JPS6159638B2 - - Google Patents
Info
- Publication number
- JPS6159638B2 JPS6159638B2 JP57124984A JP12498482A JPS6159638B2 JP S6159638 B2 JPS6159638 B2 JP S6159638B2 JP 57124984 A JP57124984 A JP 57124984A JP 12498482 A JP12498482 A JP 12498482A JP S6159638 B2 JPS6159638 B2 JP S6159638B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- acid
- carbon atoms
- derivative according
- carboxylic acid
- general formula
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J9/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of more than two carbon atoms, e.g. cholane, cholestane, coprostane
- C07J9/005—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of more than two carbon atoms, e.g. cholane, cholestane, coprostane containing a carboxylic function directly attached or attached by a chain containing only carbon atoms to the cyclopenta[a]hydrophenanthrene skeleton
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
【発明の詳細な説明】
本発明は一般式（）：
（式中、Ｒ−COは３〜18個の炭素原子を有す
る飽和もしくは不飽和の直鎖状カルボン酸残査ま
たはシクロアルカン環中に３〜７個の炭素原子を
有するシクロアルカンカルボン酸残基を表わす）
で示されるセノデオキシコリン酸（chenodeoxy
―cholic acid）誘導体、すなわち７−アシルセ
ノデオキシコリン酸（７−acylchenodeoxycholic
acid）に関する。 一般式（）中のＲ−COは、たとえばプロピ
オン酸、酪酸、カプリル酸、ラウリル酸、パルミ
チル酸、ステアリン酸、オレイン酸、リノール
酸、アラキドン酸、シクロプロパンカルボン酸、
シクロブタンカルボン酸、シクロペンタンカルボ
ン酸およびシクロヘキサンカルボン酸のアシル残
基であるのが好ましい。 セノデオキシコリン酸を用いる胆石症の治療は
すでに確立されている（Coyenら、New
England journal of Mebicine，292，604，1975
参照）。このセノデオキシコリン酸は胆汁酸の分
泌を高め、結石形成を徐々に減少せしめ、コレス
テロールに富む胆石の溶解を生ぜしめる。近年、
胆機能低下症とトリグリセリド過剰症の治療にお
いてもセノデオキシコリン酸を用いることが示唆
されている（Angelinら、J.Lipid Res.19，
1017，1978）。 しかし、主作用に付随するたとえば吐き気や下
痢といつた副作用のために、また胆汁酸の代謝自
体のために、セノデオキシコリン酸の胆石形成に
対する抗結石作用は人体においては制限されてい
る。すなわち、セノデオキシコリン酸は７−α−
脱水酸基されるかあるいは酸化されて不活性な７
−ケト誘導体になる。この酸化は、腸に達した段
階で起るが、細菌起源の酸素性産生物の作用の下
に生起し（Ferrariら、FEBS Lett.75，176，
1977）、セノデオキシコリン酸の腸肝循環を阻害
するので、その結果不活性な生成物が生じて該抗
結石剤の治療効果が制限される。また、セノデオ
キシコリン酸が代謝されると、いくつかの実験研
究を基に立証されているように、腸に直接毒性を
有する代謝産物になる疑いがある（Sauerら、
Zschr.Gastroenterol.，17，236，1979）。 したがつて、胆石症の長期的治療法を樹立し、
セノデオキシコリン酸を継続的に再循環させると
共に腸段階での不活性化の可能性を少なくする誘
導体を提供することが非常に重要である。 本発明者らはそうした要請を満たすべく鋭意研
究を重ねた結果、前記一般式（）で表わされる
７−アシル誘導体（以下、CDC−７−エステル
という）は思いがけない形でその不活性化に拮抗
することを見出し、一日あたりの投与量を著しく
減少せしめ、各投与の間隔をかなり延長せしめう
