JPS6157788B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

本発明は抗血栓性医療用材料の製造方法に関す
る。更に詳しくは、本発明は血液と直接接触する
面を有する成形品を不飽和基を有するヘパリン誘
導体の存在下で活性線処理することを特徴とする
抗血栓性医療用材料の製造方法に関する。 血液と直接接触する面を有する医療材料とし
て、現在軟質塩化ビニル樹脂、シリコン樹脂、天
然ゴム等を素材としたものが用いられている。し
かし血液は、良く知られているように、これらの
素材と接触すると凝血して血栓を形成する。従つ
て、比較的血液との適合性が高いと云われるシリ
コン樹脂においても血液と接触すると血栓を短時
間に形成するので抗血栓剤との併用が必要であ
る。従来、かかる抗血栓剤としては、人体に直接
投与する場合にはヘパリン、クマリン、ジピリタ
モール等が用いられ、また血液バツク等で血液を
体外保存する場合にはクエン酸塩あるいはその混
合物であるACD液等が用いられている。しか
し、この抗血栓剤の使用には種々の欠点であり、
例えばヘパリンの人体投与は出血の危険性を高め
るし、またACD液の混合血液はそのまゝでは人
体に使用できない等の欠点がある。また、この抗
血栓剤は医療材料そのものに抗血栓性を付与する
ものではない。 これらの点から、近年医料材料そのものに抗血
栓性を付与する試みがなされている。 医料材料そのものに抗血栓性を付与する方法と
して主としてヘパリンを材料表面に付着させるか
或いは材料の皮層部分に含浸させておき、血液と
の接触時に該ヘパリンを徐放させることによつて
抗血栓性を付与させる方法が検討、提案されてい
る。しかし、この方法はヘパリンの付着量或いは
含浸量が少ないと抗血栓性を奏する寿命が著しく
短くなつて実用上問題となり、また逆に多すぎる
と徐放時間は長くなるが一方徐放量も多くなり先
に述べた全身投与の場合と同じように出血の危険
性が増大する欠点がある。また所望量を付着又は
含浸させたとしても抗血栓性を保有する寿命が比
較的短く、より一層の改善が望まれている。 本発明者は、抗血栓性作用をより一層改善した
医療用材料を開発すべく鋭意検討した結果、血液
と直接接触する面を有する成形品を、特定の不飽
和基を有するヘパリン誘導体の存在下で活性線処
理することにより、該表面に優れた抗血栓性作用
を付与しうる事を見い出し、本発明に到達したも
のである。 すなわち、本発明は血液と直接接触する面を有
する成形品を、下記式 （但し、式中R₁，R₂及びR₃はそれぞれ水素原
子又は炭素数１〜６の低級アルキル基を示し、Ｈ
_epはヘパリン残基を示す。ｎは１以上の数であ
る。） で表わされる不飽和基を有するヘパリン誘導体の
存在下で活性線処理することを特徴する抗血栓性
医療用材料の製造方法である。 本発明における成形品は熱可塑性樹脂例えばポ
リエチレン、ポリプロピレン、ポリ塩化ビニル、
ポリエステル、ポリアミド、ポリカーボネート、
ポリウレタン、シリコン樹脂等；エラストマー例
えば、天然ゴム、合成ゴム、ポリエステルエーテ
ルエラストマー、ポリエステルエステルエラスト
マー等；アセチルセルロースの如きセルロース誘
導体；その他の樹脂よりなる成形品である。また
成形品の形成は例えばカテーテル、血液バツク、
血液回路、人工腎臓Ａ―Ｖシヤント、人工腎臓用
透析膜、血液ポンプ用チユーブポピングチエンバ
ー等であつても良く、またこれらに加工する前の
前駆成形品例えばフイルム、中空体等であつても
良い。 本発明において用いられる不飽和基を有するヘ
