JPS6152833B2

JPS6152833B2 -

Info

Publication number: JPS6152833B2
Application number: JP12580078A
Authority: JP
Inventors: Noburo Setoguchi; Tatsu Nakao; Osamu Yaoka
Original assignee: Yoshitomi Pharmaceutical Industries Ltd
Current assignee: Tanabe Pharma Corp
Priority date: 1978-10-12
Filing date: 1978-10-12
Publication date: 1986-11-14
Also published as: JPS5553283A

Description

[Detailed description of the invention]

本発明は、一般式（式中、Ｒは水素、低級アルキルを示す。R¹は水
素を示すか、またはR²とともに単結合を形成す
る。R²、R³はそれぞれ水素、低及アルキルを示
す、ただし、R¹、R²、R³はともに水素ではな
い。R⁴、R⁵はそれぞれ水素、低級アルキルを、
ピリダジン環の点線は、この部分が二重結合を形
成していてもよいことを示す。）で表わされるピリダジノン誘導体に関する。一般式（）の化合物は、血小板凝集抑制作
用、血小板粘着能抑制作用、膜安定化作用、降圧
作用などの薬理作用を有し、抗血栓剤、降圧剤な
どの医薬として有用であるとともに、それらの合
成中間体としても有用である。一般式（）の記号の定義をより具体的に説明
すると、低級アルキルとはメチル、エチル、プロ
ピル、イソプロピル、ブチル、イソブチルなどの
直鎖あるいは分枝アルキルを示す。一般式（）の化合物は、たとえば、以下に示
す方法により製造することができる。 (a) 一般式（式中、Ｒ、R¹、R²、R³は前記と同義であり、
Ａは The present invention is based on the general formula (In the formula, R represents hydrogen or lower alkyl. R ¹ represents hydrogen or forms a single bond with R ^{2. R 2} ^and R ³ represent hydrogen or lower alkyl, respectively. However, R ¹ , R ² and R ³ are not hydrogen. ^{R 4} and R ⁵ are hydrogen and lower alkyl, respectively.
The dotted line on the pyridazine ring indicates that this moiety may form a double bond. ) It relates to a pyridazinone derivative represented by The compound of general formula () has pharmacological effects such as platelet aggregation inhibiting action, platelet adhesion inhibiting action, membrane stabilizing action, and antihypertensive action, and is useful as a pharmaceutical agent such as an antithrombotic agent and an antihypertensive agent. It is also useful as a synthetic intermediate. To explain the definition of the symbols in the general formula () more specifically, lower alkyl refers to straight chain or branched alkyl such as methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, and isobutyl. The compound of general formula () can be produced, for example, by the method shown below. (a) General formula (In the formula, R, R ¹ , R ² and R ³ have the same meanings as above,
A is

【formula】 [In the formula, R ⁶ represents lower alkyl, and X represents a reactive atom or group (base, halogen such as bromine, iodine, or organic sulfonyloxy such as p-tolylsulfonyloxy or methylsulfonyloxy). ]

