【発明の詳細な説明】[Detailed description of the invention]
本発明は新規な化合物であるクロロエチルアミ
ノプロピルポリシルセスキオキサン（以下
CEAPPSOと略記する場合もある）の製造方法を
提供するものである。
従来ポリシルセスキオキサンの一部は式Ｏ1.5
SiR（但しＲは１価の有機基を表わす）で示され
るシルセスキオキサンを繰返し単位とした高分子
物質として知られている。また該高分子物質はモ
デル的には下記式
で示される一般に梯子状又は篭状の骨格構造を有
する重合体化合物であることが知られていて、撥
水処理剤、潤滑剤、触媒、有機珪素化合物の合成
中間体等として広く利用されている。
また最近、有機珪素化合物の生理活性及び薬理
活性に関する研究も行なわれ、既に２〜３の報告
が行なわれて注目を集めている。
本発明者は各種のポリシルセスキオキサンを合
成し、それらの生理活性につき種々研究を行なつ
て来た。その結果新規なポリシルセスキオキサン
であるCEAPPSOが優れた生理活性、殊に制癌活
性を有することを見出し、更にその製造方法を研
究し、本発明を完成するに至つた。
即ち、本発明は、式、
（CH3CH2O）3SiCH2CH2CH2NHCH2CH2Clで示さ
れる３−（β−クロロエチルアミノ）プロピルト
リエトキシシランを加水分解することを特徴とす
る
で示される構造単位からなるクロロエチルアミノ
プロピルポリシルセスキオキサンの製造方法であ
る。
本発明で得られるCEAPPSOは前記一般式で示
される構造単位を有するものであればよい。該
CEAPPSOは前記したようにSi−Ｏ−Si結合を介
して得られるオリゴマー又はポリマーである。該
CEAPPSOを得る代表的な方法は後述するが一般
には例えば３−（β−クロロエチルアミノ）プロ
ピルトリエトキシシランを加水分解することによ
つて得ることが出来る。該加水分解は通常温和な
条件で行うことが出来るので、一般に原料のシラ
ン化合物中の珪素原子に直結した有機基即ち−
CH2CH2CH2NHCH2CH2Cl基は加水分解を行つた
後にも不変のままCEAPPSOに残存する。従つて
本発明に於けるCEAPPSOの化学構造は原料とし
て用いるシラン化合物の化学構造によく対応する
ものであり、原料となるシラン化合物の構造を確
認、同定しておけば、CEAPPSOの化学構造を固
定するのは極めて容易である。しかしながら該
CEAPPSOの化学構造の決定は一般に化学分析、
機器分析によつて正確に同定することが出来る。
即ち該CEAPPSOについて元素分析ならびに赤外
吸収スペクトル測定を行なうことにより、最も確
実に実施することができる。すなわち原料のシラ
ン化合物を加水分解して合成した試料
（CEAPPSO）につき、元素分析を行なうことに
よつて、Ｃ、Ｈ、Ｎ、Cl、BrSiの元素の重量％
を求め、さらに認知された各元素の重量％の和を
100から減じることにより、酸素元素の重量％を
算出し、該試料であるCEAPPSOの組成式を決定
することができる。さらに該試料について臭化カ
リウム錠剤法により赤外吸収スペクトルを測定
し、該CEAPPSO分子内に存在する特徴的な化学
結合および官能基の種類を確認することができ
る。例えば添付図面第１図に赤外吸収スペクトル
を示す。該第１図に示した如く、赤外吸収スペク
トルの3380cm-1にNH結合に基づく吸収、2950cm
-1にCH2基のCH結合に基づく吸収、1270〜960cm
-1にSi−Ｏ結合に基づく強く幅広い吸収を観察す
ることができる。以上に記述した特性吸収の他
1680〜600cm-1に現われる大小種々の吸収群によ
つてCEAPPSOの構造を充分同定することが出来
る。またCEAPPSOの特徴的な性状を例示すると
次の通りである。すなわち該CEAPPSOは無定形
の白色固体であり、水および一般の有機溶媒には
ほとんどあるいは全く溶けない。分子内にアミノ
基が存在するため、酸性溶液には、その酸性強度
によつて程度の差はあるが、幾分可溶である。
又、室温においては充分安定ではあるが、150℃
以上の高温においては熱分解する傾向にある。な
お原料であるシラン化合物に対する加水分解の条
件が穏やかである程、得られるポリシルセスキオ
キサンの分子量は小さくなる傾向が見られる。
本発明に於けるCEAPPSOの製造方法は３−
（β−クロロエチルアミノ）プロピルトリエトキ
シシランを加水分解し、縮合させる方法が好適で
ある。即ち３−（β−クロロエチルアミノ）プロ
ピルトリエトキシシランを加水分解し、縮合させ
る方法は一般に該加水分解を−20℃〜120℃好ま
しくは０℃〜80℃で１〜40時間実施することによ
つて好適に遂行される。上記加水分解条件が比較
的温やかである場合、例えば水又は水と有機溶媒
の混合物中に、原料のシラン化合物を添加し、室
温程度で撹拌放置する場合は原料の珪素原子に直
結した有機基は原料の加水分解後に於いても不変
でそのままCEAPPSOに残存する。前記
CEAPPSOの分子量は前記した如く三次元篭状又
は梯子状であるため正確に測定することが難しい
が例えば原料であるシラン化合物を加水分解して
得られるポリシルセスキオキサンは４〜12量体で
あることが知られている（例えば熊田、大河原共
著「有機珪素化学」271〜280頁）ので、本発明で