パリン誘導体は次の一般式〔〕で表記される。 （但し、式中R₁，R₂及びR₃はそれぞれ水素原
子又は炭素数１〜６の低級アルキル基を示す。ｎ
は１以上の数である。Ｈ_epヘパリン残基を示
す。） 前記一般式〔〕において、R₁及びR₂は水素
原子であることが好ましく、またR₃は水素原子
又はメチル基であることが好ましい。 前記のヘパリン誘導体は、前記式（）で表わ
される如く、ヘパリンのアルコール性水酸基部分
にエステル結合を介して不飽和基が導入されてい
る化合物である。この不飽和基を導入する位置は
ヘパリン中にある多数のアルコール性水酸基のい
づれのものとでもよく、またその個数は１個又は
２個以上である。エステル結合の数の最大値はヘ
パリン中にあるアルコール性水酸基の数によつて
定まる。このヘパリン誘導体は一般式〔〕で表
わされる不飽和カルボン酸の酸ハロゲン化物若し
くは酸無水物とヘパリンとのエステル化反応によ
つて得ることができる。 前記式（）で表わされる不飽和カルボン酸中
のR₁，R₂及びR₃は式（）中のR₁，R₂及びR₃と
同じであり、最も好ましいのはR₁及びR₂が水素
原子であり、且つR₃が水素原子又はメチル基で
あるアクリル酸又はメタアクリル酸である。ま
た、不飽和カルボン酸の酸ハロゲン化物を形成す
るハロゲンとしては塩素原子又は臭素原子が好ま
しく、特に塩素原子が好ましい。 不飽和カルボン酸の酸ハロゲン化物及び酸無水
物の好ましい具体例を示せば、アクリル酸クロラ
イド、メタアクリル酸クロライド、無水アクリル
酸、無水メタアクリル酸等である。かかる化合物
はそれ自身の活性が高く、ヘパリン中のアルコー
ル性水酸基と極めて容易に反応して式（）で表
わされるヘパリン誘導体を生成する。該ヘパリン
誘導体中のエステル結合の位置は、ヘパリン中に
ある多数のアルコール性水酸基のいづれか１つ以
上と対応すればよく、特にその位置及び個数につ
いて限定されない。 以下、ヘパリン誘導体の具体的製造例について
説明する。 不飽和カルボン酸の酸ハロゲン化物若しくは酸
無水物とヘパリンとの反応において、酸ハロゲン
化物若しくは酸無水物が液体の場合にはヘパリン
添加後均一溶解系又は不均一未溶解系で反応する
ことができるが、溶媒を用いた均一溶解系で反応
することが好ましい。使用しうる溶媒は、前記式
（）で表わされる不飽和カルボン酸の酸ハロゲ
ン化物もしくは酸無水物と実質的に非反応性のも
のであり、例えばホルムアミド、アセトニトリ
ル、クロロホルム、トルエン等を挙げることがで
きる。ただし、これらの溶媒は通常ヘパリンを溶
解する力が弱い。従つて、この場合にはヘパリン
を可溶化処理したのち用いるのが好ましい。可溶
化処理としては、例えばヘパリンを四級アンモニ
ウム塩化することが挙げられる。かかるアンモニ
ウム塩化剤としては、セチルヒリジウムクロライ
ド、セチルトリメチルアンモニウムブロマイド等
が例示でき、特にセチルピリジウムクロライドが
好適である。 不飽和カルボン酸の酸ハロゲン化物若しくは酸
無水物とヘパリン（若しくはヘパリンの四級アン
モニウム塩）との反応は、100℃以下、好ましく
は０℃乃至70℃、更に好ましくは室温において行
うのがよい。あまり高温にするとヘパリンの失活
をもたらすので好ましくない。また、反応時間
は、反応温度に依存するが、通常５秒乃至50時間
程度である。又、酸ハロゲン化物及び／又は酸無
水物でのエステル化反応において、従来公知の触
媒を使用する事が出来る。かゝる触媒の例として
はトリエチルアミン、ピリジン等の塩基性触媒を
示すことが出来るが、その他のエステル化触媒も
