
応混合物を中性となるまで0.1N塩酸50mlそし
て水で洗つた。混合物中の溶媒を蒸発させ、残
渣を小量のクロロホルム：エタノール（90％）
の１：１混合物に溶解し、そしてクロロホル
ム：エタノール（90％）の１：１混合物を溶離
剤として使用し、セフアデツクス
（Sephadex）LH20を160ｇ含むカラムで分画し
た。生成物をヘキサンから結晶化させた。収量
1.7ｇ、融点67−68℃、〔α〕^２０ _ｂ＝−2.9゜（Ｃ＝
1.1、クロロホルム） 実施例 ２ １−パルミトイル−２−オレイル−sn−グリ
セリン (a) １・６−ジパルミトイル−Ｄ−マンニツト 溶媒として３：１の比率のジメチルホルムア
ミド−ピリジンを使用する以外は実施例１と同
様にしてＤ−マンニツト−モノベンゼンボロネ
ート溶液を製造した。実施例１と同様にして水
を除去した後、この溶液40mlを氷浴で冷却し
た。トリクロロエチレン20ml中パルミトイルク
ロライド5.5ｇおよびコリジン2.6mlを含む冷溶
液を加え。４時間後、混合物を2N塩酸80mlお
よび水で洗つた。エタノール（90％）100mlを
加え、そして混合物を冷蔵庫に保存し、過し
た後、クロロホルムから晶出させた。収量4.6
ｇ（70％）、融点130〜131℃。 (b) １・６−ジパルミトイル−２・５−ジオレイ
ル−Ｄ−マンニツト １・６−ジパルミイル−Ｄ−マンニツト3.3
ｇおよびベンゼンボロン酸無水物0.53ｇを、ピ
リジン20mlおよびトリクロロエチレン20mlを含
む溶液に加えた。混合物をモレキユラーシープ
５ｇで乾燥した。混合物を−18℃で冷却し、そ
してトリクロロエチレン10mlに溶解したオレイ
ルクロライド3.3ｇを加えた。混合物を−18℃
で一夜、そして室温で４時間放置した。反応混
合物を2N塩酸120mlおよび水で洗い、それから
セフアデツクスLH20を160ｇ含むカラムで分画
し、クロロホルム：エタノール（90％）の１：
１混合物で溶離し、これによりボロン酸保護を
除去した。 (c) １−パルミトイル−２−オレイル−sn−グ
リセリン 上記化合物を実施例1cに記載されたのと同じ
方法で製造した。生成物は液体であり、それ故
結晶化しない。〔α〕^２０ _ｂ＝−2.8゜（Ｃ＝1.0、ク
ロロホルム） 実施例 ３ Ｄ−マンニツト3.62ｇおよびＤ−マンニツト−
トリス−ベンゼンボロネート4.36ｇを0.5時間ピ
リジン75mlと混合した。乾燥することなく、乾性
Ｄ−マンニツト−３・４−モノベンゼンボロネー
ト溶液が得られた。 Ｄ−マンニツト−３・４−モノベンゼンボロネ
ート溶液を実施例1bに従つてアシルクロライド
と反応させると、R³が次の意義を有するときテ
トラアシル−Ｄ−マンニツトが以下の収率で得ら
れた。R³＝Br、収率55％、R³＝CH₃、収率60
％、及びR³＝OCH₃、収率74％。 実施例 ４ １・２−ジ〔４−（３−ピレニル）−ブチロイ
ル〕−sn−グリセリン〕 実施例1bに従つて、Ｄ−マンニツト−３・４
−モノベンゼンボロネート溶液40mlを４−（３−
ピレニル）−ブチロイルクロライド12.3ｇと反応
させ、これにより１・２・５・６−テトラ−〔４
−（３−ピレニル）−ブチロイル〕−Ｄ−マンニツ
トが得られた。融点約112℃。 実施例1cに記載の方法に従つて、上記に得られ
た化合物を分断して１・２−ジ−〔４−（３−ピレ
ニル）−ブチロイル〕−sn−グリセリンが生成さ
れた。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 式 （式中、R¹およびR²は同一または異なつて、検出
   可能な基で置換されているまたは置換されていな
   い飽和または不飽和脂肪族炭化水素基を示す）を
   有する１・２−ジアシル−sn−グリセリンの製
   造法において、 式 を有するＤ−マンニツトを溶媒中で式 （式中、R³は水素、アルキル、アルコキシまたは
   ハロゲンを示す）を有するベンゼンボロン酸また
   はその誘導体と反応させ、そして得られた生成物
   を、予め単離することなく、第三アミンの存在下
   に式 （式中、R¹は前述したものと同意義を有する）を
   有する酸の官能性誘導体と反応させ、而してベン
   ゼンボロネート保護は加水分解またはアルコーリ
   シスによつて除去し、これによつて式 （式中、R¹は先の定義のとおりであり、そしてR⁴
   は共に水素またはアシル基【式】のいずれか である）を有する１・６−ジ−アシル−または
   １・２・５・６−テトラ−アシル−Ｄ−マンニツ
   トがそれぞれ得られ、そしてR¹≠R²である式
   （）の化合物を製造するためには、得られた式
   （）の１・６−ジアシル化合物を上述の如く式
   （）のベンゼンボロン酸またはその誘導体と反
   応させ、そしてこのようにして得られた保護され
   た１・６−ジアル−Ｄ−マンニツトを第三アミン
   の存在下に式 （式中R²は先の定義のとおりである）を有する酸
   の官能性誘導体と反応させ、而してベンゼンボロ
   ネート保護は加水分解またはアルコーリシスによ
   り除去し、これによつて式 （式中、R¹≠R²）を有する化合物を得て、そして
   式（）または式（）の１・２・５・６−テト
   ラ−アシル化合物を酸化により開裂し、次に水素
   化物還元剤で還元して所望の式（）の化合物を
   生成させることを特徴とする１・２−ジアシル−
   sn−グリセリンの製造法。 ２ ベンゼンボロン酸またはその誘導体との反応
   を第三アミン中または第三アミンを含む溶媒混合
   物中で実施する特許請求の範囲第１項記載の製造
   法。 ３ 還元剤として水素化ホウ素ナトリウムまたは
   水素化ホウ素カリウムを使用し、そして還元を二
   相反応系で行なう特許請求の範囲第１項または第
   ２項記載の製造法。 ４ 二相反応系として水および水非混和性非プロ
   トン性溶媒好ましくは酢酸エチルを使用する特許
   請求の範囲第３項記載の製造法。 ５ 二相反応系として乾燥形態のホウ水素化物お
   よび酢酸エチルを使用する特許請求の範囲第３項
   記載の製造法。 ６ 式（）を有する酸の官能性誘導体が、式
   （）を有する酸の塩化物または無水物である特
   許請求の範囲第１項記載の製造法。 ７ 式（）を有する酸の官能性誘導体が、式
   （）を有する酸の塩化物または無水物である特
   許請求の範囲第１項記載の製造法。