得られるCEAPPSOもこの程度のものと考えられ
る。
該CEAPPSOの製造法において原料となる３−
（β−クロロエチルアミノ）プロピルトリエトキ
シシランも本発明のCEAPPSOと同様にそれ自体
新規な化合物である。該３−（β−クロロエチル
アミノ）プロピルトリエトキシシランは
（CH3CH2O）3SiCH2CH2CH2NHCH2CH2Cl (1)
の式で示される化合物で、その製造方法は例え
ば、３−アミノプロピルトリエトキシシランと１
−クロロ−２−ブロモエタンあるいは１−クロロ
−２−ヨードエタンとを反応させる方法、３−ヨ
ードプロピルトリエトキシシランとβ−クロロエ
チルアミノとを反応させる方法等が挙げられる。
一般の条件下においては上記反応によつて得られ
る生成物は該３−（β−クロロエチルアミノ）プ
ロピルトリエトキシシランの鉱酸塩であり、該鉱
酸塩、例えば３−アミノプロピルトリエトキシシ
ランと１−クロロ−２−ブロモエタンとの反応で
得られる３−（β−クロロエチルアミノ）プロピ
ルトリエトキシシランの臭化水素酸塩は本発明の
制癌剤CEAPPSOの原料として、何ら差し支えな
く、そのまま使用することができる。本発明の原
料として最も一般的に用いられる３−（β−クロ
ロエチルアミノ）プロピルトリエトキシシランの
臭化水素酸塩は低融点の無色あるいは淡褐色結晶
状固体であるが、通常室温においては一部融解し
てジエリ一状を呈する。室温以上に加熱すれば、
加熱の度合に応じて流動性が増加するが、ごくわ
ずかながら熱分解して褐色に変化する傾向にあ
る。該シラン化合物も前記CEAPPSOの同定と同
様な手段、例えば下記(イ)〜(ハ)のような手段でその
構造を確認することが出来る。
(イ) 赤外吸収スペクトルを測定することにより、
3380cm-1に特徴的な吸収を示すことからNH基
の存在、2950〜2850cm-1に強い吸収を示すこと
からCH結合の存在を知ることができる。
(ロ) 元素分析によつてＣ、Ｈ、Ｎ、Si及びCl、
Br等のハロゲン元素の各重量％を求め、さら
に認知された各元素の重量％の和を100から減
じることにより、酸素元素の重量％を算出する
ことが出来、従つて該生成物の組成式を決定す
ることができる。
(ハ) 13C−核磁気共鳴スペクトルを測定すること
によつて該化合物中の炭素原子の個数、炭素鎖
の配列様式、炭素原子の結合様式を知ることが
出来る。すなわち、測定したスペクトルには化
学シフト値（δ、ppm）19.7、59.7、9.6、
22.4、52.1（重復）、43.8の合計６種のピークを
示し、その化学シフトの値および強度から後述
する実施例に示した如く、３個のエチル基、珪
素原子に直結した１個の炭素原子、NH基に隣
接した２個の炭素原子、塩素原子に直結した１
個の炭素原子およびCH2基に挾まれた１個の炭
素原子の存在を確認することが出来る。
本発明で得られるCEAPPSOは、他のポリシル
セスキオキサンに比べて著しく生理活性にすぐれ
ていて、特に制癌活性にすぐれた効果を発揮す
る。例えばマウスにおけるエールリツヒ腹水癌お
よびマウスにおけるP388白血病に対して極めて
強力な制癌効果を発揮する。また本発明で得られ
るCEAPPSOは著しく毒性も低い。これらの効果
から本発明のCEAPPSOは各種癌の予防、治療ま
たは処理の目的に好適に使用することが出来る。
本発明で得られるCEAPPSOを制癌剤として使
用する場合の使用形態は公知の如何なる形態でも
使用することが出来る。該使用形態の代表的なも
のを例示すると、経口、非経口（例えば筋注、静
注、皮下、腹腔内、直腸内）または局所投与のい
ずれによつても患者に投与することができる。そ
の際の有効成分であるCEAPPSOの有効投与量
は、投与すべき患者の年令、体重、症状の軽重、
癌の種類等に応じて異なるが、一般には、800〜
１mg／Kg／日、好ましくは500〜10mg／Kg／日と
することができる。該１日の投与量は１日１回の
み又は１日数回（３〜５回）に分けて投与するこ
とができる。また、上記の投与量は単なる指針で
あり、処置を行なう医師の判断により、上記範囲
を越えて投与することも可能であることはいうま
でもない。
上記有効成分の投与に当つて、CEAPPSOは、
希望とする投与方法（経口、非経口又は局所）に
応じて、種々の剤形に製剤することができる。
例えば、経口投与に際しては、錠剤、丸薬、糖
衣錠、散薬包、顆粒、シロツプ、カプセル剤等の
剤形に製剤することができ、また、非経口投与に
際しては、溶液又は懸濁液、坐薬等の剤形に製剤
することができ、さらに局所投与に際しては、軟
膏、硬膏、クリーム等の剤形に製剤することがで
きる。
これら製剤中における有効成分の濃度は特に制
限されるものではなく、剤形に応じて広範に変え
ることができるが、一般には、0.05〜90重量％、
好ましくは１〜60重量％程度の濃度とすることが
できる。
上記製剤に使用しうる賦形剤としては当該分野
で常用されているものはいずれも使用可能であ
り、固体形態の製剤に対しては、例えば、乳糖、
しよ糖、でん粉、グリシン、結晶セルロース、マ
ンニツト、ステアリン酸マグネシウム、流動パラ
フイン、炭酸カルシウム、炭酸水素ナトリウム等
が挙げられ、また、液体形態の製剤に対しては、