ることを見出した。 本発明のCDC−７−エステルは、動物におい
て、および抗結石活性の試験過程において本質的
に毒性がないことが判明した。さらにその試験か
らは、とくにいくつかの点でセノデオキシコリン
酸よりも大幅にすぐれた抗結石活性を示し、また
CDC−７−エステルが興味深いトリグリセリド
低下活性を有することがわかつた。 したがつて本発明は、さらに一般式（）で表
わされるCDC−７−エステルを１種以上有効成
分として含有する胆石症、胆機能低下症およびト
リグリセリド過剰症治療用の医薬組成物に関す
る。 本発明の医薬組成物は、精製後投薬に適した剤
形に製剤されおよび（または）その投薬に適した
容器に包装されうる。 本発明のCDC−７−エステルは以下に示す反
応式に示されるように、一般式（）で表わされ
る化合物、すなわちセノデオキシコリン酸のメチ
ルエステルの３，７−ジアシル誘導体をアルカリ
条件下で選択的加水分解することによりえられ
る。 この選択的加水分解は、低級アルコールと水と
の混合物、メチルセロソルブと水との混合物また
はそれらと類似の混合物からなる溶媒中で水酸化
ナトリウムまたは水酸化カリウムを用いて行なわ
れる。 本発明のエステルの製造に用いる一般式（）
で表わされる３，７−ジアシル誘導体は、セノデ
オキシコリン酸を塩酸または混合物を含む酸無水
物といつた一般式Ｒ−COOH（式中、RCOは前
記と同じ）で表わされる酸の活性誘導体と共に、
酸受容体として作用する物質の存在下で適切にア
シル化することによつて製造される。ジアシル化
のとくに好適な製法としては、メチルセノデオキ
シコリン酸をピリジン中で塩化アシル基または無
水アシル基と反応させるという単純でかつ高収率
な方法がある。 選択的加水分解ののちに、一般式（）で表わ
される誘導体、すなわちCDC−７−エステル
は、結晶化によつて、あるいは該誘導体が室温で
液体であるばあいはシリカを用いたカラムクロマ
トグラフイーによつて単離精製される。 つぎに実施例をあげて本発明を説明する。 実施例 １ 〔７−ブチリルセノデオキシコリン酸（Ｒがｎ
−プロピル）の製造〕 (a) メチルセノデオキシコリン酸１ミリモルをピ
リジン1.42c.c.に溶かした溶液を無水酪酸9.8ミ
リモルと反応させた。えられた反応混合物を還
流しつつ３時間加温し、ついで撹拌しながら氷
上に注ぎ、HCl水溶液（１：１）でPH１まで酸
性にした。沈殿物を塩化メチレンで抽出し、そ
の有機層を中性になるまでNaHCO3の飽和溶液
ついで水で洗浄した。その後えられた溶液を
Na2SO4上で乾燥し、重量変化がなくなるまで
真空下で蒸発させた。えられた３，７−ジブチ
リルセノデオキシコリン酸のメチルエステルよ
りなる化合物をそれ以上精製せずにつぎの反応
に用いた。 (b) 前記(a)によつてえられたジアシル誘導体１ミ
リモルをメタノール4.66c.c.に溶かした溶液を水
2.23c.c.および濃度50％のKOH水溶液0.23c.c.に加
えた。えられた混合物を不活性雰囲気下にクロ
マトグラフイー試験で加水分解が起つたことが
示されるまで加熱沸騰させ（60〜90分間）、つ
いでメタノールを真空下で留去し、残渣をHCl
水溶液（１：１）でPH２まで酸性化し、塩化メ
チレンで抽出した。抽出物をNa2SO4上で乾燥
しついで蒸発乾固した。これをメタノールから
再結晶して純粋な表題の化合物をえた。分析デ
ータを第１表に示す。 実施例 ２ 〔７−パルミトイル−セノデオキシコリン酸
（ＲがCH3−（CH2−）14の製造〕 (a) セノデオキシコリン酸のメチルエステル１ミ
リモルをピリジン２c.c.に溶かした溶液をパラミ
トイルクロライド2.5ミリモルと反応させた。
えられた反応混合物を還流下に１時間加熱し、
ついでそれを氷上に注ぎ、HCl水溶液（１：
１）でPH１になるまで酸性化した。沈殿物を実
施例１の(a)と同様に処理して３，７−ジパルミ
トイルセノデオキシコリン酸メチルエステルを
単離した。 (b) えられた粗生成物を実施例１の(b)と同様にメ
タノール水溶液中で水酸化カリウムと反応さ
せ、えられた油状物を溶離剤として極性比が
９：１から６：４まで増加するヘキサンとエチ
ルアセテートの混合物を用いて比率１：20のシ
リカカラムクロマトグラフイーにより分離し
た。 えられた一般式（）で示される化合物、すな
わちCDC−７−エステルの物性をいくつか要約
して第１表に示す。 【表】 前記CDC−７−エステルのNMRスペクトル分
析（CDCl3中、内部標準TMS）によつてえられ
た特徴的データをつぎに示す。 3.15／3.27〜3.80／4.00（1H，ｍ，＞ＣＨ
OH）、 4.70／4.85〜5.00／5.90（1H，ｍ，＞CH−Ｏ−
OC−Ｒ）、 5.90／6.65〜6.30／7.10（2H，ｍ，−COOH，−
OH） 加えてオレイン酸エステルは5.27〜5.60（2H，
ｍ，CH＝CH）に、リノール酸エステルは5.05〜