使用することができる。得られる反応生成物は再
沈等で分離したのち、更に再沈洗浄を繰り返すこ
とによつて充分に洗浄する。再沈に用いる溶媒と
してはアセトン、クロロホルム等の他に水、エタ
ノール等の如き不飽和カルボン酸の酸ハロゲン化
物、若しくは酸無水物を加水分解で除去すること
のできる化合物を併用することが好ましい。 かくして、式（）で表わされるヘパリン誘導
体を容易に得ることができる。 前記エステル化に使用するヘパリンとしては、
通常抗血栓剤として用いられているヘパリンを用
いることができる。このヘパリンは通常ムコ多糖
体として動物生体から抽出されるものであり、例
えばホツグ・インテステイン（Hog Intestine）、
ホウエール・インテンテイン（Whale
Intestine）等の生体から得られ、通常ナトリウ
ム塩として市販されている。その活性は従来公知
の方法で測定される値を示し、例えば日本薬局
方、米国薬局方等に認められる医療に使用可能な
ものである。 本発明においては血液と直接接触する面が形成
されている成形品を、上記の不飽和基を有するヘ
パリン誘導体の存在下で活性線処理する。ここで
“存在下”とは成形品の表面とヘパリン誘導体と
が接触している状態或いは成形品の表層部にヘパ
リン誘導体を含浸させている状態を意味し、具体
的には例えば次の方法が好ましく示される。 不飽和基を有するヘパリン誘導体を均一に溶解
しうる溶媒例えば水、ホルムアミド、生理食塩
水、水／エタノール混合溶媒等に、不飽和基を有
するヘパリン誘導体を約0.001〜100重量％溶解
し、得られた均一溶液を成形品の血液と接触する
表面と均一に接触させた状態で活性線処理する方
法がある。この均一に接触させる方法としては溶
液に成形品を浸漬させる、いわゆる浸漬法が好ま
しく挙げられる。前記活性線処理において、上記
溶媒と均一に混合し得る有機溶媒例えばジメチル
ホルムアミド、ジメチルスルホキシド、アセトニ
トリル、各種アルコール、ジオキサン等を併用
し、成形品との親和性を高めた状態で活性線照射
してもよい。前記ヘパリン混合溶液中の不飽和基
を有するヘパリン誘導体の濃度は好ましく0.01〜
50重量％、更に好ましくは0.05〜10重量％であ
る。 また、活性線処理において、前記ヘパリン混合
溶液に不飽和モノマーをヘパリン誘導体の量に対
し１〜10000重量％添加してもよい。更に不飽和
モノマーの好ましい量はヘパリン誘導体の量に対
して10〜5000重量％であり、特に好ましい量は50
〜1000重量％である。前記不飽和モノマーを併用
する場合には、ヘパリン誘導体を溶解した溶液に
添加混合して用いるのが好ましい。かかる不飽和
モノマーとしては、通常ビニル化合物及びアリル
化合物であることが好ましく、具体的に例えば、
アクリル酸、メタアクリル酸、メチルメタアクリ
レート アクリロニトリル、ヒドロキシエチルメ
タアクリレート等のメタアクリル酸及びその誘導
体；スチレン、塩化ビニル、ビニルビリジン、Ｎ
―ビニルピロリドン、等の如きビニル化合物など
が好ましく挙げられる。上述の不飽和モノマーは
一種又は二種以上を用いることができる。これら
のうち好ましくは親水性不飽和モノマーを少なく
とも一種用いるのが良く、好ましい親水性不飽和
モノマーとして例えばアクリル酸、メタアクリル
酸、ヒドロキシエチルメタアクリレート、Ｎ―ビ
ニルピロリドン等が挙げられる。親水性不飽和モ
ノマーは疎水性不飽和モノマーに対して重量比で
0.1〜10倍量使用することが推奨できる。 本発明においては、血液と接触する表面が形成
されている成形品を、不飽和基を有するヘパリン
