JPS6150953B2

JPS6150953B2 -

Info

Publication number: JPS6150953B2
Application number: JP1072976A
Authority: JP
Inventors: Hisayasu Ishimaru; Mariko Hatamura; Takeshi Nitsuta; Minoru Hananaka
Original assignee: SANGYO KAGAKU KENKYU KYOKAI
Current assignee: SANGYO KAGAKU KENKYU KYOKAI
Priority date: 1976-02-02
Filing date: 1976-02-02
Publication date: 1986-11-06
Also published as: JPS5293791A

Description

【発明の詳細な説明】

この発明は、アミノ−β−ラクタムカルボン酸
類をアシル化する際の改良法に関する。より詳しくはこの発明は、７−アミノセフアロ
スポラン酸またはその３位置換体をアシル化する
に先だち、不活性有機溶媒中でシリル化剤と処理
して前記化合物の少なくともカルボキシル基を保
護する際に、特定の第２アミンを使用する方法に
関する。７−アミノセフアロスポラン酸もしくはその３
位置換体にトリエチルアミンのような第３アミン
の存在下または非存在下にシリル化剤を反応させ
て、該原料物質のカルボキシル基および／または
アミノ基を保護してアシル化する方法が提案され
ている。しかしこれらの方法ではかなり過剰のシ
リル化剤を使用することが必要であり、しかも溶
液化に熱と時間を要するという欠点があつた。そのため、たとえば７−アミノセフアロスポラ
ン酸またはその３位置換体誘導体では二重結合の
移動（△^３→△^２）が一部認められ、目的物の抗
菌力価、純度、収率の低下等をきたした。かかる事情のもとにこの発明の発明者らは種々
のアミノ−β−ラクタムカルボン酸の不活性有機
溶媒中での溶液化の条件等について検討した結
果、pKb3.20以下で且つ総炭素数４〜16個で少な
くとも１個の分枝炭素鎖を有する第２アミンを用
いれば極めて良好な結果が得られることを見い出
した。この知見に基いてなされたこの発明は、公知の
方法に比べて以下に述べるような種々の利点を有
し、セフアロスポリン類の製造法として工業的に
優れたものであると考えられる。すなわち、 (i) この発明による第２アミンは、少過剰量の使
用のみでアミノ−β−ラクタムカルボン酸類を
有機溶媒へ可溶化さすことができる。 (ii) 特にセフアロスポリン系の原料物質に第２ア
ミンを使用したときは、使用量が少ないことや
０℃程度の低温でも短時間に溶液を得ることが
できるので、溶解の際に二重結合の移動やエピ
メリ化を殆ど伴わない。 (iii) 第２アミンを少過剰しか使用しないため、過
剰分のアミンによるβ−ラクタム環への悪影響
がなく、また特殊な場合を除いて過剰アミンの
除去の必要がないので除去工程の省略ならびに
除去工程で起りうる目的物の純度や収率への悪
影響がなく経済的である。 (iv) 第２アミンとしては、立体障害のあるカサ高
いものを使用するので、かりに過剰量がアシル
化反応時に存在しても酸ハライドのようなアシ
ル化剤と反応し難く、アシル化剤の浪費が避け
られる。また (v) この発明ではシリル化剤によるアミノ−β−
ラクタムカルボン酸のカルボキシ基（およびア
ミノ基）の保護を低温で容易に行うことができ
る。更にシリル化剤の使用量が少なくてすみ且
つ目的とするセフアロスポリンを高純度で高収
率で得ることができる。かくして本発明は一般式（）〔式中、Ｙは水素原子またはメトキシ基のような
なアルコキシ基；Ｑは水素原子、ハロゲン原子、
メチル基、メトキシメチル基、アジドメチル基、
低級アシロキシメチル基、カルパモイルオキシメ
チル基、あるいは置換基を有するかまたは有しな
い複素環チオメチル基を示す。〕で表わされるアミノ−β−ラクタムカルボン酸に
不活性有機溶媒中シリル化剤を反応させ、得られ
る生成物をアシル化剤で処理してアシルアミド化
合物を得るに際し、一般式（）の化合物を不活
性有機溶媒に溶解さすためにpKb3.20以下で且つ
総炭素数４〜16個で少なくとも１個の分枝状炭素
鎖を有する第２アミンを使用することを特徴とす
