【発明の詳細な説明】[Detailed description of the invention]
本発明は、チアゾロ〔３・２−ａ〕ピリミジン
誘導体を含有する免疫調節剤に関する。更に詳細
には、本発明はバルビソール酸誘導体として知ら
れるチアゾロ〔３・２−ａ〕ピリミジン誘導体を
含有する、リウマチ、全身性エリトマトーテスな
どの自己免疫疾患もしくは悪性腫瘍等に有効な免
疫調節剤に関する。
文献「ジヤーナル・オブ・アメリカン・ケミカ
ル・ソサイエテイー64巻、2709〜2712ページ
（1942）」に特定のチアゾロ〔３・２−ａ〕ピリミ
ジン誘導体が、催眠作用、麻酔作用を有し得る化
合物として有用であることが記載されている。し
かし上記の薬効以外の作用に関しては何ら記載さ
れていない。
本発明者らは前記チアゾロ〔３・２−ａ〕ピリ
ミジン誘導体の動物における各種の病態モデルに
対する薬効を詳しく検討した結果、驚くべきこと
にこれらの化合物が上記公知の催眠作用、麻酔作
用とは異なる薬理作用に基づく免疫調節作用を有
し、リウマチ、全身性エリトマトーテスなどの自
己免疫疾患もしくは悪性腫瘍等に有効であること
を見出し本発明に到達したものである。
すなわち、本発明は下記式〔〕
〔式中、Ｒはフエニル基又はベンジル基を表わ
す。〕
で表わされるチアゾロ〔３・２−ａ〕ピリミジン
誘導体を、免疫調節活性成分として含有する免疫
調節剤である。
上記式〔）において、Ｒはフエニル基又はベ
ンジル基を表わす。特にＲはフエニル基が好まし
い。
かかるチアゾロ〔３・２−ａ〕ピリミジン誘導
体は１部エノール型となつていることが確かめら
れており、そして本発明における消炎活性成分が
エノール型であつても消炎活性を有することが確
かめられている。
免疫調節作用、特に免疫促進作用の測定は、ヒ
ツジ赤血球（SRBC）による遅延型アレルギー試
験によつて行つた。すなわち、１群５匹のICR系
雄性マウス（４週令）にヒツジ赤血球106細胞を
静注し感作せしめる。次いで感作４日後に、右後
跂足蹠皮内にヒツジ赤血球108細胞を注入しアレ
ルギー反応を惹起せしめる。アレルギー誘発24時
間後足の肥厚をマイクロメーターで計測し、この
値よりヒツジ赤血球108細胞注入前の値を差し引
きfoot pad reaction（0.1mm）とする。
チアゾロ〔３・２−ａ〕ピリミジン誘導体を５
％アラビアゴム溶液に懸濁せしめて得られる懸濁
液を、ヒツジ赤血球108細胞感作１時間前、感作
後１日、２日、３日目にそれぞれラツトに経口投
与し、３日目に投与してから24時間後の足の肥厚
をマイクロメーターで測定してFPRを求め、免
疫促進作用を測定した。
前記チアゾロ〔３・２−ａ〕ピリミジン誘導体
の有効量は、投与方法によつても異なるが、好ま
しくは0.1〜50mg/Kg、より好ましくは１〜20mg/
Kgの範囲にある。
投与形態は病態の症状、発現部位によつて例え
ば錠剤、カプセル剤、散剤、顆粒剤等の経口投与
用剤型、あるいは坐剤、液剤、軟膏剤、あるいは
静脈注射、筋肉注射等の注射剤などから適宜選択
される。なかでも特に使用の簡便性、安全性の面
から経口投与用剤型が好ましい。これらの剤型へ
の製剤にあたつては、例えば注射剤の場合には、
注射用蒸留水、緩衝液等を加え滅菌操作を施せば
よく、また錠型の場合には結合剤、練合、製粒、
打錠操作を行うなど一般的製剤化の手法に従つて
各々の剤型にすることができる。
かくして調製されたチアゾロ〔３・２−ａ〕ピ
リミジン誘導体を有効量含有する免疫調節剤は、
遅延型アレルギー試験の結果、免疫促進作用を有
し、リウマチ、全身性エリトマトーテスなどの自
己免疫疾患もしくは悪性腫瘍等に極めて有効であ
る。
以下、実施例により本発明を更に詳細に説明す
る。
実施例 １
１群５匹のICR系雄性マウス（４週令）を用
い、被検薬として、前記式〔〕においてＲがフ
エニルである化合物、すなわち5H−２・３・
６・７−テトラヒドロ−５・７−ジオキソ−６−
フエニルチアゾロ〔３・２−ａ〕ピリミジンを用
いた。
前記マウスにヒツジ赤血球106細胞を静注し、
感作させた。感作４日後、マウスの右後跂足蹠皮
内にヒツジ赤血球108細胞を注入しアレルギー反
応を誘発させた。誘発24時間後足の肥厚をマイク
ロメーターで計測し、この値から、ヒツジ赤血球
108細胞注入前の値を差し引き、foot pad
reaction（0.1mm）とした。
前記被検薬は５％アラビアゴム溶液に懸濁し、
ヒツジ赤血球108細胞感作１時間前と、ヒツジ赤
血球108細胞感作１、２、３日後の４回第１表に
記載した如き量経口投与し、３日後の経口投与後
24時間の足の肥厚を計測して遅延型アレルギーの
増強作用を調べた。なおかかる操作を被検薬の使
用量に対してそれぞれ２回行つた。
結果は第１表に示した通りである。
The present invention relates to immunomodulators containing thiazolo[3.2-a]pyrimidine derivatives. More specifically, the present invention relates to an immunomodulator containing a thiazolo[3,2-a]pyrimidine derivative known as a barbisolic acid derivative, which is effective for autoimmune diseases such as rheumatism and systemic lupus erythematosus, or malignant tumors. According to the literature "Journal of the American Chemical Society, Vol. 64, pp. 2709-2712 (1942)," certain thiazolo[3.2-a]pyrimidine derivatives are useful as compounds that can have hypnotic and anesthetic effects. Something is stated. However, there is no description of any effects other than the above-mentioned medicinal effects. The present inventors have investigated in detail the medicinal effects of the above-mentioned thiazolo[3,2-a]pyrimidine derivatives on various pathological models in animals, and have surprisingly found that these compounds have different hypnotic and anesthetic effects from the above-known known hypnotic and anesthetic effects. The present invention was achieved by discovering that it has an immunomodulating effect based on pharmacological action and is effective against autoimmune diseases such as rheumatism and systemic lupus erythematosus, or malignant tumors. That is, the present invention is based on the following formula [] [In the formula, R represents a phenyl group or a benzyl group. ] This is an immunomodulator containing a thiazolo[3.2-a]pyrimidine derivative represented by the following as an immunomodulatory active ingredient. In the above formula [), R represents a phenyl group or a benzyl group. In particular, R is preferably a phenyl group. It has been confirmed that such thiazolo[3.2-a]pyrimidine derivatives are partially in the enol form, and it has been confirmed that the anti-inflammatory active ingredient in the present invention has anti-inflammatory activity even if it is in the enol form. There is. The immunomodulatory effects, especially the immunostimulatory effects, were measured by a delayed allergy test using sheep red blood cells (SRBC). That is, 10 6 sheep red blood cells are intravenously injected into 5 ICR male mice (4 weeks old) per group to sensitize them. Then, 4 days after sensitization, 10 8 sheep red blood cells were injected into the skin of the right hind footpad to induce an allergic reaction. Thickening of the hind paw was measured with a micrometer for 24 hours after allergy induction, and the value before injection of 10 8 sheep red blood cells was subtracted from this value to obtain the foot pad reaction (0.1 mm). Thiazolo[3.2-a]pyrimidine derivative 5
% gum arabic solution was orally administered to rats 1 hour before sensitization of 108 sheep red blood cells, and on the 1st, 2nd, and 3rd day after sensitization. The thickening of the paws 24 hours after administration was measured using a micrometer to determine FPR, and the immune-stimulating effect was measured. The effective amount of the thiazolo[3.2-a]pyrimidine derivative varies depending on the administration method, but is preferably 0.1 to 50 mg/Kg, more preferably 1 to 20 mg/Kg.
In the Kg range. The dosage form may be oral dosage forms such as tablets, capsules, powders, or granules, or suppositories, liquids, ointments, or injections such as intravenous injection or intramuscular injection, depending on the symptoms of the disease and the site of manifestation. Appropriately selected from. Among these, a dosage form for oral administration is particularly preferred from the viewpoint of ease of use and safety. When preparing these dosage forms, for example, in the case of injections,
All you need to do is add distilled water for injection, a buffer solution, etc. and sterilize it, and in the case of tablets, binders, kneading, granulation, etc.
Each dosage form can be prepared according to general formulation methods such as tabletting. The immunomodulator containing an effective amount of the thiazolo[3,2-a]pyrimidine derivative thus prepared is
As a result of delayed allergy tests, it has an immune-stimulating effect and is extremely effective against autoimmune diseases such as rheumatism and systemic lupus erythematosus, as well as malignant tumors. Hereinafter, the present invention will be explained in more detail with reference to Examples. Example 1 Using 5 ICR male mice (4 weeks old) per group, a compound in which R is phenyl in the above formula [], i.e. 5H-2.3.
6,7-tetrahydro-5,7-dioxo-6-
Phenylthiazolo[3.2-a]pyrimidine was used. Injecting 106 sheep red blood cells intravenously into the mouse,
Sensitized. Four days after sensitization, 10 8 sheep red blood cells were injected into the right hind foot pad of the mouse to induce an allergic reaction. Thickening of the induced hind paws for 24 hours was measured using a micrometer, and from this value, sheep red blood cells were determined.
10 Subtract the value before 8 cell injection, foot pad
reaction (0.1mm). The test drug is suspended in a 5% gum arabic solution,
Oral administration in the amounts listed in Table 1 1 hour before sensitization of 108 sheep red blood cells and 4 times 1, 2, and 3 days after sensitization of 108 sheep red blood cells, and after oral administration 3 days later.