で表わされる化合物または一般式（R⁷）₂SO₄ （）（式中、R⁷は低級アルキルを示す。）で表わされる化合物と反応させる方法。この反応は無溶媒または溶媒中で、所望によ
り脱酸剤の存在下に０℃から還流下に、通常数
時間ないし数十時間で完結する。溶媒として
は、反応を妨げない限りいかなるものでもよ
く、たとえば水、メタノール、エタノール、イ
ソプロパノール、アセトン、ジメチルホルムア
ミド、ジメチルスルホキサイド、ジメチルアセ
トアミド、テトラヒドロフラン、ジオキサンが
反応を有利に進行させる。脱酸剤としては炭酸
カリウム、炭酸ナトリウム、水酸化ナトリウ
ム、水酸化カリウム、トリエチルアミン、ピリ
ジン、水素化ナトリウム、ナトリウムメトキサ
イド、ナトリウムアミドなどが挙げられる。また、一般式（）で表わされる化合物のう
ち、一般式（式中、各記号は前記と同義である。）で表わされる化合物および一般式（式中、Ｒ、R⁴、R⁵は前記と同義であり、R⁸は
水素、低級アルキルを示す。）で表わされる化合物はそれぞれ以下に示す方法
で製造することができる。 (c) 一般式（ａ）の化合物を製造する方法：一般式（式中、各記号は前記と同義である。）で表わされる化合物を脱水素する。この反応は無溶媒または適当な溶媒中、脱水
素剤の存在下、０〜100℃の範囲、数時間ない
し数十時間で好適に進行する。溶媒としては反
応を妨げない限りいかなるものでもよく、たと
えばクロロホルム、ジクロルエタン、ベンゼ
ン、トルエン、酢酸が挙げられる。脱水素剤と
しては塩素、臭素などが挙げられる。 (d) 一般式（ｂ）の化合物を製造する方法：一般式（式中、各記号は前記と同義である。）で表わされる化合物を脱水素する。この反応は無溶媒または適当な溶媒中、脱水
素剤の存在下、室温ないし還流下に、数時間な
いし数十時間で好適に進行する。溶媒としては
反応を妨げない限りいかなるものでもよく、た
とえばメタノール、ベンゼン、トルエン、キシ
レン、ジオキサンが挙げられる。脱水素剤とし
ては２・３−ジクロロ−５・６−ジシアノ−
１・４−ベンゾキノン、２・３・５・６−テト
ラクロロ−１・４−ベンゾキノン、パラジウム
−炭素などが挙げられる。一般式（）の化合物は、たとえば以下に示す
ようにそれ自体は公知の方法で製造することがで
きる。 (1) (2) (3) （式中、各記号は前記と同義である。）以下の方法により得られる化合物を例示する
と、たとえば以下の通りである。 ◎４−オキソ−４−（１・４・４−トリメチル−
２−オキソ−１・２・３・４−テトラヒドロキ
ノリン−６−イル）−３−メチルブタン酸、融
点133〜135℃ ◎４−オキソ−４−（４−メチル−２−オキソ−
１・２・３・４−テトラヒドロキノリン−４−
イル）−３−メチルブタン酸、融点172〜174℃ ◎４−オキソ−４−（１・４・４−トリメチル−
２−オキソ−１・２・３・４−テトラヒドロキ
ノリン−６−イル）−ブタン酸、融点194〜197
℃ 本発明の化合物を医薬として用いる場合、それ
自体あるいは適宜の薬理的に許容される担体、賦
形剤、希釈剤などと混合し、散剤、顆粒剤、錠
剤、カプセル剤、注射剤などの形態で経口的また
は非経口的に投与できる。投与量は対象疾患、症
状、用いる化合物によつても異なるが、経口投与
の場合、通常成人１日あたり１mg〜1000mg程度で
ある。次に本発明を実施例を挙げて、具体的に説明す
る。実施例１４−オキソ−４（１・４・４−トリメチル−２
−オキソ−１・２・３・４−テトラヒドロキノリ
ン−６−イル）−３−メチルブタン酸20ｇ、ヒド
ラジン水和物10ｇおよびエタノール200mlの混合
物を１時間加熱還流する。冷後、析出する結晶を
取し、エタノールから再結晶すると、融点238
〜241℃の６−（５−メチル−３−オキソ−２・
３・４・５−テトラヒドロピリダジン−６−イ
ル）−１・４・４−トリメチル−１・２・３・４
−テトラヒドロキノリン−２−オン15.1ｇが得ら
れる。実施例２６−（５−メチル−３−オキソ−２・３・４・
５−テトラヒドロピリダジン−６−イル）−１・
４・４−トリメチル−１・２・３・４−テトラヒ
ドロキノリン−２−オン６ｇおよびジメチルホル
ムアミド60mlの混合物に水素化ナトリウム1.8ｇ
を入れ、30分後ブチルブロマイド4.6ｇをこの混
合物に加え１時間撹拌する。反応終了後、この混
合物を氷水に注ぎ、析出する結晶を取し、エタ
ノールと水との混合溶媒から再結晶すると、融点
137〜139℃の６−（２−ブチル−５−メチル−３
−オキソ−２・３・４・５−テトラヒドロピリダ
ジン−６−イル）−１・４・４−トリメチル−
１・２・３・４−テトラヒドロキノリン−２−オ
ン5.2ｇが得られる。実施例３６−（５−メチル−３−オキソ−２・３・４・
５−テトラヒドロピリダジン−６−イル）−４−
メチル−１・２・３・４−テトラヒドロキノリン
−２−オン12ｇおよび酢酸200mlの混合物に臭素
8.4ｇを滴下する。この混合物を60〜70℃の３時
間加熱撹拌後、溶媒を減圧留去する。残査に水を
入れ、析出する結晶を取し、酢酸から再結晶す
ると、融点300℃以上の６−（５−メチル−３−オ
キソ−２・３−ジヒドロピリダジン−６−イル）
−４−メチル−１・２・３・４−テトラヒドロキ
ノリン−２−オン6.5ｇが得られる。実施例４６−（５−メチル−３−オキソ−２・３・４・
５−テトラヒドロピリダジン−６−イル）−１−
メチル−１・２・３・４−テトラヒドロキノリン
−２−オン5.4ｇ、１・２−ジクロロ−５・６−
ジシアノ−１・４−ベンゾキノン5.5ｇおよびベ
ンゼン500mlの混合物を48時間加熱還流する。冷
後、析出した結晶を取する。液は10％水酸化
ナトリウム水溶液で洗浄後、芒硝にて乾燥する。
溶媒を減圧留去し、残査を取する。先に得られ
た結晶と合わせてカラムクロマトにて単離精製
後、メタノールから再結晶すると、融点248〜251
℃の６−（５−メチル−３−オキソ−２・３・
４・５−テトラヒドロピリダジン−６−イル）−
１−メチル−１・２−ジヒドロキノリン−２−オ
ン1.5ｇが得られる。上記実施例と同様にして、さらにたとえば、次
の化合物が製造される。 ◎６−（５−メチル−３−オキソ−２・３・４・
５−テトラヒドロピリダジン−６−イル）−
１・４−ジメチル−１・２・３・４−テトラヒ
ドロキノリン−２−オン、融点223〜225℃ ◎６−（５−メチル−３−オキソ−２・３・４・
５−テトラヒドロピリダジン−６−イル）−４
−メチル−１・２・３・４−テトラヒドロキノ
リン−２−オン、融点275−278℃ ◎６−（３−オキソ−２・３・４・５−テトラヒ
ドロピリダジン−６−イル）−１・４・４−ト
リメチル−１・２・３・４−テトラヒドロキノ
リン−２−オン、融点233〜235℃ ◎６−（２・５−ジメチル−３−オキソ−２・
３・４・５−テトラヒドロピリダジン−６−イ
