【発明の詳細な説明】[Detailed description of the invention]
本発明は抗血栓性医療用材料の製造方法に関す
る。更に詳しくは本発明は成形品の血液と直接接
触する表面を形成する重合体の側鎖にあるカルボ
ン酸ハロゲン化物の基及び／又はカルボン酸無水
物の基とヘパリンとを接触させて該成形品に抗血
栓性を付与せしめた医療用材料の製造方法に関す
る。
血液と直接接触する面を有する医療材料とし
て、現在軟質塩化ビニル樹脂、シリコン樹脂、天
然ゴム等を素材としたものが用いられている。し
かし血液は、良く知られているように、これらの
素材と接触すると凝血して血栓を形成する。従つ
て、比較的血液との適合性が高いと云われるシリ
コン樹脂においても血液と接触すると血栓を短時
間に形成するので抗血栓剤との併用が必要であ
る。従来、かかる抗血栓剤としては、人体に直接
投与する場合にはヘパリン、クマリン、ジピリダ
モール等が用いられ、また血液バツク等で血液を
体外保存する場合にはクエン酸塩あるいはその混
合物であるACD液等が用いられている。しか
し、この抗血栓剤の使用には種々の欠点があり、
例えばヘパリンの人体投与は出血の危険性を高め
るし、またACD液の混合血液はそのまゝでは人
体に使用できない等の欠点がある。また、この抗
血栓剤は医療材料そのものに抗血栓性を付与する
ものではない。
これらの点から、近年医療材料そのものに抗血
栓性を付与する試みがなされている。
医療材料そのものに抗血栓性を付与する方法と
しては主としてヘパリンを材料表面に付着させる
か或いは材料の皮層部分に含浸させておき、血液
との接触時に該ヘパリンを徐放させることによつ
て抗血栓性を付与させる方法が検討、提案されて
いる。しかし、この方法はヘパリンの付着量或い
は含浸量が少ないと抗血栓性を奏する寿命が著し
く短くなつて実用上問題となり、また逆に多すぎ
ると徐放時間は長くなるが一方徐放量も多くなり
先に述べた全身投与の場合と同じように出血の危
険性が増大する欠点がある。また所望量を付着又
は含浸させたとしても抗血栓性を保有する寿命が
比較的短く、より一層の改善が望まれている。
本発明者は、抗血栓性作用をより一層改善した
医療用材料を開発すべく鋭意検討した結果、ポリ
マーの側鎖にカルボン酸ハロゲン化物の基或いは
カルボン酸無水物の基を有する重合体とヘパリン
溶解液とを接触すると、該ヘパリンがカルボン酸
ハロゲン化物の基或いはカルボン酸無水物の基と
容易に結合し、しかも結合後も抗血栓性作用を保
持していることを知見し、本発明に到達した。
すなわち、本発明は側鎖にカルボン酸ハロゲン
化物の基及び／又はカルボン酸無水物の基を有す
る重合体によつて血液と接触する表面が形成され
ている成形品を、ヘパリン溶液で処理することを
特徴とする抗血栓性医療用材料の製造方法であ
る。
本発明において、成形品の血液と直接接触する
面を形成する重合体は、分子側鎖にカルボン酸ハ
ロゲン化物の基（−COX：ここでＸはハロゲ
ン）及び／又はカルボン酸無水物の基（−
COOCO−）を有する。かかる基を重合体の側鎖
に導入する方法としては、分子中に１個以上の炭
素−炭素二重結合を有するカルボン酸のハロゲン
化物又は酸無水物を付加重合させるか他のポリマ
ーと反応させる方法が例示される。かかる化合物
としては、例えばアクリル酸、メタタアクリル
酸、マレイン酸、シクロヘキセンジカルボン酸等
の不飽和カルボン酸のモノハライド、ジハライ
ド、酸無水物などが好ましく挙げられる。これら
は一種又は二種以上を用いることができる。
カルボン酸ハロゲン化物の基及び／又はカルボ
ン酸無水物の基を側鎖に有する重合体としては、
例えば前記化合物を付加重合させた重合体（又は
共重合体）；前記化合物とこの他の炭素−炭素二
重結合を有する単量体例えばエチレン、プロピレ
ン、塩化ビニル、スチレン、アクリロニトリル、
ブダジエン等とを付加重合させた共重合体；前記
化合物のポリマーに前記単量体をグラフト重合さ
せたグラフト共重合体；前記単量体のポリマーに
前記化合物をグラフト重合させたグラフト共重合
体；前記化合物を他の公知の熱可塑性重合体或い
は軟質重合体例えばポリエステル、ポリアミド、
ポリカーボネード、ポリウレタン、シリコン樹
脂、天然ゴム、合成ゴム等とグラフト重合させた
グラフト共重合体等及びこれらの二種以上の混合
物を挙げることができる。
カルボン酸ハロゲン化物又はカルボン酸無水物
と反応してグラフト共重合体或いはマトリツクス
重合体を形成するポリエステルとしては例えばポ
リエチレンテレフタレート、ポリテトラメチレン
テレフタレート、ポリエチレン−２，６−ナフタ