5.75（4H，2CH＝CH）にそれぞれ特異なシグナ
ルを示す。 赤外線吸収スペクトル分析においては、一般式
（）で示されるすべての誘導体は、3540cm-1お
よび3420cm-1に水酸基に基づく吸収ならびに1720
cm-1にCOOHおよびＯ−OC−Ｒに基づく吸収を
有している。 本発明の化合物の生物学的活性試験は、シリア
ン クリセチデー（Syrian Cricetidae）を用い
た胆石症のモデル（DamおよびChristensen，
Acta Path.Microbiol.Scand.30，236，1952）に
したがつて行なつた。 被験動物（各群とも25匹）にはシヨ糖74.3％、
カゼイン20％、塩類の混合物５％、ビタミンの混
合物0.5％および塩化コリン0.2％を含む胆結石を
生じやすい半精製飼料およびその飼料にセノデオ
キシコリン酸および本発明の誘導体を配合した飼
料を53日間投与した。投与終了後被験動物を解剖
し、胆汁が透明か不透明かを判別し、明らかに胆
石症に羅患している動物の数を数えた。 【表】 第２表に示す結果は、飼料中にセノデオキシコ
リン酸を0.2％量で与えたばあいは胆汁の特性ま
たは結石症の罹病率のどちらにおいても有意な効
果を生ぜしめないことを示している。しかしなが
らセノデオキシコリン酸は非常に低いが毒性を有
しており、25匹中生存数19匹であつた。アセテー
ト、ラウレートおよびブチレートなどの比較的短
鎖の置換基を有するセノデオキシコリン酸誘導体
は胆石の数を減少せしめるが、それはある意味で
は統計的に有意ではない。ところが、長鎖不飽和
置換基（オレエートおよびリノレエート）を有す
る誘導体は、大多数の被験動物において胆汁を透
明なまま維持せしめて結石症の発生を完全に防
ぐ。 本発明のCDC−７−エステルの急性毒性試験
をオスのばあい平均体重25〜30ｇおよびメスのば
あい平均体重20〜25ｇのスイス種マウスを用いて
行なつた。供試化合物は、体重20ｇのマウスに対
して懸濁液として0.5c.c.投与するようにカルボキ
シメチルセルロースに懸濁して、10mg／Kg体重か
ら2000mg／Kg体重の間の投与量で投与した。各化
合物を別個に投与した後、被験動物を10日間観察
した。その結果、試験したすべての化合物、すな
わちセノデオキシコリン酸（CDC）、CDC−７−
アセテート、CDC−７−ラウレート、CDC−７
−ブチレート、CDC−７−オレエーートおよび
CDC−７−リノレエートは試験においていずれ
もマウスの死亡が認められなかつたので、それら
のLD50値は2000mg／Kgの体重以上である。な
お、急性毒性の試験中に被験動物において毒性の
徴候はまつたく認められなかつた。 以上のように、セノデオキシコリン酸の７位に
おける不飽和長鎖を有する脂肪酸エステルは、実
験動物におけるLD50値はきわめて大きく、また
クリセチデー（cricetidae）の試験的結石症に対
して顕著な活性を示すといえる。一方、セノデオ
キシコリン酸は同量の投与では実質的に不活性で
ある。 一般式（）で表わされる本発明のエステル
は、胆石症、胆機能低下症およびトリグリセリド
過剰症に罹患した患者に対し50〜500mgの投与量
で１日あたり１〜４回投与してよい。投与形態は
通常の剤形のものを投与できるが、とくにシエラ
ー（Scherer）カプセルとして投与するのが適し
ている。 さらに不活性で薬理上許容しうる賦形剤を本発
明の医薬組成物に配合することができる。
る飽和もしくは不飽和の直鎖状カルボン酸残査ま
たはシクロアルカン環中に３〜７個の炭素原子を
有するシクロアルカンカルボン酸残基を表わす）
で示されるセノデオキシコリン酸（chenodeoxy
―cholic acid）誘導体、すなわち７−アシルセ
ノデオキシコリン酸（７−acylchenodeoxycholic
acid）に関する。 一般式（）中のＲ−COは、たとえばプロピ
オン酸、酪酸、カプリル酸、ラウリル酸、パルミ
チル酸、ステアリン酸、オレイン酸、リノール
酸、アラキドン酸、シクロプロパンカルボン酸、
シクロブタンカルボン酸、シクロペンタンカルボ
ン酸およびシクロヘキサンカルボン酸のアシル残
基であるのが好ましい。 セノデオキシコリン酸を用いる胆石症の治療は
すでに確立されている（Coyenら、New
England journal of Mebicine，292，604，1975
参照）。このセノデオキシコリン酸は胆汁酸の分
泌を高め、結石形成を徐々に減少せしめ、コレス
テロールに富む胆石の溶解を生ぜしめる。近年、
胆機能低下症とトリグリセリド過剰症の治療にお
いてもセノデオキシコリン酸を用いることが示唆
されている（Angelinら、J.Lipid Res.19，
1017，1978）。 しかし、主作用に付随するたとえば吐き気や下
痢といつた副作用のために、また胆汁酸の代謝自
体のために、セノデオキシコリン酸の胆石形成に
対する抗結石作用は人体においては制限されてい