例えば生理食塩水、界面活性剤液、ぶどう糖液、
アルコール、エステル類、等が挙げられる。
かかる製剤の具体例を示せば次のとおりであ
る。
製剤例 １
注射剤
CEAPPSOの所定量を含有するようにバイアル
に無菌的に分配し、密封して水分およびバクテリ
アを除去する。使用前にリドカイン0.5％を含む
生理食塩水の所定量を添加して注射剤とすればよ
い。
製剤例 ２
カプセル剤
ステアリン酸マグネシウム0.6重量部に乳糖4.5
重量部を加えて撹拌混合することにより均一と
し、さらに乳糖５重量部と結晶セルロース10重量
部を加えて混合する。この混合物に予め微粉末化
した前記CEAPPSO20重量部を加えて、再度混合
することにより調製粉末を得る。この粉末をカプ
セル充填機を用いゼラチンカプセルに充填するこ
とによりカプセル剤を製造すればよい。
製剤例 ３
軟こう剤
ステアリルアルコール10重量部、流動パラフイ
ン20重量部およびワセリン160重量部を30℃に加
温溶解した後、コレステロール0.5重量部ならび
に予め微粉末化した前記CEAPPSO10重量部をよ
く撹拌しながら加え、さらによく撹拌を行なつた
後、室温に放置し、適当な硬さにして軟こう剤を
得るとよい。
製剤例 ４
錠 剤
CEAPPSO25重量部とマンニツト20重量部を良
く混合粉砕した後、でんぷん糊として馬鈴署でん
ぷん4.7重量部を加えて粒状化する。この粒子を
60メツシユふるいを通し、乾燥して所定の重量と
し16メツシユふるいにかける。次に、この粒子を
ステアリン酸マグネシウム0.3重量部と混合し
て、なめらかにし、通常の方法により錠剤成型機
により圧縮して適当な大きさの錠剤とすればよ
い。
本発明を更に具体的に説明するため以下参考例
及び実施例を挙げて説明するが本発明はこれらの
参考例及び実施例に限定されるものではない。
参考例 １
３−（β−クロロエチルアミノ）プロピルトリ
エトキシシラン・臭化水素酸塩の製造。
蒸留精製した３−アミノプロピルトリエトキシ
シラン（10.65ｇ、48.11ｍmole）を無水エーテル
（20ml）に溶かした後、１−ブロモ−２−クロロ
エタン（29.70ｇ、207.7ｍmole）を加えた。室温
で一夜撹拌した後８時間撹拌下に加熱還流した。
反応中に生成した極く少量の白色沈澱を過する
ことによつて除き、液を乾固した。残渣として
淡黄褐色の粘稠固体12.67ｇを得た。このものを
数日放置したところ大部分が結晶となつた。その
赤外吸収スペクトルを測定したところ、3380cm-1
にNH結合に基づく吸収、2950〜2850cm-1に強い
CH結合に基づく吸収を示した。その元素分析値
はH7.64％、C34.17％、N4.79％、Cl10.68％であ
つて、C11H27NO3ClBrSi（364.71）の組成式に対
する計算値であるH7.46％、C36.22％、N3.84
％、Cl9.72％に一致した。さらにテトラメチルシ
ラン基準でその13C一核磁気共鳴スペクトルを測
定したところ、エトキシ基中の２個の炭素に基づ
く２個のピークの他に、ほぼ強度の等しい５個の
メチレン基炭素に基づくピークを示し、その化学
シフト（δ、ppm）の解析結果は次の通りであ
つた。
上記の結果から、生成物が３−（β−クロロエ
チルアミノ）プロピルトリエトキシシラン・臭化
水素酸塩であることが明らかとなつた。
実施例 １
３−（β−クロロエチルアミノ）プロピルポリ
シルセスキオキサンの製造
参考例１で得た３−（β−クロロエチルアミ
ノ）プロピルトリエトキシシラン（21.16ｇ）に
蒸留水（40ml）およびメタノール（30ml）を加え
るとしばらくして穏やかに発熱した。反応混合物
を一夜室温で撹拌したところゲル状固体が生成し
た。揮発成分を減圧留去した後、残渣を油浴約80
゜〜100℃で長時間真空乾燥することにより淡褐
色固体を得た。その赤外吸収スペクトルを測定し
たところ、3380cm-1にNH結合に基づく吸収、
3000〜2800cm-1に強いCH結合に基づく吸収、
1280〜960cm-1に強く幅広いSi−Ｏ結合に基づく
吸収を示した。その元素分析値はH6.99％、
C32.27％、N9.00％、Cl18.94％であつて３−（β
−クロロエチルアミノ）プロピルポリシルセスキ
オキサンの組成式C5H11NO1.55ClSi（172.70）に
対する計算値H6.42％、C34.77％、N8.11％、
Cl20.53％に一致した。
上記の結果から、生成物が３−（β−クロロエ
チルアミノ）プロピルポリシルセスキオキサンで
あることが明らかとなつた。
実施例 ２
実施例１で得た３−（β−クロロエチルアミ
ノ）プロピルポリシルセスキオキサンを界面活性
剤ツイーン80を含む生理食塩水に加えて規定量の
試料を含む２種類の懸濁液（5012mg/Kg、および
3162mg/Kg）を作成した。この試料溶液を用いた
体重20ｇ前後のCDF1系マウス雄６匹および雌２
匹の腹腔内に注射投与して20日間試験を行ない、
急性毒性値（LD50）をリツチフイールドとウイル
コクソンの方法により求めたところ、平均生存日
数はいずれの場合にも20日以上であり、LD50は
5012mg/Kg以上であることを確認した。
実施例 ３
実施例１で得た３−（β−クロロエチルアミ
ノ）プロピルポリシルセスキオキサンを界面活性