るアシルアミド化合物の製造方法に関する。上記一般式（）において、記号Ｑ中の複素環
チオメチル基に於ける複素環の代表例としては、
次のものを挙げることができる。すなわち１・３・４−チアジアゾール−２−イ
ル基、５−メチル−１・３・４−チアジアゾール
−２−イル基、１・２・３−トリアゾール−４−
イル基、１・２・４−トリアゾール−３−イル
基、３−メチル−１・２・３−トリアゾール−４
−イル基、５−メチル−１・２・４−トリアゾー
ル−３−イル基、４−メチル−１・２・４−トリ
アゾール−３−イル基、４・５−ジメチル−１・
２・４−トリアゾール−３−イル基、１−メチル
−1H−１・２・３・４−テトラゾール−５−イ
ル基、１・３・４−オキサジアゾール−２−イル
基、５−メチル−１・３・４−オキサジアゾール
−２−イル基、５−メチル−１・２−オキサゾー
ル−４−イル基、５−メチル−１・２−チアゾー
ル−４−イル基などが挙げられる。また以上に説明したようなアミノ−β−ラクタ
ムカルボン酸誘導体（）の他に、以下に説明す
るこの発明のアミンで有機溶媒に溶解するもの
は、全てこの発明の原料として含まれると理解さ
るべきである。この発明におけるシリル化剤とは、当該分野で
現在使用しうることが公知のもの並びに将来同様
の目的に使用することが見出されるものの何れで
あつてもよい。例えばトリアルキルハロゲノシラン、トリアル
コキシハロゲノシラン、トリアラルキルハロゲノ
シラン、ジアルキル（アルコキシ）ハロゲノシラ
ン、ジアルコキシ（アルキル）シランなどのトリ
置換ハロゲノシラン類；ヘキサアルキルジシラザ
ン、ヘキサアリールジシラザンのようなジシラザ
ン類；ジアルキルジハロゲノシラン、アルキルア
ルコキシジシハロゲノシラン、ジアルコキシジハ
ロゲノシラン、アルキレンジオキシジハロゲノシ
ランのようなジ置換ジハロゲノシラン類が挙げら
れる。これらの中で更に好ましい化合物の具体名
を挙げれば、トリメチルクロルシラン、ジメチル
（メトキシ）クロルシラン、メチルジメトキシク
ロルシラン、トリメトキシクロルシランなど、お
よびジメチルジクロルシラン、メチルメトキシジ
クロルシラン、ジメトキシジクロルシラン、ジク
ロルプロピレンジオキシシランなどがある。この発明に用いうるアシル化剤となるべき原料
酸は、次の一般式（）で表わすことができる。Ｒ−COOH （）式中Ｒは有機残基である。特定の原料酸の一つのクラスは、次の一般式
（）で表わされる。式中R¹は置換されていてもよいアルキル基、
アリール基、アラルキル基、アリールオキシ基、
シクロアルケニル基、シクロアルキル基、複素環
残基、複素環チオ基、シアノ基またはハロゲノア
ルキルチオ基；R²は水素原子、カルボキシ基も
しくはそれに変換しうる基（たとえばエステル化
されたカルボキシ基、塩にしたカルボキシ基）、
スルホ基もしくはそれに変換しうる基（たとえば
エステル化されたスルホ基）、アシルオキシ基、
アリール基、アリールオキシ基、ホルミルオキシ
基、置換または非置換カルバモイルオキシ基、ヒ
ドロキシ基、アルコキシ基、アルキルチオ基、ア
リールカルボニル基、複素環カルボニル基、アミ
ノ基、容易に除去しうる保護基で保護されたアミ
ノ基、アシルアミノ基、ホルミルアミノ基、モノ
（またはジ）アルキルアミノ基またはモノ（また
はジ）アリールアミノ基、アジド基、ハロゲン原
子を意味する。一般式（）に含まれる更に興味ある原料酸
は、次の一般式（）で表わされる。 R³−CH₂−COOH （）式中R³はハロゲン原子、トリハロゲノメチル
チオ基、複素環残基、複素環チオ基またはシアノ
基を意味する。一般式（）に含まれる別の興味ある原料酸は
次の一般式（）で表わされる。式中R⁴はフエニル基、ヒドロキシ置換フエニ
ル基、ヒドロキシ−アルコキシ置換フエニル基、
ヒドロキシ−アルキル置換フエニル基、ヒドロキ
シ−ハロゲン置換フエニル基、カルボキシ基もし
くはそれに変換しうる基で置換されたフエニル
基、複素環残基またはシクロアルケニル基を示
し、R⁵は容易に除去しうる保護基で保護された
アミノ基を意味する。一般式（）の中で、フエ
ニル基上の置換分であるヒドロキシ基、カルボキ
シ基もしくはそれに変換しうる基は３位または４
位に存在するのが好ましい。さらに特定の原料酸の他のクラスは次の一般式
（）で表わされる。 R⁶−CO−COOH （）式中R⁶は置換されていてもよいアリール基ま
たは複素環残基を意味する。また特定の原料酸の他のクラスは次の一般式