る。すなわち、セノデオキシコリン酸は７−α−
脱水酸基されるかあるいは酸化されて不活性な７
−ケト誘導体になる。この酸化は、腸に達した段
階で起るが、細菌起源の酸素性産生物の作用の下
に生起し（Ferrariら、FEBS Lett.75，176，
1977）、セノデオキシコリン酸の腸肝循環を阻害
するので、その結果不活性な生成物が生じて該抗
結石剤の治療効果が制限される。また、セノデオ
キシコリン酸が代謝されると、いくつかの実験研
究を基に立証されているように、腸に直接毒性を
有する代謝産物になる疑いがある（Sauerら、
Zschr.Gastroenterol.，17，236，1979）。 したがつて、胆石症の長期的治療法を樹立し、
セノデオキシコリン酸を継続的に再循環させると
共に腸段階での不活性化の可能性を少なくする誘
導体を提供することが非常に重要である。 本発明者らはそうした要請を満たすべく鋭意研
究を重ねた結果、前記一般式（）で表わされる
７−アシル誘導体（以下、CDC−７−エステル
という）は思いがけない形でその不活性化に拮抗
することを見出し、一日あたりの投与量を著しく
減少せしめ、各投与の間隔をかなり延長せしめう
ることを見出した。 本発明のCDC−７−エステルは、動物におい
て、および抗結石活性の試験過程において本質的
に毒性がないことが判明した。さらにその試験か
らは、とくにいくつかの点でセノデオキシコリン
酸よりも大幅にすぐれた抗結石活性を示し、また
CDC−７−エステルが興味深いトリグリセリド
低下活性を有することがわかつた。 したがつて本発明は、さらに一般式（）で表
わされるCDC−７−エステルを１種以上有効成
分として含有する胆石症、胆機能低下症およびト
リグリセリド過剰症治療用の医薬組成物に関す
る。 本発明の医薬組成物は、精製後投薬に適した剤
形に製剤されおよび（または）その投薬に適した
容器に包装されうる。 本発明のCDC−７−エステルは以下に示す反
応式に示されるように、一般式（）で表わされ
る化合物、すなわちセノデオキシコリン酸のメチ
ルエステルの３，７−ジアシル誘導体をアルカリ
条件下で選択的加水分解することによりえられ
る。 この選択的加水分解は、低級アルコールと水と
の混合物、メチルセロソルブと水との混合物また
はそれらと類似の混合物からなる溶媒中で水酸化
ナトリウムまたは水酸化カリウムを用いて行なわ
れる。 本発明のエステルの製造に用いる一般式（）
で表わされる３，７−ジアシル誘導体は、セノデ
オキシコリン酸を塩酸または混合物を含む酸無水
物といつた一般式Ｒ−COOH（式中、RCOは前
記と同じ）で表わされる酸の活性誘導体と共に、
酸受容体として作用する物質の存在下で適切にア
シル化することによつて製造される。ジアシル化
のとくに好適な製法としては、メチルセノデオキ
シコリン酸をピリジン中で塩化アシル基または無
水アシル基と反応させるという単純でかつ高収率
な方法がある。 選択的加水分解ののちに、一般式（）で表わ
される誘導体、すなわちCDC−７−エステル
は、結晶化によつて、あるいは該誘導体が室温で
液体であるばあいはシリカを用いたカラムクロマ
トグラフイーによつて単離精製される。 つぎに実施例をあげて本発明を説明する。 実施例 １ 〔７−ブチリルセノデオキシコリン酸（Ｒがｎ
−プロピル）の製造〕 (a) メチルセノデオキシコリン酸１ミリモルをピ
リジン1.42c.c.に溶かした溶液を無水酪酸9.8ミ
リモルと反応させた。えられた反応混合物を還
流しつつ３時間加温し、ついで撹拌しながら氷
上に注ぎ、HCl水溶液（１：１）でPH１まで酸
性にした。沈殿物を塩化メチレンで抽出し、そ
の有機層を中性になるまでNaHCO3の飽和溶液
ついで水で洗浄した。その後えられた溶液を
Na2SO4上で乾燥し、重量変化がなくなるまで
真空下で蒸発させた。えられた３，７−ジブチ
リルセノデオキシコリン酸のメチルエステルよ
りなる化合物をそれ以上精製せずにつぎの反応
に用いた。 (b) 前記(a)によつてえられたジアシル誘導体１ミ
リモルをメタノール4.66c.c.に溶かした溶液を水
2.23c.c.および濃度50％のKOH水溶液0.23c.c.に加
えた。えられた混合物を不活性雰囲気下にクロ
マトグラフイー試験で加水分解が起つたことが
示されるまで加熱沸騰させ（60〜90分間）、つ
いでメタノールを真空下で留去し、残渣をHCl
水溶液（１：１）でPH２まで酸性化し、塩化メ
チレンで抽出した。抽出物をNa2SO4上で乾燥
しついで蒸発乾固した。これをメタノールから
再結晶して純粋な表題の化合物をえた。分析デ
ータを第１表に示す。 実施例 ２ 〔７−パルミトイル−セノデオキシコリン酸
（ＲがCH3−（CH2−）14の製造〕 (a) セノデオキシコリン酸のメチルエステル１ミ
リモルをピリジン２c.c.に溶かした溶液をパラミ
トイルクロライド2.5ミリモルと反応させた。
