JPS6152838B2 - - Google Patents
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- JPS6152838B2 JPS6152838B2 JP13475077A JP13475077A JPS6152838B2 JP S6152838 B2 JPS6152838 B2 JP S6152838B2 JP 13475077 A JP13475077 A JP 13475077A JP 13475077 A JP13475077 A JP 13475077A JP S6152838 B2 JPS6152838 B2 JP S6152838B2
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- JP
- Japan
- Prior art keywords
- erythromycin
- methanesulfonyl
- formylerythromycin
- present
- acetylerythromycin
- Prior art date
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- Saccharide Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
【発明の詳細な説明】
本発明は新規なエリスロマイシンＡ誘導体及び
その製造方法に関する。DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION The present invention relates to a novel erythromycin A derivative and a method for producing the same.
エリスロマイシンＡは放線菌ストレプトマイセ
ス エリスレウスの培養液中に産生されるマクロ
ライド抗生物質であつて、グラム陽性菌やグラム
陰性菌に対し強い抗菌作用を示し、極めて有用な
抗生物質であるが、その呈味や持効性の点で必ず
しも満足すべきものではなかつたので、これまで
種々の化学変換が試みられて来た。 Erythromycin A is a macrolide antibiotic produced in the culture solution of the actinomycete Streptomyces erythreus, and it shows strong antibacterial activity against Gram-positive and Gram-negative bacteria, making it an extremely useful antibiotic. Various chemical transformations have been attempted so far, as the taste and long-lasting effect have not always been satisfactory.
米国特許第3836519号明細書にはピリジン中で
エリスロマイシンＡとメタンスルホニルクロライ
ドとを反応させて、エリスロマイシンＡの4″位の
水酸基をメタンスルホニル化した化合物を生成す
るとの記載があるが、この方法ではエリスロマイ
シンＡの2′位の水酸基はメタンスルホニル化され
ない。 US Pat. No. 3,836,519 describes that erythromycin A and methanesulfonyl chloride are reacted in pyridine to produce a compound in which the hydroxyl group at the 4" position of erythromycin A is methanesulfonylated, but this method The 2' hydroxyl group of erythromycin A is not methanesulfonylated.
本発明者らは種々研究の結果、エリスロマイシ
ンＡまたは2′位に水酸基を有するエリスロマイシ
ンＡ誘導体とメタンスルホニル化剤とを第３級ア
ミンの存在下に反応させることにより２位の水酸
基をもメタンスルホニル化したエリスロマイシン
Ａの新規な誘導体を収率よく製造することに成功
し、本発明を完成した。 As a result of various studies, the present inventors have found that by reacting erythromycin A or an erythromycin A derivative having a hydroxyl group at the 2' position with a methanesulfonylating agent in the presence of a tertiary amine, the hydroxyl group at the 2' position can also be converted to methanesulfonyl. The present invention was completed by successfully producing a novel derivative of erythromycin A with good yield.
以下、本発明を詳細に説明する。 The present invention will be explained in detail below.
本発明は
(1) 一般式
（式中、Ｒはホルミル基、アセチル基またはメ
タンスルホニル基を示す。）で表わされるエリ
スロマイシンＡ誘導体。 The present invention relates to (1) general formula An erythromycin A derivative represented by (wherein R represents a formyl group, an acetyl group, or a methanesulfonyl group).
及び
(2) 第３級アミンの存在下、不活性溶媒中でエリ
スロマイシンＡまたは4″−Ｏ−ホルミルエリス
ロマイシンＡもしくは4″−Ｏ−アセチルエリス
ロマイシンＡとメタンスルホニル化剤とを反応
せしめて、（）式で表わされる化合物を製造
する方法。 and (2) reacting erythromycin A or 4″-O-formylerythromycin A or 4″-O-acetylerythromycin A with a methanesulfonylating agent in an inert solvent in the presence of a tertiary amine; A method for producing a compound represented by the formula.
に関するものである。It is related to.
本発明の目的化合物は次のようにして製造する
ことができる。 The target compound of the present invention can be produced as follows.
即ち、エリスロマイシンＡまたは4″−Ｏ−ホル
ミルエリスロマイシンＡもしくは4″−Ｏ−アセチ
ルエリスロマイシンＡに第３級アミンと不活性溶
媒とを加え、これにメタンスルホニル化剤を滴下
するなどの方法により除々に加える。この化合物
を−５〜15℃、好ましくは０〜７℃に保ち、ゆる
やかに撹拌しながら1/2〜２時間反応させる。 That is, a tertiary amine and an inert solvent are added to erythromycin A, 4''-O-formylerythromycin A, or 4''-O-acetylerythromycin A, and a methanesulfonylating agent is added dropwise to the mixture. Add. This compound is maintained at -5 to 15°C, preferably 0 to 7°C, and reacted for 1/2 to 2 hours with gentle stirring.
