【発明の詳細な説明】[Detailed description of the invention]
本発明はチアゾール誘導体の合成中間体に関す
る。同中間体を用いる合成方法によれば、２位に
置換基を有するチアゾール誘導体を収率良く製造
することが可能である。
本発明者は２位にアルコキシ、アルキルチオ、
アルキルアミノ、フエノキシ、フエニルチオ、ア
ニリノなどの置換基を有するチアゾール誘導体の
合成法を研究してきたが、今般、１―アルコキシ
―２―ハロゲノエチルイソチオシアナートにアル
コール類を反応させ、次いで生成したチアゾリン
化合物を脱アルコール反応に付すことにより所期
の目的を達成できることを見出し、本発明を完成
した。
２位にアルコキシ基またはヒドロキシ基を有す
るチアゾール化合物の合成法は、例えばエルダー
フイールドのヘテロサイクリツクコンバウンド、
５巻548頁に示されるごとく、既に多くの方法が
開発されている。しかし、これらの方法は一般に
収率が悪く、原料化合物が高価であつたり、入手
困難であつたり、また反応試薬が公害の原因にな
るとかの種々の欠点を有している。本発明の提供
する中間体を経由する合成法は経済的でかつ収率
よく目的化合物を得る点で、従来法に比較して優
れたものである。
本発明にかかる１―アルコキシ―２―ハロゲノ
エチルイソチオシアナートは下式で示される新
規化合物である。
（式中、Ｘはハロゲンを表わし、Ｒはアルキル
を表わす。）
上記のアルキル基とは、例えば、メチル、エチ
ル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチ
ル、ペンチルなどの直鎖または分枝の低級アルキ
ル基を包含する。式においてＲがイソブチルで
ある化合物が揮発性が少なく、特に有用である。
化合物は一般式で表わされる化合物にイソチ
オシアナト基を導入することにより製造される。
（式中、Ｙはハロゲン、アルコキシ、アシルオ
キシ基を表わし、ＸおよびＲは前記と同意義を表
わす。）すなわち、化合物にチオシアン酸塩
（例えば、チオシアン酸アンモニウム、チオシア
ン酸カリウムなど）かイソチオシアン酸塩（例え
ば、四イソチオシアン酸シリコンなど）を無溶媒
下または不活性溶媒下（例えば、アセトン、アセ
トニトリル、ベンゼン、四塩化炭素など）で反応
させる。反応は室温でも実施しうるが、必要なら
ば加熱する。
ただし、チオシアン酸を用いて１，１―ジアル
コキシ―２―ハロゲノエタンまたは１―アシルオ
キシ―１―アルコキシ―２―ハロゲノエタンにイ
ソチオシアノ基を導入する場合は、ルウス酸（例
えば、四塩化シリコン、塩化アルミニウム、塩化
亜鉛、四塩化チタン、塩化第二銅など）の添加が
必要であり、１―アルコキシ―１，２―ジハロゲ
ノエタンから１―アルコキシ―２―ハロゲノエチ
ルイソチオシアナートを製造する場合は、アルコ
ール溶媒（例えば、メタノール、エタノール、プ
ロパノール、イソブタノールなど）中で反応を行
なうとよい。
また、化合物の１つである１―アメコキシ―
１，２―ジハロゲノエタンはアルコキシエテンを
ハロゲン化して製造されるが、前者が分解性およ
び揮発性を有するので、分離工程を省略し、アル
コキシエテンのハロゲン化に続いてイソチオシア
ナト基導入試薬と反応させる方法や、イソチオシ
アナト基導入試薬を加えた後続けてハロゲン化試
薬を加える方法をとつてもよい。イソチオシアナ
ト基導入試薬としては上記のチオシアン酸塩やイ
ソチオシアン酸塩を用いればよく、ハロゲン化試
薬としては通常用いられるものでよく、塩素ガス
は本方法で有利に用いられる試薬である。
先に記したように本発明の中間体を用いれば、
安価でかつ収率よく、２位に置換基を有するチア
ゾール誘導体を製造することができる。
同製造方法の大要は下記の一般式で示される。
（式中、Ａは酸素、イオウ、イミノ、アルキル
イミノ、アルケニルイミノ、R′はアルキル、フ
エニル、置換フエニルを表わし、ＸおよびＲは前
記と同意義を表わす。）
同方法は上式で示されるように、１―アルコキ
シ―２―ハロゲノエチルイソチオシアナート
（）に酸受容体の存在下アルコール類（）を
反応させる工程１と、得られたチアゾリン誘導体
（）を脱アルコール反応に付して目的とするチ
アゾール誘導体（）を得る工程２よりなる。同
方法は、先に発明者が抗炎症を有することを見出
した種々のチアゾール誘導体（特開昭50―69075
号明細書）の合成法として利用できる。したがつ
て、上記R′が置換フエニルの場合、ベンゼン環
上には
The present invention relates to intermediates for the synthesis of thiazole derivatives. According to the synthesis method using the same intermediate, it is possible to produce a thiazole derivative having a substituent at the 2-position with good yield. The present inventor has determined that alkoxy, alkylthio,
We have been researching methods for synthesizing thiazole derivatives having substituents such as alkylamino, phenoxy, phenylthio, and anilino, and recently we have developed a thiazoline compound produced by reacting alcohol with 1-alkoxy-2-halogenoethyl isothiocyanate. The present invention was completed based on the discovery that the desired objective could be achieved by subjecting the compound to a dealcoholization reaction. A method for synthesizing a thiazole compound having an alkoxy group or a hydroxyl group at the 2-position is, for example, Elderfield's Heterocyclic Combine,
