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JPS6149959B2 - - Google Patents
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JPS6149959B2 - - Google Patents

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JPS6149959B2
JPS6149959B2 JP54128513A JP12851379A JPS6149959B2 JP S6149959 B2 JPS6149959 B2 JP S6149959B2 JP 54128513 A JP54128513 A JP 54128513A JP 12851379 A JP12851379 A JP 12851379A JP S6149959 B2 JPS6149959 B2 JP S6149959B2
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interferon
human
sulfate
polysaccharide
cells
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JP54128513A
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Hirobumi Arimura
Yutaka Morise
Satoru Funakoshi
Tadakazu Suyama
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Description

【発明の詳細な説明】 本発明はヒト由来細胞から誘発・産生されたイ
ンターフエロンを工業的規模において回収する方
法に関するものである。
インターフエロンはウイルスその他の物質の刺
激によりヒトを含む動物細胞から産生されるある
種の糖蛋白質である。このものはウイルスや細菌
又は原虫の細胞内増殖を阻止する機能をもつてい
るが、この機能は動物種に特異的であることか
ら、医薬としてヒトに用いる場合はヒトの細胞か
ら産生されたインターフエロンを得る必要があ
る。ヒトのインターフエロンを大量に得るために
は、ヒトリンパ球、ヒト腺維芽細胞又はヒト株化
リンパ芽球等を大量に集め、これらの細胞に適当
な刺激を与えてインターフエロンを産生させ、産
生されたインターフエロンを収率よく回収しなけ
ればならない。しかし従来の回収法は複雑な操作
と長い時間を要しており、工業的規模で行うには
不適なだけでなく、収率も低いという欠点があつ
た。
発明者は長年にわたつてインターフエロンを簡
易な操作で収率よく回収する方法を研究し、ヘパ
リン、コンドロイチン硫酸、デキストラン硫酸等
の硫酸多糖類がインターフエロンを特異的に反応
結合することを初めて見い出した。また、この現
象を利用して工業的規模でインターフエロンを精
製するための研究を続け、結合物を硫酸多糖類を
不溶化することのできる支持体に吸着させ、次い
でインターフエロンを溶離することにより迅速に
大量の操作が可能となることを見い出した。
本発明により、ヒト由来細胞から誘発、産生さ
れたインターフエロンを硫酸多糖類と反応させる
こと、反応物を硫酸多糖類を不溶化することので
きる支持体に結合させること、反応物よりインタ
ーフエロンを無機塩含有水溶液で選択的に溶離す
ること、を含むインターフエロンの精製法が提供
される。
前記インターフエロンと硫酸多糖類との反応を
予かじめ行ない、反応物を前記支持体に接触させ
て硫酸多糖類を介して支持体に結合させてもよい
が、既に支持体に結合され不溶化された硫酸多糖
類とインターフエロンとを反応させることにより
簡便に反応物の支持体への結合が可能となる。こ
の方法について詳しく説明する。
本発明方法に用いられる水不溶化硫酸多糖類と
しては、硫酸多糖類を支持体に結合させるP.
Cuatrecasas〔J.B.C.245.（12）．3059（1970）〕
の方法に従い、水不溶性多糖類例えば、セフアロ
ース、アガロース、セルロースの如き高分子多糖
類を具化シアンや水溶性カルボジイミドを用いて
活性化させた後硫酸多糖類を結合させる方法が簡
便であるが特にこの方法に限定する必要はない。
アミノ基又はカルボキシル基を持つイオン交換樹
脂、例えば、ジエチルアミノセルロース、カルボ
キシメチルセルロース、アンバーライトIRC―50