ル）−１・４・４−トリメチル−１・２・３・
４−テトラヒドロキノリン−２−オン、融点
165〜169℃ ◎６−（５−メチル−３−オキソ−２・３−ジヒ
ドロピリダジン−６−イル）−１・４・４−ト
リメチル−１・２・３・４−テトラヒドロキノ
リン−２−オン、融点270〜274℃ ◎６−（５−メチル−３−オキソ−２・３・４・
５−テトラヒドロピリダジン−６−イル）−
１・４−ジメチル−１・２−ジヒドロキノリン
−２−オン ◎６−（５−メチル−３−オキソ−２・３−ジヒ
ドロピリダジン−６−イル）−１−メチル−
１・２−ジヒドロキノリン−２−オン ◎６−（５−メチル−３−オキソ−２・３・４・
５−テトラヒドロピリダジン−６−イル）−１
−エチル−４−メチル−１・２・３・４−テト
ラヒドロキノリン−２−オン ◎６−（５−エチル−３−オキソ−２・３・４・
５−テトラヒドロピリダジン−６−イル）−
１・４・４−トリメチル−１・２・３・４−テ
トラヒドロキノリン−２−オン ◎６−（２−エチル−５−メチル−３−オキソ−
２・３・４・５−テトラヒドロピリダジン−６
−イル）−１・４・４−トリメチル−１・２・
３・４−テトラヒドロキノリン−２−オン ◎６−（５−エチル−３−オキソ−２・３・４・
５−テトラヒドロピリダジン−６−イル）−
１・４−ジメチル−１・２−ジヒドロキノリン
−２−オン ◎６−（５−メチル−２−プロピル−３−オキソ
−２・３・４・５−テトラヒドロピリダジン−
６−イル）−１・４−ジメチル−１・２−ジヒ
ドロキノリン−２−オン ◎６−（２・５−ジメチル−３−オキソ−２・３
−ジヒドロピリダジン−６−イル）−１・４−
ジメチル−１・２−ジヒドロキノリン−２−オ
ン ◎６−（５−メチル−３−オキソ−２・３・４・
５−テトラヒドロピリダジン−６−イル）−１
−ブチル−４・４−ジメチル−１・２・３・４
−テトラヒドロキノリン−２−オン A method of reacting with a compound represented by or a compound represented by the general formula (R ⁷ ) ₂ SO ₄ () (wherein R ⁷ represents lower alkyl). This reaction is carried out without a solvent or in a solvent, optionally in the presence of a deoxidizing agent, at reflux from 0° C., and is usually completed in several hours to several tens of hours. Any solvent may be used as long as it does not interfere with the reaction; for example, water, methanol, ethanol, isopropanol, acetone, dimethylformamide, dimethyl sulfoxide, dimethylacetamide, tetrahydrofuran, and dioxane allow the reaction to proceed advantageously. Examples of the deoxidizing agent include potassium carbonate, sodium carbonate, sodium hydroxide, potassium hydroxide, triethylamine, pyridine, sodium hydride, sodium methoxide, and sodium amide. Also, among the compounds represented by the general formula (), the general formula (In the formula, each symbol has the same meaning as above.) Compounds represented by and general formula (In the formula, R, R ⁴ and R ⁵ have the same meanings as above, and R ⁸ represents hydrogen or lower alkyl.) The compounds represented by these can be produced by the methods shown below. (c) Method for producing the compound of general formula (a): General formula (In the formula, each symbol has the same meaning as above.) A compound represented by the following is dehydrogenated. This reaction preferably proceeds in the absence of a solvent or in a suitable solvent in the presence of a dehydrogenating agent at a temperature in the range of 0 to 100°C for several hours to several tens of hours. Any solvent may be used as long as it does not interfere with the reaction, and examples thereof include chloroform, dichloroethane, benzene, toluene, and acetic acid. Examples of dehydrogenating agents include chlorine and bromine. (d) Method for producing the compound of general formula (b): General formula (In the formula, each symbol has the same meaning as above.) A compound represented by the following is dehydrogenated. This reaction proceeds suitably in the absence of a solvent or in a suitable solvent in the presence of a dehydrogenating agent at room temperature to reflux for several hours to several tens of hours. Any solvent may be used as long as it does not interfere with the reaction, and examples thereof include methanol, benzene, toluene, xylene, and dioxane. As a dehydrogenating agent, 2,3-dichloro-5,6-dicyano-