As shown in Volume 5, page 548, many methods have already been developed. However, these methods generally have various drawbacks such as poor yields, raw materials being expensive or difficult to obtain, and reaction reagents causing pollution. The synthetic method via intermediates provided by the present invention is superior to conventional methods in that it is economical and provides the target compound in good yield. 1-Alkoxy-2-halogenoethyl isothiocyanate according to the present invention is a novel compound represented by the following formula. (In the formula, X represents halogen and R represents alkyl.) The above alkyl group is, for example, a linear or branched lower alkyl group such as methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, pentyl, etc. includes. Compounds in which R is isobutyl are less volatile and are particularly useful.
The compound is produced by introducing an isothiocyanato group into a compound represented by the general formula. (In the formula, Y represents a halogen, alkoxy, or acyloxy group, and X and R have the same meanings as above.) That is, the compound is a thiocyanate (for example, ammonium thiocyanate, potassium thiocyanate, etc.) or an isothiocyanate. (for example, silicon tetraisothiocyanate) is reacted without a solvent or in an inert solvent (for example, acetone, acetonitrile, benzene, carbon tetrachloride, etc.). The reaction may be carried out at room temperature, but with heating if necessary. However, when introducing an isothiocyano group into 1,1-dialkoxy-2-halogenoethane or 1-acyloxy-1-alkoxy-2-halogenoethane using thiocyanic acid, Roux acid (e.g. silicon tetrachloride, aluminum chloride, When producing 1-alkoxy-2-halogenoethyl isothiocyanate from 1-alkoxy-1,2-dihalogenoethane, alcohol solvents (such as zinc chloride, titanium tetrachloride, cupric chloride, etc.) are required. For example, the reaction may be carried out in methanol, ethanol, propanol, isobutanol, etc.). In addition, one of the compounds, 1-amekoxy-
1,2-dihalogenoethane is produced by halogenating alkoxyethene, but since the former is degradable and volatile, the separation step is omitted and the alkoxyethene is halogenated and then reacted with an isothiocyanate group-introducing reagent. Alternatively, a method of adding the halogenating reagent after adding the isothiocyanato group-introducing reagent may be used. As the isothiocyanate group-introducing reagent, the above-mentioned thiocyanates and isothiocyanates may be used, and as the halogenating reagent, commonly used ones may be used, and chlorine gas is a reagent that is advantageously used in this method. As mentioned above, if the intermediate of the present invention is used,
Thiazole derivatives having a substituent at the 2-position can be produced at low cost and with good yield. The outline of the manufacturing method is shown by the general formula below. (In the formula, A represents oxygen, sulfur, imino, alkylimino, alkenylimino, R' represents alkyl, phenyl, substituted phenyl, and X and R have the same meanings as above.) The method is shown by the above formula. As shown in step 1, 1-alkoxy-2-halogenoethyl isothiocyanate () is reacted with an alcohol () in the presence of an acid acceptor, and the obtained thiazoline derivative () is subjected to a dealcoholization reaction to obtain the desired product. The process consists of step 2 of obtaining a thiazole derivative (). This method uses various thiazole derivatives (Japanese Unexamined Patent Publication No. 50-69075), which the inventor previously discovered to have anti-inflammatory properties.