レート、ポリヘキサメチレンテレフタレート及び
これらに小割合でエステル形成可能な基を有する
化合物例えばアジピン酸、ドデカジオン酸、トリ
メリツト酸、イソフタル酸、フタル酸、ネオペン
チルグリコール、ヘキサメチレングリコール、ペ
ンタエリスリトール、ポリエチレングリコール、
ポリテトラメチレングリコール等の一種又は二種
以上を共重合せしめたコポリエステル等；ポリア
ミドとしては例えばポリカプロララタム、ポリヘ
キサメチレンアジペート等；ポリカーボネートと
しては例えばビスフエノールＡ、ビスフエノール
Ｚ、ビスフエノールＳ等の如きビスフエノールと
ホスゲン或いはジフエニルカーボネートとから誘
導される芳香族ポリカーボネート等；またシリコ
ン樹脂としては例えばジメチルシロキサン重合体
等などが挙げられる。
これらの重合体の製造は従来公知の方法で行う
ことができるが、本発明においては重合体の側鎖
にあるカルボン酸ハロゲン化物の基或いはカルボ
ン酸無水物の基は、その全部がヘパリン溶解液と
の接触前に加水分解等を受けてカルボキシル基や
その他の基に変化していないことが必要であり、
従つて、重合体の製造においてはカルボン酸ハロ
ゲン化物の基或いはカルボン酸無水物の基をカル
ボキシル基に変化させる機能を有するポリマー或
いは反応助剤を用いないことが好ましい。しか
し、カルボン酸ハロゲン化物の基或いはカルボン
酸無水物の基の一部をカルボキシル基に変化させ
得る程度で本発明の目的を本質的に損ないもので
あればその変化割合に応じて用いることはでき
る。例えば懸濁重合或いは溶液重合による重合体
の製造においては、溶媒としてカルボン酸ハロゲ
ン化物及び／又はカルボン酸無水物の基と不活性
な化合物を用いるのが好ましく、またグラフト共
重合体或いはマトリツクス重合体の製造において
ポリマー膨潤剤を用いる場合には、該膨潤剤はカ
ルボン酸ハロゲン化物の基及びカルボン酸無水物
の基と不活性な化合物を用いるのが好ましい。
これらの膨潤剤は従来公知の有機溶媒類から選
択使用することができポリマー及びそのそれぞれ
の品質に対応してて作用が異なることはあるが、
室温又は適当な温度でポリマーと接触せしめたと
き一定の時間後にはポリマーの接触面からその内
部に浸入し、その体積、重量、形状等に変化をも
たらす作用を有するものである。そして一般にポ
リマーに対する有機溶媒の作用はよく研究されて
おり、溶媒はそのポリマーに対して親溶媒と疎溶
媒に大きく分ける事が出来る。膨潤剤としてはこ
の親溶媒類から主として選ばれるが、その用法と
して親溶媒と疎溶媒の組合せて使用することも出
来る。
かかる溶媒の具体例を示せば、共重合ポリエス
テル類に対してはアセトニトリル、塩化メチレ
ン、テトラヒドロフラン、ジメチルナフタリン等
が；ポリオレフイン類に対してはモノクロルベン
ゼン、塩化メチレン、デカリン等が、ポリカーボ
ネート類に対しては塩化メチレン、ジオキサン等
が挙げられる。
これらはその一例であり、膨潤の希望する度合
によつても、またポリマーの種類、品質によつて
も異なつて来るものである。
本発明において、側鎖にカルボン酸ハロゲン化
物及び／又はカルボン酸無水物の基を有するグラ
フト共重合体或いはマトリツクス重合体は、ベー
スポリマーをカルボン酸ハロゲン化物又はカルボ
ン酸無水物と該ポリマーの膨潤剤とを所望の割合
で混合した溶液に浸漬して膨潤させ、次いで浸漬
したまゝ或いは溶液から取り出して膨潤状態で加
熱、活性線照射等を行うことによつて容易に得ら
れる。この場合使用する溶媒としては前記膨潤剤
の項で示した親溶媒が好ましく用いられる。その
具体例を示せばポリエチレンを加熱溶解するモノ
クロルベンゼンや、ポリテトラメチレングリコー
ル共重合ポリブチレンテレフタレートを溶解する
クロロホルム等があげられる。またこの活性線と
しては広義の光エネルギー、例えば紫外線、マイ
クロ波等や電離性放射線例えば電子線、γ線、Ｘ
線、中性子線等があり、特に紫外線、電子線、γ
線が好ましい。この場合、含浸溶液には重合反応
促進剤を含ませておくことが好ましい。この重合
反応促進剤として加熱反応のときにはベンゾイル
パーオキサイド、ジクミルパーオキサイド等の如
きラジカル発生剤を、また紫外線照射のときには
ベンゾフエノン、ベンジルケタール類等の如き増
感剤を用いることが好ましい。
本発明において、血液と接触する面が側鎖にカ
ルボン酸ハロゲン化物の基及び／又はカルボン酸
無水物の基を有する重合体で形成されている成形
品は、該重合体を従来公知の方法で成形すること
によつて容易に得ることができる。また、成形品
の表面に該重合体を溶融法或いは流延法で積層さ
