JPS6161857B2 - - Google Patents
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- JPS6161857B2 JPS6161857B2 JP56134534A JP13453481A JPS6161857B2 JP S6161857 B2 JPS6161857 B2 JP S6161857B2 JP 56134534 A JP56134534 A JP 56134534A JP 13453481 A JP13453481 A JP 13453481A JP S6161857 B2 JPS6161857 B2 JP S6161857B2
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- antigen
- reaction vessel
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- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
- G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
- G01N33/48—Biological material, e.g. blood, urine; Haemocytometers
- G01N33/50—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing
- G01N33/53—Immunoassay; Biospecific binding assay; Materials therefor
- G01N33/543—Immunoassay; Biospecific binding assay; Materials therefor with an insoluble carrier for immobilising immunochemicals
- G01N33/54366—Apparatus specially adapted for solid-phase testing
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- B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
- B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
- B01J—CHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
- B01J19/00—Chemical, physical or physico-chemical processes in general; Their relevant apparatus
- B01J19/28—Moving reactors, e.g. rotary drums
-
- B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
- B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
- B01F—MIXING, e.g. DISSOLVING, EMULSIFYING OR DISPERSING
- B01F29/00—Mixers with rotating receptacles
- B01F29/30—Mixing the contents of individual packages or containers, e.g. by rotating tins or bottles
- B01F29/31—Mixing the contents of individual packages or containers, e.g. by rotating tins or bottles the containers being supported by driving means, e.g. by rotating rollers
-
- B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
- B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
- B01J—CHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
- B01J16/00—Chemical processes in general for reacting liquids with non- particulate solids, e.g. sheet material; Apparatus specially adapted therefor
-
- B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
- B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
- B01J—CHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
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- B01J2219/00049—Controlling or regulating processes
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- Y10S436/80—Fluorescent dyes, e.g. rhodamine
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- Y10S436/00—Chemistry: analytical and immunological testing
