【発明の詳細な説明】
オルトエステルは通常有機ニトリル化合物とア
ルコール及び塩化水素とを反応させてイミドエー
テル塩酸塩を得、次いで該塩酸塩をアルコーリシ
スして製造される。しかして、かかる方法で製造
されるオルトエステル反応生成液中には、不純物
として塩化アンモニウム、アミド類、トリアジン
誘導体等が含まれている。かかる不純物中でも塩
化アンモニウムはオルトエステルと等モル副生す
るのでまず該塩化アンモニウムを除去することが
必要であり、従来は反応生成液を別して塩化ア
ンモニウムを除去する方法、反応生成液を水中に
投入して除去する方法等が知られている。
上記の精製法のうち、工業的規模での実施に当
つては過法は反応生成液が有機媒体系であるた
め過時の安全性を確保するのに密閉系で実施す
ることが不可欠であること、及びかかる過のみ
ではアミド類やトリアジン類は除去出来ないた
め、更にかかる不純物の分離操作が必要とされる
こと等の点で実用上問題が多いのに対し、反応生
成液を水中に投入する精製法は、上記の如き工程
的なわずらわしさがない上、塩化アンモニウムと
同時にアミド類、トリアジン誘導体の大部分も除
去し得るので、一挙両得であり、現実的な手段と
言える。
しかしながら、オルトエステル類は本質的に水
に対して不安定であり、加水分解を受け易い物質
であるため、水中投入による精製法では出来る限
り反応生成液と水との接触時間を短かくする等、
その工程管理に細心の注意が必要とされる難点が
あり、オルトエステルの加水分解を防止するのに
それ程厳しい工程管理を要請されることなく、か
かる精製法が実施出来ればそれだけ有利に精製操
作が行なえることになりその工業的な価値は極め
て大であると言える。
しかるに本発明者等はかかる要求を満足すべく
鋭意研究を重ねた結果、有機ニトリル化合物とア
ルコール及び塩化水素とを反応させてイミドエー
テル塩酸塩を得、次いで該イミドエーテル塩酸塩
をアルコーリシスして製造されるオルトエステル
反応生成液を水酸化ナトリウム水溶液又は水酸化
カリウム水溶液と接触させる場合、オルトエステ
ルの加水分解をほとんど心配することなく、効率
良く塩化アンモニウム、イミド類、トリアジン類
等の不純物の大部分を除去出来、高品位のオルト
エステルが有利に得られることを見出し本発明を
完成するに至つた。
本発明を実施するに当つては、まず有機ニトリ
ル化合物とアルコールと塩化水素とを反応させ、
得られるイミドエーテル塩酸塩をアルコーリシス
する。かかる製造方法は既に周知のものであるの
で、以下簡単に説明する。
本発明のイミドエーテル塩酸塩は前述のように
有機ニトリル化合物をアルコールおよび塩化水素
と反応させることにより製造される。このイミド
エーテル塩酸塩合成反応は一般に次式で表わすこ
とができる。
上式においてR1はアルキル基、シクロアルキ
ル基、アリール基またはアラルキル基を示し、好
ましくは炭素数１〜10のアルキル基、炭素数３〜
12のシクロアルキル基、炭素数６〜12のアリール
基または炭素数７〜13のアラルキル基である。
R2はアルキル基、シクロアルキル基またはアラ
ルキル基を示し、好ましくは炭素数１〜10のアル
キル基、炭素数３〜12のシクロアルキル基または
炭素数７〜13のアラルキル基である。好適な有機
ニトリルの具体例としてはアセトニトリル、プロ
ピオニトリル、ブチロニトリル、イソブチロニト
リル、ベンゾニトリル、シアン化ベンジル、シア
ン化ヘキシルなどが挙げられる。好適なアルコー
ルとしてはメタノール、エタノール、プロパノー
ル、イソプロパノール、ブタノール、オクタノー
ル、ベンジルアルコール、シクロヘキサノールな
どを例示することができる。
上記のイミドエーテル塩酸塩の合成反応を行な
うにあたつては、有機ニトリル化合物を脱水剤
（たとえばP2O5、モレキユラーシーブ、MgSO4、
CaCl2、Na2SO4など）で十分に脱水して用いるこ
とが望ましい。脱水した有機ニトリル化合物を等
モル以下または少過剰の無水のアルコールに溶解
し、約−30℃〜＋150℃好ましくは−10℃〜＋60
℃の温度で無水の塩化水素ガスを導入（好ましく
は有機ニトリル化合物に対してほぼ等モル量の塩
化水素ガスを導入）し、約−10℃〜＋60℃で約２
〜100時間程度放置することにより、ほぼ定量的
にイミドエーテル塩酸塩を得ることができる。所
望ならば、この反応系に該反応に直接関与せずか
つ生成するイミドエーテル塩酸塩を溶解しない無
水の溶媒（たとえばエーテル、ヘキサン、クロロ
ホルム、ジオキサン、四塩化炭素など）を加える
ことによつて、生成するイミドエーテル塩酸塩の
析出を容易にしてもよい。
イミドエーテル塩酸塩合成反応後、その反応混
合物をそのままあるいはこれを簡単な減圧濃縮処
理に付したのちアルコーリシスに供することがで
きる。別法として、前記のイミノエステル塩酸塩
合成反応後の混合物を濃縮乾固し、あるいは該反
応混合物から生成イミドエーテル塩酸塩を晶析分
離してアルコーリシズに供することもできる。こ
のアルコーリシス反応は一般に次式で表わすこと
ができる。
上式においてR1およびR2は前述と同じ意味を
有する。R3はR2と同一でも異なつていてもよ
く、アルキル基、シクロアルキル基、アルケニル
