JPS6159315B2 - - Google Patents
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- JPS6159315B2 JPS6159315B2 JP53095895A JP9589578A JPS6159315B2 JP S6159315 B2 JPS6159315 B2 JP S6159315B2 JP 53095895 A JP53095895 A JP 53095895A JP 9589578 A JP9589578 A JP 9589578A JP S6159315 B2 JPS6159315 B2 JP S6159315B2
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- JP
- Japan
- Prior art keywords
- acid
- parts
- formula
- piperidinyl
- dihydro
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- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
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- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
【発明の詳細な説明】
本発明は、式
（式中Ｒは水素またはクロロである）
で表わされる１−｛１−〔４・４−ビス（４−フル
オロフエニル）ブチル〕−４−ピペリジニル｝−
１・３−ジヒドロ−2H−ベンズイミダゾール−
２−オン類および製薬上許容されるそれらの酸付
加塩の新規な製造法に関する。
オロフエニル）ブチル〕−４−ピペリジニル｝−
１・３−ジヒドロ−2H−ベンズイミダゾール−
２−オン類および製薬上許容されるそれらの酸付
加塩の新規な製造法に関する。
Ｒが水素を表わす式（）の化合物は一般にピ
モジドと表示される。該化合物ならびにその製造
法は、日本特許第658870号および同第714855号お
よび米国特許第3196157号に記載されている。
モジドと表示される。該化合物ならびにその製造
法は、日本特許第658870号および同第714855号お
よび米国特許第3196157号に記載されている。
Ｒがクロロを表わす式（）の化合物は一般に
クロピモジドとして知られており、その製造法は
米国特許第3989707号に記載されている。
クロピモジドとして知られており、その製造法は
米国特許第3989707号に記載されている。
式（）の化合物は効力のある神経弛緩剤であ
り、そのまま人間および動物の治療に利用でき
る。
り、そのまま人間および動物の治療に利用でき
る。
本発明によれば、式（）の化合物は、式
の対応する１−｛１−〔４・４−ビス（４−フルオ
ロフエニル）−３−ブテニル〕−４−ピペリジニ
ル｝−１・３−ジヒドロ−2H−ベンズイミダゾー
ル−２−オンを還元することによつて、高い収率
でかつ高い純度で都合よく得ることができる。
ロフエニル）−３−ブテニル〕−４−ピペリジニ
ル｝−１・３−ジヒドロ−2H−ベンズイミダゾー
ル−２−オンを還元することによつて、高い収率
でかつ高い純度で都合よく得ることができる。
この還元反応は二重結合の還元に技術的に知ら
れている方法、たとえば、ジボラン−還元、接触
水素化などに従つて実施できる。
れている方法、たとえば、ジボラン−還元、接触
水素化などに従つて実施できる。
接触水素化は適当な反応に不活性な溶媒、たと
えば、低級アルカノール、たとえば、エタノー
ル、ブタノールなど；脂肪族または脂肪族のエー
テル、たとえば、１・1′−オキシビス−プロパ
ン、１・４−ジオキサン、テトラヒドロフランな
ど；脂肪族、脂環族または芳香族の炭化水素、た
とえば、ヘキサン、シクロヘキサン、ベンゼンな
どの中で；適当な触媒、たとえば、木炭担持パラ
ジウム、木炭担持白金、アルミニウム酸化物担持
ロジウムなどの存在で実施できる。
えば、低級アルカノール、たとえば、エタノー
ル、ブタノールなど；脂肪族または脂肪族のエー
テル、たとえば、１・1′−オキシビス−プロパ
ン、１・４−ジオキサン、テトラヒドロフランな