- Y10S436/804—Radioisotope, e.g. radioimmunoassay
-
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- Y10S436/00—Chemistry: analytical and immunological testing
- Y10S436/807—Apparatus included in process claim, e.g. physical support structures
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-
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- Y10S436/811—Test for named disease, body condition or organ function
- Y10S436/813—Cancer
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- Mixers With Rotating Receptacles And Mixers With Vibration Mechanisms (AREA)
- Investigating Or Analysing Biological Materials (AREA)
Description
本発明は固相に結合して存在する反応性物質と
液相に存在する反応性物質とを効率よく反応させ
る方法及び該方法に使用する装置に関する。 体液中に微量に存在する物質や生体に投与した
薬物の血中もしくは尿中濃度を測定する手段とし
て抗原抗体反応を利用した免疫学的測定方法が使
用されている。この測定方法にはいくつかの異な
つた測定原理に基づく方法が知られており、それ
ぞれが実用化されているが、測定感度が高く、定
量性に優れている放射免疫学的測定法（RIA）、
酵素免疫測定法（EIA）及び螢光免疫測定法
（FIA）が広く用いられている。なかでもいわゆ
るサンドイツチ法は測定感度が高く、操作が容易
であるので広く利用されている。その測定原理は
次の通りである。 サンドイツチ法においては、被測定抗原とその
抗原に対する不溶化した抗体を反応させる（第１
反応）と両者は反応して抗原抗体複合物を形成す
る。この抗原抗体複合物に、標識剤で標識した被
測定抗原と結合する抗体（標識抗体）を反応させ
た（第２反応）後、抗原抗体複合物に結合した標
識抗体と結合しなかつた標識抗体とに分離し、い
ずれか一方の標識剤の活性を測定する。同時に、
濃度既知の抗原について同様に操作して得られた
検量線から前記被測定抗原の量を測定する。な
お、前記標識剤としては酵素、放射性物質、螢光
物質などが使用される。 このような反応を行なうにあたり、抗体等の反
応性物質を不溶化するための担体として容器状の
ものの内壁面を使用すると都合がよい。例えばプ
ラスチツク試験管は不溶化のための担体と反応容
器とを兼ねることがきるので取扱いが便利であ
り、好んで用いられている。しかし、反応容器の
内壁面は抗体等の反応性物質を結合させる表面積
が他の担体、例えばプラスチツクビーズ、紙、
セルロース微粒子等に比べて小さいので、その表
面に結合させうる反応性物質の量が少ないという
欠点がある。そのため、このような内壁面に反応
性物質を不溶化して有する反応容器で従来行なわ
れてきた反応方法、即ち、試験管等の反応容器を
直立させて静置もしくは間歇的に撹拌して反応さ
せる方法は長時間を要するという欠点がある。 このような欠点を除去するため、本発明者ら
は、研究を重ねた結果、従来行なわれてきたよう
に、反応容器を直立させて静置、もしくは間歇的
に撹拌するのではなく、反応容器を一定の角度に
傾斜させて、一定の回転数で回転させつつ反応を
行なわせることにより、反応容器を不溶化担体と
して使用する方法において、従来より測定感度を
高めるとともに装定時間を短縮しうることを見出
し、本発明を完成した。 すなわち、本発明は反応容器を傾斜させて回転
させつつ、反応を行わしめる反応方法、及びその
ような反応方法を実施するに際して必要な傾斜回
転装置を提供するものである。以下の記載におい
ては、説明の便宜上、反応容器を試験管、反応容
器の内壁面に結合して存在する物質を抗体、液相
中に存在する物質を抗原として説明するが、本発
明はこれらの組合せのみに限定されるものではな
い。 体液中に存在する物質は一般に微量であり、そ
れを含む体液自体も少量しか得られない場合が多
い。そのため、これらの物質の測定法は極く少量
の試料で高感度の測定が可能なものでなければな
らない。したがつて、従来この種の試薬におい
て、試験管に抗体を結合させる場合、試験管の底
部に近い部分（底部から１cm程度）に結合されて
いるのが通常である。 これに対して本発明においては、前記のように
反応容器を傾斜させて回転させることによつて、
試料が少量の場合でも反応容器内面に結合した抗
体と十分接触することが可能なので、試験管内壁
面の上部まで抗体を結合させることができる。更
に、回転による撹拌効果も得られるので、短時間
で高感度の測定ができるのである。 抗体を結合させた反応容器内面の底部からの高
さを一定とした場合の傾斜角度と抗体結合部分を
満たすに必要な試料液量との比率関係は第１表に
示す通りであり、試料液量を一定とした場合の傾
斜角度と接触面積との関係は第２表に示す通りで
ある。
液相に存在する反応性物質とを効率よく反応させ
る方法及び該方法に使用する装置に関する。 体液中に微量に存在する物質や生体に投与した
薬物の血中もしくは尿中濃度を測定する手段とし
て抗原抗体反応を利用した免疫学的測定方法が使
用されている。この測定方法にはいくつかの異な
つた測定原理に基づく方法が知られており、それ
ぞれが実用化されているが、測定感度が高く、定
量性に優れている放射免疫学的測定法（RIA）、
酵素免疫測定法（EIA）及び螢光免疫測定法
（FIA）が広く用いられている。なかでもいわゆ
るサンドイツチ法は測定感度が高く、操作が容易