剤ツイーン80を含む生理食塩水に加えて規定量の
試料を含む懸濁液を作成した。該試料液を、エー
ルリツヒ癌細胞数５×106個を有するスイスマウ
ス（雄）６匹の腹腔内に0.5mlづつ９日間連続注
射投与した。60日間にわたる延命効果の結果か
ら、平均生存日数（MST）を求め、対照群（30
匹）の平均生存日数と比較することによりＴ／Ｃ
％を電算機を用いて正確に算出した。その結果を
表１に示した。
The present invention is a novel compound, chloroethylaminopropyl polysilsesquioxane (hereinafter referred to as
(sometimes abbreviated as CEAPPSO). Some conventional polysilsesquioxanes have the formula O 1 . 5
It is known as a polymeric substance containing repeating units of silsesquioxane represented by SiR (where R represents a monovalent organic group). In addition, the model of the polymer substance is the following formula: It is generally known to be a polymer compound having a ladder-like or cage-like skeleton structure, and is widely used as a water repellent agent, a lubricant, a catalyst, a synthetic intermediate for organosilicon compounds, etc. . Recently, research has also been conducted on the physiological and pharmacological activities of organosilicon compounds, and a few reports have already been made and are attracting attention. The present inventor has synthesized various polysilsesquioxanes and conducted various studies on their physiological activities. As a result, the inventors discovered that CEAPPSO, a novel polysilsesquioxane, has excellent physiological activity, particularly anticancer activity, and further researched its production method, leading to the completion of the present invention. That is, the present invention is characterized in that 3-(β-chloroethylamino)propyltriethoxysilane represented by the formula, (CH 3 CH 2 O) 3 SiCH 2 CH 2 CH 2 NHCH 2 CH 2 Cl is hydrolyzed. to be This is a method for producing chloroethylaminopropyl polysilsesquioxane consisting of the structural unit shown below. The CEAPPSO obtained in the present invention may have a structural unit represented by the above general formula. Applicable
CEAPPSO is an oligomer or polymer obtained through Si-O-Si bonds as described above. Applicable
A typical method for obtaining CEAPPSO will be described below, but it can generally be obtained, for example, by hydrolyzing 3-(β-chloroethylamino)propyltriethoxysilane. Since the hydrolysis can usually be carried out under mild conditions, the organic group directly bonded to the silicon atom in the raw material silane compound, that is, -