ど；脂肪族、脂環族または芳香族の炭化水素、た
とえば、ヘキサン、シクロヘキサン、ベンゼンな
どの中で；適当な触媒、たとえば、木炭担持パラ
ジウム、木炭担持白金、アルミニウム酸化物担持
ロジウムなどの存在で実施できる。
ジボラン還元は、反応に不活性な適当な有機溶
媒、たとえば、脂肪族または脂肪族のエーテル、
たとえば、１・1′−オキシビス−プロパン、１・
４−ジオキサン、テトラヒドロフランなど；脂肪
族、脂環族または芳香族の炭化水素、たとえば、
ヘキサン、シクロヘキサン、ベンゼンなど；また
はこのような溶媒の２以上の混合物中で実施でき
る。
媒、たとえば、脂肪族または脂肪族のエーテル、
たとえば、１・1′−オキシビス−プロパン、１・
４−ジオキサン、テトラヒドロフランなど；脂肪
族、脂環族または芳香族の炭化水素、たとえば、
ヘキサン、シクロヘキサン、ベンゼンなど；また
はこのような溶媒の２以上の混合物中で実施でき
る。
本発明の方法によつて製造された式（）の化
合物は中枢神経系抑制剤である。この化合物は次
の薬理学的性質の１または２以上をもつことが示
されている：弛緩活性、冠状血管拡張活然、鎮痛
活性、散瞳活性および抗「アポモルフイン誘発催
吐」活性。
合物は中枢神経系抑制剤である。この化合物は次
の薬理学的性質の１または２以上をもつことが示
されている：弛緩活性、冠状血管拡張活然、鎮痛
活性、散瞳活性および抗「アポモルフイン誘発催
吐」活性。
式（）の化合物は、次の適当な酸を用いる処
理によつて治療上許容できる酸付加塩に変えるこ
とができる：無機酸、たとえば、ハロゲン化水素
酸、たとえば、塩酸、臭化水素酸など、硫酸、硝
酸、リン酸など；または有機酸、たとえば、酢
酸、プロパン酸、ヒドロキシ酢酸、２−ヒドロキ
シプロパン酸、２−オキソ−プロパン酸、プロパ
ンジオン酸、ブタジオン酸、（Ｚ）−２−ブテンジ
オン酸、(E)−２−ブテンジオン酸、２−ヒドロキ
シブタンジオン酸、２・３−ジヒドロキシブタン
ジオン酸、２−ヒドロキシ−１・２・３−プロパ
ントリカルボン酸、安息香酸、３−フエニル−２
−プロペン酸、α−ヒドロキシベンゼン酢酸、メ
タンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンス
ルホン酸、４−メチルベンゼンスルホン酸、シク
ロヘキサンスルフアミン酸、２−ヒドロキシ安息
香酸、４−アミノ−２−ヒドロキシ安息香酸な
ど。
理によつて治療上許容できる酸付加塩に変えるこ
とができる：無機酸、たとえば、ハロゲン化水素
酸、たとえば、塩酸、臭化水素酸など、硫酸、硝
酸、リン酸など；または有機酸、たとえば、酢
酸、プロパン酸、ヒドロキシ酢酸、２−ヒドロキ
シプロパン酸、２−オキソ−プロパン酸、プロパ
ンジオン酸、ブタジオン酸、（Ｚ）−２−ブテンジ
オン酸、(E)−２−ブテンジオン酸、２−ヒドロキ
シブタンジオン酸、２・３−ジヒドロキシブタン
ジオン酸、２−ヒドロキシ−１・２・３−プロパ
ントリカルボン酸、安息香酸、３−フエニル−２
−プロペン酸、α−ヒドロキシベンゼン酢酸、メ
タンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンス
ルホン酸、４−メチルベンゼンスルホン酸、シク
ロヘキサンスルフアミン酸、２−ヒドロキシ安息
香酸、４−アミノ−２−ヒドロキシ安息香酸な
ど。
逆に塩の形をアルカリの処理により遊離塩基の
形に変えることができる。
形に変えることができる。
式（）の中間体は、Ｒが水素またはクロロで
ある４−ピペリジニル−１・３−ジヒドロ−2H
−ベンズイミダゾール−２−オン（）を、Ｗが
反応性脱離基、たとえば、ハロ、とくにクロロ、
ブロモもしくはヨウド、またはスルホニルオキシ
基、たとえば、メチルスルホニルオキシ、４−メ
チルフエニルスルホニルオキシなどを表わす反応
性エステル（）でＮ−アルキル化することによ
つて都合よく製造できる。
ある４−ピペリジニル−１・３−ジヒドロ−2H
−ベンズイミダゾール−２−オン（）を、Ｗが
反応性脱離基、たとえば、ハロ、とくにクロロ、
ブロモもしくはヨウド、またはスルホニルオキシ
基、たとえば、メチルスルホニルオキシ、４−メ
チルフエニルスルホニルオキシなどを表わす反応
性エステル（）でＮ−アルキル化することによ