この反応混合物から抽出などの常法によつて目
的物を取出し、必要に応じてシリカゲルカラムク
ロマトグラフイーなどによりこれを更に精製す
る。 The target product is extracted from the reaction mixture by a conventional method such as extraction, and if necessary, it is further purified by silica gel column chromatography or the like.
ここにおいて、エリスロマイシンＡを出発原料
とする場合には、目的物としてエリスロマイシン
Ａの2′・4″位の水酸基がメタンスルホニル化され
た2′・4″−ジ−Ｏ−メタンスルホニルエリスロマ
イシンＡが得られる。 Here, when erythromycin A is used as a starting material, 2',4''-di-O-methanesulfonylerythromycin A, in which the hydroxyl groups at the 2' and 4'' positions of erythromycin A are methanesulfonylated, is obtained as the target product. It will be done.
4″−Ｏ−ホルミルエリスロマイシンＡまたは
4″−Ｏ−アセチルエリスロマイシンＡを出発原料
とする場合には、目的物としてエリスロマイシン
Ａの2′位の水酸基がメタンスルホニル化された
2′−メタンスルホニル−4″−Ｏ−ホルミルエリス
ロマイシンＡまたは2′−メタンスルホニル−4″−
Ｏ−アセチルエリスロマイシンＡが得られる。 4″-O-formylerythromycin A or
When 4″-O-acetyl erythromycin A is used as a starting material, the hydroxyl group at the 2′ position of erythromycin A is methanesulfonylated as the target product.
2'-methanesulfonyl-4''-O-formylerythromycin A or 2'-methanesulfonyl-4''-
O-acetylerythromycin A is obtained.
本発明において、第３級アミンとはトリメチル
アミン、トリエチルアミン、Ｎ−メチルモルフオ
リン、Ｎ−エチルモルフオリン、１・５−ジアザ
ビシクロ〔４・３・０〕ノネン−５・1.5−ジア
ザビシクロ〔５・４・０〕ウンデセン−５などの
第３級アミンを意味する。 In the present invention, tertiary amines include trimethylamine, triethylamine, N-methylmorpholine, N-ethylmorpholine, 1,5-diazabicyclo[4,3,0]nonene-5,1,5-diazabicyclo[5,4, 0] means a tertiary amine such as undecene-5.
不活性溶媒とは本反応において不活性な塩化メ
チレン、アセトン、ベンゼンなどを示す。 The inert solvent refers to methylene chloride, acetone, benzene, etc. that are inactive in this reaction.
メタンスルホニル化剤としてはメタンスルホニ
ルハロゲナイドまたはメタンスルホン酸無水物を
使用できる。 As the methanesulfonylating agent, methanesulfonyl halide or methanesulfonic anhydride can be used.
本発明の目的物の原料の中、4″−Ｏ−ホルミル
−エリスロマイシンＡまたは4″−Ｏ−アセチルエ
リスロマイシンＡはジヤーナル・オブ・メデイシ
ナル・ケミストリー第15巻第631〜634ページ
（1972年）に記載の方法に従つて製造することが
できる。 Among the raw materials for the object of the present invention, 4''-O-formyl-erythromycin A or 4''-O-acetyl erythromycin A is described in Journal of Medicinal Chemistry, Vol. 15, pp. 631-634 (1972). It can be manufactured according to the method of
本発明の目的物はそれ自体新規な抗生物質であ
り、更に他の有用な抗生物質を合成する中間体と
しても利用することができる。 The object of the present invention is itself a novel antibiotic, and can also be used as an intermediate for synthesizing other useful antibiotics.
本発明の方法はエリスロマイシンＡの新規誘導
体を好収率で容易に製造する方法を提供すること
ができる。 The method of the present invention can provide a method for easily producing a new derivative of erythromycin A in good yield.
次に実施例を挙げて本発明を説明する。 Next, the present invention will be explained with reference to Examples.