The CH 2 CH 2 CH 2 NHCH 2 CH 2 Cl group remains unchanged in CEAPPSO even after hydrolysis. Therefore, the chemical structure of CEAPPSO in the present invention corresponds well to the chemical structure of the silane compound used as a raw material, and if the structure of the silane compound used as a raw material is confirmed and identified, the chemical structure of CEAPPSO can be fixed. It is extremely easy to do so. However,
The chemical structure of CEAPPSO is generally determined by chemical analysis,
Accurate identification can be achieved by instrumental analysis.
That is, this can be carried out most reliably by performing elemental analysis and infrared absorption spectrum measurement on the CEAPPSO. In other words, by performing elemental analysis on a sample (CEAPPSO) synthesized by hydrolyzing the raw material silane compound, we determined the weight percent of the elements C, H, N, Cl, and BrSi.
Find the sum of the weight percent of each recognized element.
By subtracting it from 100, the weight percent of the oxygen element can be calculated, and the compositional formula of the sample, CEAPPSO, can be determined. Furthermore, by measuring the infrared absorption spectrum of the sample using the potassium bromide tablet method, it is possible to confirm the characteristic chemical bonds and types of functional groups present within the CEAPPSO molecule. For example, an infrared absorption spectrum is shown in FIG. 1 of the accompanying drawings. As shown in Figure 1, there is an absorption based on NH bond at 3380 cm -1 of the infrared absorption spectrum, and an absorption at 2950 cm
Absorption based on CH bond of CH2 group in -1 , 1270~960cm
-1 , a strong and broad absorption based on the Si-O bond can be observed. In addition to the characteristic absorption described above,
The structure of CEAPPSO can be fully identified by the various large and small absorption groups that appear between 1680 and 600 cm -1 . Further, the characteristic properties of CEAPPSO are as follows. That is, the CEAPPSO is an amorphous white solid with little or no solubility in water and common organic solvents. Due to the presence of an amino group in the molecule, it is somewhat soluble in acidic solutions, although the degree varies depending on the acidity strength.