せることによつて得ることもできる。更にまた、
分子中に１個以上の二重結合を有するカルボン酸
ハライド或いは酸無水物を重合させる前に、ベー
スポリマーを従来公知の方法で成形して成形品と
なし、次いでこの成形品の表面をカルボン酸ハラ
イド或いは酸無水物と重合させてグラフト共重合
体或いはマトリツクス重合体の表面に変えること
によつて得ることができる。これらのうち最後の
方法によるのが好適である。
カルボン酸ハロゲン化物の基及び／又はカルボ
ン酸無水物の基を側鎖に有する重合体を積層させ
る成形品は、熱可塑性樹脂例えばポリエチレン、
ポリプロピレン、ポリエステル、ポリアミド、ポ
リカーボネート、ポリウレタン、シリコン樹脂等
或いはエラストマー例えば天然ゴム、合成ゴム、
ポリエステルエーテルエラストマー、ポリエステ
ルエステルエラストマー等、その他の樹脂より形
成された成形品である。
本発明においてカルボン酸ハロゲン化物の基及
び／又はカルボン酸無水物の基を側鎖に有する重
合体は、成形品の抗血栓性を付与されるべき部
分、面において、上記カルボン酸ハロゲン化物の
基及び／又はカルボン酸無水物の基を10-9当量／
cm2以上、好ましくは10-8当量／cm2以上、特に好ま
しくは10-7当量／cm2以上有していることが望まし
い。その上限は特に定められるものではなく、上
記値以上であれば重合、合成等で可能なだけ存在
していてよい。これらの基の存在量は従来公知の
方法で確認される値であり、その測定方法の例を
示すなら、中和反応を用いた滴定又は逆滴定や、
金属塩交換による金属量のＸ線定量等の方法があ
げられる。
かくして得られた成形品はヘパリン溶解液と接
触させるが、その際、カルボン酸無水物の基或い
はカルボン酸ハロゲン化物の基の全部が加水分解
等でカルボキシル基に変化していては本発明の目
的を達成することができない。また成形品の形状
は、医療材料として知られている形状例えばカテ
ーテル、血液バツク、血液回路、人工腎臓用Ａ−
Ｖシヤント、人工腎臓用透析膜、血液ポンプ用チ
ユーブ、ポピングチエンバー等であつても良く、
またこれらに加工する前の前駆成形品例えばフイ
ルム、中空体等であつても良い。
本発明において用いられるヘパリン溶解液と
は、ヘパリンを有機溶媒に溶解したものである。
ヘパリンはホツグ・インテステイン（Hog
intestine）、ホウエール・インテステイン
（Whale intestine）等から得られる抗血栓活性を
有するムコ多糖類であり、通常ナトリウム塩とし
て市販されている。また有機溶媒はカルボン酸ハ
ロゲン化物の基或いはカルボン酸無水物の基の全
部を加水分解等でカルボキシル基等に変性してし
まわなものである必要があり、例えば塩化メチレ
ン、ホルムアミド、ジメチルスルホキシドとクロ
ロホルムとの混合液等が好ましく挙げられる。
市販のヘパリン（ナトリウム塩）は前記有機溶
媒に溶解せしめてヘパリン溶解液とするが、不溶
若しくは難溶の場合には該ヘパリンを可溶化処理
する必要がある。可溶化処理としてはヘパリンを
四級アンモニウム塩化することによつて容易に達
成される。このアンモニウム塩化剤としてはセチ
ルピリジウムクロライド、セチルトリメチルアン
モニウムプロマイド等があり、セチルピリジウム
クロライドが好ましく用いられる。ヘパリン例え
ば可溶化処理したヘパリンの濃度は通常10重量％
以下で充分であり、好ましくは１〜５重量％であ
る。
本発明におけるヘパリン溶解液の処理は、該溶
解液と成形品とを接触させることによつて達成さ
れる。その接触処理時間は10秒以上であればよ
く、好ましくは30秒以上30時間以下、特に好まし
くは１分以上５時間以下が適当である。接触時の
温度は100℃以下、好ましくは50℃以下である。
特に好ましくは室温での処理が好便である。この
処理時間と温度は、処理面を形成するポリマーの
膨潤性と、ヘパリン溶解液の溶媒との関係で選択
することが望ましい。
本発明の抗血栓性医療用材料は上記の如くして
成形品の血液と直接接触する表面にヘパリンを結
合する事により達成される。かくして得られた抗
血栓性医療用材料は従来医療用に用いられて使用
されて来たシリコンゴムを素材とするものよりも
極度に高い抗血栓能を有し、かつ多量のヘパリン
による出血の危険性等が改善されたきわめて優れ
た抗血栓性医療用材料である。
以下実施例を用いて本発明を更に具体的に説明
する。尚例中の部とあるのは全て重量部を意味す
る。
実施例１，２及び比較例１，２
分子量2000のポリテトラメチレングリコールを
60重量％共重合せしめたポリテトラメチレンテレ
フタレートよりなる還元比粘度2.31dl／ｇ（オル