えられた反応混合物を還流下に１時間加熱し、
ついでそれを氷上に注ぎ、HCl水溶液（１：
１）でPH１になるまで酸性化した。沈殿物を実
施例１の(a)と同様に処理して３，７−ジパルミ
トイルセノデオキシコリン酸メチルエステルを
単離した。 (b) えられた粗生成物を実施例１の(b)と同様にメ
タノール水溶液中で水酸化カリウムと反応さ
せ、えられた油状物を溶離剤として極性比が
９：１から６：４まで増加するヘキサンとエチ
ルアセテートの混合物を用いて比率１：20のシ
リカカラムクロマトグラフイーにより分離し
た。 えられた一般式（）で示される化合物、すな
わちCDC−７−エステルの物性をいくつか要約
して第１表に示す。 【表】 前記CDC−７−エステルのNMRスペクトル分
析（CDCl3中、内部標準TMS）によつてえられ
た特徴的データをつぎに示す。 3.15／3.27〜3.80／4.00（1H，ｍ，＞ＣＨ
OH）、 4.70／4.85〜5.00／5.90（1H，ｍ，＞CH−Ｏ−
OC−Ｒ）、 5.90／6.65〜6.30／7.10（2H，ｍ，−COOH，−
OH） 加えてオレイン酸エステルは5.27〜5.60（2H，
ｍ，CH＝CH）に、リノール酸エステルは5.05〜
5.75（4H，2CH＝CH）にそれぞれ特異なシグナ
ルを示す。 赤外線吸収スペクトル分析においては、一般式
（）で示されるすべての誘導体は、3540cm-1お
よび3420cm-1に水酸基に基づく吸収ならびに1720
cm-1にCOOHおよびＯ−OC−Ｒに基づく吸収を
有している。 本発明の化合物の生物学的活性試験は、シリア
ン クリセチデー（Syrian Cricetidae）を用い
た胆石症のモデル（DamおよびChristensen，
Acta Path.Microbiol.Scand.30，236，1952）に
したがつて行なつた。 被験動物（各群とも25匹）にはシヨ糖74.3％、
カゼイン20％、塩類の混合物５％、ビタミンの混
合物0.5％および塩化コリン0.2％を含む胆結石を
生じやすい半精製飼料およびその飼料にセノデオ
キシコリン酸および本発明の誘導体を配合した飼
料を53日間投与した。投与終了後被験動物を解剖
し、胆汁が透明か不透明かを判別し、明らかに胆
石症に羅患している動物の数を数えた。 【表】 第２表に示す結果は、飼料中にセノデオキシコ
リン酸を0.2％量で与えたばあいは胆汁の特性ま
たは結石症の罹病率のどちらにおいても有意な効
果を生ぜしめないことを示している。しかしなが
らセノデオキシコリン酸は非常に低いが毒性を有
しており、25匹中生存数19匹であつた。アセテー
ト、ラウレートおよびブチレートなどの比較的短
鎖の置換基を有するセノデオキシコリン酸誘導体
は胆石の数を減少せしめるが、それはある意味で
は統計的に有意ではない。ところが、長鎖不飽和
置換基（オレエートおよびリノレエート）を有す
る誘導体は、大多数の被験動物において胆汁を透
明なまま維持せしめて結石症の発生を完全に防
ぐ。 本発明のCDC−７−エステルの急性毒性試験
をオスのばあい平均体重25〜30ｇおよびメスのば
あい平均体重20〜25ｇのスイス種マウスを用いて
行なつた。供試化合物は、体重20ｇのマウスに対
して懸濁液として0.5c.c.投与するようにカルボキ
シメチルセルロースに懸濁して、10mg／Kg体重か
ら2000mg／Kg体重の間の投与量で投与した。各化
合物を別個に投与した後、被験動物を10日間観察
した。その結果、試験したすべての化合物、すな
わちセノデオキシコリン酸（CDC）、CDC−７−
アセテート、CDC−７−ラウレート、CDC−７
−ブチレート、CDC−７−オレエーートおよび
CDC−７−リノレエートは試験においていずれ
もマウスの死亡が認められなかつたので、それら
のLD50値は2000mg／Kgの体重以上である。な
お、急性毒性の試験中に被験動物において毒性の
徴候はまつたく認められなかつた。 以上のように、セノデオキシコリン酸の７位に
おける不飽和長鎖を有する脂肪酸エステルは、実
験動物におけるLD50値はきわめて大きく、また
クリセチデー（cricetidae）の試験的結石症に対
して顕著な活性を示すといえる。一方、セノデオ
キシコリン酸は同量の投与では実質的に不活性で
ある。 一般式（）で表わされる本発明のエステル
は、胆石症、胆機能低下症およびトリグリセリド
過剰症に罹患した患者に対し50〜500mgの投与量
で１日あたり１〜４回投与してよい。投与形態は
通常の剤形のものを投与できるが、とくにシエラ
ー（Scherer）カプセルとして投与するのが適し
ている。 さらに不活性で薬理上許容しうる賦形剤を本発
明の医薬組成物に配合することができる。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ 一般式（）： （式中、Ｒ−COは３〜18個の炭素原子を有す
る飽和もしくは不飽和の直鎖状カルボン酸残査ま