であるので広く利用されている。その測定原理は
次の通りである。 サンドイツチ法においては、被測定抗原とその
抗原に対する不溶化した抗体を反応させる（第１
反応）と両者は反応して抗原抗体複合物を形成す
る。この抗原抗体複合物に、標識剤で標識した被
測定抗原と結合する抗体（標識抗体）を反応させ
た（第２反応）後、抗原抗体複合物に結合した標
識抗体と結合しなかつた標識抗体とに分離し、い
ずれか一方の標識剤の活性を測定する。同時に、
濃度既知の抗原について同様に操作して得られた
検量線から前記被測定抗原の量を測定する。な
お、前記標識剤としては酵素、放射性物質、螢光
物質などが使用される。 このような反応を行なうにあたり、抗体等の反
応性物質を不溶化するための担体として容器状の
ものの内壁面を使用すると都合がよい。例えばプ
ラスチツク試験管は不溶化のための担体と反応容
器とを兼ねることがきるので取扱いが便利であ
り、好んで用いられている。しかし、反応容器の
内壁面は抗体等の反応性物質を結合させる表面積
が他の担体、例えばプラスチツクビーズ、紙、
セルロース微粒子等に比べて小さいので、その表
面に結合させうる反応性物質の量が少ないという
欠点がある。そのため、このような内壁面に反応
性物質を不溶化して有する反応容器で従来行なわ
れてきた反応方法、即ち、試験管等の反応容器を
直立させて静置もしくは間歇的に撹拌して反応さ
せる方法は長時間を要するという欠点がある。 このような欠点を除去するため、本発明者ら
は、研究を重ねた結果、従来行なわれてきたよう
に、反応容器を直立させて静置、もしくは間歇的
に撹拌するのではなく、反応容器を一定の角度に
傾斜させて、一定の回転数で回転させつつ反応を
行なわせることにより、反応容器を不溶化担体と
して使用する方法において、従来より測定感度を
高めるとともに装定時間を短縮しうることを見出
し、本発明を完成した。 すなわち、本発明は反応容器を傾斜させて回転
させつつ、反応を行わしめる反応方法、及びその
ような反応方法を実施するに際して必要な傾斜回
転装置を提供するものである。以下の記載におい
ては、説明の便宜上、反応容器を試験管、反応容
器の内壁面に結合して存在する物質を抗体、液相
中に存在する物質を抗原として説明するが、本発
明はこれらの組合せのみに限定されるものではな
い。 体液中に存在する物質は一般に微量であり、そ
れを含む体液自体も少量しか得られない場合が多
い。そのため、これらの物質の測定法は極く少量
の試料で高感度の測定が可能なものでなければな
らない。したがつて、従来この種の試薬におい
て、試験管に抗体を結合させる場合、試験管の底
部に近い部分（底部から１cm程度）に結合されて
いるのが通常である。 これに対して本発明においては、前記のように
反応容器を傾斜させて回転させることによつて、
試料が少量の場合でも反応容器内面に結合した抗
体と十分接触することが可能なので、試験管内壁
面の上部まで抗体を結合させることができる。更
に、回転による撹拌効果も得られるので、短時間
で高感度の測定ができるのである。 抗体を結合させた反応容器内面の底部からの高
さを一定とした場合の傾斜角度と抗体結合部分を
満たすに必要な試料液量との比率関係は第１表に
示す通りであり、試料液量を一定とした場合の傾
斜角度と接触面積との関係は第２表に示す通りで
ある。
【表】
【表】
一般に二つの反応成分の接触が多いほど反応は
良く進行する。第１表から同一接触面積を得るに
必要な試料の量は反応容器の傾斜角が水平に近い
ほど少量で済むので、反応液がこぼれ出ない程度
に水平に近い方が良い。水平に近くなくつても底
部に対して試験管が接触しなくなることはない。
反応容器の傾斜角度の上限には特に制限はない
が、試料の節約あるいは測定感度上昇の効果を得
るためには45度以下とするのが適当である。 傾斜させた反応容器の回転数は10〜100rpmが
適当である。100rpmより速いと試料が管壁に沿
つて流下せず、一緒に回転してしまうので抗体と
十分接触しなくなるためであり、10rpmより遅い
と撹拌効果が著しく減少するからである。 本発明の反応方法は次のような利点を有する。 反応容器はたえず回転しているため、反応液
の撹拌が十分に行なわれるので反応効率が良く
なり、高感度の測定が可能で、測定精度が向上
する。 従来、高感度の測定系を得るには試料液量を
増やすなどの処置が行なわれていたが、本発明
において第１表に示したように、従来の1/2〜
1/10の試料液量で済むので実質上、従来の方法
で試料液量を２〜10倍に増加させたと同様の効
果を有する。 従来、反応の一方の成分の量が少ないと検量
線の勾配が小さいため測定の精度が低下する問
題があつた。これに対して、本発明においては
第２表に示したように試料液量を従来と同一と
すると試料と接触しうる反応容器内面の面積は
従来の1.5〜４倍に拡大される。従つて、この
拡大された部分にも抗体を結合させることがで
きるので高感度、かつ高精度の測定系を得るこ
とができる。例えば、アルフアーフエトプロテ
イン（AFP）の測定で同一試薬を用い、同一
試料液量を使用し、各濃度で５回づつ測定して
第３表に示す結果を得た。第１図はこの結果を
もとに描いた検量線を比較したもである。本発
明の方法による検量線の方が従来法による検量
線より勾配が大きく、精度が高いことがわか
る。なお、このAFPの測定は傾斜角10度、回
転数30rpmで行なつた。
良く進行する。第１表から同一接触面積を得るに
必要な試料の量は反応容器の傾斜角が水平に近い
ほど少量で済むので、反応液がこぼれ出ない程度
に水平に近い方が良い。水平に近くなくつても底
部に対して試験管が接触しなくなることはない。
反応容器の傾斜角度の上限には特に制限はない
が、試料の節約あるいは測定感度上昇の効果を得
るためには45度以下とするのが適当である。 傾斜させた反応容器の回転数は10〜100rpmが
適当である。100rpmより速いと試料が管壁に沿
つて流下せず、一緒に回転してしまうので抗体と
十分接触しなくなるためであり、10rpmより遅い
と撹拌効果が著しく減少するからである。 本発明の反応方法は次のような利点を有する。 反応容器はたえず回転しているため、反応液