Foot thickening over a 24-hour period was measured to examine the effect of enhancing delayed allergic reactions. Note that this operation was performed twice for each amount of the test drug used. The results are shown in Table 1.
【表】
被検薬として、前記式［］においてＲがベン
ジル基である化合物、すなわち5H−２・３・
６・７−テトラヒドロ−５・７−ジオキソ−６−
ベンジルチアゾロ［３・２−ａ］ピリミジンを用
いて同様にして遅延型アレルギーの増強作用を調
べた。
結果は第２表に示した通りである。[Table] As a test drug, a compound in which R is a benzyl group in the above formula [], that is, 5H-2, 3,
6,7-tetrahydro-5,7-dioxo-6-
The enhancing effect on delayed allergy was investigated in the same manner using benzylthiazolo[3.2-a]pyrimidine. The results are shown in Table 2.
【表】
実施例 ２
〔錠剤の製造〕
経腸投与に適した次の成分を含有する錠剤を通
常の方法で製造した。
成 分 重量
5H−２・３・６・７−テトラヒドロ
−５・７−ジオキソ−６−フエニル
チアゾロ〔３・２−ａ〕ピリミジン 30mg
ラクトース 69.05mg
トウモロコシ澱粉 14mg
ポリビニルピロリドン ５mg
ステアリン酸マグネシウム 0.7mg
タルク 1.2mg
着色剤 0.05/120mg
実施例 ３
〔カプセル剤の製造〕
経腸投与に適した次の成分を含有するハードゼ
ラチンカプセルを通常の方法で製造した。
成 分 重量
5H−２・３・６・７−テトラヒドロ
−５・７−ジオキソ−６−フエニル
チアゾロ〔３・２−ａ〕ピリミジン 30mg
ラクトース 78mg
トウモロコシ澱粉 20mg
タクル 4.5mg
ステアリン酸マグネシウム 1.5mg
必要に応じ着色剤 十分な量／135mg
実施例 ４
〔坐剤の製造〕
次の成分を含有する坐剤を通常の方法で製造し
た。
成 分 重量
5H−２・３・６・７−テトラヒドロ
−５・７−ジオキソ−６−フエニル
チアゾロ〔３・２−ａ〕ピリミジン 30mg
カカオ脂 十分な量／1.5ｇ
実施例 ５
〔関節内注入剤の製造〕
次の成分を含有する関節内注入剤を通常の方法
で製造した。
成 分 重量
5H−２・３・６・７−テトラヒドロ
−５・７−ジオキソ−６−フエニル
チアゾロ〔３・２−ａ〕ピリミジン 10mg
所望の安定度にPHを調整する緩衝剤 十分な量
水 注射用1.5mlに十分な量
実施例 ６
６−フエニル−5H−２・３・６・７−テトラ
ハイドロ−５・７−ジオキソチアゾロ［３・２−
ａ］ピリミジンを雄性ICRマウス（６週令）に１
ｇ/Kgの投与量で経口投与しマウスの状態を観察
した。
経口投与後においてもマウスになんらの変化も
認められず、本発明化合物の毒性は低いものと考
えられる。[Table] Example 2 [Preparation of tablets] Tablets suitable for enteral administration containing the following ingredients were prepared in a conventional manner. Ingredient Weight 5H-2.3.6.7-tetrahydro-5.7-dioxo-6-phenyl Thiazolo[3.2-a]pyrimidine 30mg Lactose 69.05mg Corn starch 14mg Polyvinylpyrrolidone 5mg Magnesium stearate 0.7mg Talc 1.2 mg Colorant 0.05/120mg Example 3 [Manufacture of capsules] Hard gelatin capsules suitable for enteral administration containing the following ingredients were manufactured in a conventional manner. Ingredients Weight 5H-2.3.6.7-tetrahydro-5.7-dioxo-6-phenyl Thiazolo[3.2-a]pyrimidine 30mg Lactose 78mg Corn starch 20mg Thakur 4.5mg Magnesium stearate 1.5mg As required Colorant Sufficient amount/135 mg Example 4 [Preparation of suppositories] Suppositories containing the following ingredients were prepared in a conventional manner. Ingredient Weight 5H-2.3.6.7-tetrahydro-5.7-dioxo-6-phenyl Thiazolo[3.2-a]pyrimidine 30mg Cocoa butter Sufficient amount/1.5g Example 5 [Intra-articular injection] Production] An intra-articular injection containing the following ingredients was produced by a conventional method. Ingredients Weight 5H-2,3,6,7-tetrahydro-5,7-dioxo-6-phenyl Thiazolo[3,2-a]pyrimidine 10mg Buffer to adjust PH to desired stability Sufficient amount of water Injection Example 6 6-phenyl-5H-2,3,6,7-tetrahydro-5,7-dioxothiazolo[3,2-
a] Pyrimidine was administered to male ICR mice (6 weeks old).
The condition of the mice was observed after oral administration at a dose of g/Kg. No changes were observed in mice even after oral administration, and the toxicity of the compound of the present invention is considered to be low.