実施例 １
7.34ｇのエリスロマイシンＡ、4.04ｇのトリエ
チルアミンおよび150mlの乾燥アセトン（塩化カ
ルシウム上）から成る混合溶液に3.56ｇのメタン
スルホニルクロライドを撹拌しながら徐々に滴下
した。滴下中、反応混合物の温度は、３〜７℃に
保持した。滴下終了後、反応液を０〜３℃で1/2
時間、室温で２時間反応が完結するまでゆるやか
に撹拌した。Example 1 To a mixed solution consisting of 7.34 g of erythromycin A, 4.04 g of triethylamine and 150 ml of dry acetone (on calcium chloride), 3.56 g of methanesulfonyl chloride was slowly added dropwise with stirring. During the dropwise addition, the temperature of the reaction mixture was maintained at 3-7°C. After the dropwise addition, the reaction solution was heated to 1/2 at 0 to 3℃.
The mixture was gently stirred at room temperature for 2 hours until the reaction was completed.
アセトンの大部分を減圧下蒸発させ、残留物
は、300mlの酢酸エチルエステルと200mlの冷５％
重曹水の混合液で振盪した。 Most of the acetone was evaporated under reduced pressure and the residue was dissolved in 300 ml of acetic acid ethyl ester and 200 ml of cold 5%
It was shaken with a mixture of sodium bicarbonate and water.
酢酸エチルエステル層を200mlの５％重曹水で
２回、200mlの水で３回洗い無水硫酸マグネシウ
ムで乾燥した。 The acetic acid ethyl ester layer was washed twice with 200 ml of 5% sodium bicarbonate solution and three times with 200 ml of water, and dried over anhydrous magnesium sulfate.
酢酸エチルエステルを減圧下蒸発させ、得られ
た相生成物をついで酢酸エチルエステル／ｎ−ヘ
キサン＝２：１を溶出液として使用するシリカゲ
ルカラムクロマトグラフイーにより精製し、6.74
ｇの2′・4″−ジ−Ｏ−メタンスルホニルエリスロ
マイシンＡを白色ガラス状粉末として得た。 Ethyl acetate was evaporated under reduced pressure and the resulting phase product was then purified by silica gel column chromatography using ethyl acetate/n-hexane = 2:1 as eluent to give 6.74
g of 2'.4''-di-O-methanesulfonylerythromycin A was obtained as a white glassy powder.
融点 144〜147℃（分解）
NMR（（CD3）2CO）
δ＝2.28（−Ｎ Me2）
3.12（−OSO2CH3）
3.16（−OSO2CH3）
3.33（−OCH3）
元素分析値：C39H71NO17S2（分子量890.09）と
して
計算値（％）： C52.62、H8.04、N1.57、S7.20
実測値（％）： C52.29、H8.01、N1.71、S7.36
実施例 ２
7.62ｇの4″−Ｏ−ホルミルエリスロマイシン
Ａ、3.03ｇのトリエチルアミンおよび150mlの塩
化メチレンより成る混合溶液に2.30ｇのメタンス
ルホニルクロライドを撹拌しながら０〜５℃で
徐々に滴下した。滴下終了後、反応液を０〜３℃
で１時間、室温で1/2時間、ゆるやかに撹拌し反
応を完結させた。Melting point 144-147℃ (decomposition) NMR ((CD 3 ) 2 CO) δ = 2.28 (-N Me 2 ) 3.12 (-OSO 2 CH 3 ) 3.16 (-OSO 2 CH 3 ) 3.33 (-OCH 3 ) Elemental analysis Value: C 39 H 71 NO 17 S 2 (molecular weight 890.09) Calculated value (%): C52.62, H8.04, N1.57, S7.20 Actual value (%): C52.29, H8.01, N1.71, S7.36 Example 2 2.30 g of methanesulfonyl chloride was added to a mixed solution of 7.62 g of 4″-O-formylerythromycin A, 3.03 g of triethylamine, and 150 ml of methylene chloride at 0 to 5°C with stirring. After the dropwise addition, the reaction solution was heated to 0 to 3°C.
The reaction was completed by gentle stirring for 1 hour at room temperature and 1/2 hour at room temperature.
反応混合物に150mlの塩化メチレンを加えた
後、塩化メチレン層を200mlの冷５％重曹水で３
回、200mlの水で２回洗浄し、無水硫酸マグネシ
ウムで乾燥した。 After adding 150 ml of methylene chloride to the reaction mixture, the methylene chloride layer was diluted with 200 ml of cold 5% sodium bicarbonate solution.
The mixture was washed twice with 200 ml of water and dried over anhydrous magnesium sulfate.
塩化メチレンを減圧下蒸発させ、8.40ｇの粗生
成物を得た。 Methylene chloride was evaporated under reduced pressure to obtain 8.40 g of crude product.