の撹拌が十分に行なわれるので反応効率が良く
なり、高感度の測定が可能で、測定精度が向上
する。 従来、高感度の測定系を得るには試料液量を
増やすなどの処置が行なわれていたが、本発明
において第１表に示したように、従来の1/2〜
1/10の試料液量で済むので実質上、従来の方法
で試料液量を２〜10倍に増加させたと同様の効
果を有する。 従来、反応の一方の成分の量が少ないと検量
線の勾配が小さいため測定の精度が低下する問
題があつた。これに対して、本発明においては
第２表に示したように試料液量を従来と同一と
すると試料と接触しうる反応容器内面の面積は
従来の1.5〜４倍に拡大される。従つて、この
拡大された部分にも抗体を結合させることがで
きるので高感度、かつ高精度の測定系を得るこ
とができる。例えば、アルフアーフエトプロテ
イン（AFP）の測定で同一試薬を用い、同一
試料液量を使用し、各濃度で５回づつ測定して
第３表に示す結果を得た。第１図はこの結果を
もとに描いた検量線を比較したもである。本発
明の方法による検量線の方が従来法による検量
線より勾配が大きく、精度が高いことがわか
る。なお、このAFPの測定は傾斜角10度、回
転数30rpmで行なつた。
【表】
反応時間を大巾に短縮することができる。例
えば、第４表はAFPの測定で同一試薬を使用
して同程度の測定感度及び精度、すなわち、同
程度の勾配を有する標準曲線を得るに必要な測
定時間を比較したものである。従来法で合計12
時間要した反応が本発明の反応方法によつて１
時間で実施でき、測定時間が大巾に短縮されて
いることがわかる。この場合の傾斜角は20度、
回転数は50rpmであり、得られた標準曲線を第
２図に示した。なお、従来の静置反応で反応時
間を短縮すると、第２図〔Ｃ〕のように著しく
勾配の小さな標準曲線になり、実質上、測定を
実施し得ない。
えば、第４表はAFPの測定で同一試薬を使用
して同程度の測定感度及び精度、すなわち、同
程度の勾配を有する標準曲線を得るに必要な測
定時間を比較したものである。従来法で合計12
時間要した反応が本発明の反応方法によつて１
時間で実施でき、測定時間が大巾に短縮されて
いることがわかる。この場合の傾斜角は20度、
回転数は50rpmであり、得られた標準曲線を第
２図に示した。なお、従来の静置反応で反応時
間を短縮すると、第２図〔Ｃ〕のように著しく
勾配の小さな標準曲線になり、実質上、測定を
実施し得ない。
【表】
本発明の方法に使用する反応容器としては容器
の内側に反応性物質を固定化させ得るもので、そ
の容器内で少量の試料との反応を行ない得るもの
であれば良く、試験管、光学セル、各種サンプル
カツプなどが使用できる。本発明の反応方法は
）反応容器の内面に結合して存在している抗体
と液相中に存在する抗原とを反応せしめる場合の
他、例えばサンドイツチ法によるEIAにおいて
は、）前曲）の反応によつて生じた抗体―抗
原複合体に標識抗体を反応させて不溶化抗体―測
定抗体―標識抗体複合体を形成させる工程、）
）の複合体に酵素基質を反応させて酵素反応を
行わしめる工程等に利用することができる。 本発明の方法を実施するために反応容器を傾斜
させて回転させるには、反応容器を一定の角度に
保持しつつ一定の回転数を与え得れば、どのよう
な方法、装置を用いても良いが、この目的のため
に、特に設計された本発明の反応容器傾斜回転装
置を用いれば実施が確実かつ容易であるので有利
である。 本発明の反応容器傾斜回転装置は、支持枠の外
面に等間隔で横方向に並べて突設したホルダー、
各ホルダーを同一方向に10ないし100rpmの任意
の回転数で回転させる手段、および前記ホルダー
の突出方向を水平方向に対して上方０ないし90度
の任意の角度に向けて前記支持枠全体を固定する
ための固定手段とからなる。 次に上記の装置を図面に基づいて詳しく説明す
る。第５図は本発明装置の一実施例を表わす。反
応容器Ａを載架する軸状のホルダー１は、支持枠
２の外面に等間隔で横方向に並べて突設され、後
記第６図に示す動力伝達係を介してモーター３に
より全て同一方向に回転するようになつている。
その回転数は調節器７によつて10〜100rpmの任
意の回転数に設定できる。支持枠２はその外面に
突設されたホルダー１の突出方向を水平方向に対
して上方０ないし90度の任意の角度に向けて固定
しうるよう、固定台４にネジ５で固定できるよう
になつている。容器ホルダー１には任意の太さの
鞘を取付けて隣接するホルダー１間の距離を調節
することにより、各種の太さの反応容器を載架し
て回転させることができる。 第６図は第５図の装置の動力伝達系の機構を示
すため、該装置をホルダー１突設面の裏側から見
た図である。モーター３の回転数は減速器６で所
定回転数に減速され、かさ歯車８を介してホルダ
ー１と同軸の同軸歯車９の１つを回転させる。こ
の同軸歯車９の回転は、回転方向調整用の中間歯
車１０を介して次々と隣接する同軸歯車９に伝達
され、これによつて各ホルダー１を同一方向に回
転させる。ホルダー１の各列の上下間隔を広く取
りたいときは、支持枠２の裏面の上下に間隔を広
くあけて設けた中間歯車の間をチエーンで結ぶこ
ともできる。 本発明の他の反応容器傾斜回転装置は、自由回
転するローラーを運搬面に取付けたコンベアチエ
ーンを一定範囲の任意の速度で一方向に駆動させ
る手段、そして前記ローラー上に載架した反応容
器に接触しながら運動して該反応容器を10ないし
100rpmの任意の回転数で一定方向に回転させる
ためのベルト、及び前記ローラー上に載架した反
応容器の口を水平方向より上方０ないし90度の任
意の角度に保持する手段とからなる。 次に、この装置を図面に基づいてさらに詳しく
説明する。第７図は本発明の一実施例を表わし、
第８図および第９図は第７図の装置の反応容器載
架部の拡大図である。１０１は自由回転するロー
ラー１１７を運搬面に取付けたコンベア用チエー
ンであり、ローラー１１７上に反応容器Ａを載架
するようになつている。チエーン１０１はスプロ
ケツト１０２、回転軸１０３、歯車１０４、減速