Examples include 1,4-benzoquinone, 2,3,5,6-tetrachloro-1,4-benzoquinone, and palladium-carbon. The compound of general formula () can be produced by a method known per se, for example as shown below. (1) (2) (3) (In the formula, each symbol has the same meaning as above.) Examples of compounds obtained by the following method are as follows. ◎4-oxo-4-(1,4,4-trimethyl-
2-oxo-1,2,3,4-tetrahydroquinolin-6-yl)-3-methylbutanoic acid, melting point 133-135℃ ◎4-oxo-4-(4-methyl-2-oxo-
1,2,3,4-tetrahydroquinoline-4-
yl)-3-methylbutanoic acid, melting point 172-174℃ ◎4-oxo-4-(1,4,4-trimethyl-
2-Oxo-1,2,3,4-tetrahydroquinolin-6-yl)-butanoic acid, melting point 194-197
°C When the compound of the present invention is used as a medicine, it can be used as such or mixed with appropriate pharmacologically acceptable carriers, excipients, diluents, etc., in the form of powders, granules, tablets, capsules, injections, etc. It can be administered orally or parenterally. The dosage varies depending on the target disease, symptoms, and compound used, but in the case of oral administration, it is usually about 1 mg to 1000 mg per day for adults. Next, the present invention will be specifically explained with reference to Examples. Example 1 4-oxo-4 (1,4,4-trimethyl-2
A mixture of 20 g of -oxo-1,2,3,4-tetrahydroquinolin-6-yl)-3-methylbutanoic acid, 10 g of hydrazine hydrate and 200 ml of ethanol is heated under reflux for 1 hour. After cooling, the precipitated crystals are collected and recrystallized from ethanol, resulting in a melting point of 238
6-(5-methyl-3-oxo-2.
3,4,5-tetrahydropyridazin-6-yl)-1,4,4-trimethyl-1,2,3,4
15.1 g of -tetrahydroquinolin-2-one are obtained. Example 2 6-(5-methyl-3-oxo-2.3.4.
5-tetrahydropyridazin-6-yl)-1.
1.8 g of sodium hydride in a mixture of 6 g of 4,4-trimethyl-1,2,3,4-tetrahydroquinolin-2-one and 60 ml of dimethylformamide.
After 30 minutes, 4.6 g of butyl bromide was added to the mixture and stirred for 1 hour. After the reaction is complete, pour this mixture into ice water, collect the precipitated crystals, and recrystallize from a mixed solvent of ethanol and water.
6-(2-butyl-5-methyl-3 at 137-139℃
-oxo-2,3,4,5-tetrahydropyridazin-6-yl)-1,4,4-trimethyl-
5.2 g of 1,2,3,4-tetrahydroquinolin-2-one are obtained. Example 3 6-(5-methyl-3-oxo-2.3.4.
5-tetrahydropyridazin-6-yl)-4-
Bromine in a mixture of 12 g of methyl-1,2,3,4-tetrahydroquinolin-2-one and 200 ml of acetic acid.
Drop 8.4g. After heating and stirring this mixture at 60 to 70°C for 3 hours, the solvent was distilled off under reduced pressure. Add water to the residue, collect the precipitated crystals, and recrystallize from acetic acid to obtain 6-(5-methyl-3-oxo-2,3-dihydropyridazin-6-yl) with a melting point of 300°C or higher.