ソークロロフエノール中1.2ｇ／dlの濃度で35℃
で測定した値）のポリエステルポリエーテルブロ
ツクコポリマー５部をクロロホルム100部に溶解
し、内径約１cm、長さ約10cmのガラス試験管にコ
ートし乾燥した。
次いで無水アクリル酸をアセトニトリル100部
に表１に示した量溶解した液で試験管を充たし、
0.1Mradのγ線を照射した後、アセトニトリルで
充分洗浄し後乾燥した。これを複合高分子コート
試験管とする。
一方、別にイーストマジコダツク社から購入し
たヘパリン（アメリカ薬局方規格合格品）を0.04
モルNaCl水溶液に溶解し、セチルピリジウムク
ロライドを加えてセチルピリジウム化ヘパリンを
沈澱させ、別洗浄乾燥した後塩化メチレン100
部に２部溶解せしめたヘパリン溶解液を調整し
た。このヘパリン溶解液を前記複合高分子コート
試験管に充たし、１分間保持後塩化メチレン、エ
タノール50％水溶液、2.1M NaCl水溶液、純水で
順次充分に洗浄後乾燥した。
この試験管内にトルイジンブルー水溶液でヘパ
リンの発色試験を行つた所赤紫色の発色があり、
ヘパリンの存在が確認された。
発色試験をしていない試験管にうさぎより採血
した血液を入れ37℃で溶血性、血栓形成性を観察
した。うさぎ血液は3.8％クエン酸ソーダ水溶液
１に対し９の体積割合で採血混合し、37℃１分間
保持後１／40M塩化カルシウム水溶液を同体積静
かに混合した血液として用いた。その結果を表１
に示す。
The present invention relates to a method for producing an antithrombotic medical material. More specifically, the present invention involves contacting heparin with a carboxylic acid halide group and/or a carboxylic acid anhydride group on the side chain of a polymer that forms the surface of the molded article that comes into direct contact with blood. The present invention relates to a method for producing a medical material that has antithrombotic properties. BACKGROUND OF THE INVENTION Currently, medical materials having surfaces that come into direct contact with blood are made of materials such as soft vinyl chloride resin, silicone resin, and natural rubber. However, as is well known, blood clots and forms thrombi when it comes into contact with these materials. Therefore, even silicone resin, which is said to have relatively high compatibility with blood, forms a thrombus in a short time when it comes into contact with blood, so it is necessary to use it in combination with an antithrombotic agent. Conventionally, as such antithrombotic agents, heparin, coumarin, dipyridamole, etc. have been used when administering directly to the human body, and when blood is stored outside the body in a blood bag etc., citrate or ACD solution which is a mixture thereof has been used. etc. are used. However, the use of this antithrombotic agent has various drawbacks.
