JPS6155499B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 本発明はｄ・ｌ−β−ベンゾイルアミノイソ酪
酸の製造方法、更に詳しくは、ベンズアミドをメ
タクリロニトリルと反応させてｄ・ｌ−β−ベン
ゾイルアミノイソブチロニトリルを得る第１工程
および該ｄ・ｌ−β−ベンゾイルアミノイソブチ
ロニトリルを加水分解する第２工程から成る２段
階反応でｄ・ｌ−β−ベンゾイルアミノイソ酪酸
を製造する方法に関する。

ｄ・ｌ−β−ベンゾイルアミノイソ酪酸は、薬
剤、たとえば局所的に用いられて優れた抗炎症作
用を発揮するトリアムシノロンアセトニドエステ
ルの製造に用いる中間体として有用であることが
知られている。本発明は、ｄ・ｌ−β−ベンゾイ
ルアミノイソ酪酸について、合成に用いる出発物
質が広く用いられており、容易に入手でき、かつ
全く安価な物質であり、反応を常圧で完全に行な
うことができる工業的に実施の容易な製造方法を
提供するものである。加えて本発明の製造方法を
用いれば、低いコストで高純度の製品を高収率で
製造できる。

従来、ｄ・ｌ−β−ベンゾイルアミノイソ酪酸
の製造は、面倒な多段階の、しかも収率の低い方
法で行つてきた為、製品は非常に高価になり、さ
らに工業的に使用する場合または次の工程に用い
る場合に適したものとするには複雑な精製が必要
であつた。

フロイド・ピ・クピエツキ（Floyd P.
Kupiecki）およびマイナ・ジエイ・コーン
（Minor J.Coon）はバイオケミカル・プレパレー
シヨンズ（Biochemical Preparations）第１巻20
頁（1969年）に、従来のｄ・ｌ−β−ベンゾイル
アミノイソ酪酸の製造方法では不可欠の中間体で
あるβ−アミノイソ酪酸の合成を開示している。
この開示によれば、まず、α−ブロモプロピオン
酸をシアン化カリウムと45〜50℃で反応させてα
−シアノプロピオン酸を得る（α−ブロモプロピ
オン酸基準の収率52％）。このα−シアノプロピ
オン酸は次の工程に用いる前に、減圧下で蒸留し
て未反応のブロモ酸から注意深く分離されなけれ
ばならない。次いで、酸化白金の存在下にα−シ
アノプロピオン酸を加圧水素化する。水酸化には
約６時間を要する。触媒を去した後、濃縮、中
和、過の手順を数回繰り返し、得られたペース
ト状残渣をエタノールから結晶化し、さらに再結
晶化してβ−アミノイソ酪酸を得る。収率はα−
シアノプロピオン酸基準で58％しかない。

最後にβ−アミノイソ酪酸をベンゾイルハライ
ド、通常は塩化ベンゾイルと常套の反応条件で反
応させてｄ・ｌ−β−ベンゾイルアミノイソ酪酸
を製造する。

本発明の目的は、容易に入手し得る出発物質を
用いる経済的な方法でｄ・ｌ−β−ベンゾイルア
ミノイソ酪酸を製造することにある。

本発明の他の目的は、先行技術には必要であつ
た困難かつ危険な工程を用いず、製品を高収率で
得る方法でｄ・ｌ−β−ベンゾイルアミノイソ酪
酸を製造することにある。

本発明の顕著な目的は、高圧を用いない方法で
ｄ・ｌ−β−ベンゾイルアミノイソ酪酸を製造す
ることにある。

さらに他の目的は、所望の製品を複雑で高価な
手順で単離することを要しない方法でｄ・ｌ−β
−ベンゾイルアミノイソ酪酸を製造することにあ
る。

これらおよび他の目的は、二段階でｄ・ｌ−β
−ベンゾイルアミノイソ酪酸を製造する本発明の
方法を用いることにより達成される。

本発明の要旨は、式： で示されるｄ・ｌ−β−ベンゾイルアミノイソ酪
酸の製造において、 (a) ベンズアミドを無水溶媒中、アルカリ性触媒
の存在下、約80〜100℃でメタクリロニトリル
と反応させて式： で示されるｄ・ｌ−β−ベンゾイルアミノイソ
ブチロニトリルを得、次いで、 (b) 得られたｄ・ｌ−β−ベンゾイルアミノイソ
ブチロニトリル〔〕をアルカリ性媒体中、炭
素数１〜４の低級アルカノールの存在下、約40
〜60℃で加水分解してｄ・ｌ−β−ベンゾイル
アミノイソ酪酸〔〕を得る方法に存する。