器１０５を通じて、モーター１０６により駆動さ
せることにより、反応容器を順次一方向に送る役
目を果す。一つの位置のローラーを隣のローラー
の位置まで送るための送り時間は調節器１０７に
より、0.5〜５分間の任意の間隔で設定できる。 反応容器は、押えローラー１０８により反応容
器側に圧迫されたベルト１０９により回転させ
る。 ベルト１０９はプーリー１１０、回転軸１１
１、歯車１１２、減速器１１３を通じて、モータ
ー１１４により駆動され、その速度は調節器１１
５により調節して反応容器を10〜100rpmの範囲
の任意の回転数に設定できるようになつている。 この装置は例えば支持板１１６で支持して使用
するが、そのとき反応容器の口が水平より上方０
〜90度の範囲の任意の角度になるように設定す
る。 この装置の使用により反応容器を連続回転撹拌
しながら、順次、自動送りさせることができる。
このように自動送りさせることにより、例えば試
料液を添加した多数の反応容器を次々にコンベア
チエーンのスタート位置に載架し、この反応容器
を回転させながら自動送りする間に反応を完了せ
しめ、所定位置で反応の結果を例えば分光光度計
で自動的に測定することもできる。したがつて、
本発明の装置は反応の自動化に特に適する。 次に本発明の反応方法の実施例を示す。 実施例１ AFPの測定 ａ 反応用試験管の製造 ポリスチレン製試験管を0.05Mリン酸緩衝生
理食塩液PH6.4（以下PBSと略す）にて洗浄し
た後、単クローン性抗AFP抗体〔Ａ〕（１mg／
ml）２mlを入れて、56℃20分間反応させた。反
応後PBSで洗浄して抗AFP抗体〔Ａ〕感作試験
管を製造した。また、「ジヤーナル・オブ・ヒ
ストケミストリー・アンド・サイトケミストリ
ー（J.Histochem.Cytochem.）」第22巻、第
1084頁（1974年）に記載された。中根等の方法
により前記〔Ａ〕とはクローンの異なる単クロ
ーン性抗体〔Ｂ〕に西洋ワサビパーオキシデー
ス（ベーリンガーマンハイム社grade Ｉ：以
後HRPOと略す）を標識した後、PBSにて50倍
に稀釈して、１mlずつ充填した。次いでこの両
者を凍結乾燥した後密栓して、AFP測定用試
験管を製造した。 ｂ AFPの測定 前記ａで製造したAFP測定用試験管に
PBS0.9mlを加えた後、AFPを1000，100，10，
1nｇ／mlとなるよう健常人血清で稀釈した各
濃度の標準液0.1mlを加え前記第５図の装置の
容器支持ホルダー上に乗せ、傾斜角20度、回転
数50rpmで30分間反応を行つた。反応終了後、
0.005％Tween20を含む生理食塩水（以下洗浄
剤と略す）で洗浄し、50mg／dlの５―アミノサ
リチル酸および0.01％過酸化水素を含む酵素基
質液２mlを加え再び容器支持ホルダー上に乗
せ、傾斜角20度、回転数50rpmで30分間反応を
行つた。 反応終了後、２％アジ化ナトリウム50μを
加え反応を停止し、分光光度計を用いて、波長
500nmで吸光度を測定した。得られた標準曲線
第３図に示した。 実施例２ CEAの測定 ａ 反応用試験管の製造 ポリスチレン製試験管をPBSにて洗浄した
後、単クローン性抗癌胎児抗原（CEA）抗体
〔A′〕（１mg／ml）２mlを入れて、56℃20分間
反応させた。反応後PBSで洗浄して抗CEA抗
体〔A′〕感作試験管を製造した。 又、前記実施例１−ａと同様の操作で前記
〔A′〕とはクローンの異なる単クローン性抗
CEA抗体〔B′〕にHRPOを標識した後、PBSに
て50倍に稀釈して１mlずつ充填した。次いで両
者を凍結乾燥した後密栓して、CEA測定用試
験管を製造した。 ｂ CEAの測定 前記ａで製造したCEA測定用試験管に
PBS0.9mlを加えた後、CEAを100，30，10，
３，1nｇ／mlとなるよう健常人血清で稀釈し
た各濃度の標準液0.1mlを加え、前記第７図の
装置のコンベア用チエーン上に乗せ、傾斜角10
度、回転数30rpmで20分間反応を行つた。反応
終了後、洗浄剤で洗浄し100mg／dlのｏ―フエ
ニレンジアミンおよび0.3％過酸化水素を含む
酵素基質液２mlを加え、再びコンベア用チエー
ン上に乗せ傾斜角10度、回転数30rpmで20分間
反応を行なつた。反応終了後4N塩酸0.5mlを加
え反応を停止し、分光光度計を用いて波長
492nmで吸光度を測定した。得られた標準曲線
を第４図に示した。
の内側に反応性物質を固定化させ得るもので、そ
の容器内で少量の試料との反応を行ない得るもの
であれば良く、試験管、光学セル、各種サンプル
カツプなどが使用できる。本発明の反応方法は
）反応容器の内面に結合して存在している抗体
と液相中に存在する抗原とを反応せしめる場合の
他、例えばサンドイツチ法によるEIAにおいて
は、）前曲）の反応によつて生じた抗体―抗
原複合体に標識抗体を反応させて不溶化抗体―測
定抗体―標識抗体複合体を形成させる工程、）
）の複合体に酵素基質を反応させて酵素反応を
行わしめる工程等に利用することができる。 本発明の方法を実施するために反応容器を傾斜
させて回転させるには、反応容器を一定の角度に
保持しつつ一定の回転数を与え得れば、どのよう
な方法、装置を用いても良いが、この目的のため
に、特に設計された本発明の反応容器傾斜回転装
置を用いれば実施が確実かつ容易であるので有利
である。 本発明の反応容器傾斜回転装置は、支持枠の外
面に等間隔で横方向に並べて突設したホルダー、
各ホルダーを同一方向に10ないし100rpmの任意
の回転数で回転させる手段、および前記ホルダー
の突出方向を水平方向に対して上方０ないし90度
の任意の角度に向けて前記支持枠全体を固定する
ための固定手段とからなる。 次に上記の装置を図面に基づいて詳しく説明す
る。第５図は本発明装置の一実施例を表わす。反
応容器Ａを載架する軸状のホルダー１は、支持枠
２の外面に等間隔で横方向に並べて突設され、後
記第６図に示す動力伝達係を介してモーター３に
より全て同一方向に回転するようになつている。
その回転数は調節器７によつて10〜100rpmの任
意の回転数に設定できる。支持枠２はその外面に
突設されたホルダー１の突出方向を水平方向に対