（）で表わされる。 R⁷−COOH （）式中R⁷は３−（ハロゲン置換または非置換フエ
ニル）−５−メチルイソオキサゾール−４−イル
基を意味する。一般式（）〜（）における複素環残基また
は複素環チオ基の複素環とは、２−チエニル、３
−チエニル、テトラゾール−１−イル、ピリジン
−４−イル、フリル基などが好ましい例である。このようなアシル化剤の原料酸の具体例として
は、例えばフエニル酢酸、α−フエノオキシ酢
酸、α−フエノオキシプロピオン酸、α−フエノ
オキシ酪酸、ジフエノオキシ酢酸、ジフエニル酢
酸、ナフチル酢酸、ナフトオキシ酢酸、α−アミ
ノフエニル酢酸、α−クロロフエニル酢酸、α−
ブロモフエニル酢酸、α−アジドフエニル酢酸、
マンデル酸、α−アシルオキシフエニル酢酸、α
−メチルチオフエニル酢酸、α−エトオキシカル
ボニルフエニル酢酸、α−アリールオキシカルボ
ニルフエニル酢酸、チエニル酢酸、フリル酢酸、
（１・２・４−トリアゾール−３−イル）酢酸、
（1H−１・２・３・４−テトラゾール−１−イ
ル）酢酸、α−オキソフリール酢酸、α−オキソ
チエニル酢酸、α−ヒドロキシチエニル酢酸、α
−ホルミルオキシチエニル酢酸、α−ホルミルオ
キシフエニル酢酸、α−オキシカルボニルフエニ
ル酢酸、α−スルホフエニル酢酸、α−アミノ−
（２・５−シクロヘキサジエン−２−イル）酢
酸、α−クロロメトキシカルボニルアミノ−ｐ−
ヒドロキシフエニル酢酸、α−Ｎ−（４−オキソ
−4H−ピラン−３−イル−カルボニルアミノ）−
ｐ−ヒドロキシフエニル酢酸、α−Ｎ−（４−オ
キソ−4H−チオピラン−３−イル−カルボニル
アミノ）−ｐ−ヒドロキシフエニル酢酸、α−Ｎ
−（４−オキソ−4H−チオピラン−３−イル−カ
ルボニルアミノ）−フエニル酢酸、α−Ｎ−（４−
ヒドロキシニコチノイルアミノ）−ｐ−ヒドロキ
シフエニル酢酸、α−Ｎ−（４−ヒドロキシニコ
チノイルアミノ）フエニル酢酸、α−（ホルミル
アミノ）−ｐ−ヒドロキシフエニル酢酸、α−ホ
ルミルアミノフエニル酢酸、α−ホルミルアミノ
−（２・５−シクロヘキサジエン−２−イル）酢
酸などが挙げられる。これらの原料酸は、通常混合酸無水物、酸ハラ
イド、酸活性エステル、酸アジド、酸シアニド、
酸活性アミドなどのような反応性誘導体の形でア
シル化剤として使用される。好ましいアシル化剤
としては酸塩化物、混合酸無水物などが挙げられ
る。さらに混合酸無水物としては、例えば置換酢
酸、アルキル炭酸、アリール炭酸、アラルキル炭
酸との混合酸無水物が挙げられる。活性エステル
としては、例えばシアノメチルエステル、置換フ
エニルエステル、置換ベンジルエステル、置換チ
エニルエステルなどが挙げられる。また酸活性ア
ミドとしては、例えば、Ｎ−アシルサツカリン、
Ｎ−アシルイミダゾール、Ｎ−アシルベンゾイル
アミド、Ｎ・Ｎ−ジシクロヘキシル−Ｎ−アシル
尿素、Ｎ−アシルスルホンアミドなどがあげられ
る。なお容易に除去しうる保護基で保護されたアミ
ノ基における保護基の好適な例として、１−Ｎ・
Ｎ−ジメチルカルバモイルプロペン−２−イル、
１−モルホリノカルボニルプロペン−２−イル、
１−メトキシカルボニルプロペン−２−イル、１
−エトキシカルバモイルプロペン−２−イル、１
−アセチル−プロペン−２−イル、２・２・２−
トリクロルエトキシカルボニル、ｔ−ブトキシカ
ルボニル、クロロアセチル、ブロモアセチル、ホ
ルミルなどが挙げられる。次いでこの発明に使用されるpKb3.20以下でか
つ総炭素数４〜16個で少なくとも１個の分枝炭素
を有する第２アミノンは、この発明の基本となる
べき重要なものである。ここで“分枝炭素鎖”と
は、例えばイソプロピル基やシクロヘキシル基に
おける分枝炭素鎖を意味する。このアミンは対称
アミンであつても混成アミンであつてもよい。その具体例としては、ジイソプロピルアミン、
ジ−sec−ブチルアミン、ジ−ｔ−ブチルアミ
ン、ジ−（１−メチルブチル）アミン、ジ−ｔ−
アミルアミン、ジイソアミルアミン、ジネオペン
チルアミン、ジオクチルアミン、ジシクロヘキシ
ルアミン、メチル−イソプロピルアミン、メチル
−イソアミルアミン、エチル−イソブチルアミ
ン、エチル−イソアミルアミン、プロピル−イソ
ブチルアミン、プロピル−イソアミルアミン、ブ
チル−イソブチルアミンなどが挙げられる。この
うち特に好ましいものはジシクロヘキシルアミ
ン、ジイソプロピルアミン、ジ−sec−ブチルア