Also, although it is sufficiently stable at room temperature, at 150℃
At higher temperatures, it tends to thermally decompose. Note that the milder the conditions for hydrolysis of the silane compound as a raw material, the smaller the molecular weight of the resulting polysilsesquioxane tends to be. The method for producing CEAPPSO in the present invention is 3-
A method in which (β-chloroethylamino)propyltriethoxysilane is hydrolyzed and condensed is preferred. That is, the method of hydrolyzing and condensing 3-(β-chloroethylamino)propyltriethoxysilane generally involves carrying out the hydrolysis at -20°C to 120°C, preferably 0°C to 80°C for 1 to 40 hours. Therefore, it is suitably carried out. When the above hydrolysis conditions are relatively mild, for example, when the raw material silane compound is added to water or a mixture of water and an organic solvent and left to stir at room temperature, the organic The group remains unchanged in CEAPPSO even after hydrolysis of the raw material. Said
As mentioned above, it is difficult to accurately measure the molecular weight of CEAPPSO because it has a three-dimensional cage or ladder shape. It is known that there is a certain level of CEAPPSO (for example, "Organosilicon Chemistry" co-authored by Kumada and Okawara, pp. 271-280), so the CEAPPSO obtained by the present invention is considered to be of this level. 3- which is a raw material in the production method of CEAPPSO
(β-chloroethylamino)propyltriethoxysilane is also a novel compound in itself, like CEAPPSO of the present invention. The 3-(β-chloroethylamino)propyltriethoxysilane is a compound represented by the formula (CH 3 CH 2 O) 3 SiCH 2 CH 2 CH 2 NHCH 2 CH 2 Cl (1), and its production method is, for example, , 3-aminopropyltriethoxysilane and 1
Examples include a method of reacting -chloro-2-bromoethane or 1-chloro-2-iodoethane, a method of reacting 3-iodopropyltriethoxysilane and β-chloroethylamino, and the like.
Under general conditions, the product obtained by the above reaction is a mineral acid salt of the 3-(β-chloroethylamino)propyltriethoxysilane, such as 3-aminopropyltriethoxysilane. The hydrobromide of 3-(β-chloroethylamino)propyltriethoxysilane obtained by the reaction with 1-chloro-2-bromoethane can be used as is without any problems as a raw material for the anticancer agent CEAPPSO of the present invention. be able to. The hydrobromide salt of 3-(β-chloroethylamino)propyltriethoxysilane, which is most commonly used as a raw material in the present invention, is a colorless or light brown crystalline solid with a low melting point, but it usually remains at room temperature. Partially melts and exhibits a gelatinous appearance. If heated above room temperature,
The fluidity increases depending on the degree of heating, but there is a slight tendency for it to thermally decompose and turn brown. The structure of the silane compound can also be confirmed by the same means as for the identification of CEAPPSO, such as the following methods (a) to (c). (b) By measuring the infrared absorption spectrum,
The characteristic absorption at 3380 cm -1 indicates the presence of NH groups, and the strong absorption between 2950 and 2850 cm -1 indicates the presence of CH bonds. (b) By elemental analysis, C, H, N, Si and Cl,
By determining the weight percent of each halogen element such as Br and further subtracting the sum of the recognized weight percent of each element from 100, the weight percent of the oxygen element can be calculated, and therefore the composition formula of the product can be determined. (c) By measuring the 13 C-nuclear magnetic resonance spectrum, the number of carbon atoms in the compound, the arrangement of carbon chains, and the bonding mode of carbon atoms can be determined. That is, the measured spectrum has chemical shift values (δ, ppm) of 19.7, 59.7, 9.6,
A total of 6 types of peaks were shown: 22.4, 52.1 (repeat), and 43.8, and from the chemical shift values and intensities, as shown in the examples described later, it was determined that three ethyl groups and one carbon atom directly connected to a silicon atom were present. , two carbon atoms adjacent to the NH group, 1 directly connected to the chlorine atom
The presence of 1 carbon atom and 1 carbon atom sandwiched between CH 2 groups can be confirmed. CEAPPSO obtained in the present invention has significantly superior physiological activity compared to other polysilsesquioxanes, and exhibits particularly excellent anticancer activity. For example, it exhibits extremely strong anticancer effects against Ehrlichi's ascites carcinoma in mice and P388 leukemia in mice. CEAPPSO obtained by the present invention also has significantly low toxicity. Because of these effects, the CEAPPSO of the present invention can be suitably used for the prevention, treatment, or treatment of various cancers. When CEAPPSO obtained in the present invention is used as an anticancer agent, any known form can be used. Typical usage forms include oral, parenteral (eg, intramuscular, intravenous, subcutaneous, intraperitoneal, rectal) or local administration to patients. The effective dose of CEAPPSO, the active ingredient, is determined by the age, weight, and severity of symptoms of the patient to whom it is administered.