For example, administering heparin to the human body increases the risk of bleeding, and blood mixed with ACD fluid cannot be used as is in the human body. Furthermore, this antithrombotic agent does not impart antithrombotic properties to the medical material itself. From these points, attempts have been made in recent years to impart antithrombotic properties to medical materials themselves. The main method for imparting antithrombotic properties to medical materials itself is to attach heparin to the surface of the material or impregnate the cortical layer of the material, and to release the heparin slowly upon contact with blood. Methods for imparting gender have been studied and proposed. However, with this method, if the amount of heparin deposited or impregnated is small, the lifespan of antithrombotic properties will be significantly shortened, which poses a practical problem. Conversely, if the amount of heparin is too large, the sustained release time will become longer, but the amount of sustained release will also increase. As with systemic administration mentioned above, it has the disadvantage of increased risk of bleeding. Furthermore, even if a desired amount is adhered or impregnated, the lifetime of retaining antithrombotic properties is relatively short, and further improvements are desired. As a result of intensive studies aimed at developing medical materials with further improved antithrombotic effects, the present inventor discovered that heparin and a polymer having a carboxylic acid halide group or a carboxylic acid anhydride group in the side chain of the polymer were developed. It was discovered that the heparin easily binds to carboxylic acid halide groups or carboxylic acid anhydride groups when it comes into contact with a dissolving solution, and even after binding, it retains its antithrombotic effect. Reached. That is, the present invention involves treating a molded article whose surface that comes into contact with blood is formed by a polymer having a carboxylic acid halide group and/or a carboxylic acid anhydride group in its side chain with a heparin solution. A method for producing an antithrombotic medical material characterized by the following. In the present invention, the polymer forming the surface of the molded article that comes into direct contact with blood has a carboxylic acid halide group (-COX: where X is a halogen) and/or a carboxylic anhydride group ( −
COOCO−). Methods for introducing such groups into the side chains of polymers include addition polymerization of carboxylic acid halides or acid anhydrides having one or more carbon-carbon double bonds in the molecule, or reaction with other polymers. A method is illustrated. Preferred examples of such compounds include monohalides, dihalides, and acid anhydrides of unsaturated carboxylic acids such as acrylic acid, methacrylic acid, maleic acid, and cyclohexenedicarboxylic acid. These can be used alone or in combination of two or more. As a polymer having a carboxylic acid halide group and/or a carboxylic acid anhydride group in its side chain,
For example, a polymer (or copolymer) obtained by addition polymerizing the above compound; a monomer having the above compound and another carbon-carbon double bond, such as ethylene, propylene, vinyl chloride, styrene, acrylonitrile,
A copolymer obtained by addition polymerization with butadiene, etc.; a graft copolymer obtained by graft polymerizing the monomer onto a polymer of the above compound; a graft copolymer obtained by graft polymerizing the above compound onto a polymer of the monomer; The above compound may be combined with other known thermoplastic polymers or soft polymers such as polyester, polyamide,
Examples include graft copolymers obtained by graft polymerization with polycarbonate, polyurethane, silicone resin, natural rubber, synthetic rubber, etc., and mixtures of two or more thereof. Examples of polyesters that react with carboxylic acid halides or carboxylic acid anhydrides to form graft copolymers or matrix polymers include polyethylene terephthalate, polytetramethylene terephthalate, polyethylene-2,6-naphthalate, polyhexamethylene terephthalate, and the like. Compounds having a small proportion of groups capable of forming esters such as adipic acid, dodecadionic acid, trimellitic acid, isophthalic acid, phthalic acid, neopentyl glycol, hexamethylene glycol, pentaerythritol, polyethylene glycol,