ミンまたはジオクチルアミンである。以上のようなアミンの使用量は、アミノ−β−
ラクタムカルボン酸類（）の１モルに対し、
1.05〜３モル、特に1.1〜2.0モルであるのが好ま
しい。化合物（）は、この使用量によつて下記
のような不活性有機溶媒に溶解し、その溶液はシ
リル化剤との混合酸無水物の形成および続いて行
うアシル化反応の目的を達するのに用いることが
できる。ここで若干過剰のアミンが存在するが、
これアシル化剤の酸受容体として役立つであろ
う。不活性有機溶媒としては、塩化メチレン、塩化
エチレン、塩化プロピレン、塩化トリメチレン、
クロロホルム、テトラクロルエタン、トリクロル
エチレン、テトラクロルエチレン、ジオキサン、
テトラヒドロフラン、エチレングリコールジメチ
ルエーテル、酢酸エチル、アセトニトリル、クロ
ルベンゼンなどが挙げられる。これらの有機溶媒
は、例えば塩化メチレンとテトラヒドロフラン、
クロロホルムとジオキサンの組合せのような混合
系であつてもよい。またこれらの有機溶媒は無水
にして使用される。さらに有機溶媒の使用量は、アミノ−β−ラク
タムカルボン酸類（）の種類およびこの発明に
よる前記アミンの種類によつて変るが、通常
（）に対して10〜50倍容量でこの発明の目的を
達することができる。この発明の反応は通常、アミノ−β−ラクタム
カルボン酸類（）を好ましくは微粉末に粉砕し
て乾燥し、これに前述の如き有機溶媒と所定量の
アミンとを加えて冷時撹拌して溶液とし、この溶
液をそのままシリル化剤と反応させる。しかしア
ミノ−β−ラクタムカルボン酸類（）の種類に
ついては、この溶液は溶媒を減圧で除去し化合物
（）とアミンとの塩を形成させ、所望の有機溶
媒に再溶解して使用してもよい。可溶化は室温、
好ましくは０〜20℃、より好ましくは０〜10℃の
温度で行い、反応時間は10〜30分である。このようにして得られた化合物（）の塩の溶
液を室温または氷冷下、好ましくは−20〜30℃の
温度でシリカゲル化剤を反応さす。この反応は乾
燥窒素気流中で行うのが望ましい。シリル化剤の
使用量はアシル化剤の種類により多少異なる。ア
シル化剤が酸ハライドの場合原料化合物（）の
１モルに対し、トリ置換ハロゲノシラン類は1.2
〜3.0モル好ましくは1.3〜1.8モルで、ジ置換ジハ
ロゲノシラン類はその半分モル比である。また酸
無水物の場合は、トリ置換ハロゲノシラン類で
1.8〜3.0モル好ましくは2.0〜2.5モルであり、ジ
置換ジハロゲノシラン類はその半分モルである。一方アシル化剤は原料のカルボン酸を使用直前
に前記の如き反応性誘導体に導いて作られる事が
多い。その際前記のような有機溶媒を用いてアシ
ル化剤を調整し、そのままアシル化反応に用いる
のが好都合である。この発明のアシル化反応は−
40〜40℃、好ましくは−30〜30℃の温度で１〜６
時間行われる。このアシル化反応は、酸結合剤を
添加して行うのが好ましい。その例としてはピリ
ジン及びその同族体、Ｎ・Ｎ−ジメチルアニリン
及びその同族体、キノリン及びその同族体等が挙
げられる。尚以上の反応は無水条件で行う必要が
ある。次いでこれに室温又は冷却下で水又はアル
コール類、たとえばメチルアルコール、エチルア
ルコール、プロピルアルコール、ブタノール等を
添加してシリル基を分解させることによつて所望
の目的物を高収率で得ることができる。この生成物が例えば保護されたアミノ基を有す
る場合はそれ自体公知の方法で保護基の除去を行
えば、遊離アミノ基を有する化合物に導くことが
できる。また例えば原料のカルボン酸のフエニル
基上の置換分が易分解性のエステル化されたカル
ボキシ基である化合物、カルボン酸の２位の置換
分が易分解性のアシルオキシ基である化合物など
は、当該分野で公知の方法でエステル部分、アシ
ル部分を除去することができる。なおセフアロスポリン類の種類によつては、こ
の発明の反応を行つた後、例えば３位の置換反応
に付して有用な化合物とすることができる。さらにこの発明で得られる目的物は常法により
対応する塩、特に医薬的に受容な塩に導くことが
できる。以上説明したようなこの発明の方法は、目的物
が高収率で得られ、使用する試剤が比較的安価で
あり、且つ反応後の後処理が簡単であるなどの利
点を有し、工業的に極めて価値ある方法であると
考えられる。この発明の方法に従つて得ることができる代表
的なセフアロスポリンとしては例えばセフアロチ