たはシクロアルカン環中に３〜７個の炭素原子を
有するシクロアルカンカルボン酸残基を表わす）
で表わされるセノデオキシコリン酸誘導体。 ２ ７−ブチリルセノデオキシコリン酸である特
許請求の範囲第１項記載の誘導体。 ３ ７−（シクロプロピルカルボニル）セノデオ
キシコリン酸である特許請求の範囲第１項記載の
誘導体。 ４ ７−カプリロイルセノデオキシコリン酸であ
る特許請求の範囲第１項記載の誘導体。 ５ ７−ラウロイルセノデオキシコリン酸である
特許請求の範囲第１項記載の誘導体。 ６ ７−パルミトイルセノデオキシコリン酸であ
る特許請求の範囲第１項記載の誘導体。 ７ ７−オレイルセノデオキシコリン酸である特
許請求の範囲第１項記載の誘導体。 ８ ７−リノレイルセノデオキシコリン酸である
特許請求の範囲第１項記載の誘導体。 ９ 一般式（）： （式中、Ｒ−COは３〜18個の炭素原子を有す
る飽和もしくは不飽和の直鎖状カルボン酸残査ま
たはシクロアルカン環中に３〜７個の炭素原子を
有するシクロアルカンカルボン酸残基を表わす）
で表わされる３，７−ジアシルセノデオキシコリ
ン酸のメチルエステルをアルカリ性条件下で選択
的に加水分解することからなる一般式（）： （式中、Ｒ−COは前記と同じ）で表わされる
セノデオキシコリン酸誘導体の製造法。 １０ 前記加水分解を水酸化ナトリウムまたは水
酸化カリウムを用いて行なう特許請求の範囲第９
項記載の製造法。 １１ 前記加水分解を低級アルコールと水との混
合物もしくはメチルセロソルブと水との混合物か
らなる溶媒中で行なう特許請求の範囲第９項また
は第１０項記載の製造法。 １２ 一般式（）： （式中、Ｒ−COは３〜18個の炭素原子を有す
る飽和もしくは不飽和の直鎖状カルボン酸残基ま
たはシクロアルカン環中に３〜７個の炭素原子を
有するシクロアルカンカルボン酸残基を表わす）
で表わされるセノデオキシコリン酸誘導体の１種
以上を有効成分とする胆石症、胆機能低下症およ
びトリグリセリド過剰症治療用の医薬組成物。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| IT23109/81A IT1167479B (it) | 1981-07-24 | 1981-07-24 | Derivati dell'acido chenodesossicolico |
| IT23109A/81 | 1981-07-24 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS5824596A JPS5824596A (ja) | 1983-02-14 |
| JPS6159638B2 true JPS6159638B2 (ja) | 1986-12-17 |
Family
ID=11203872
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP57124984A Granted JPS5824596A (ja) | 1981-07-24 | 1982-07-17 | セノデオキシコリン酸誘導体、その製造法およびそれを有効成分とする医薬組成物 |
Country Status (6)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4439366A (ja) |
| JP (1) | JPS5824596A (ja) |
| DE (1) | DE3225529C2 (ja) |
| FR (1) | FR2510558A1 (ja) |
| GB (1) | GB2105723B (ja) |
| IT (1) | IT1167479B (ja) |
Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS6411910A (en) * | 1987-07-06 | 1989-01-17 | Nippon Dia Clevite Co | Carbon container for sintering |
| JPH0331295U (ja) * | 1989-07-28 | 1991-03-27 | ||
| JP2002511482A (ja) * | 1998-04-08 | 2002-04-16 | ガルメッド・インターナショナル・リミテッド | 胆汁酸および胆汁酸誘導体の脂肪酸誘導体 |
Families Citing this family (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IT1221734B (it) * | 1983-02-24 | 1990-07-12 | Schiena Michele Giuseppe Di | Ursodesossicolico solfato acido sale sodico |