誘導体の存在下で活性線照射するが、活性線照射
方法としては次の方法が例示される。 (a) −10℃〜70℃までの温度において好ましくは
室温付近の温度において、好ましくは光反応開
始剤の存在下で紫外線を照射する方法； (b) 電子線及びγ線を例えば次の条件で照射する
方法、 照射線量は0.001Mnad以上100Mnad以下、好
ましくは0.01Mnad以上20Mnad以下、より好ま
しくは0.02Mnad以上10Mnad以下である。線量
率は、特に関与しないが、対象とする成形体に
対して均一に照射できる事が望ましい。照射時
の温度は−10℃〜70℃までの温度をとることが
でき、一般に常温状態が有利である。 上記(a)，(b)のうち(b)の方法が特に好ましい。 本発明の抗血栓性医療用材料は、上述の如くし
て成形品の血液と直接接触する表面にヘパリンを
結合する事により達成される。かくして得られた
抗血栓性医療用材料は従来、医療用として用いら
れてきたシリコンゴムを素材とするものよりも極
度に高い抗血栓能を有し、かつ多量のヘパリンに
よる出血の危険性等が改善されたきわめて優れた
抗血栓性医療材料である。 以下実施例を用いて本発明を更に具体的に説明
する。尚例中の部とあるのは全て重量部を意味す
る。 実施例１及び比較例１ ジメチルスルホキシド70部とクロロホルム30部
の混合液にセチルピリジウム化ヘパリン10部を溶
解し、更に無水アクリル酸10部を加え、40℃で３
時間反応させた。得られた反応生成物をクロロホ
ルム―エチルエーテルで再沈を一回、次いで水―
エタノールで再沈を２回、さらに2.1N塩化ナト
リウム水溶液で処理したのち常法に従つてセロフ
アン膜を用いて塩化ナトリウムを除き、さらに水
―エタノールで再沈させて洗浄した。得られた白
色固体は240〜250℃で茶色に変色し、元素分析値
から導入されたアクリル酸の量はヘパリンの水酸
基の13％であつた。尚セチルピリジウム化ヘパリ
ンはイーストマンコダツク社製ヘパリン（アメリ
カ薬局方規格合格品）に常法でセチルピリジウム
クロライドを反応させて得られたものである。 ポリカプロラクトン67重量％、ポリエチレンテ
レフタレート10重量％及びポリブチレンテレフタ
レート23重量％の割合で共重合せしめたポリエス
テルエステルブロツク共重合体（還元比粘度
1.53d1／ｇ、オルソクロロフエノール中1.2ｇ／
d1の濃度で35℃で測定した値）10部をクロロホ
ルム100部に溶解し、内径約１cm、長さ約10cmの
ガラス試験管にコートし乾燥した。ついで先に合
成して得られたアクリル酸エステル化ヘパリン１
部を水―エタノール100部（50―50重量部）に溶
解した液で試験管を充たし0.1Mnadのγ線を照射
して後、水―エタノール（50―50重量部）、生理
生食水、水で充分洗浄した後、室温で風乾した。 この試験管内にトルイジンブルー水溶液でへパ
リンの発色試験を行つたところ赤紫色の発色があ
り、ヘパリンの存在が確認された。また、発色試
験をしていない試験管にうさぎより採血した血液
を入れ37℃で溶血性、血栓形成性を観察した。う
さぎ血液は3.8％クエン酸ソーダ水溶液１に対し
９の体積割合で採血混合し37℃１分間保持後1/40
Ｍ塩化カルシウム水溶液を同体積静かに混合した
血液として用いた。その結果を表１に示す。

【表】 尚、比較例１はガラス試験管に富士システムズ
製シリコナイズ表面処理剤をコートした場合の結
果である。 実施例２〜４及び比較例２〜４ ホルムアミド25部にヘパリン15部とメタアクリ