して上方０ないし90度の任意の角度に向けて固定
しうるよう、固定台４にネジ５で固定できるよう
になつている。容器ホルダー１には任意の太さの
鞘を取付けて隣接するホルダー１間の距離を調節
することにより、各種の太さの反応容器を載架し
て回転させることができる。 第６図は第５図の装置の動力伝達系の機構を示
すため、該装置をホルダー１突設面の裏側から見
た図である。モーター３の回転数は減速器６で所
定回転数に減速され、かさ歯車８を介してホルダ
ー１と同軸の同軸歯車９の１つを回転させる。こ
の同軸歯車９の回転は、回転方向調整用の中間歯
車１０を介して次々と隣接する同軸歯車９に伝達
され、これによつて各ホルダー１を同一方向に回
転させる。ホルダー１の各列の上下間隔を広く取
りたいときは、支持枠２の裏面の上下に間隔を広
くあけて設けた中間歯車の間をチエーンで結ぶこ
ともできる。 本発明の他の反応容器傾斜回転装置は、自由回
転するローラーを運搬面に取付けたコンベアチエ
ーンを一定範囲の任意の速度で一方向に駆動させ
る手段、そして前記ローラー上に載架した反応容
器に接触しながら運動して該反応容器を10ないし
100rpmの任意の回転数で一定方向に回転させる
ためのベルト、及び前記ローラー上に載架した反
応容器の口を水平方向より上方０ないし90度の任
意の角度に保持する手段とからなる。 次に、この装置を図面に基づいてさらに詳しく
説明する。第７図は本発明の一実施例を表わし、
第８図および第９図は第７図の装置の反応容器載
架部の拡大図である。１０１は自由回転するロー
ラー１１７を運搬面に取付けたコンベア用チエー
ンであり、ローラー１１７上に反応容器Ａを載架
するようになつている。チエーン１０１はスプロ
ケツト１０２、回転軸１０３、歯車１０４、減速
器１０５を通じて、モーター１０６により駆動さ
せることにより、反応容器を順次一方向に送る役
目を果す。一つの位置のローラーを隣のローラー
の位置まで送るための送り時間は調節器１０７に
より、0.5〜５分間の任意の間隔で設定できる。 反応容器は、押えローラー１０８により反応容
器側に圧迫されたベルト１０９により回転させ
る。 ベルト１０９はプーリー１１０、回転軸１１
１、歯車１１２、減速器１１３を通じて、モータ
ー１１４により駆動され、その速度は調節器１１
５により調節して反応容器を10〜100rpmの範囲
の任意の回転数に設定できるようになつている。 この装置は例えば支持板１１６で支持して使用
するが、そのとき反応容器の口が水平より上方０
〜90度の範囲の任意の角度になるように設定す
る。 この装置の使用により反応容器を連続回転撹拌
しながら、順次、自動送りさせることができる。
このように自動送りさせることにより、例えば試
料液を添加した多数の反応容器を次々にコンベア
チエーンのスタート位置に載架し、この反応容器
を回転させながら自動送りする間に反応を完了せ
しめ、所定位置で反応の結果を例えば分光光度計
で自動的に測定することもできる。したがつて、
本発明の装置は反応の自動化に特に適する。 次に本発明の反応方法の実施例を示す。 実施例１ AFPの測定 ａ 反応用試験管の製造 ポリスチレン製試験管を0.05Mリン酸緩衝生
理食塩液PH6.4（以下PBSと略す）にて洗浄し
た後、単クローン性抗AFP抗体〔Ａ〕（１mg／
ml）２mlを入れて、56℃20分間反応させた。反
応後PBSで洗浄して抗AFP抗体〔Ａ〕感作試験
管を製造した。また、「ジヤーナル・オブ・ヒ
ストケミストリー・アンド・サイトケミストリ
ー（J.Histochem.Cytochem.）」第22巻、第
1084頁（1974年）に記載された。中根等の方法
により前記〔Ａ〕とはクローンの異なる単クロ
ーン性抗体〔Ｂ〕に西洋ワサビパーオキシデー
ス（ベーリンガーマンハイム社grade Ｉ：以
後HRPOと略す）を標識した後、PBSにて50倍
に稀釈して、１mlずつ充填した。次いでこの両
者を凍結乾燥した後密栓して、AFP測定用試
験管を製造した。 ｂ AFPの測定 前記ａで製造したAFP測定用試験管に
PBS0.9mlを加えた後、AFPを1000，100，10，
1nｇ／mlとなるよう健常人血清で稀釈した各
濃度の標準液0.1mlを加え前記第５図の装置の
容器支持ホルダー上に乗せ、傾斜角20度、回転
数50rpmで30分間反応を行つた。反応終了後、
0.005％Tween20を含む生理食塩水（以下洗浄
剤と略す）で洗浄し、50mg／dlの５―アミノサ
リチル酸および0.01％過酸化水素を含む酵素基
質液２mlを加え再び容器支持ホルダー上に乗
せ、傾斜角20度、回転数50rpmで30分間反応を
行つた。 反応終了後、２％アジ化ナトリウム50μを
加え反応を停止し、分光光度計を用いて、波長
500nmで吸光度を測定した。得られた標準曲線
第３図に示した。 実施例２ CEAの測定 ａ 反応用試験管の製造 ポリスチレン製試験管をPBSにて洗浄した
後、単クローン性抗癌胎児抗原（CEA）抗体
〔A′〕（１mg／ml）２mlを入れて、56℃20分間
反応させた。反応後PBSで洗浄して抗CEA抗
体〔A′〕感作試験管を製造した。 又、前記実施例１−ａと同様の操作で前記
〔A′〕とはクローンの異なる単クローン性抗
CEA抗体〔B′〕にHRPOを標識した後、PBSに
て50倍に稀釈して１mlずつ充填した。次いで両
者を凍結乾燥した後密栓して、CEA測定用試
験管を製造した。 ｂ CEAの測定 前記ａで製造したCEA測定用試験管に
PBS0.9mlを加えた後、CEAを100，30，10，
３，1nｇ／mlとなるよう健常人血清で稀釈し
た各濃度の標準液0.1mlを加え、前記第７図の
装置のコンベア用チエーン上に乗せ、傾斜角10
度、回転数30rpmで20分間反応を行つた。反応
終了後、洗浄剤で洗浄し100mg／dlのｏ―フエ
ニレンジアミンおよび0.3％過酸化水素を含む
酵素基質液２mlを加え、再びコンベア用チエー
ン上に乗せ傾斜角10度、回転数30rpmで20分間
反応を行なつた。反応終了後4N塩酸0.5mlを加
え反応を停止し、分光光度計を用いて波長
492nmで吸光度を測定した。得られた標準曲線