Copolyesters made by copolymerizing one or more types of polytetramethylene glycol, etc.; examples of polyamides include polycaprolaratum, polyhexamethylene adipate, etc.; examples of polycarbonates include bisphenol A, bisphenol Z, and bisphenol S. Aromatic polycarbonates derived from bisphenol and phosgene or diphenyl carbonate, etc.; silicone resins include, for example, dimethylsiloxane polymers and the like. These polymers can be produced by conventionally known methods, but in the present invention, all of the carboxylic acid halide groups or carboxylic acid anhydride groups in the side chains of the polymer are dissolved in heparin solution. It is necessary that the substance has not been converted into a carboxyl group or other group by hydrolysis etc. before contact with the
Therefore, in producing the polymer, it is preferable not to use a polymer or reaction aid that has the function of converting a carboxylic acid halide group or a carboxylic acid anhydride group into a carboxyl group. However, as long as a part of the carboxylic acid halide group or carboxylic acid anhydride group can be changed to a carboxyl group, but does not essentially impair the purpose of the present invention, it can be used depending on the rate of change. . For example, in the production of a polymer by suspension polymerization or solution polymerization, it is preferable to use a carboxylic acid halide and/or carboxylic anhydride group and an inert compound as a solvent. When a polymer swelling agent is used in the production of a polymer, it is preferable to use a compound inert to a carboxylic acid halide group or a carboxylic acid anhydride group as the swelling agent. These swelling agents can be selected from conventionally known organic solvents, and may have different effects depending on the polymer and its respective quality.
When brought into contact with a polymer at room temperature or an appropriate temperature, after a certain period of time, it penetrates into the interior of the polymer through the contact surface and has the effect of causing changes in its volume, weight, shape, etc. In general, the effects of organic solvents on polymers have been well studied, and solvents can be broadly divided into those that are philic to the polymer and those that are phobic. The swelling agent is mainly selected from these parent solvents, but it is also possible to use a combination of a parent solvent and an aphobic solvent. Specific examples of such solvents include acetonitrile, methylene chloride, tetrahydrofuran, dimethylnaphthalene, etc. for copolymerized polyesters; monochlorobenzene, methylene chloride, decalin, etc. for polyolefins; and monochlorobenzene, methylene chloride, decalin, etc. for polycarbonates. Examples include methylene chloride and dioxane. These are just one example, and they vary depending on the desired degree of swelling and the type and quality of the polymer. In the present invention, the graft copolymer or matrix polymer having a carboxylic acid halide and/or carboxylic acid anhydride group in the side chain is prepared by combining a base polymer with a carboxylic acid halide or carboxylic acid anhydride and a swelling agent for the polymer. It can be easily obtained by immersing it in a solution of a mixture of the above and the like in a desired ratio to swell it, and then heating it while it is immersed or taking it out from the solution and subjecting it to irradiation with actinic rays in the swollen state. As the solvent used in this case, the parent solvents shown in the section of the swelling agent mentioned above are preferably used. Specific examples include monochlorobenzene, which dissolves polyethylene by heating, and chloroform, which dissolves polytetramethylene glycol copolymerized polybutylene terephthalate. The active rays include light energy in a broad sense, such as ultraviolet rays, microwaves, etc., and ionizing radiation, such as electron beams, gamma rays, X-rays, etc.