It varies depending on the type of cancer, etc., but in general, 800~
It can be 1 mg/Kg/day, preferably 500-10 mg/Kg/day. The daily dose can be administered only once a day or divided into several times (3 to 5 times) a day. It goes without saying that the above-mentioned dosage is merely a guideline, and it is possible to administer doses exceeding the above-mentioned range at the discretion of the treating physician. In administering the above active ingredients, CEAPPSO:
It can be formulated into various dosage forms depending on the desired administration method (oral, parenteral or topical). For example, for oral administration, it can be formulated into tablets, pills, sugar-coated tablets, powder sachets, granules, syrups, capsules, etc., and for parenteral administration, it can be formulated into solutions, suspensions, suppositories, etc. It can be formulated into dosage forms, and for topical administration, it can be formulated into dosage forms such as ointments, plasters, and creams. The concentration of the active ingredient in these preparations is not particularly limited and can vary widely depending on the dosage form, but is generally 0.05 to 90% by weight,
Preferably, the concentration can be about 1 to 60% by weight. As excipients that can be used in the above formulation, any excipient commonly used in the field can be used, and for solid form formulations, for example, lactose,
Examples include sucrose, starch, glycine, microcrystalline cellulose, mannitrate, magnesium stearate, liquid paraffin, calcium carbonate, sodium hydrogen carbonate, etc. For liquid form preparations,
For example, physiological saline, surfactant solution, glucose solution,
Examples include alcohols, esters, and the like. Specific examples of such formulations are as follows. Formulation Example 1 Injection Aseptically dispense into vials containing the prescribed amount of CEAPPSO and seal to remove moisture and bacteria. Before use, a predetermined amount of physiological saline containing 0.5% lidocaine may be added to prepare an injection. Formulation example 2 Capsule 0.6 parts by weight of magnesium stearate and 4.5 parts by weight of lactose
Add parts by weight and stir and mix to make the mixture uniform.Furthermore, 5 parts by weight of lactose and 10 parts by weight of crystalline cellulose are added and mixed. 20 parts by weight of the CEAPPSO previously pulverized is added to this mixture and mixed again to obtain a prepared powder. Capsules may be produced by filling this powder into gelatin capsules using a capsule filling machine. Formulation Example 3 Ointment After heating and dissolving 10 parts by weight of stearyl alcohol, 20 parts by weight of liquid paraffin and 160 parts by weight of petrolatum at 30°C, add 0.5 parts by weight of cholesterol and 10 parts by weight of the above-mentioned CEAPPSO, which has been pulverized in advance, with thorough stirring. After addition, the mixture may be stirred thoroughly and left at room temperature to obtain a softener to an appropriate hardness. Formulation Example 4 Tablets After thoroughly mixing and pulverizing 25 parts by weight of CEAPPSO and 20 parts by weight of mannitrate, 4.7 parts by weight of potato starch was added as a starch paste and granulated. This particle
Pass through a 60-mesh sieve, dry to the specified weight, and pass through a 16-mesh sieve. The particles may then be mixed with 0.3 parts by weight of magnesium stearate, smoothed, and compressed into tablets of appropriate size using a tablet machine in a conventional manner. In order to explain the present invention more specifically, reference examples and examples will be described below, but the present invention is not limited to these reference examples and examples. Reference Example 1 Production of 3-(β-chloroethylamino)propyltriethoxysilane/hydrobromide. 3-Aminopropyltriethoxysilane (10.65 g, 48.11 mmole) purified by distillation was dissolved in anhydrous ether (20 ml), and then 1-bromo-2-chloroethane (29.70 g, 207.7 mmole) was added. After stirring at room temperature overnight, the mixture was heated to reflux with stirring for 8 hours.