It can be used as a synthesis method for Therefore, if R′ above is substituted phenyl, on the benzene ring there is
【式】（式中、R1は水素、アルキ
ル、アルケニル、アルキニル、アラルキル基を表
わし、R2はカルボキシ、保護されたカルボキシ
基、シアノ基を表わす。）で表わされる置換基を
有していてもよい。ただし、保護されたカルボキ
シ基とはアルコキシ、アラルコキシ、アリルオキ
シ基などでエステル化されたカルボキシ基をい
う。
以下に実施例により、本発明の内容を示すが、
これら実施例は何ら本発明を限定するものでな
い。
実施例 １
１―エトキシ―２―ブロモエチルイソチオシア
ナート
２―ブロモアセトアルデヒドジエチルアセター
ル4.0ｇ、無水ベンゼン40ml、四イソチオシアン
酸シリコン1.8ｇの混合液を7.5時間撹拌下に還流
する。ベンゼンを留去し、残渣にエーテルおよび
氷片を加えた後エーテル層を分取する。このエー
テル層を冷水、炭酸水素ナトリウム水溶液で洗
浄、硫酸マグネシウムで乾燥後溶媒を留去する。
残渣を減圧蒸留し、初留を除きbp20100〜108℃の
表記化合物2.55ｇを得る（収率61％）。
IR ν（CCl4）cm-12100（△／２ 140）
NMR τ（CDCl3）5.0t（６Hz），6.5d（６
Hz）
Ｃ*13NMR 140ppm
実施例 ２
１―エトキシ―２―クロロエチルイソチオシア
ナート
(a) １，２―ジクロロ―１―エトキシエタン４ｇ
を無水アセトニトリル12mlに溶解し、氷水で冷
却下撹拌しながらチオシアン酸アンモニウム粉
末2.55ｇを加え、同温度で2.5時間反応させ
る。アセトニトリルを留去し、残渣にベンゼン
を加えベンゼン溶液を冷水、希炭酸水素ナトリ
ウム溶液で洗浄する。硫酸マグネシウムで乾燥
後溶媒を留去し、残渣を減圧蒸留すると
bp29103〜105℃の表記化合物4.3ｇを得る（収
率93％）。
IR ν（CCl4）cm-12000（△／２ 130cm-1）
NMR τ（CDCl3）5.0t（６Hz），6.4d（６
Hz）
(b) エトキシエチル4.85ｇの四塩化炭素25ml溶液
に−20〜−15℃で塩素ガス4.8ｇを遮光撹拌下
1.5時間を要して導入する。反応液にチオシア
ン酸アンモニウム粉末6.15ｇを加えた後室温で
４時間撹拌する。反応液に氷水を加え四塩化炭
素層を分取し、水層を四塩化炭素で抽出し、抽
出液を合する。冷水、希炭酸水素ナトリウム水
溶液で洗浄、硫酸マグネシウムで乾燥し溶媒を
留去した後減圧蒸留しbp2870〜99℃の留分を除
いてbp28102〜108℃の表記化合物7.65ｇを得る
（収率69％）。
(c) ２―クロロアセトアルデヒドジエチルアセタ
ール5.0ｇ、チオシアン酸アンモニウム粉末3.0
ｇ、ジクロロエタン25mlの混合液に撹拌下、四
塩化シリコン2.94ｇのジクロロエタン７ml溶液
を滴下し75℃で７時間反応させる。反応液に氷
水を加え、炭酸水素ナトリウム水溶液で中和し
塩化メチレンで抽出する。ジクロロエタン―塩
化メチレン層を分取し、炭酸水素ナトリウム水
溶液で洗浄、硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒
を留去し、残渣を減圧蒸留してbp29103〜106℃
の表記化合物2.75ｇを得る（収率50.5％）。
実施例 ３
１―メトキシ―２―クロロエチルイソチオシア
ナート
(a) ２―クロロアセトアルデヒドジメチルアセタ
ール4.0ｇ、四イソチオシアン酸シリコン4.4ｇ
の混合物を80〜85℃で６時間撹拌する。反応物
にベンゼン、氷水を加えた後炭酸水素ナトリウ
ム水溶液でアルカリ性とし、更に20分撹拌す
る。析出するシリコン化合物を濾去しベンゼン
層を分取する。希炭酸水素ナトリウム水溶液で
洗浄後硫酸マグネシウムで乾燥し溶媒を留去す