本発明の製造方法では両段階共、大気圧で行わ
れる。

第１段では、ベンゾアミドを大気圧において無
水溶媒中、アルカリ性触媒の存在下、混合物の還
流温度、すなわち約80〜100℃でメタクリロニト
リルと直接反応させてｄ・ｌ−β−ベンゾイルア
ミノイソブチロニトリルを得る。この反応は一般
に約３〜５時間還流すれば完了するものと思われ
る。第１段反応は光を遮断し、重合生成物が形成
されない様にして行うのが好ましい。

第２段では、第１段で得たｄ・ｌ−β−ベンゾ
イルアミノイソブチロニトリルを直接用い、アル
カリ性媒体中、炭素数１〜４の低級アルカノール
の存在下、混合物の還流温度、すなわち約40〜60
℃で加熱して加水分解を行う。第１段の反応で得
たｄ・ｌ−β−ベンゾイルアミノイソブチロニト
リルを、加水分解にかける前に適当な溶媒で洗浄
して不純物を除去するのが好ましく、洗浄用溶媒
としてメチルｔ−ブチルエーテルが特に好ましく
用いられる。しかし、第１段で得たニトリル体を
加水分解の前に繰り返して結晶化する必要はな
い。

ｄ・ｌ−β−ベンゾイルアミノイソブチロニト
リルの加水分解は、アンモニアの発生が終われば
完了したものとみなされる。酸性化すれば反応混
合物から沈澱が生ずる。沈澱物は、分析により完
全にｄ・ｌ−β−ベンゾイルアミノイソ酪酸と同
定された。従つて前述の反応条件ではアミド結合
の加水分解が避けられることが明らかである。

本発明で用いられる適当なアルカリ性触媒を例
示すれば、水酸化ベンジルトリメチルアンモニウ
ム（トライトン（TRITON）Ｂ（商標）、水酸化
ベンジルトリエチルアンモニウム、水酸化テトラ
ブチルアンモニウムおよびこれらの混合物が挙げ
られ、就中、水酸化ベンジルトリメチルアンモニ
ウムが好ましい。

本発明の方法の反応媒体として用いられる適当
な無水溶媒には、ジオキサン、テトラヒドロフラ
ン、ジメチルスルホキシドおよびこれらの混合物
があり、ジオキサンが好ましく用いられる。

第２段の加水分解では、アルカリ性試薬を0.5
〜2N、より好ましくは1Nの濃度で含有する穏和
なアルカリ性媒体が用いられ、アルカリ性試薬と
しては、Na₂CO₃、K₂CO₃、NaOH、KOHなどの
水酸化アルカリ金属ならびに炭酸アルカリ金属お
よび類似のアルカリ性化合物またはこれらの混合
物が好ましく選ばれる。

加水分解において用いられる炭素数１〜４の低
級アルカノールの中ではメタノールが好ましく用
いられる。

次に実施例に示し本発明を更に詳しく説明す
る。

実施例 １ (a) ｄ・ｌ−β−ベンゾイルアミノイソブチロニ
トリルの製造：− 還流冷却器付の約2000ml反応容器中で、ベン
ズアミド60.5ｇ（0.5モル）を無水ジオキサン
500mlに溶解し、混合物を還流温度まで加熱す
る。次いで、激しく撹拌しながらメタクリロニ
トリル（d²⁰0.80）160ml（1.9モル）およびトラ
イトン（TRITON）B10mlの（40％）メタノー
ル溶液をゆつくり加える。混合物を一定速度で
約３時間撹拌する。反応状態をシリカゲルの薄
層クロマトグラフイ（溶離剤CHCl₃：MeOH
97：３）で調べる。全てのベンズアミドが反応
すれば、反応混合物を減圧下に乾固する。

得られた無定形物質はメチルｔ−ブチルエー
テルで洗浄して容易に精製でき、精製により完
全な結晶生成物89ｇを得た（ベンズアミド基準
の収率95％）。この生成物は、元素分析、IRス
ペクトルおよび融点（生成物を標品と混合して
測定）から、ｄ・ｌ−β−ベンゾイルアミノイ
ソブチロニトリルと同定された。