A very small amount of white precipitate formed during the reaction was removed by filtration, and the liquid was dried. 12.67 g of a pale yellowish brown viscous solid was obtained as a residue. When this material was left for several days, most of it turned into crystals. When we measured its infrared absorption spectrum, it was found to be 3380 cm -1
Absorption based on NH bonds, strong at 2950 to 2850 cm -1
It showed absorption based on CH bonds. Its elemental analysis values are H7.64%, C34.17%, N4.79%, Cl10.68%, which is H7.46%, which is the calculated value for the composition formula of C 11 H 27 NO 3 ClBrSi (364.71). , C36.22%, N3.84
%, Cl 9.72%. Furthermore, when its 13 C nuclear magnetic resonance spectrum was measured using a tetramethylsilane standard, in addition to the two peaks based on the two carbons in the ethoxy group, there were also peaks based on the five methylene group carbons with almost equal intensities. The analysis results of the chemical shift (δ, ppm) were as follows. From the above results, it became clear that the product was 3-(β-chloroethylamino)propyltriethoxysilane/hydrobromide. Example 1 Production of 3-(β-chloroethylamino)propylpolysilsesquioxane Distilled water (40ml) and When methanol (30 ml) was added, a mild exotherm occurred after a while. The reaction mixture was stirred overnight at room temperature and a gel-like solid formed. After distilling off the volatile components under reduced pressure, the residue was placed in an oil bath for approximately 80 minutes.
A pale brown solid was obtained by vacuum drying at ~100°C for a long time. When we measured its infrared absorption spectrum, we found that there was an absorption based on NH bond at 3380 cm -1 .
Absorption based on strong CH bonds between 3000 and 2800 cm -1
It showed a strong and wide absorption based on Si-O bonds in the range from 1280 to 960 cm -1 . Its elemental analysis value is H6.99%,
C32.27%, N9.00%, Cl18.94% and 3-(β
-Chloroethylamino ) propyl polysilsesquioxane composition formula C5H11NO1.55 Calculated values for ClSi ( 172.70 ) H6.42%, C34.77%, N8.11%,
Consistent with Cl20.53%. The above results revealed that the product was 3-(β-chloroethylamino)propyl polysilsesquioxane. Example 2 3-(β-chloroethylamino)propylpolysilsesquioxane obtained in Example 1 was added to physiological saline containing surfactant Tween 80 to prepare two types of suspensions containing specified amounts of samples. (5012mg/Kg, and
3162mg/Kg). Using this sample solution, 6 male and 2 female CDF 1 mice weighing around 20 g were tested.
A 20-day test was conducted by intraperitoneally injecting the drug into animals.
When the acute toxicity value (LD 50 ) was determined by the Richfield and Wilcoxon method, the average survival time was more than 20 days in all cases, and the LD 50 was
It was confirmed that it was 5012mg/Kg or more. Example 3 3-(β-chloroethylamino)propylpolysilsesquioxane obtained in Example 1 was added to physiological saline containing surfactant Tween 80 to create a suspension containing a specified amount of sample. . The sample solution was continuously injected into the abdominal cavity of 6 Swiss mice (male) containing 5 x 10 6 Ehrlichi cancer cells in 0.5 ml doses for 9 days. From the results of the survival effect over 60 days, the mean survival time (MST) was calculated, and the control group (30
T/C by comparing with the average survival days of
% was accurately calculated using a computer. The results are shown in Table 1.
【表】
実施例 ４
実施例１で得た３−（β−クロロエチルアミ
ノ）プロピルポリシルセスキオキサンを界面活性
剤ツイーン80を含む生理食塩水に加えて規定量の
試料を含む懸濁液を作成した。試験料液を、
P388リンパ白血病癌細胞数106個を有するCDF1
系マウス（雄）６匹の腹腔内に0.5mlづつ９日間
連続注射投与した。30日間にわたる延命効果の結
果から、平均生存日数（MST）を求め、対照群
（30匹）の平均生存日数と比較することにより
Ｔ／Ｃ％を実施例３と同様にして算出した。その
結果は表２に示した。[Table] Example 4 3-(β-chloroethylamino)propylpolysilsesquioxane obtained in Example 1 was added to physiological saline containing surfactant Tween 80 to create a suspension containing a specified amount of sample. It was created. test material liquid,
CDF 1 with P388 Lympholeukemia Cancer Cell Number 10 6
0.5 ml of the drug was continuously injected intraperitoneally into 6 male mice for 9 days. From the results of the survival effect over 30 days, the mean survival days (MST) was determined, and T/C% was calculated in the same manner as in Example 3 by comparing it with the mean survival days of the control group (30 animals). The results are shown in Table 2.
【表】【table】
【図面の簡単な説明】[Brief explanation of the drawing]
添付図面第１図はクロロエチルアミノプロピル
ポリシルセスキオキサンの赤外吸収スペクトルを
示す図面である。
FIG. 1 of the accompanying drawings is a drawing showing an infrared absorption spectrum of chloroethylaminopropyl polysilsesquioxane.