ン、セフアゾリン、セフアトリジン、セフアセト
リール、セフアピリン、セフアマンドール、Ｏ−
ホルミル−セフアマンドール、セフロキシム、セ
フラジン、セフアレキシン、セホキチン、セフア
ノン等が挙げられる。次にこの発明の方法を参考例および実施例によ
つて説明する。参考例乾燥した微粉末の７−アミノセフアロスポラン
酸（７−ACA）、７−アミノデアセトキシセフア
ロスポラン酸（７−ACA）および７−アミノ−
３−（５−メチル−１・３・４−チアジアゾール
−２−イル−チオメチル）−３−セフエム−４−
カルボン酸（７−AMTCA）の各１ミリモルを新
しく精製した塩化メチレン５mlにそれぞれ懸濁
し、代表的な塩基とマグネテイツクスターラーで
撹拌し、溶解に要した時間を測定した。その結果
を表１に示す。但し、７−ACA、７−ADCAお
よび７−AMTCAは０℃で行つた。なお比較対象の塩基としてトリエチルアミンを
使用した。

【表】

【表】実施例１乾燥した微粉末の７−アミノセフアロスポラン
酸（純度98％）1.09ｇ（４ミリモル）を塩化メチ
レン30mlに懸濁し、氷冷下ジイソプロピルアミン
0.65ｇ（6.4ミリモル）を加え撹拌して溶液にし
た。これにジメチルアニリン0.58ｇ（4.8ミリモ
ル）を加え、ついでトリメチルクロルシラン0.69
ｇ（6.4ミリモル）を含む塩化メチレン５mlの溶
液を滴下し氷冷下約１時間撹拌してほぼ均一な溶
液を得た。これに２−チエニルアセチルクロリド0.71ｇ
（4.4ミリモル）を含む塩化メチレン10mlの溶液を
滴下し、０℃で30分間、ついで徐々に昇温させ20
〜30℃で約３時間撹拌した。薄層クロマトグラフ
イー（ブタノール：酢酸：水＝４：１：１、沃化
アジド液噴霧後加熱）で反応の進行状況を追跡し
た。反応終了後は、減圧下で大部分の溶媒を留去
し、酢酸エチル20mlを加え、２規定塩酸でPH2.0
に調整した。有機層を分取し、水層は数回酢酸エ
チルで抽出した。有機層を合せ、少量の食塩水で
数回洗い、乾燥した。この溶液は、減圧下で濃縮
し、約５分の１量とした。残液に酢酸ナトリウム
0.33ｇ（４ミリモル）を含む濃厚水溶液を加えて
撹拌すると白色結晶が析出した。結晶を集め、常法により含水アセトンから再結
晶して、７−（２−チエニルアセタミド）−３−ア
セトキシメチル−３−セフエム−４−カルボン酸
（セフアロチン）のナトリウム塩1.61ｇ（96％）
を得た。このものゝ遊離酸はmp156℃（分解）で、その
赤外部及び紫外線部吸収スペクトルは標品と一致
した。上記の反応で塩化メチレンの代りに、無水クロ
ロホルムを用いてもほぼ同様の結果を得た。実施例２実施例１におけるトリメチルクロルシラン0.69
ｇ（6.4ミリモル）の代りに、下記の試薬を用い
実施例１に従つて反応させ処理した。セフアロチ
ンのナトリウム塩の収率を下表に示す。

【表】実施例３実施例１におけるジイソプロピルアミン6.4ミ
リモル（0.65ｇ）の代りに同ミリモルのジシクロ
ヘキシルアミン（1.16ｇ）およびジイソオクチル
アミン（1.54ｇ）をそれぞれ用い、実施例１に従
つて反応させ処理した。その際のセフアロチンの
ナトリウム塩の収率はそれぞれ94％、85％であつ
た。実施例４乾燥した微粉末の７−アミノ−３−（５−メチ
ル−１・３・４−チアジアゾール−２−イル−チ
オメチル）−３−セフエム−４−カルボン酸1.38
ｇを塩化メチレン30mlに懸濁し、ジイソプロピル
アミン0.61ｇを加え氷冷下撹拌した。得られた溶
液にＮ・Ｎ−ジメチルアニリン0.58ｇとトリメチ
ルクロルシラン0.69ｇを加えて、０℃で20分間、
ついで室温で約30分間撹拌してほぼ均一な溶液と
した。この溶液を氷冷し、（1H−１・２・３・４−テ
トラゾール−１−イル）アセチルクロリド0.64ｇ
を含む塩化メチレン５mlの溶液を加え、０℃で30
分間室温で約２時間撹拌した。反応の進行状況は
実施例１と同様に薄層クロマトグラフイーで追跡
した。反応終了液は、氷冷し、減圧下で大部分の溶媒
を留去し、酢酸エチル30mlを加え、ついで氷冷下
撹拌しつつ２規定塩酸でPH2.0に調整した。有機
層を分取し、水層は酢酸エチルで数回抽出した。
有機層を合せて、少量の食塩水で洗い、乾燥し
た。減圧下で溶媒を留去し、溶液量を約２分の１
とし、これに酢酸ナトリウム0.33ｇ含有の濃厚水
溶液を加え、撹拌すると結晶が析出した。析出結晶を含水アセトンから再結晶して、７−
