JPS6153349B2

JPS6153349B2 -

Info

Publication number: JPS6153349B2
Application number: JP56125880A
Authority: JP
Inventors: Eiji Kodama; Joji Nishikido
Original assignee: Asahi Chemical Industry Co Ltd
Current assignee: Asahi Chemical Industry Co Ltd
Priority date: 1981-08-13
Filing date: 1981-08-13
Publication date: 1986-11-17
Also published as: JPS5829780A

Description

【発明の詳細な説明】

本発明は新規な、５−置換−１・３・４−チア
ジアゾール−２−チオール類に関するものであ
り、さらに詳しくは、下図に示す一般式（）の
Ｒがそれぞれ１ケのアミノ基とカルボキシル基を官能
基として持つ二置換アルキル基（アミノ基は保護
されていてもよい）で表わされる、５−置換−
１・３・４−チアジアゾール−２−チオール類に
関するものである。これらの化合物は、医薬品の
中間体、たとえばセフアロスポリン系抗生物質の
３位又は７位置換系の中間体として有用な化合物
である。本発明において用いられる原料は酸性のアミノ
酸であり、このようなものとしては、たとえば、
アスパラギン酸、あるいはグルタミン酸等があげ
られる。これらの原料を用いて、目的の５−置換
−１・３・４−チアジアゾール−２−チオール類
を合成する方法は下図の反応式で示される。（反応式）〔式中R′は、

【式】又は

【式】を表わし、これらのアミノ基は保護されていてもよいものとする。又、
R″はメチル、エチル又はベンジル基を示す。〕上記反応のエステル化において用いられるア
ルコールは、メチル、エチル、ベンジル等があり
通常のエステル化法、たとえば上記アルコールを
溶媒として乾燥HClガス、SOCl₂、H₂SO₄等を脱
水剤として行なわれる。又、のヒドラジル化は、ヒドラジンにエステ
ルを作用させることにより容易に目的を達成する
ことが出来る。この反応で用いられる溶媒は水、
アルコール又はその混合系であり、目的物は結晶
又は油状で析出し、ロ過又はデカンテーシヨンの
操作により得られる。次にのジチオカルジバン酸化は、ヒドラジド
に二硫化炭素を塩基の存在下作用させて行なうこ
とが出来る。この反応で用いられる溶媒としては
アルコール類、たとえばメタノール、又はエタノ
ールが用いられる。又塩基としては水酸化カリウ
ム、水酸化ナトリウム等が用いられる。最後にの環化は、ジチオカルバジン酸の塩に
縮合剤を作用させて行なう。この反応の溶媒は縮
合剤そのものを用い、このような目的で使われる
縮合剤としては、強酸たとえば硫酸、またはリン
酸などがあげられる。この反応において、アミノ基の保護基として用
いられるものは、反応の途中で脱離されないもの
で、反応に特に悪い影響を及ぼさないものならな
んでも良いが、このようなものとしては、アセチ
ル基、ベンジルオキシカルボニル基があげられ
る。本発明の方法により得られる目的化合物の具体
例を以下に示す。 ()

【式】５−（１−アミノ−３−カルボキシ）プロピ
ル−１・３・４−チアジアゾール−２−チオー
ル。 ()

【式】５−（１−アミノ−２−カルボキシ）エチル
−１・３・４−チアジアゾール−２−チオー
ル。 ()

【式】５−（３−アミノ−３−カルボキシプロピ
ル）−１・３・４−チアジアゾール−２−チオ
ール。 ()

【式】５−（２−アミノ−２−カルボキシエチル）−
１・３・４−チアジアゾール−２−チオール。次に本発明の化合物の製法を実施例により説明
する。実施例１５−（２−アミノ−２−カルボキシエチル〕−
１・３・４−チアジアゾール−２−チオール (1) アセチル化アスパラギン酸−β−ベンジルエステル22.3
ｇ（0.1モル）を50％アセトニトリル100mlに溶
解し、無水酢酸30mlを滴下しながらアセチル化
反応を行なつた。この反応の間５％NaHCO₃溶
液を同時に滴下しPHを７−９に調整した。反応
後、溶媒の半量を減圧で除き、その後PHを２〜
３に合せ、酢酸エチル200mlで抽出した後、有
機層を芒硝で乾燥し、濃縮乾固して油状の残渣
を得た。このオイルをヘキサンで洗浄した後、
一夜冷却放置してＮ−アセチルアヌパラギン酸
−β−ベンジルエステル22ｇを得た。収率83％ IR 1734cm^-1、1651cm^-1 (2) ヒドラジドの合成上記Ｎ−アセチルアスパラギン酸−β−ペン
ジルエステル22ｇ（0.083モル）をエタノール
100mlに溶解し、ヒドラジン・２水和物7.88ｇ
（0.15モル）を加え室温で２日間撹拌すると油
状の析出物が得られた。上澄をデカンテーシヨ
ンで除きエタノールで数回洗浄し、Ｎ−アセチ
ルアスパラギン酸−β−ヒドラジド11.5ｇを得
た。収率72.16％ IR 1648cm^-1、1552cm^-1 (3) ジチオカルバジン酸の合成上記Ｎ−アセチルアスパラギン酸−β−ヒド
ラジド11.52ｇ（0.06モル）を、水酸化カリウ
ム6.72ｇをエタノール70mlに溶解した溶液に氷
冷下加え、溶解した。この後二硫化炭素6.84ｇ
（0.04モル）を加え室温で１晩撹拌すると油状
の析出物が得られる。上澄をデカンテーシヨン
で除き、エタノールで数回洗浄した後乾燥し
て、３−（３−アセトアミド−３−カルボキシ
プロピオニル）−ジチオカルバジン酸カリウム
塩12.8ｇを得た。収率69.7％ IR 1680cm^-1、1642cm^-1（KBr） (4) 環化反応上記３−（３−アセトアミド−３−カルボキ
シプロピオニル）−ジチオカルバジン酸カリウ
ム塩9.18ｇ（0.03モル）を氷冷した濃硫酸30ml
に30分かけて少しつつ加えた。これをさらに２
時間撹拌した後反応液を粉砕した氷600ml中に
撹拌しながら投入した。析出した結晶をロ取し
て、５−（２−アセトアミド−２−カルボキシ
エチル）−１・３・４−チアジアゾール−２−
チオール5.4ｇを得た。収率72.0％ IR 3349cm^-1 1629cm^-1（KBr） NMR（ppm） 2.0（Ｓ）CH₃ 3.5〜3.9（ｍ）