等も不溶性担体の基質として用いられる。これら
も水溶性カルボジイミド存在下で、硫酸多糖類と
容易に結合しうる。
硫酸多糖類としては、ヘパリン、コンドロイチ
ン硫酸、デキストラン硫酸又はセルロース硫酸及
びそれらのリチウム塩、ナトリウム塩、カリウム
塩等を用いることができる。本発明方法はこのよ
うにして製造した硫酸多糖類又はそのアルカリ金
属塩を化学的に結合している水不溶性担体に、イ
ンターフエロンを含有する水性溶液を接触させる
ことにより行なわれる。
本発明に用いられる出発原料は、人由来細胞か
らインターフエロンを誘発、産生させて得られる
インターフエロン培養液でもよいし、又はこれら
から硫安分画、イオン交換吸着法、ベントナイト
吸着法等で部分精製されたものでよい。
なお、本発明に用いる硫酸多糖類はアンテイト
ロンビン―や、その他の血液凝固因子なども吸
着することが知られているので、これらの物質の
夾雑が危惧される場合には予めこれらの物質を除
去するか、又は次の工程で除去することが必要で
ある。その方法としては、ベントナイト吸着法や
ゲル過法が有効であり、これらの方法と組み合
わせることにより工業的規模で高純度のインター
フエロンを得ることができる。
更に本発明に組み合わせて用いられるインター
フエロンの精製法を例示すると、エタノール分画
法（Tissue Culture Association：In
Proceedings of ａ Tissue Culture
Association Work Shop In Vitro論文３号、
1973年）、弱酸性および弱塩基性イオン交換体を
用いるカラムクロマトグラフイーとゲル過とを
組み合わせた精製方法（特公昭51―34442号）、塩
化アンモニウムあるいはデキストランを用いた精
製法〔Ann.Med.Exp.Bio.Fenn.44，265〜273，
1966，および同45，20〜29（1967）〕及び強酸性
陽イオン交換体による分画法（特願昭52―156019
号：出願人株式会社ミドリ十字）等である。
本発明におけるヒト由来細胞としては白血球、
リンパ球、腹腔、肺、脾等の細胞のような網内系
細胞、培養ヒトリンパ芽球様細胞等あらゆる公知
のインターフエロン産生細胞を利用できるが、好
ましいものは産生能等の点からヒト白血球および
培養ヒトリンパ芽球様細胞であり、培養ヒトリン
パ芽球様細胞としては特にナマルバ
（Namalwa）株が好ましい。ナマルバ株は20種の
バーキツトリンパ腫および白血病患者由来の株化
リンパ球の中から選出された株化細胞であり、現
在この細胞はインターフエロンを最もよく産生す
る細胞として知られている（Intern.J.
Cancer11.327，1973年）。
分離に用いられる水不溶化硫酸多糖類は、前処
理として水で洗浄するだけで十分であるが、より
好ましくはPH５〜10に緩衝液で平衡化しておくこ
とが好ましい。洗浄用水溶液の塩濃度は、0.5モ
ル／ｌ以下、好ましくは0.3モル／ｌ以下に調整
されていることが良い。粗インターフエロンを含
有する水溶液の塩濃度も同様に調整されているこ
とが好ましい。粗インターフエロンの水溶液は、
例えばカラムに充填された該不溶性担体上の硫酸
多糖類と接触せしめる方法により好ましくは行わ
れる。
かくして、該不溶化硫酸多糖類に吸着されたイ
ンターフエロンは、塩濃度0.5〜２モル／ｌの水
性溶液を用いることにより該不溶性担体から溶離
せしめられる。ここで用いられる塩としては、例
えば塩化ナトリウム、塩化カリウム、塩化カルシ
ウム、硫酸ナトリウム等のアルカリ金属又はアル
カリ土類金属の無機塩等を用いることができる。
このうち塩化ナトリウムを用いることが特に好ま
し。吸着・溶離操作時における水性溶液の水素イ
オン濃度の幅は、PH５〜10の範囲が用いられる。
硫酸多糖類を予め支持体に結合させて、水不溶
化硫酸多糖類としてインターフエロンを吸着させ
る方法とは別に、先にインターフエロンと水溶性
硫酸多糖類とを反応させた後にこの結合物をイオ
ン交換体などの水溶性支持体へ吸着させ、インタ
ーフエロンと硫酸多糖類とを同時に回収すること
もできる。
本発明方法によるインターフエロンの回収率は
70％を越えるものであり回収率において従来法よ
りも優れているし、回収操作は、インターフエロ
ン水溶液と水不溶化硫酸多糖類との接触及び無機
塩水溶液によるインターフエロンの溶出であり、
これらの操作はいずれも簡易であつて作業工程を
大巾に簡略化できるから、工業的規模におけるイ
ンターフエロンの製法として極めて好適である。