つて都合よく製造できる。
Ｎ−アルキル化反応は好ましくは次の適当な反
応に不活性な有機溶媒中で実施する：アルコー
ル、たとえば、メタノール、エタノールなど；脂
肪族または脂環族のケトン、たとえばプロパノ
ン、ブタノン、４−メチル−２−ペンタノン、シ
クロヘキサノンなど；芳香族炭化水素、たとえ
ば、ベンゼン、トルエンなど；アミド、たとえ
ば、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミ
ド、ヘキサメチルリン酸トリアミドなど；ジメチ
ルスルホキシドなど。反応速度を高めるため、反
応温度を高め、適当な塩基を加えて遊離する酸を
吸収することが有利である。この目的に適当な塩
基の例は、アルカリ金属およびアルカリ土類金属
の炭酸塩または重炭酸塩、たとえば、炭酸ナトリ
ウム、炭酸カリウムなど；第三アミン、たとえ
ば、Ｎ・Ｎ−ジエチルエタンアミンなど；環式ア
ミン、たとえば、ピペリジン、モルホリンなど；
芳香族アミン、たとえばアニリンなどである。式
（）においてＷがクロロまたはブロモを表わす
場合、反応混合物に適当なヨウ化物、たとえば、
アルカリ金属またはアルカリ土類金属のヨウ化
物、たとえば、ヨウ化カリウムを加えることは有
利であることがある。
応に不活性な有機溶媒中で実施する：アルコー
ル、たとえば、メタノール、エタノールなど；脂
肪族または脂環族のケトン、たとえばプロパノ
ン、ブタノン、４−メチル−２−ペンタノン、シ
クロヘキサノンなど；芳香族炭化水素、たとえ
ば、ベンゼン、トルエンなど；アミド、たとえ
ば、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミ
ド、ヘキサメチルリン酸トリアミドなど；ジメチ
ルスルホキシドなど。反応速度を高めるため、反
応温度を高め、適当な塩基を加えて遊離する酸を
吸収することが有利である。この目的に適当な塩
基の例は、アルカリ金属およびアルカリ土類金属
の炭酸塩または重炭酸塩、たとえば、炭酸ナトリ
ウム、炭酸カリウムなど；第三アミン、たとえ
ば、Ｎ・Ｎ−ジエチルエタンアミンなど；環式ア
ミン、たとえば、ピペリジン、モルホリンなど；
芳香族アミン、たとえばアニリンなどである。式
（）においてＷがクロロまたはブロモを表わす
場合、反応混合物に適当なヨウ化物、たとえば、
アルカリ金属またはアルカリ土類金属のヨウ化
物、たとえば、ヨウ化カリウムを加えることは有
利であることがある。
式（）および（）の出発物質およびそれら
の製造法は、一般に知られており、この分野の専
門家に知られている方法によつて製造できる。
の製造法は、一般に知られており、この分野の専
門家に知られている方法によつて製造できる。
次の実施例によつて本発明を説明する。これら
の実施例は、本発明の範囲を限定しない。
の実施例は、本発明の範囲を限定しない。
実施例
160部の４−メチル−２−ペンタノン中の4.4部
の１−（４−ピペリジニル）−１・３−ジヒドロ−
2H−ベンズイミダゾール−２−オン、3.2部の炭
酸ナトリウム、数個のヨウ化カリウムの結晶から
なるかきまぜられた混合物に、40部の４−メチル
−２−ペンタノン中の6.2部の４−クロロ−１・
１−ジ−（４−フルオロフエニル）−１−ブテンの
溶液を滴下する。添加を完了した後、全体を65時
間かきまぜ、かつ還流させる。反応混合物を冷却
し、次いで50部の水の添加によつて分解する。有
機層を分離し、炭酸カルシウム上で乾燥し、過
し、蒸発する。固体残留物を２−プロパノンから
再結晶し、再び過し、もう一度２−プロパノン
で洗い、乾燥すると、5.2部の１−｛１−〔４・４
−ビス（４−フルオロフエニル）−３−ブテニ
ル〕−４−ピペリジニル｝−２・３−ジヒドロ−
2H−ベンズイミダゾール−２−オンの組成物が
得られる。アセトンの液を一夜室温に保持する
と、1.2部の純粋な１−｛１−〔４・４−ビス（４
−フルオロフエニル）−３−ブテニル〕−４−ピペ
リジニル｝−２・３−ジヒドロ−2H−ベンズイミ
ダゾール−２−オンの第２フラクシヨンが過さ
れる；融点180−184℃。第１フラクシヨンの5.2
部の粗生成物を120部の２−プロパノンと16部の
２−プロパノールとの混合物から再結晶する。室
温に一夜冷却後、2.9部の１−｛１−〔４・４−ビ
ス（４−フルオロフエニル）−３−ブテニル〕−４