ル酸クロライド0.5部を加え、更にピリジン0.5部
を添加し、室温で0.5時間反応させた。次いで反
応生成物を氷冷したエタノールで再沈し、再び水
に溶解後エタノール／クロロホルム（体積比60/4
０）の混合液で再沈して白色固体を精製分離し
た。この白色固体は240〜250℃で茶色に変色し、
元素分析値からヘパリン水酸基の21％がメタアク
リル酸とエステル化されたものであることがわか
つた。 一方分子量2000のポリテトラメチレングリコー
ルを60重量％共重合せしめたポリテトラメチレン
テレフタレートよりなる還元比粘度2.31d1／ｇ
（オルソクロロフエノール中1.2ｇ／d1の濃度で35
℃で測定した値）のポリエステルポリエーテルブ
ロツクコポリマー５部をクロロホルム100部に溶
解し、内径約１cm、長さ約10cmのガラス試験管に
コートし乾燥した。次いで先に合成したメタアク
リル化ヘパリン0.67部を生理食塩水／エタノール
100部（体積比70/30）に溶解した液に表２に示し
た量のアクリル酸を加えた液で、上記コポリマー
をコートした試験管内を充たした。該試験管に
0.1Mnadのγ線を照射した後、生理食塩水で十分
洗浄し、水洗したのち室温で風乾した。この試験
管内にトルイジンブルー水溶液でヘパリンの発色
試験を行なつたところ赤紫色の発色があり、ヘパ
リンの存在が確認された。次に実施例１と同様の
方法で血液試験を実施した。 その結果を表２に示す。

【表】 尚、比較例２はガラス管に富士システムズ製シ
リコナイズ表面処理剤をコートした場合の結果で
ある。また、比較例３はうさぎ血液に0.01mg／ml
の割合でヘパリンを添加したものであり、比較例
４は同割合の上記メタアクリル化ヘパリンを添加
したものである。 実施例５〜７及び比較例５〜７ ホルムアミド25部にヘパリン1.5部とメアアク
リル酸クロライド0.1部及びピリジン0.1部を加
え、室温で0.5時間反応させた後実施例２におけ
るメタアクリル化ヘパリンと同様の精製を行い、
ヘパリンの水酸基に対しメタアクリル酸が７％導
入されたメタアクリル化ヘパリンを得た。 一方、アセチルセルロース10部をアセトン100
部に溶解し、内径１cm、長さ約10cmのガラス試験
管にコートし乾燥した。次に上述の合成メタアク
リル化ヘパリン0.67部を生理食塩水100部に溶解
した溶液に更に表３に示した量のアクリル酸を加
えた液で、アセチルセルロースコート試験管内を
充たした。該試験管に0.1Mnadのγ線を照射した
後、生理食塩水で洗浄し、水洗したのち室温で風
乾した。この試験管内のヘパリンの存在はトルイ
ジンブルー水溶液の発色で確認した。この試験管
を用いて実施例１と同様の方法で血液試験を実施
した。 その結果を表３に示す。

【表】

【表】 上表において、比較例５はガラス管に富士シス
テムズ製シリコナイズ表面処理剤をコートした場
合の結果である。また比較例６はうさぎ血液に
0.01mg／mlの割合でヘパリンを添加したものであ
り、比較例７は上記メタアクリル化ヘパリンを
0.01mg／ml添加した場合の結果である。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 血液と直接接触する面を有する成形品を、下
   記式 （但し、式中R₁，R₂及びR₃はそれぞれ水素原
   子又は炭素数１〜６の低級アルキル基を示し、Ｈ
   _epはヘパリン残基を示す。ｎは１以上の数であ
   る。） で表わされる不飽和基を有するヘパリン誘導体の
   存在下で活性線処理することを特徴とする抗血栓
   性医療用材料の製造方法。