次に本発明の実施例を説明するが、本発明はこ
れらの実施例に限定されるものではない。
実施例におけるインターフエロンの活性は、ヴ
エシクラー・ストマテイテイス・ウイルス
（Vesicular stomatitis virus）とヒト羊膜由来の
FL細胞を用い、50％プラツク減少法により測定
した。インターフエロンの力価は被検試料と同時
に測定したスタンダード・インターフエロンの力
価より国際単位（IU）に換算した（最新医薬29
(4)660、1974）。
実施例 １ ヒト静脈由来のリンパ球をヒトアルブミン0.25
％添加MEM培地で培養し、センダイウイルスに
よりインターフエロンを産生させ、その後塩酸に
よりPH２に調整してインデユーサーとして用いた
センダイウイルスを不活化し、この粗製インター
フエロン液を遠心分離して上清を集めた。
この上清１にベントナイト2.0ｇを添加して
室温で２時間撹拌し、インターフエロンをベント
ナイトに吸着させた。このベントナイトを遠心分
離して集め、１％硫安液を用いて３回懸濁、遠心
を繰返し、その都度ベントナイトを洗浄して不純
物質を除去した。洗浄したベントナイトにPH2.5
の0.5％アクリノール溶液を加え、37℃で30分撹
拌しながらインターフエロンを溶出させた。次に
この溶出液のPHを4N NaOHで中性に戻した後、
少量のCM―セフアデツクス（フアルマシア社
製）を加えてアクリノールを吸着・除去した。別
途ヘパリンをクワトレカサス（P.Cuatrecasas）
の方法に準じ臭化シアンで活性化したセフアロー
ス4B（Sepharose 4B）に結合させ50mlのカラム
に充填してヘパリン―セフアロースカラムを作成
した。
このヘパリン―セフアロースカラムに前記で得
られた粗製インターフエロンを注入しインターフ
エロンをカラムへ吸着せしめた。0.9％の塩化ナ
トリウム溶液でO.D.280nmが0.050以下になるま
で洗浄し不純物質を除去した。次に塩化ナトリウ
ムの濃度を2Mに替えインターフエロンを溶出せ
しめた。インターフエロン活性の高い部分をプー
ルし、限外過法により濃縮し、更に生理食塩溶
液で透析することにより精製インターフエロンを
得た。
インターフエロン活性の回収率は出発原料を
100％として48％であり、ヘパリン―セフアロー
スカラムでの吸着前を100％とすると80％であつ
た。またこの時のインターフエロンの精製度は出
発原料の5100倍であつた。
精製インターフエロンの濃縮液を除菌過し、
分注し、凍結乾燥を行つて乾燥製剤とした。この
製剤をマウスおよびウサギに100万IU／Kg投与し
て７日間観察を行つたが、体重の増加、減少、立
毛等の異常は認められなかつた。
実施例 ２ 株化ヒトリンパ芽球にセンダイウイルスをかけ
てインターフエロンを産生させ、その後センダイ
ウイルスを不活化し、インターフエロンを含有す
る培養液を得た。この培養液20にSPセフアデ
ツクス（SP―Sephadex）を湿重量で２Kg添加し
インターフエロンをSPセフアデツクスに吸着せ
しめた。0.4％塩化ナトリウムを含有する0.01M
酢酸緩衝液PH４で不純蛋白を洗浄除去し、0.10M
リン酸緩衝液PH8.0で吸着されていたインターフ
エロンを溶出した。実施例１で得たヘパリン―セ
フアロースを1000mlのカラムに充填し、このカラ
ムに前期のSP―セフアロースの溶出液を注入
し、インターフエロンをカラムに吸着させた、実
施例１と同様にして不純蛋白を洗浄した後、0.02
％のコンドロイチン硫酸（平均分子量4000）を含
有する2M塩化ナトリウム溶液インターフエロン
の溶出を行い精製インターフエロン溶液を得た。
この時のインターフエロン活性の回収率は、出
発原料の80％で、その精製度は4200倍であつた。
このものの乾燥製剤をマウスおよびウサギにつ
いて実施例１と同じ実験を行つたが、異常は認め
られなかつた。

Claims (1)

    【特許請求の範囲】
  1. １ ヒト由来細胞から誘発・産生されたインター
    フエロンを含む水溶液と水不溶性担体を結合させ
    た硫酸多糖類を接触させて、インターフエロンを
    吸着させた後、無機塩含有水溶液でインターフエ
    ロンを選択的に溶離することからなるインターフ
    エロンの精製法。
JP12851379A 1979-10-05 1979-10-05 Preparation of interferon Granted JPS5651995A (en)

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