−ピペリジニル−２・３−ジヒドロ−2H−ベン
ズイミダゾール−２−オンが得られる；融点
188.5〜189.5℃。
の１−（４−ピペリジニル）−１・３−ジヒドロ−
2H−ベンズイミダゾール−２−オン、3.2部の炭
酸ナトリウム、数個のヨウ化カリウムの結晶から
なるかきまぜられた混合物に、40部の４−メチル
−２−ペンタノン中の6.2部の４−クロロ−１・
１−ジ−（４−フルオロフエニル）−１−ブテンの
溶液を滴下する。添加を完了した後、全体を65時
間かきまぜ、かつ還流させる。反応混合物を冷却
し、次いで50部の水の添加によつて分解する。有
機層を分離し、炭酸カルシウム上で乾燥し、過
し、蒸発する。固体残留物を２−プロパノンから
再結晶し、再び過し、もう一度２−プロパノン
で洗い、乾燥すると、5.2部の１−｛１−〔４・４
−ビス（４−フルオロフエニル）−３−ブテニ
ル〕−４−ピペリジニル｝−２・３−ジヒドロ−
2H−ベンズイミダゾール−２−オンの組成物が
得られる。アセトンの液を一夜室温に保持する
と、1.2部の純粋な１−｛１−〔４・４−ビス（４
−フルオロフエニル）−３−ブテニル〕−４−ピペ
リジニル｝−２・３−ジヒドロ−2H−ベンズイミ
ダゾール−２−オンの第２フラクシヨンが過さ
れる；融点180−184℃。第１フラクシヨンの5.2
部の粗生成物を120部の２−プロパノンと16部の
２−プロパノールとの混合物から再結晶する。室
温に一夜冷却後、2.9部の１−｛１−〔４・４−ビ
ス（４−フルオロフエニル）−３−ブテニル〕−４
−ピペリジニル−２・３−ジヒドロ−2H−ベン
ズイミダゾール−２−オンが得られる；融点
188.5〜189.5℃。
実施例
実施例の方法に従い、かつ等量の適当な出発
物質を用いると、次の化合物がまた製造される：
５−クロロ−１−｛１−〔４・４−ビス（４−フル
オロフエニル）−３−ブテニル〕−４−ピペリジニ
ル｝−２・３−ジヒドロ−2H−ベンズイミダゾー
ル−２−オン；融点151.2℃。
物質を用いると、次の化合物がまた製造される：
５−クロロ−１−｛１−〔４・４−ビス（４−フル
オロフエニル）−３−ブテニル〕−４−ピペリジニ
ル｝−２・３−ジヒドロ−2H−ベンズイミダゾー
ル−２−オン；融点151.2℃。
実施例
40部の２−プロパノール中の10.1部の１−｛１
−〔４・４−ビス（４−フルオロフエニル）−３−
ブテニル〕−４−ピペリジニル｝−１・３−ジヒド
ロ−2H−ベンズイミダゾール−２−オンの溶液
を、常圧および室温において0.5部の木炭担持パ
ラジウム触媒10％の存在下に水素化する（発熱反
応：温度は±30℃に上昇する）。計算量の水素が
吸収された後、水素化を停止する。触媒を過
し、液を蒸発する。固体残留物を２・2′−オキ
シビスプロパン中で微粉砕し、過し、240部の
２−プロパノンと60部の４−メチル−２−ペンタ
ノンとの混合物から再結晶すると、8.6部の純粋
な１−｛１−〔４・４−ビス（４−フルオロフエニ
ル）ブチル〕−４−ピペリジニル｝−１・３−ジヒ
ドロ−2H−ベンズイミダゾール−２−オンが得
られる；融点217〜219℃。
−〔４・４−ビス（４−フルオロフエニル）−３−
ブテニル〕−４−ピペリジニル｝−１・３−ジヒド
ロ−2H−ベンズイミダゾール−２−オンの溶液
を、常圧および室温において0.5部の木炭担持パ
ラジウム触媒10％の存在下に水素化する（発熱反
応：温度は±30℃に上昇する）。計算量の水素が
吸収された後、水素化を停止する。触媒を過
し、液を蒸発する。固体残留物を２・2′−オキ
シビスプロパン中で微粉砕し、過し、240部の
２−プロパノンと60部の４−メチル−２−ペンタ
ノンとの混合物から再結晶すると、8.6部の純粋
な１−｛１−〔４・４−ビス（４−フルオロフエニ
ル）ブチル〕−４−ピペリジニル｝−１・３−ジヒ
ドロ−2H−ベンズイミダゾール−２−オンが得
られる；融点217〜219℃。
実施例
実施例の方法に従い、次の化合物がまた得ら
れる：５−クロロ−１−｛１−〔４・４−ビス（４
−フルオロフエニル）ブチル〕−４−ピペリジニ
ル｝−１・３−ジヒドロ−2H−ベンズイミダゾー
ル−２−オン；融点186℃。
れる：５−クロロ−１−｛１−〔４・４−ビス（４
−フルオロフエニル）ブチル〕−４−ピペリジニ
ル｝−１・３−ジヒドロ−2H−ベンズイミダゾー