rays, neutron beams, etc., especially ultraviolet rays, electron beams, γ
Lines are preferred. In this case, it is preferable that the impregnation solution contains a polymerization reaction accelerator. As the polymerization reaction accelerator, it is preferable to use a radical generator such as benzoyl peroxide, dicumyl peroxide, etc. in the heating reaction, and a sensitizer such as benzophenone, benzyl ketals, etc. in the case of ultraviolet irradiation. In the present invention, a molded article whose surface that comes into contact with blood is formed of a polymer having a carboxylic acid halide group and/or a carboxylic acid anhydride group in the side chain is obtained by processing the polymer by a conventionally known method. It can be easily obtained by molding. It can also be obtained by laminating the polymer on the surface of a molded article by a melting method or a casting method. Furthermore,
Before polymerizing the carboxylic acid halide or acid anhydride having one or more double bonds in the molecule, the base polymer is molded by a conventionally known method to form a molded product, and then the surface of this molded product is coated with carboxylic acid. It can be obtained by polymerizing it with a halide or acid anhydride and converting it into the surface of a graft copolymer or matrix polymer. Of these, the last method is preferred. The molded article on which a polymer having a carboxylic acid halide group and/or a carboxylic acid anhydride group in its side chain is laminated is made of a thermoplastic resin such as polyethylene,
Polypropylene, polyester, polyamide, polycarbonate, polyurethane, silicone resin, etc. or elastomers such as natural rubber, synthetic rubber,
Molded products made from other resins such as polyester ether elastomer and polyester ester elastomer. In the present invention, the polymer having a carboxylic acid halide group and/or a carboxylic acid anhydride group in its side chain has the carboxylic acid halide group in the portion or surface of the molded article that is to be imparted with antithrombotic properties. and/or carboxylic acid anhydride group 10 -9 equivalents/
It is desirable to have at least 10 -8 equivalents/cm 2 , particularly preferably at least 10 -7 equivalents/cm 2 . The upper limit is not particularly determined, and as long as it is above the above value, it may be present as much as possible in polymerization, synthesis, etc. The abundance of these groups is a value confirmed by conventionally known methods, and examples of measurement methods include titration using neutralization reaction or back titration,
Examples include methods such as X-ray determination of metal content by metal salt exchange. The thus obtained molded article is brought into contact with a heparin solution, but at this time, if all of the carboxylic acid anhydride groups or carboxylic acid halide groups are converted to carboxyl groups by hydrolysis etc., this is not the objective of the present invention. cannot be achieved. The shapes of the molded products are those known as medical materials, such as catheters, blood bags, blood circuits, and artificial kidney A-
It may be a V-shunt, a dialysis membrane for an artificial kidney, a tube for a blood pump, a popping chamber, etc.
Further, it may be a precursor molded product such as a film, a hollow body, etc. before being processed into these products. The heparin solution used in the present invention is one in which heparin is dissolved in an organic solvent.
Heparin is Hog Intestine (Hog
It is a mucopolysaccharide with antithrombotic activity obtained from Whale intestine, etc., and is usually commercially available as a sodium salt. In addition, the organic solvent must be one that can convert all of the carboxylic acid halide groups or carboxylic acid anhydride groups into carboxyl groups by hydrolysis, etc., such as methylene chloride, formamide, dimethyl sulfoxide, and chloroform. Preferred examples include a mixed solution with. Commercially available heparin (sodium salt) is dissolved in the organic solvent to obtain a heparin solution, but if it is insoluble or poorly soluble, it is necessary to solubilize the heparin. Solubilization treatment is easily achieved by converting heparin into a quaternary ammonium salt. Examples of the ammonium chlorination agent include cetylpyridium chloride and cetyltrimethylammonium bromide, with cetylpyridium chloride being preferably used. Heparin For example, the concentration of solubilized heparin is usually 10% by weight.
The amount below is sufficient, preferably 1 to 5% by weight. The treatment of the heparin solution in the present invention is achieved by bringing the solution into contact with the molded article. The contact treatment time may be at least 10 seconds, preferably at least 30 seconds and at most 30 hours, particularly preferably at least 1 minute and at most 5 hours. The temperature during contact is 100°C or less, preferably 50°C or less.
Particularly preferably, treatment at room temperature is convenient. It is desirable that the treatment time and temperature be selected depending on the swelling property of the polymer forming the treated surface and the solvent of the heparin solution. The antithrombotic medical material of the present invention is achieved by bonding heparin to the surface of the molded article that comes into direct contact with blood as described above. The antithrombotic medical material obtained in this way has an extremely higher antithrombotic ability than silicone rubber materials that have been used for medical purposes, and is free from the risk of bleeding due to large amounts of heparin. It is an extremely excellent antithrombotic medical material with improved properties. The present invention will be explained in more detail below using Examples. In addition, all parts in the examples mean parts by weight. Examples 1 and 2 and Comparative Examples 1 and 2 Polytetramethylene glycol with a molecular weight of 2000
Made of 60% by weight copolymerized polytetramethylene terephthalate with a reduced specific viscosity of 2.31 dl/g (at a concentration of 1.2 g/dl in orthochlorophenol at 35°C)
5 parts of the polyester polyether block copolymer (measured in 1) was dissolved in 100 parts of chloroform, coated on a glass test tube with an inner diameter of about 1 cm and a length of about 10 cm, and dried. Next, a test tube was filled with a solution prepared by dissolving acrylic anhydride in 100 parts of acetonitrile in the amount shown in Table 1.