〔（1H−１・２・３・４−テトラゾール−１−イ
ル）−アセタミド〕−３−（５−メチル−１・３・
４−チアジアゾール−２−イル−チオメチル）−
３−セフエム−４−カルボン酸（セフアゾリン）
のナトリウム塩1.81ｇ（95％）を得た。このものゝ遊離酸はmp178℃（分解）で、その
赤外部及び紫外部吸収スペクトルならびに薄層ク
ロマトグラムは標品と一致した。実施例５乾燥した微粉末の７−アミノデアセトキシセフ
アロスポラン酸（純度99％）0.86ｇを塩化メチレ
ン20mlに懸濁し、氷冷下ジイソプロピルアミン
1.00ｇを加え、撹拌して溶解し、減圧下で溶媒を
留去した。残渣は氷冷下塩化メチレンに再溶解し、ジイソ
プロピルアミン0.20ｇとＮ・Ｎ−ジメチルアニリ
ン0.58ｇを加えた。これにトリメチルクロルシラ
ン0.74ｇを含む塩化メチレン５mlの溶液を滴下
し、氷冷下20分間ついで室温で30分間撹拌してほ
ぼ均一な溶液を得た。この溶液に氷冷下撹拌しつゝフエニルアセチル
クロリド0.71ｇを含む塩化メチレン５mlの溶液を
滴下する。氷冷下で30分間、ついで徐々に昇温さ
せて室温で約２時間撹拌して反応させた。反応進
行状況は薄層クロマトグラフイーで追跡した。反応終了液は氷水10mlと酢酸エチル20mlを加
え、６規定の塩酸でPH2.0に調整し、有機層を分
取した。水層は塩化メチレンで数回抽出した。有
機層を合せ、食塩水で洗い、乾燥し、溶媒を減圧
留去して固体を得た。本品を酢酸エチル５mlに溶解し、酢酸ナトリウ
ム0.33ｇを含む濃厚水溶液を加え撹拌すると白色
結晶が析出した。これを含水アセトンから再結晶
し、７−フエニルアセタミド−３−メチル−３−
セフエム−４−カルボン酸のナトリウム塩1.26ｇ
（95％）を得た。このものゝ遊離酸はmp191〜193℃（分解）
で、その薄層クロマトグラム、ならびに赤外部お
よび紫外部吸収スペクトルは標品と一致した。上記の反応でトリメチルクロルシラン0.74ｇの
代りに、ジメチルジクロルシラン0.46ｇを用いる
と収率93％であつた。実施例６７−アミノデアセトキシセフアロスポラン酸
0.86ｇから導いたジイソプロピルアミン塩を氷冷
下塩化メチレン30mlに溶解し、Ｎ・Ｎ−ジメチル
アニリン0.97ｇとトリメチルシリルクロリド0.70
ｇを加え、常法により溶液にした。これに新しく精製した微粉末のＤ−α−アミノ
−フエニルアセチルクロリド塩酸塩（純度98％）
0.91ｇを一度に加え、０℃で20分間、ついで徐々
に昇温させて20〜30℃で約２時間反応させた。反
応は薄層クロマトグラフイーで追跡した。反応終了後は、氷冷し、撹拌下にメタノール20
mlを加え、６規定塩酸でPH2.3に調整した。弱い
減圧で溶媒を約３分の１量まで濃縮した。不溶物
を除き、トリエチルアミンでPH5.0に調整し氷室
に１夜置いた。析出した固体を集め、メタノール
ついでアセトンで洗い乾燥して、セフアレキシン
の１水和物の粗結晶1.36ｇ（93％）を得た。本品をメタノール中で塩酸を用いて溶かし、ト
リエチルアミンで析出させ精製し、1.23ｇ（84
％）を得た。このものゝ薄層クロマトグラムなら
びに赤外部および紫外部吸収スペクトルは標品と
一致した。全ての母液を集め、水20mlを加え、有機溶媒の
大部分を減圧で留去し、６規定塩酸でPH4.0に調
整後少量のアセトンとキノリン0.15ｇを加え氷冷
下撹拌した。析出した結晶を集め、含水アセト
ン、アセトンの順に洗い、乾燥してセフアレキシ
ンのキノリン付加物（１：１として）0.23ｇ（12
％）を得た。合計収率は96％であつた。実施例７実施例６におけるＤ−α−アミノフエニルアセ
チルクロリド塩酸塩の代りにＤ−α−アミノ−
１・４−シクロヘキサジエニルアセチルクロリド
塩酸塩を用いて、実施例６に従つて反応させ処理
して７−（Ｄ−α−アミノ−１・４−シクロヘキ
サジエニルアセタミド）−３−メチル−３−セフ
エム−４−カルボン酸（セフラジン）を収率81
％、キノリン付加物14％、合計収率95％で得た。本品の薄層クロマトグラム、赤外部および紫外
部吸収スペクトルは標品と一致した。実施例８７−アミノデアセトキシセフアロスポラン酸
0.86ｇをジイソプロピルアミン0.93ｇとＮ・Ｎ−
ジメチルアニリン0.24ｇと共に塩化メチレン30ml
に加え、氷冷下撹拌して溶液とした。これにトリメチルクロルシラン1.00ｇを塩化メ
チレン５mlに溶かした溶液を撹拌下に滴下した。
０℃で10分間、ついで20〜30℃で約30分間撹拌し