ついでシリカゲルカラム上で、酢酸エチルエス
テル／ｎ−ヘキサン＝２：１を溶出液として使用
するクロマトグラフイーにより精製し、6.55ｇの
2′−Ｏ−メタンスルホニル−4″−Ｏ−ホルミルエ
リスロマイシンＡを白色ガラス状粉末として得
た。 It was then purified by chromatography on a silica gel column using 2:1 acetate ethyl ester/n-hexane as eluent to obtain 6.55 g of
2'-O-methanesulfonyl-4''-O-formylerythromycin A was obtained as a white glassy powder.
融点 150〜152℃（分解）
NMR（（CD）3CO）
δ＝2.29（−Ｎ Me2）
3.16（−OSO2CH3）
3.32（−OCH3）
8.23（−OCHO）
元素分析値：C39H69NO16S（分子量840.01）とし
て
計算値（％）： C55.76、H8.28、N1.67、S3.82
実測値（％）： C55.45、H7.94、N1.87、S3.97
実施例 ３
実施例２において、4″−Ｏ−ホルミルエリスロ
マイシンＡの代りに4″−Ｏ−アセチルエリスロマ
イシンA775mgを用いて、同様に処理して、600mg
の2′−Ｏ−メタンスルホニル−4″−Ｏ−アセチル
エリスロマイシンＡを白色ガラス状粉末として得
た。Melting point 150-152℃ (decomposition) NMR ((CD) 3 CO) δ = 2.29 (-N Me 2 ) 3.16 (-OSO 2 CH 3 ) 3.32 (-OCH 3 ) 8.23 (-OCHO) Elemental analysis value: C 39 Calculated value (%) as H 69 NO 16 S (molecular weight 840.01): C55.76, H8.28, N1.67, S3.82 Actual value (%): C55.45, H7.94, N1.87, S3 .97 Example 3 In Example 2, 775 mg of 4''-O-acetylerythromycin A was used instead of 4''-O-formylerythromycin A, and the same treatment was performed to produce 600 mg.
2'-O-methanesulfonyl-4''-O-acetylerythromycin A was obtained as a white glassy powder.
融点 156〜158℃（分解）
NMR（CDCl3）
δ＝2.09（−OCOCH3）
2.30（−Ｎ Me2）
3.16（−OSO2CH3）
3.30（−OCH3）
元素分析値：C40H71NO16S（分子量854.04）とし
て
計算値（％）： C56.25、H8.38、N1.64、S3.75
実測値（％）： C55.90、H8.44、N1.55、S3.83Melting point 156-158℃ (decomposition) NMR (CDCl 3 ) δ=2.09 (−OCOCH 3 ) 2.30 (−N Me 2 ) 3.16 (−OSO 2 CH 3 ) 3.30 (−OCH 3 ) Elemental analysis value: C 40 H 71 As NO 16 S (molecular weight 854.04) Calculated value (%): C56.25, H8.38, N1.64, S3.75 Actual value (%): C55.90, H8.44, N1.55, S3.83
Claims (1)
ンスルホニル基を示す。）で表わされるエリスロ
マイシンＡ誘導体。 ２ 第３級アミンの存在下、不活性溶媒中でエリ
スロマイシンＡまたは4″−Ｏ−ホルミルエリスロ
マイシンＡもしくは4″−Ｏ−アセチルエリスロマ
イシンＡとメタンスルホニル化剤とを反応せしめ
て、特許請求の範囲１に記載の化合物を製造する
方法。[Claims] 1. General formula An erythromycin A derivative represented by (wherein R represents a formyl group, an acetyl group, or a methanesulfonyl group). 2. Claim 1 by reacting erythromycin A, 4"-O-formylerythromycin A, or 4"-O-acetylerythromycin A with a methanesulfonylating agent in an inert solvent in the presence of a tertiary amine. A method for producing the compound described in .
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP13475077A JPS5470290A (en) | 1977-11-11 | 1977-11-11 | Erythromycin a derivative and its preparation |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP13475077A JPS5470290A (en) | 1977-11-11 | 1977-11-11 | Erythromycin a derivative and its preparation |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS5470290A JPS5470290A (en) | 1979-06-05 |
| JPS6152838B2 true JPS6152838B2 (en) | 1986-11-14 |
Family
ID=15135689
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP13475077A Granted JPS5470290A (en) | 1977-11-11 | 1977-11-11 | Erythromycin a derivative and its preparation |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS5470290A (en) |
-
1977
- 1977-11-11 JP JP13475077A patent/JPS5470290A/en active Granted
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPS5470290A (en) | 1979-06-05 |
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