を第４図に示した。
第１図は本発明の反応方法と従来の反応方法の
検量線を比較したグラフ、第２図は本発明の反応
方法で反応時間の短縮が可能であることを示すグ
ラフ、第３図は実施例１のAFPの測定における
標準曲線を示すグラフ、第４図は実施例２の
CEAの測定における標準曲線を示すグラフ、第
５図は本発明装置の一実施例を表わす図、第６図
は第５図の装置の動力伝達系の説明図、第７図は
本発明の他の装置の一実施例を表わす図、第８図
および第９図は第７図の装置の反応容器載架部の
拡大図である。 Ａ…反応容器、１…反応容器ホルダー、２…支
持枠、３，１０６，１１４…モーター、４…固定
台、５…ネジ、６，１０５，１１３…減速器、
７，１０７，１１５…調節器、８…かさ歯車、９
…同軸歯車、１０…中間歯車、１１…チエーン、
１０１…コンベア用チエーン、１０２…スプロケ
ツト、１０３，１１１…回転軸、１０４，１１２
…歯車、１０８…押えローラー、１０９…ベル
ト、１１０…プーリー、１１６…支持板、１１７
…ローラー。
検量線を比較したグラフ、第２図は本発明の反応
方法で反応時間の短縮が可能であることを示すグ
ラフ、第３図は実施例１のAFPの測定における
標準曲線を示すグラフ、第４図は実施例２の
CEAの測定における標準曲線を示すグラフ、第
５図は本発明装置の一実施例を表わす図、第６図
は第５図の装置の動力伝達系の説明図、第７図は
本発明の他の装置の一実施例を表わす図、第８図
および第９図は第７図の装置の反応容器載架部の
拡大図である。 Ａ…反応容器、１…反応容器ホルダー、２…支
持枠、３，１０６，１１４…モーター、４…固定
台、５…ネジ、６，１０５，１１３…減速器、
７，１０７，１１５…調節器、８…かさ歯車、９
…同軸歯車、１０…中間歯車、１１…チエーン、
１０１…コンベア用チエーン、１０２…スプロケ
ツト、１０３，１１１…回転軸、１０４，１１２
…歯車、１０８…押えローラー、１０９…ベル
ト、１１０…プーリー、１１６…支持板、１１７
…ローラー。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ 反応容器の内壁面に結合して存在する第１の
反応性物質と液相に存在する第２の反応性物質と
の反応を行なわせるに当り、前記第２の反応性物
質を含む液を入れた該反応容器の口を水平方向よ
り上方５ないし45度の任意の角度に保持しつつ、
10ないし100rpmの任意の回転数で、該反応容器
の軸を中心に回転させながら行なわせる反応方
法。 ２ 反応容器の内壁面に結合して存在する反応性
物質が抗原又は抗体であり、液相に存在する反応
性物質が対応する抗体又は抗原である特許請求の
範囲第１項記載の反応方法。 ３ 反応容器の内壁面に結合して存在する反応性
物質が抗体であり、液相に存在する反応性物質が
前記抗体に対応する抗原と該抗原を放射性同位体
元素、酵素又は螢光物質で標識した標識抗原との
混合物である特許請求の範囲第１項記載の反応方
法。 ４ 反応容器の内壁面に結合して存在する反応性
物質が不溶化した抗体とその抗体に対応する抗原
との複合物であり、液相に存在する反応性物質が
放射性同位元素、酵素又は螢光物質で標識された
該不溶化反応性物質に対応する標識抗体である特
許請求の範囲第１項記載の反応方法。 ５ 反応容器の内壁面に結合して存在する反応性
物質が不溶化した抗体とその抗体に対応する標識
抗原との複合物又は不溶化した抗体、その抗体に
対応する抗原及び酵素標識抗体との３者の複合物
であり、液相に存在する反応性物質が酵素基質で
ある特許請求の範囲第１項記載の反応方法。 ６ 反応容器が、ガラス又はプラスチツク製であ
り、内径が５〜20mmの円柱状又は角柱状の容器で
ある特許請求の範囲第１項記載の反応方法。 ７ 支持枠の外面に等間隔で横方向に並べて突設
したホルダー、各ホルダーを同一方向に10ないし
100rpmの任意の回転数で回転させる手段、およ
び前記ホルダーの突出方向を水平方向に対して上
方０ないし90度の任意の角度に向けて前記支持枠
全体を固定するため固定手段とからなる反応容器
傾斜回転装置。 ８ 自由回転するローラーを運搬面に取付けたコ
ンベアチエーン、該チエーンを一定範囲の任意の
速度で一方向に駆動させる手段、そして前記ロー
ラー上に載架した反応容器に接触しながら運動し
て該反応容器を10ないし100rpmの任意の回転数
で一定方向に回転させるためのベルト、及び前記
ローラー上に載架した反応容器の口を水平方向よ
り上方０ないし90度の任意の角度に保持する手段
とからなる反応容器傾斜回転装置。
Priority Applications (12)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP56134534A JPS5836631A (ja) | 1981-08-27 | 1981-08-27 | 固相と液相との反応方法及び装置 |
| US06/407,903 US4482636A (en) | 1981-08-27 | 1982-08-13 | Method for reacting solid and liquid phases |
| GB08223783A GB2105462B (en) | 1981-08-27 | 1982-08-18 | Test utilising inclined reaction vessel |
| AR290407A AR231029A1 (es) | 1981-08-27 | 1982-08-24 | Aparato para hacer girar uno o mas recipientes de reaccion en posicion inclinada |
| BR8204980A BR8204980A (pt) | 1981-08-27 | 1982-08-25 | Processo para reacao de uma primeira substancia reativa ligada a superficie da parede interna de um vaso de reacao com uma segunda substancia reativa em uma fase liquida e aparelho para rotacao de um ou mais vasos de reacao em uma posicao in clinada |