| DE3430366A1 (de) * | 1983-08-19 | 1985-03-07 | Kao Corp., Tokio/Tokyo | Mittel zur aufloesung von gallensteinen |
| IT1199843B (it) * | 1986-12-05 | 1989-01-05 | Gipharmex Spa | Complesso di prodotti per il trattamento rapido e non invasivo della calcolosi biliare |
| NZ245504A (en) * | 1991-12-20 | 1995-08-28 | Hoechst Ag | Bile acid derivatives containing an ethylenically unsaturated grouping |
| IL142650A (en) * | 1998-04-08 | 2007-06-03 | Galmed Int Ltd | Use of bile acid conjugates or bile salts and fatty acids or fatty acids in the preparation of pharmaceuticals for lowering cholesterol, for the treatment of fatty liver and for the treatment of hyperglycemia and diabetes |
| US8975246B2 (en) | 2001-04-17 | 2015-03-10 | Galmed Research And Development Ltd. | Bile acid or bile salt fatty acid conjugates |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3833620A (en) * | 1972-11-16 | 1974-09-03 | Intellectual Property Dev Corp | Production of chenodeoxycholic acid |
| US3969503A (en) * | 1975-10-02 | 1976-07-13 | Intellectual Property Development Corporation | Compositions and methods useful in rendering lithogenic mammalian bile non-lithogenic |
| IT1165252B (it) * | 1979-07-12 | 1987-04-22 | Blasinachim Spa | Procedimento di purificazione dell'acido ursodesossicolico attraverso nuovi derivati |
-
1981
- 1981-07-24 IT IT23109/81A patent/IT1167479B/it active
-
1982
- 1982-06-24 GB GB08218301A patent/GB2105723B/en not_active Expired
- 1982-06-28 US US06/392,891 patent/US4439366A/en not_active Expired - Fee Related
- 1982-07-08 DE DE3225529A patent/DE3225529C2/de not_active Expired
- 1982-07-17 JP JP57124984A patent/JPS5824596A/ja active Granted
- 1982-07-23 FR FR8212950A patent/FR2510558A1/fr active Granted
Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS6411910A (en) * | 1987-07-06 | 1989-01-17 | Nippon Dia Clevite Co | Carbon container for sintering |
| JPH0331295U (ja) * | 1989-07-28 | 1991-03-27 | ||
| JP2002511482A (ja) * | 1998-04-08 | 2002-04-16 | ガルメッド・インターナショナル・リミテッド | 胆汁酸および胆汁酸誘導体の脂肪酸誘導体 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| DE3225529C2 (de) | 1985-03-28 |
| GB2105723A (en) | 1983-03-30 |