【式】（〓〓〓） 3.8〜4.3（ｍ）CH−Ｎ (5) 脱保護反応上記５−（２−アセトアミド−２−カルボキ
シエチル）−１・３・４−チアジアゾール−２
−チオール5.0ｇ（0.02モル）を6N−塩酸30ml
に溶解し、３時間加熱還流した。この溶液を減
圧で濃縮乾固し、残渣をエタノールで洗浄して
目的の５−（２−アミノ−２−カルボキシエチ
ル）−１・３・４−チアジアゾール−２−チオ
ール塩酸塩3.2ｇを得た。収率58.3％ IR 3125 （KBr） NMR（ppm） 3.4〜3.8（ｍ）

【式】（〓〓〓） 3.7〜4.1（ｍ）OH−Ｎ実施例２５−（３−アミノ−３−カルボキシプロピル）−
１・３・４−チアジアゾール−２−チオール (1) ジチオカルバジン酸の合成グルタミン酸−γ−ベンジルエステル23.7ｇ
（0.1モル）を用い、実施例３の(1)、(2)、(3)と同
様の操作により、３−（４−アセトアミド−４
−カルボキシブチロイル）−ジチオカルバジン
酸カリウム塩12.6ｇを得た。収率39.4％ IR 1682cm^-1、1638cm^-1 (2) 環化反応上記３−（４−アセトアミド−４−カルボキ
シブチロイル）−ジチオカルバジン酸カリウム
塩11.16ｇ（0.035モル）を用い、実施例３の(4)
と同様の操作により、５−（３−アセトアミド
−３−カルボキシプロピル）−１・３・４−チ
アジアゾール−２−チオール5.9ｇを得た。収
率63.8％ IR 3353cm^-1、1630cm^-1（KBr） NMR（ppm） 2.0（Ｓ）CH₃ 1.7〜2.2（ｍ）CH₂ （〓〓〓） 3.8〜4.2（ｍ）CH−Ｎ 3.0〜3.4（ｍ）

【式】 (3) 脱保護反応上記５−（３−アセトアミド−３−カルボキ
シプロピル）−１・３・４−チアジアゾール−
２−チオール5.24ｇ（0.02モル）を用い実施例
３の(5)と同様な操作により、目的の５−（３−
アミノ−３−カルボキシプロピル）−１・３・
４−チアジアゾール−２−チオール塩酸塩3.7
ｇを得た。収率64.8％ IR 3130cm^-1 （KBr） NMR（ppm） 1.7〜2.2（ｍ）CH₂ （〓〓〓） 3.6〜4.1（ｍ）CH−Ｎ 3.0〜3.4（ｍ）