After irradiating with 0.1 Mrad gamma rays, it was thoroughly washed with acetonitrile and then dried. This is used as a composite polymer coated test tube. On the other hand, 0.04 ml of heparin (a product that passed American Pharmacopoeia standards) separately purchased from East Magico Datsuk Co., Ltd.
Cetylpyridinated heparin is precipitated by dissolving it in a molar NaCl aqueous solution and adding cetylpyridium chloride, washing it separately and drying it with 100% methylene chloride.
A heparin solution was prepared by dissolving 2 parts in 1 part. This heparin solution was filled into the composite polymer coated test tube, held for 1 minute, thoroughly washed successively with methylene chloride, 50% ethanol aqueous solution, 2.1M NaCl aqueous solution, and pure water, and then dried. When a heparin color test was performed using a toluidine blue aqueous solution in this test tube, a reddish-purple color was observed.
The presence of heparin was confirmed. Blood collected from a rabbit was placed in a test tube that had not been subjected to a color test, and the hemolytic and thrombogenic properties were observed at 37°C. Rabbit blood was collected and mixed at a volume ratio of 1 part to 9 parts of a 3.8% sodium citrate aqueous solution, held at 37°C for 1 minute, and then gently mixed with an equal volume of a 1/40M calcium chloride aqueous solution and used as blood. Table 1 shows the results.
Shown below.
【表】
比較例１はヘパリンを前記うさぎ血液に0.002
mg／mlの割合で添加したガラス試験管での結果で
あり、比較例２はガラス試験管に富士システムズ
製シリコナイズ表面処理剤をコートした場合の結
果である。
実施例 ３
無水アクリル酸50部を含むアセトニトリル液を
0.1Mradのγ線を照射し別乾燥した。得られた
高分子は白いさらさらした固体であつた。
次に、ジメチルスルホキシド70部とクロロホル
ム30部の混合液にセチルピリジウム化ヘパリンを
５部溶解し、前記高分子を５部加えて不均一液を
撹拌するとヘパリンが結合し溶解した溶液が得ら
れた。
これを実施例１と同様ガラス試験管にコートし
洗浄乾燥後、同じくうさぎ血液で試験をした。そ
の結果３時保持後でも溶血性も血栓性も示さなか
つた。
実施例 ４
カプロラクトン70重量％共重合したポリエチレ
ンテレフタレートを溶融し内径５mm、外径８mmの
チユーブを成形した。次いでこのチユーブの一端
を封じた。
これにアクリル酸クロライド５部をトルエン95
部に溶解せしめた溶液を満たしγ線0.1Mradを照
射した。以下実施例１と同様に血液試験を行なつ
た所３時間保持後でも溶血性、血栓性は認められ
なかつた。[Table] In Comparative Example 1, heparin was added to the rabbit blood at a concentration of 0.002.
The results are for a glass test tube in which the additive was added at a ratio of mg/ml, and Comparative Example 2 is a result for a glass test tube coated with a siliconized surface treatment agent manufactured by Fuji Systems. Example 3 An acetonitrile solution containing 50 parts of acrylic anhydride was
It was irradiated with 0.1 Mrad gamma rays and dried separately. The resulting polymer was a white, free-flowing solid. Next, 5 parts of cetylpyridinated heparin was dissolved in a mixture of 70 parts of dimethyl sulfoxide and 30 parts of chloroform, and 5 parts of the above polymer was added and the heterogeneous liquid was stirred to obtain a solution in which the heparin was bound and dissolved. Ta. This was coated on a glass test tube in the same manner as in Example 1, washed and dried, and then tested using rabbit blood. As a result, neither hemolytic nor thrombotic properties were observed even after 3 hours of holding. Example 4 Polyethylene terephthalate copolymerized with 70% by weight of caprolactone was melted to form a tube with an inner diameter of 5 mm and an outer diameter of 8 mm. One end of the tube was then sealed. Add 5 parts of acrylic acid chloride to this and 95 parts of toluene.
The chamber was filled with the dissolved solution and irradiated with 0.1 Mrad of gamma rays. A blood test was then conducted in the same manner as in Example 1, and no hemolytic or thrombotic properties were observed even after 3 hours of holding.