| IT8123109A0 (it) | 1981-07-24 |
| IT1167479B (it) | 1987-05-13 |
| US4439366A (en) | 1984-03-27 |
| JPS5824596A (ja) | 1983-02-14 |
| FR2510558B1 (ja) | 1985-05-17 |
| GB2105723B (en) | 1985-06-26 |
| FR2510558A1 (fr) | 1983-02-04 |
| DE3225529A1 (de) | 1983-02-10 |
| IT8123109A1 (it) | 1983-01-24 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP0670825B1 (en) | Nitric esters having a pharmacological activity and process for their preparation | |
| US4654370A (en) | Glyceryl valproates | |
| JPS6365657B2 (ja) | ||
| JPH07126160A (ja) | トリグリセリド | |
| FI104168B (fi) | Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten retinoidiyhdisteiden valmistamiseksi | |
| JPS6159638B2 (ja) | ||
| US4309407A (en) | Alkenyl-substituted thienylalkanecarboxylic acids and derivatives thereof | |
| US4440688A (en) | Novel derivatives of ursodeoxycholic acid | |
| DD210687A5 (de) | Verfahren zur herstellung von (+)-cyanidan-3-ol-derivaten | |
| US4461775A (en) | Hydroxythioether fatty acid derivatives | |
| KR0129526B1 (ko) | (rs)-2-(2,3-디히드로-5-히드록시-4,6,7-트리메틸벤조푸라닐)아세트산 및 2-(2,3-디히드로-5-아실옥시-4,6,7-트리메틸벤조푸라닐)아세트산 및 이들의 에스테르, 점액 조절제 및 안티히스케믹 약제로서 이들의 용도, 그리고 이들의 제조방법 | |
| US4469705A (en) | Saturated leukotriene derivatives as antiallergens | |
| FR2462444A1 (fr) | 25-halogeno-5-cholestene-3b, 22-diols et leurs esters utiles notamment comme hypocholesterolemiants | |
| JP2009073831A (ja) | ファルネソール誘導体およびその製造方法 | |
| JP2963730B2 (ja) | ポリスルフィド化合物及びこれを有効成分とする脂質過酸化抑制剤 | |
| US3169144A (en) | Anticholesterinemic and antilipaemic agents | |
| JPH05221901A (ja) | セコステロール誘導体 | |
| CH637650A5 (fr) | Procede de preparation d'un acide chromone carboxylique. | |
| JPS6033373B2 (ja) | １−ナフチル酢酸誘導体、その製造法ならびに１−ナフチル酢酸誘導体を含有する薬剤 | |
| JPH085865B2 (ja) | 新規なアコニチン系化合物およびそれらを有効成分とする鎮痛・抗炎症剤 | |
| FR2595359A1 (fr) | Nouveaux derives du benzo(4, 5)cyclohepta(1,2-b)thiophene, leur preparation et leur utilisation comme medicaments | |
| JPS5843400B2 (ja) | シクロブラノ−ル有機酸エステルの製造法 | |
| KR890002638B1 (ko) | 4H-벤조 [4, 5] 사이클로헵타 [1, 2-b] 티오펜 유도체의 제조방법 | |
| US4218473A (en) | Derivatives of 4-cyclohexyl-1-naphthalene-acetic acid and their use as drugs | |
| JPH0525866B2 (ja) |