る。残渣を減圧蒸留しbp3799〜100℃の表記化
合物を得る（収率90.5％）。
IR ν（CCl4）cm-12000（Δ／２ 125cm-1）
NMR τ（CDCl3）5.0q1H，6.3d2H，
6.4s3H
(b) １―メトキシ―２―クロロエチル アセテー
ト4.9ｇ、四イソチオシアン酸シリコン4.4ｇの
混合物を室温で２日間、更に40℃で６時間撹拌
した後、氷片を入れ、希炭酸水素ナトリウム水
溶液で中和し塩化メチレンを加えて20分間撹拌
する。析出物を濾去し、希炭酸水素ナトリウム
水溶液、水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥
する。溶媒を留去し、残渣を減圧蒸留して
bp2591〜92℃の表記化合物4.34ｇを得る（収率
89.5％）。
実施例 ４
１―イソブトキシ―２―クロロエチルイソチオ
シアナート
(a) イソブトキシエテン10.6ｇの四塩化炭素50ml
溶液に−20〜−15℃で撹拌下塩素ガス7.55ｇを
1.5時間を要して導入する。反応液にチオシア
ン酸アンモニウム粉末9.7ｇを加えた後室温で
２時間反応させる。以下実施例２(b)と同様の操
作を施し、bp585〜90℃の表記化合物16.4ｇを
得る（収率80％）。
IR ν（CCl4）cm11995（Δ／２ 140cm-1）
NMR τ（CDCl3）5.0t1H，6.4d2H，〜
6.6m2H，〜8.2m1H，9.08d6H.
(b) イソブトキシエテン10.0ｇ、チオシアン酸ア
ンモニウム8.4ｇを含む四塩化炭素50ml溶液に
−７〜−２℃で撹拌下塩素ガス7.2ｇを２時間
を要して導入する。次いで−５℃で0.5時間、
室温で0.5時間反応させ、以下実施例２(b)と同
様の操作を施し、bp890〜94℃の表記化合物
12.4ｇを得る（収率70％）。
参考例
エチル ２―〔４―（２―チアゾリルオキシ）
フエニル〕プロピオネート
エチル ２―（４―ヒドロキシフエニル）プロ
ピオネート1.63ｇ、無水炭酸カリウム粉末1.74
ｇ、無水アセトン16mlの混合撹拌液へ１―エトキ
シ―２―クロロエチルイソチオシアナート1.46ｇ
を加え室温で８時間反応させる。減圧下アセトン
を留去し、残渣をベンゼンで抽出、抽出液を水洗
後、硫酸マグネシウムで乾燥し溶媒を留去すると
エチル ２―〔４―（４―エトキシ―２―チアゾ
リン―２―イルオキシ）フエニル〕プロピオネー
ト2.71ｇを得る。
IR ν（CCl4）cm-11735，1630
NMR τ（CDCl3）〜2.7aromatic4H，
5.8q2H，8.5d3H，8.8t6H，4.4m1H，6.0〜6.7
5H
本品1.37ｇ、硫酸水素カリウム12mg、ジメチル
ホルムアミド６mlの混合物を130〜135℃で５分間
撹拌する。減圧下ジメチルホルムアミドを留去し
残渣をベンゼンで抽出する。抽出液を10％水酸化
ナトリウム水溶液、10％塩酸、炭酸水素ナトリウ
ム水溶液で洗浄後硫酸マグネシウムで乾燥する。
溶媒を留去すると標記化合物1.13ｇを得る（収率
97.5％）。[Formula] (wherein, R 1 represents hydrogen, alkyl, alkenyl, alkynyl, or aralkyl group, and R 2 represents carboxy, protected carboxy group, or cyano group.) Good too. However, the protected carboxy group refers to a carboxy group esterified with an alkoxy, aralkoxy, allyloxy group, etc. The content of the present invention will be illustrated below with reference to Examples.