【式】実施例３５−（１−アミノ−２−カルボキシエチル）−
１・３・４−チアジアゾール−２−チオール (1) アセチル化Ｌ−アスパラギン酸−α−ベンジルエステル
22.3ｇ（0.1モル）を50％アセトニトリル100ml
に溶解し、無水酢酸30mlを５％NaHCO₃でPH８
〜９に調整しながら滴下した。反応後減圧下に
溶媒を濃縮し40mlとした。その後PHを２〜３に
合せ、酢酸エチル200mlで抽出した後、有機層
を芒硝で乾燥し、濃縮乾固して油状の残渣を得
た。このオイルをヘキサンで数回洗浄して、Ｎ
−アセチルアスパラギン酸−α−ベンジルエス
テル21.6ｇを得た。収率81.5％ IR 1733cm^-1、1652cm^-1（KBr） (2) ヒデラジド化上記Ｎ−アセチルアスパラギン酸−α−ペン
ジルエステル19.5ｇ（0.0736モル）をエタノー
ル150mlに溶解し、ヒドラジン・２水和物7.35
（0.14モル）を加え室温で２日間撹拌すると油
状の析出物が得られた。上澄をデカンテーシヨ
ンで除きエタノールで数回洗浄した後減圧で乾
燥して、Ｎ−アセチルアスパラギン酸−α−ヒ
ドラジド10.7ｇを得た。収率75.7％ IR 1652cm^-1、1557cm^-1（KBr） (3) ジチオカルバジン酸化上記Ｎ−アセチルアスパラギン酸−α−ヒド
ラジド10.37ｇ（0.054モル）を、水酸化カリウ
ム56ｇをエタノール75mlに溶解した溶液に氷冷
下加え溶解した。この後二硫化水素5.7ｇ
（0.075モル）を加え室温で１晩撹拌すると油状
の析出物が得られた。上澄をデカンテーシヨン
で除き、エタノールで数回洗浄した後乾燥し
て、３−（２−アセトアミド−３−カルボキシ
プロピオニル）−ジチオカルバジン酸カリウム
塩11.9ｇを得た。収率72.0％ IR 1679cm^-1、1641cm^-1（KBr） (4) 環化反応上記３−（２−アセトアミド−３−カルボキ
シプロピオニル）−ジチオカルバジン酸カリウ
ム塩9.18ｇ（0.03モル）を冷却した濃硫酸25ml
に30分かけて少しづつ加えた。これをさらに３
時間撹拌した後、反応液を粉砕した氷600ml中
に撹拌しながら投入した。析出した結晶をロ取
して、５−（１−アセトアミド−２−カルボキ
シエチル）−１・３・４−チアジアゾール−２
−チオール5.6ｇを得た。収率74.7％ IR 3351cm^-1、1635cm^-1（KBr） NMR（ppm） 2.0（Ｓ）OH₃ （〓〓〓） 2.4〜2.9（ｍ）CH−Ｃ＝Ｏ 4.2〜4.7（ｍ）OH−Ｎ (5) 脱保護反応上記５−（１−アセトアミド−２−カルボキ
シエチル）−１・３・４−チアジアゾール−２
−チオール5.0ｇ（0.02モル）を6N−塩酸30ml
に溶解し、５時間加熱還流した。この溶液を減
圧で濃縮乾固し、残渣をエーテルで洗浄して、
日的の５−（１−アミノ−２−カルボキシエチ
ル）−１・３・４−チアジアゾール−２−チオ
ール塩酸塩3.8ｇを得た。収率69.2％ IR 3128cm^-1（KBr） NMR（ppm） 2.2〜2.6（ｍ）CH₂−Ｃ＝Ｏ（D₂・Ｏ、NaOD） 4.1〜4.5（ｍ）CH−Ｎ実施例４５−（１−アミノ−３−カルボキシプロピル）−
１・３・４−チアジアゾール−２−チオール (1) ジチオカルバジン酸の合成Ｌ−グルタルミン酸−α−ベンジルエステル
23.7ｇ（0.1モル）を用い、実施例５の(1)、
(2)、(3)と同様の操作で３−（２−アセトアミド
−４−カルボキシブチロイル）−ジチオカルバ
ジン酸−カリウム塩12.85ｇを得た。収率40.16
％ IR 1683cm^-1、1640cm^-1（KBr） (2) 環化反応上記３−（２−アセトアミド−４−カルボキ
シブチロイル）−ジチオカルバジン酸カリウム
塩12.8ｇ（0.04モル）を用い、実施例５の(4)と
同様の操作で５−（１−アセトアミド−３−カ
ルボキシプロピル）−１・３・４−チアジアゾ
ール−２−チオール6.3ｇを得た。収率59.7％ IR 3347cm^-1、1634cm^-1（KBr） NMR（ppm） 2.0（Ｓ）CH₃、1.9〜2.3
（ｍ）CH₂ （〓〓〓） 2.1〜2.4（ｍ）CH₂−Ｃ＝Ｏ 3.8〜4.2（ｍ）CH−Ｎ (3) 脱保護反応上記５−（１−アセトアミド−３−カルボキ
シプロピル）−１・３・４−チアジアゾール−
２−チオール6.6ｇ（0.025モル）を用い実施例
５の(5)と同様の操作で５−（１−アミノ−３−
カルボキシプロピル）−１・３・４−チアジア
ゾール−２−チオール3.98ｇを得た。収率
55.76％ IR 3126cm^-1（KBr） NMR（ppm） 1.8〜2.3（ｍ）CH₂ （〓〓〓） 2.1〜2.4（ｍ）CH₂−Ｃ＝Ｏ 4.0〜4.4（ｍ）CH−Ｎ

Claims

【特許請求の範囲】１一般式（式中Ｒは、それぞれ１つのアミノ基及びアルボ
キシル基で置換された、２置換アルキル基（アミ
ノ基は保護されていてもよい）で表わされる、５
−置換アルキル−１・３・４−チアジアゾール−
２−チオール類。