てほぼ均一な溶液を得た。一方乾燥した、微粉末のＤ−Ｎ−（N′−モルホ
リノ−カルボニル−プロペン−２−イル）−α−
アミノフエニル酢酸のナトリウム塩1.43ｇを塩化
メチレン20mlに懸濁し、−40℃に冷却した後、Ｎ
−メチルモルホリン２滴を加え、ついでクロル炭
酸エチル0.48ｇを含む塩化メチレン５mlの溶液を
滴下した。さらに同温度で90分間撹拌して混合酸
無水物を作つた。この溶液に上記の調整した溶液を滴下した。−
40〜−30℃で３時間、ついで−30〜−20℃で30分
間撹拌しながら反応させた。これにトリエチルア
ミン0.60ｇを含むメタノール20mlを加え、−20℃
で約30分間撹拌した。析出結晶を集め、少量のメタノールで洗つた。
中間体をメタノール15mlに懸濁し、氷冷下６規定
塩酸を用いPH2.0に調整しながら30分間撹拌し
た。不溶物を除き、トリエチルアミンで等電点に
調整しセフアレキシンの１水和物1.14ｇ（収率78
％）を得た。実施例９乾燥した微粉末の７−アミノ−３−（５−メチ
ル−１・３・４−チアジアゾール−２−イル−チ
オメチル）−３−セフエム−４−カルボン酸1.38
ｇを氷冷下塩化メチレン20mlに懸濁し、ジイソプ
ロピルアミン0.89ｇとＮ・Ｎ−ジメチルアニリン
0.24ｇを加え、撹拌して溶液にした。これにトリメチルクロルシラン1.00ｇを含む塩
化メチレン５mlの溶液を加え、０℃で20分間、つ
いで室温で約30分間反応させてほぼ均一な溶液を
得た。一方Ｄ−α−（４−オキソ−4H−チアピラン−
３−イル−カルボニルアミノ）−ｐ−ヒドロキシ
フエニル酢酸1.22ｇをテトラヒドロフラン30mlに
溶解し、Ｎ−メチルモルホリン0.44ｇを加え撹拌
した。これを−10℃に冷し、クロル炭酸エチル
0.46ｇを含む塩化メチレン５mlの溶液を滴下し、
−10℃で90分間撹拌して混合酸無水物を作り−40
℃に冷した。この溶液に前記のシリル化合物の溶液を加え、
−40℃で２時間ついで−30〜−20℃で１時間撹拌
して反応させた。反応の進行状況は薄層クロマト
グラフイーで追跡した。反応終了後、溶媒を減圧で留去して残渣に酢酸
エチル20mlと氷水10mlを加え、撹拌下５規定塩酸
でPH2.0に調整した。有機層を分取し、食塩水で
洗い乾燥した。溶媒を減圧下で留去し、７−〔Ｄ
−α−（４−オキソ−4H−チアピラン−３−イル
−カルボニルアミノ）−ｐ−ヒドロキシフエニル
アセタミド〕−３−（５−メチル−１・３・４−チ
アジアゾール−２−イル−チオメチル）−３−セ
フエム−４−カルボン酸の粗結晶2.32ｇ（92％）
を得た。本品の赤外吸収スペクトル：1775cm^-1（β−ラ
クタム）、紫外部吸収スペクトルλmax284ｍμ
（エタノール）。実施例 10 ７−アミノデアセトキシセフアロスポラン酸
0.86ｇとジイソプロピルアミンとを塩化メチレン
20mlに加え、氷冷下撹拌して溶液にした。これに
ヘキサメチルジシラザン0.65ｇを加え、氷冷下１
時間撹拌後、減圧濃縮した。残渣にＮ・Ｎ−ジメ
チルアニリンと塩化メチレン20mlを加え氷冷下振
りまぜて溶液にした。この溶液にフエニルアセチ
ルクロリドの塩化メチレン５mlの溶液を撹拌下滴
下した。０℃で20分、室温で約２時間反応させ
た。後は常法に従い処理して、７−フエニルアセ
タミド−３−メチル−３−セフエム−４−カルボ
ン酸のナトリウム塩を収率94％で得た。実施例 11 ７−アミノデアセトキシセフアロスポラン酸
0.86ｇ（４ミリモル）とＮ・Ｎ−ジメチルアニリ
ン0.79ｇ（5.2ミリモル）とジイソプロピルアミ
ン0.52ｇ（5.2ミリモル）を乾燥窒素ガス気流
中、氷冷下、塩化メチレン20ml中で約20分間撹拌
した。これにトリメチルシリルクロリド0.70ｇ
（6.4ミリモル）を含む塩化メチレン５mlの溶液を
加え、氷冷下で10分間、次いで徐々に昇温させ、
終わりに短時間40℃で撹拌して均一な溶液にし
た。応応液は氷冷し撹拌しながらＤ−α−アミノ
−フエニルアセチルクロリド塩酸塩0.91ｇ（4.4
ミリモル）を一度に投入し、次いで昇温させ室温
（20〜30℃）で約２時間反応させた。全工程は窒
素ガス気流中で行つた。薄層クロマトグラフイー
で反応を追跡する。反応終了後、反応液は常法に
従つて処理し、セフアレキシンの粗結晶を得た。
これを常法により精製してセフアレキシン１水和
物1.24ｇ（85％）を得た。結晶母液はすべて集め、キノリン付加物として