These Examples are not intended to limit the invention in any way. Example 1 1-Ethoxy-2-bromoethyl isothiocyanate A mixed solution of 4.0 g of 2-bromoacetaldehyde diethyl acetal, 40 ml of anhydrous benzene, and 1.8 g of silicon tetraisothiocyanate is refluxed with stirring for 7.5 hours. Benzene is distilled off, ether and ice chips are added to the residue, and the ether layer is separated. The ether layer was washed with cold water and an aqueous sodium bicarbonate solution, dried over magnesium sulfate, and then the solvent was distilled off.
The residue was distilled under reduced pressure, excluding the first distillate, to obtain 2.55 g of the title compound having a bp 20 of 100-108°C (yield 61%). IR ν (CCl 4 ) cm -1 2100 (△/2 140) NMR τ (CDCl 3 ) 5.0t (6Hz), 6.5d (6
Hz) C * 13NMR 140ppm Example 2 1-Ethoxy-2-chloroethylisothiocyanate (a) 1,2-dichloro-1-ethoxyethane 4g
Dissolve in 12 ml of anhydrous acetonitrile, add 2.55 g of ammonium thiocyanate powder while stirring while cooling with ice water, and react at the same temperature for 2.5 hours. Acetonitrile is distilled off, benzene is added to the residue, and the benzene solution is washed with cold water and dilute sodium bicarbonate solution. After drying with magnesium sulfate, the solvent is distilled off and the residue is distilled under reduced pressure.
4.3 g of the title compound are obtained with a temperature of bp 29 103-105°C (yield 93%). IR ν (CCl 4 ) cm -1 2000 (△/2 130 cm -1 ) NMR τ (CDCl 3 ) 5.0t (6Hz), 6.4d (6
Hz) (b) Add 4.8 g of chlorine gas to a solution of 4.85 g of ethoxyethyl in 25 ml of carbon tetrachloride at -20 to -15°C under stirring while shielding from light.
It takes 1.5 hours to install. After adding 6.15 g of ammonium thiocyanate powder to the reaction solution, the mixture was stirred at room temperature for 4 hours. Add ice water to the reaction solution, separate the carbon tetrachloride layer, extract the aqueous layer with carbon tetrachloride, and combine the extracts. Wash with cold water and dilute aqueous sodium bicarbonate solution, dry with magnesium sulfate, distill off the solvent, and then distill under reduced pressure to remove the fraction with a BP 28 of 70 to 99°C to obtain 7.65 g of the title compound with a BP of 28 of 102 to 108°C ( yield 69%). (c) 2-chloroacetaldehyde diethyl acetal 5.0g, ammonium thiocyanate powder 3.0g
While stirring, a solution of 2.94 g of silicon tetrachloride in 7 ml of dichloroethane was added dropwise to a mixed solution of 25 ml of dichloroethane and reacted at 75°C for 7 hours. Add ice water to the reaction solution, neutralize with aqueous sodium hydrogen carbonate solution, and extract with methylene chloride. The dichloroethane-methylene chloride layer was separated, washed with an aqueous sodium bicarbonate solution, dried over magnesium sulfate, the solvent was distilled off, and the residue was distilled under reduced pressure to bp 29 103-106°C.