| CA000410185A CA1197666A (en) | 1981-08-27 | 1982-08-26 | Method and apparatus for reacting solid and liquid phases |
| FR8214723A FR2512207B1 (fr) | 1981-08-27 | 1982-08-27 | Procede et appareil pour faire reagir des phases solides et liquides, en particulier pour dosages immunologiques |
| DE19823231994 DE3231994A1 (de) | 1981-08-27 | 1982-08-27 | Verfahren und vorrichtung zur umsetzung von festen und fluessigen phasen |
| SE8207486A SE454466B (sv) | 1981-08-27 | 1982-12-29 | Immunologiskt forfarande och apparat for omsettning av fasta och flytande faser varvid reaktionskerlet roterar under lutning |
| NL8300089A NL191322C (nl) | 1981-08-27 | 1983-01-11 | Immunoassay in een reactievaatje. |
| CH1073/83A CH662426A5 (de) | 1981-08-27 | 1983-02-25 | Verfahren und vorrichtung zur umsetzung von festen und fluessigen phasen. |
| SE8307238A SE435999B (sv) | 1981-08-27 | 1983-12-30 | Apparat for att rotera reaktionskerl i lutande lege |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP56134534A JPS5836631A (ja) | 1981-08-27 | 1981-08-27 | 固相と液相との反応方法及び装置 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS5836631A JPS5836631A (ja) | 1983-03-03 |
| JPS6161857B2 true JPS6161857B2 (ja) | 1986-12-27 |
Family
ID=15130561
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP56134534A Granted JPS5836631A (ja) | 1981-08-27 | 1981-08-27 | 固相と液相との反応方法及び装置 |
Country Status (11)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4482636A (ja) |
| JP (1) | JPS5836631A (ja) |
| AR (1) | AR231029A1 (ja) |
| BR (1) | BR8204980A (ja) |
| CA (1) | CA1197666A (ja) |
| CH (1) | CH662426A5 (ja) |
| DE (1) | DE3231994A1 (ja) |
| FR (1) | FR2512207B1 (ja) |
| GB (1) | GB2105462B (ja) |
| NL (1) | NL191322C (ja) |
| SE (2) | SE454466B (ja) |
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| US4971904A (en) * | 1987-06-26 | 1990-11-20 | E. I. Du Pont De Nemours And Company | Heterogeneous immunoassay |
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| JPH06501099A (ja) * | 1990-09-11 | 1994-01-27 | ヴォアヒーズ・テクノロジース・インコーポレーテッド | 被覆された毛管 |
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| US5795784A (en) | 1996-09-19 | 1998-08-18 | Abbott Laboratories | Method of performing a process for determining an item of interest in a sample |
| US5856194A (en) | 1996-09-19 | 1999-01-05 | Abbott Laboratories | Method for determination of item of interest in a sample |
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- 1982-08-24 AR AR290407A patent/AR231029A1/es active
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