回収した。収率11％合計収率96％。上記の反応でトリメチルシリルクロリド（6.4
ミリモル）のかわりにジメチルシリルジクロリド
（3.3ミリモル）を用いて反応させ処理するとセフ
アレキシン１水和物を収率84％、キノリン付加物
を収率11％で得た。

Claims

【特許請求の範囲】１一般式（）：〔式中、Ｙは水素原子またはメトキシ基のような
アルコキシ基；Ｑは水素原子、ハロゲン原子、メ
チル基、メトキシメチル基、アジドメチル基、低
級アシロキシメチル基、カルバモイルオキシメチ
ル基、あるいは置換基を有するかまたは有しない
複素環チオメチル基を示す〕で表わされるアミノ−β−ラクタムカルボン酸に
不活性有機溶媒中シリル化剤を反応させ、得られ
る生成物をアシル化剤で処理してアシルアミド化
合物を得るに際し、一般式（）の化合物を不活
性有機溶媒に溶解さすためにpKb3.20以下で且つ
総炭素数４〜16個で少なくとも１個の分枝炭素鎖
を有する第２アミンを使用することを特徴とする
アシルアミド化合物の製造方法。２第２アミンがジイソプロピルアミン、ジ−
sec−ブチルアミン、ジ−ｔ−ブチルアミン、ジ
−（１−メチルブチル）アミン、ジ−ｔ−アミル
アミン、ジイソアミルアミン、ジネオペンチルア
ミン、ジオクチルアミン、ジシクロヘキシルアミ
ン、メチル−イソプロピルアミン、メチル−イソ
アミルアミン、エチル−イソブチルアミン、エチ
ル−イソアミルアミン、プロピル−イソブチルア
ミン、プロピル−イソアミルアミンまたはブチル
−イソブチルアミンである特許請求の範囲第１項
記載の方法。３第２アミンがジシクロヘキシルアミン、ジイ
ソプロピルアミン、ジ−sec−ブチルアミンまた
はジオクチルアミンである特許請求の範囲第２項
記載の方法。４アシル化剤が一般式（）〔式中R¹は置換されていてもよいアルキル基、ア
リール基、アラルキル基、アリールオキシ基、シ
クロアルケニル基、シクロアルキル基、複素環残
基、複素環チオ基、シアノ基またはハロゲノアル
キルチオ基；R²は水素原子、カルボキシ基もし
くはそれに変換しうる基（たとえばエステル化さ
れたカルボキシ基、塩にしたカルボキシ基）、ス
ルホ基もしくはそれに変換しうる基（たとえばエ
ステル化されたスルホ基）、アシルオキシ基、ア
リール基、アリールオキシ基、ホルミルオキシ
基、置換または非置換カルバモイルオキシ基、ヒ
ドロキシ基、アルコキシ基、アルキルチオ基、ア
リールカルボニル基、複素環カルボニル基、アミ
ノ基、容易に除去しうる保護基で保護されたアミ
ノ基、アシルアミノ基、ホルミルアミノ基、モノ
（またはジ）アルキルアミノ基またはモノ（また
はジ）アリールアミノ基、アジド基またはハロゲ
ン原子を示す〕の反応性誘導体である特許請求の範囲第１項また
は第２項記載の方法。５アシル化剤が一般式（） R³−CH₂−COOH （）（式中、R³はハロゲン原子、トリハロゲノメチル
チオ基、複素環残基、複素環チオ基またはシアノ
基を示す）の反応性誘導体である特許請求の範囲第４項記載
の方法。６アシル化剤が一般式（）（式中、R⁴はフエニル基、ヒドロキシ置換フエニ
ル基、ヒドロキシ−アルコキシ置換フエニル基、
ヒドロキシ−アルキル置換フエニル基、ヒドロキ
シ−ハロゲン置換フエニル基、カルボキシ基もし
くはそれに変換しうる基で置換されたフエニル
基、複素環残基またはシクロアルケニル基を示
し、R⁵は容易に除去しうる保護基で保護された
アミノ基を示す。）の反応性誘導体である特許請求の範囲第４項記載
の方法。７アシル化剤が一般式（） R⁶−CO−COOH （）（式中、R⁶は置換されていてもよいアリール基ま
たは複素環残基を示す。）の反応性誘導体である特許請求の範囲第１項また
は第２項記載の方法。８アシル化剤が一般式（） R₇−COOH （）（式中、R⁷は３−（ハロゲン置換または非置換フ
エニル）−５−メチルイソオキサゾール−４−イ
ル基を示す。）の反応性誘導体である特許請求の範囲第１項また
は第２項記載の方法。９有機溶媒として塩化メチレン、塩化エチレ
ン、塩化プロピレン、塩化トリメチレン、クロロ
ホルム、テトラクロルエタン、トリクロルエチレ
ン、テトラクロルエチレン、ジオキサン、テトラ
ヒドロフラン、エチレングリコールジメチルエー
テル、酢酸エチル、アセトニトリル、クロルベン
ゼンまたはそれらの混合溶媒を用いる特許請求の
範囲第１項から第８項までのいずれかに記載の方
法。