Obtain 2.75 g of the title compound (yield 50.5%). Example 3 1-methoxy-2-chloroethyl isothiocyanate (a) 2-chloroacetaldehyde dimethyl acetal 4.0 g, silicon tetraisothiocyanate 4.4 g
The mixture is stirred at 80-85°C for 6 hours. After adding benzene and ice water to the reaction mixture, the mixture was made alkaline with an aqueous sodium bicarbonate solution and stirred for an additional 20 minutes. The precipitated silicon compound is filtered off and the benzene layer is separated. After washing with dilute aqueous sodium hydrogen carbonate solution, drying over magnesium sulfate and distilling off the solvent. The residue was distilled under reduced pressure to obtain the title compound with bp 37 99-100°C (yield 90.5%). IR ν (CCl 4 ) cm -1 2000 (Δ/2 125 cm -1 ) NMR τ (CDCl 3 ) 5.0q1H, 6.3d2H,
6.4s3H (b) A mixture of 4.9 g of 1-methoxy-2-chloroethyl acetate and 4.4 g of silicon tetraisothiocyanate was stirred at room temperature for 2 days and then at 40°C for 6 hours, then ice chips were added and a dilute aqueous sodium bicarbonate solution was added. Neutralize with water, add methylene chloride, and stir for 20 minutes. The precipitate is filtered off, washed with dilute aqueous sodium bicarbonate solution and water, and dried over magnesium sulfate. The solvent was distilled off and the residue was distilled under reduced pressure.
bp 25 4.34 g of the title compound is obtained at 91-92°C (yield
89.5%). Example 4 1-isobutoxy-2-chloroethyl isothiocyanate (a) 10.6 g of isobutoxyethene in 50 ml of carbon tetrachloride
Add 7.55g of chlorine gas to the solution while stirring at -20 to -15℃.
It takes 1.5 hours to install. After adding 9.7 g of ammonium thiocyanate powder to the reaction solution, the mixture was allowed to react at room temperature for 2 hours. The same operation as in Example 2(b) was performed to obtain 16.4 g of the title compound having a bp 5 of 85 to 90°C (yield: 80%). IR ν (CCl 4 ) cm 1 1995 (Δ/2 140 cm -1 ) NMR τ (CDCl 3 ) 5.0t1H, 6.4d2H, ~
6.6m2H, ~8.2m1H, 9.08d6H. (b) Add 7.2g of chlorine gas to 50ml of carbon tetrachloride solution containing 10.0g of isobutoxyethene and 8.4g of ammonium thiocyanate under stirring at -7 to -2°C for 2 hours. and introduce it. Then at -5℃ for 0.5 hours,
After reacting at room temperature for 0.5 hours, the same operation as in Example 2(b) was performed to obtain the title compound with a bp 8 of 90 to 94°C.
Obtain 12.4 g (yield 70%). Reference example ethyl 2-[4-(2-thiazolyloxy)
Phenyl] propionate ethyl 2-(4-hydroxyphenyl) propionate 1.63g, anhydrous potassium carbonate powder 1.74
g, 1.46 g of 1-ethoxy-2-chloroethyl isothiocyanate to a stirred solution of 16 ml of anhydrous acetone.
and react at room temperature for 8 hours. Acetone was distilled off under reduced pressure, the residue was extracted with benzene, the extract was washed with water, dried over magnesium sulfate, and the solvent was distilled off to give ethyl 2-[4-(4-ethoxy-2-thiazolin-2-yloxy)phenyl ] Obtain 2.71 g of propionate. IR ν (CCl 4 ) cm -1 1735, 1630 NMR τ (CDCl 3 ) ~ 2.7aromatic4H,
5.8q2H, 8.5d3H, 8.8t6H, 4.4m1H, 6.0~6.7
5H Stir a mixture of 1.37 g of this product, 12 mg of potassium hydrogen sulfate, and 6 ml of dimethylformamide at 130-135°C for 5 minutes. Dimethylformamide was distilled off under reduced pressure and the residue was extracted with benzene. The extract is washed with a 10% aqueous sodium hydroxide solution, 10% hydrochloric acid, and an aqueous sodium bicarbonate solution, and then dried over magnesium sulfate.
When the solvent was distilled off, 1.13 g of the title compound was obtained (yield
97.5%).