(b) 加水分解によるｄ・ｌ−β−ベンゾイルアミ
ノイソ酪酸の製造：− 前記(a)の工程においてメチルｔ−ブチルエー
テルで単に洗浄しただけのｄ・ｌ−β−ベンゾ
イルアミノイソブチロニトリル37.6ｇ（0.2モ
ル）をメタノール200mlに溶解し、次いで
1NNaOH190mlおよび1NNa₂CO₃38mlに加え
る。混合物を、アンモニアの生成が認められな
くなるまで（約48〜60時間）激しく撹拌しなが
ら還流する。

減圧してメタノールを除去した後、獣炭3.7
ｇを加え、次いで溶液を過する。得られた溶
液を6NHClで強酸性にして沈澱物を得る。

沈澱物を採集し、水で洗浄した後、減圧した
炉内に入れ、56℃で乾燥する。結晶性物質
33.20ｇが得られた（ｄ・ｌ−β−ベンゾイル
アミノイソブチロニトリル基準の収率80％）。
この結晶性物質は、元素分析、IRスペクトル
および融点（該物質を標品と混合して測定）か
ら、ｄ・ｌ−β−ベンゾイルアミノイソ酪酸と
同定された。

以上の記述から当業者には本発明の方法が先行
技術に比べて優れていることが容易に理解されよ
う。

次に本発明の優れている点を要約する。

(1) どの様な工業的工程でも困難かつ危険である
シアン化物による処理および水素化を両者共に
全く用いなくてよい。

(2) 水素化工程で必要な大気圧以上の加圧が不要
となるので、全工程を大気圧下で行える。

(3) 本発明の方法では出発物質として、広く用い
られており容易に入手できる物質（ベンズアミ
ドおよびメタクリロニトリル）を用いるが、こ
れらは先行技術における出発物質であるシアン
化カリウムおよびα−ブロモプロピオン酸に比
べ著しく安価である。

(4) 本発明の方法によれば中間体であるｄ・ｌ−
β−ベンゾイルアミノイソブチロニトリルは単
離または結晶化を必要としないので収率が高く
なる。一方、先行技術での重要な中間体である
α−シアノプロピオン酸は水素化を行う前に、
未反応のα−ブロモプロピオン酸およびシアン
化カリウムから注意深く分離しなければならな
い。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ (a) ベンズアミドを無水溶媒中、アルカリ性
   触媒の存在下、約80〜100℃でメタクリロニト
   リルと反応させて式： で示されるｄ・ｌ−β−ベンゾイルアミノイソ
   ブチロニトリルを得、次いで、 (b) 得られたｄ・ｌ−β−ベンゾイルアミノイソ
   ブチロニトリルをアルカリ性媒体中、炭素数１
   〜４の低級アルカノールの存在下、約40〜60℃
   で加水分解して式： で示される化合物を得ることを特徴とするｄ・
   ｌ−β−ベンゾイルアミノイソ酪酸の製造方
   法。 ２ アルカリ性触媒が水酸化ベンジルトリメチル
   アンモニウム、水酸化ベンジルトリエチルアンモ
   ニウム、水酸化テトラブチルアンモニウムおよび
   これらの混合物から成る群から選ばれたものであ
   る特許請求の範囲第１項記載の製造方法。 ３ 無水溶媒がジオキサン、テトラヒドロフラ
   ン、ジメチルスルホキシドおよびこれらの混合物
   から成る群から選ばれたものである特許請求の範
   囲第１項記載の製造方法。 ４ アルカリ性媒体がNa₂CO₃、K₂CO₃、
   NaOH、KOHおよびこれらの混合物から成る群
   から選ばれたアルカリ試薬の溶液である特許請求
   の範囲第１項記載の製造方法。 ５ アルカリ性媒体が約0.5〜2Nの水酸化または
   炭酸アルカリ金属の溶液である特許請求の範囲第
   １項記載の製造方法。 ６ 炭素数１〜４の低級アルカノールがメタノー
   ルである特許請求の範囲第１項記載の製造方法。 ７ 工程(a)を光が実質上存在しない条件で行うも
   のである特許請求の範囲第１項記載の製造方法。 ８ (a)で得たｄ・ｌ−β−ベンゾイルアミノイソ
   ブチロニトリルを加水分解前にメチルｔ−ブチル
   エーテルで洗浄を行うものである特許請求の範囲
   第１項記載の製造方法。