6.5 g of -4-methyl-1,2,3,4-tetrahydroquinolin-2-one are obtained. Example 4 6-(5-methyl-3-oxo-2.3.4.
5-tetrahydropyridazin-6-yl)-1-
Methyl-1,2,3,4-tetrahydroquinolin-2-one 5.4g, 1,2-dichloro-5,6-
A mixture of 5.5 g of dicyano-1,4-benzoquinone and 500 ml of benzene is heated under reflux for 48 hours. After cooling, collect the precipitated crystals. The solution is washed with a 10% aqueous sodium hydroxide solution and dried with Glauber's salt.
The solvent is distilled off under reduced pressure and the residue is collected. After isolation and purification using column chromatography together with the crystals obtained earlier, recrystallization from methanol yields a melting point of 248-251.
6-(5-methyl-3-oxo-2.3.℃)
4,5-tetrahydropyridazin-6-yl)-
1.5 g of 1-methyl-1.2-dihydroquinolin-2-one are obtained. Further, for example, the following compounds are produced in the same manner as in the above examples. ◎6-(5-methyl-3-oxo-2.3.4.
5-tetrahydropyridazin-6-yl)-
1,4-dimethyl-1,2,3,4-tetrahydroquinolin-2-one, melting point 223-225℃ ◎6-(5-methyl-3-oxo-2,3,4,
5-tetrahydropyridazin-6-yl)-4
-Methyl-1,2,3,4-tetrahydroquinolin-2-one, melting point 275-278℃ ◎6-(3-oxo-2,3,4,5-tetrahydropyridazin-6-yl)-1,4・4-Trimethyl-1.2.3.4-tetrahydroquinolin-2-one, melting point 233-235℃ ◎6-(2.5-dimethyl-3-oxo-2.
3,4,5-tetrahydropyridazin-6-yl)-1,4,4-trimethyl-1,2,3.
4-tetrahydroquinolin-2-one, melting point
165-169℃ ◎6-(5-Methyl-3-oxo-2,3-dihydropyridazin-6-yl)-1,4,4-trimethyl-1,2,3,4-tetrahydroquinolin-2-one , melting point 270-274℃ ◎6-(5-methyl-3-oxo-2.3.4.
5-tetrahydropyridazin-6-yl)-
1,4-dimethyl-1,2-dihydroquinolin-2-one ◎6-(5-methyl-3-oxo-2,3-dihydropyridazin-6-yl)-1-methyl-
1,2-dihydroquinolin-2-one ◎6-(5-methyl-3-oxo-2,3,4,
5-tetrahydropyridazin-6-yl)-1
-Ethyl-4-methyl-1,2,3,4-tetrahydroquinolin-2-one◎6-(5-ethyl-3-oxo-2,3,4,
5-tetrahydropyridazin-6-yl)-
1,4,4-trimethyl-1,2,3,4-tetrahydroquinolin-2-one◎6-(2-ethyl-5-methyl-3-oxo-
2,3,4,5-tetrahydropyridazine-6
-yl)-1,4,4-trimethyl-1,2.
3,4-tetrahydroquinolin-2-one◎6-(5-ethyl-3-oxo-2,3,4,
5-tetrahydropyridazin-6-yl)-
1,4-dimethyl-1,2-dihydroquinolin-2-one ◎6-(5-methyl-2-propyl-3-oxo-2,3,4,5-tetrahydropyridazine-
6-yl)-1,4-dimethyl-1,2-dihydroquinolin-2-one ◎6-(2,5-dimethyl-3-oxo-2,3
-dihydropyridazin-6-yl)-1,4-
Dimethyl-1,2-dihydroquinolin-2-one◎6-(5-methyl-3-oxo-2,3,4,
5-tetrahydropyridazin-6-yl)-1
-Butyl-4,4-dimethyl-1,2,3,4
-tetrahydroquinolin-2-one

Claims

[Claims] 1. General formula (In the formula, R represents hydrogen or lower alkyl. R ¹ represents hydrogen or forms a single bond with R ^{2. R 2} ^and R ³ represent hydrogen or lower alkyl, respectively. However, R ¹ , Both R ² and R ³ are not hydrogen. ^{R 4} and R ⁵ are hydrogen and lower alkyl, respectively.
The dotted line on the pyridazine ring indicates that this moiety may form a double bond. ) A pyridazinone derivative represented by