ル−２−オン；融点186℃。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ 式 （式中Ｒは水素またはクロロである） の化合物および製薬上許容できるそれらの酸付加
塩を製造する方法において、式 の対応する化合物を適当な還元剤で還元し、必要
に応じてこのようにして得られた化合物を適当な
酸との反応により製薬上許容できる酸付加塩に変
えることを特徴とする方法。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP9589578A JPS5524104A (en) | 1978-08-08 | 1978-08-08 | Novel manufacture of 11*11*4*44bis*44 fluorophenyl*butyl**44piperidinyl**1*33dihydroo 2hhbenzimidazolee22ones |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP9589578A JPS5524104A (en) | 1978-08-08 | 1978-08-08 | Novel manufacture of 11*11*4*44bis*44 fluorophenyl*butyl**44piperidinyl**1*33dihydroo 2hhbenzimidazolee22ones |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS5524104A JPS5524104A (en) | 1980-02-21 |
| JPS6159315B2 true JPS6159315B2 (ja) | 1986-12-16 |
Family
ID=14150035
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP9589578A Granted JPS5524104A (en) | 1978-08-08 | 1978-08-08 | Novel manufacture of 11*11*4*44bis*44 fluorophenyl*butyl**44piperidinyl**1*33dihydroo 2hhbenzimidazolee22ones |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS5524104A (ja) |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPH01174255A (ja) * | 1987-12-25 | 1989-07-10 | Chinon Ind Inc | リニアモータ |
| JPH02129478A (ja) * | 1988-11-09 | 1990-05-17 | Aisin Aw Co Ltd | 圧力調整弁 |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US20240287019A1 (en) * | 2021-06-07 | 2024-08-29 | Kinki University | T-type calcium channel blocker |
-
1978
- 1978-08-08 JP JP9589578A patent/JPS5524104A/ja active Granted
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPH01174255A (ja) * | 1987-12-25 | 1989-07-10 | Chinon Ind Inc | リニアモータ |
| JPH02129478A (ja) * | 1988-11-09 | 1990-05-17 | Aisin Aw Co Ltd | 圧力調整弁 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPS5524104A (en) | 1980-02-21 |
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