基、シクロアルケニル基またはアラルキル基を示
し、好ましくは炭素数１〜10のアルキル基、炭素
数３〜12のシクロアルキル基、炭素数１〜10のア
ルケニル基、炭素数３〜12のシクロアルケニル基
または炭素数７〜13のアラルキル基である。R4
は通常R2と同一であるが、場合によつてはR3と
同一である。好適なアルコールとしてはメタノー
ル、エタノール、プロパノール、ブタノール、オ
クタノール、ベンジルアルコール、シクロヘキサ
ノール、アリルアルコール、プレノール、シンナ
ミルアルコール、などを例示することができる。
本発明でイミドエーテル塩酸塩を系から単離す
ることなく直接アルコーリシスするにあたつて
は、塩基性物質を加えてPHを２〜７に調節して反
応を行なうことが必要である。PH値が低すぎる場
合もPH値が高すぎる場合もオルトエステルの収率
は低下する。なお、この塩基性物質の添加による
PH調節は反応の全期間にわたつて行なう必要はな
く、イミドエーテル塩酸塩に塩基性物質を添加し
たのち短時間内にアルコールを加えるかあるいは
イミドエーテル塩酸塩にアルコールを加えたのち
の短時間内に塩基性物質を添加するかあるいはイ
ミドエーテル塩酸塩にアルコールと塩基性物質を
ほぼ同時に添加するなどによつて反応の初期にお
ける反応液のPH値が２〜７の範囲内になるように
調節すればよく、このPH調節後通常約−30℃〜
150℃好ましくは−10℃〜60℃の温度で約２〜100
時間程度放置するだけで収率よくオルトエステル
を生成させることができる。ここで用いる塩基性
物質としてはたとえば脂肪族アミン類、アミノア
ルコール類、芳香族アミン類、ヒドラジン誘導
体、アンモニアなどの含窒素有機塩、アルカリ金
属アルコラート、アルカリ金属水酸化物、アルカ
リ金属炭酸塩、アルカリ金属アミドなどがあげら
れる。このアルコーリシス反応を行なうに際し、
反応に直接関与しない溶媒たとえばエーテル、ヘ
キサン、ベンゼン、クロロホルム、ジオキサン、
四塩化炭素などを反応系に存在させることはなん
ら差し支えない。
以上の如くして製造されたオルトエステル反応
生成液は特定のアルカリ水溶液と接触させて精製
される。
接触は生成液をアルカリ水溶液に投入する方
法、アルカリ水溶液を生成液に添加する方法等、
任意の方式が採用出来る。アルカリとして好まし
くは水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等の苛性
アルカリが用いられる。かかるアルカリ以外の他
の水溶性塩基類を使用しても本発明の効果は得ら
れない。
アルカリの使用量は生成液中に含有される塩化
アンモニウムに対して20モル％〜50モル％使用す
れば充分である。通常アルカリ水溶液は２〜10重
量％程度の濃度で用いられ、あまりに水の量が少
な過ぎると塩化アンモニウムの溶解が困難になり
一方あまりに多過ぎるとオルトエステルの水相へ
の溶解量が多くなり分解がおこる恐れがある。要
するに水の量は塩化アンモニウムを溶解するに足
る量用いれば充分である。接触時の温度は常温〜
０℃程度の範囲から選ばれる。
接触後は液を静置して有機層と水層に分離させ
る。有機層中にオルトエステルが含まれるので、
これを分液後、必要であれば水層を更に適当なる
溶媒で抽出を行つた後、蒸留を行なえば目的とす
るオルトエステルが得られる。
尚、必要であれば蒸留に先立ち、上記原液を脱
水したり、塩基を添加してPH調整を行なうことも
勿論可能である。
かくして得られるオルトエステル中には塩化ア
ンモニウム、アミド類、トリアジン類等の不純物
は全く含まれておらず、極めて純度の高い製品が
得られると共に、アルカリ水溶液との接触中にオ
ルトエステルが加水分解することもほとんどなく
高収率下にオルトエステルを精製することが出来
る。
かくして得られるオルトエステルは、例えば医
薬品製造中間体あるいは試薬として広く利用され
る。
次に実例を挙げて本発明の方法を更に詳しく説
明する。
実施例 １
温度計、還流冷却器、撹拌装置及び塩化水素ガ
ス吹込み装置を付けた2000mlの三口フラスコへ、
アセトニトリル82.1ｇ、メタノール64.1ｇ、ｎ−
ヘキサン500ｇを仕込み、５℃に冷却しながら該
溶液中に撹拌下に塩化水素ガス74.7ｇを導入し
た。この混合液を20℃に保ち15時間撹拌しながら
反応させた。かくして得られたメチルアセトイミ
ドエーテル塩酸塩含有スラリー液をナトリウムメ
チラート−メタノール溶液にてPH6.0に調整し、
その後メタノールを追加仕込みしメタノールの全
量が134.6ｇになる様にした。次いで系を30℃
で、15時間反応させ、オルト酢酸トリメチル反応
生成液を得た。
反応生成液を５℃に冷却後、それを５％水酸化
ナトリウム水溶液400ｇ中に注いだ。10分間撹拌
後、塩化アンモニウムの溶解を確認して静置し２
層分離後、ｎ−ヘキサン層を分液し、蒸留に付し
108〜109℃留分を捕集し、195.9ｇ（81.5％）の
オルト酢酸トリメチルを得た。含有全窒素量（ア
ミド類、トリアジン類）もわずかに3.5ppmしか
含有されてなく、極めて高純度のオルト酢酸トリ
メチルが得られたことが明かであつた。
尚、比較例として水酸化ナトリウム水溶液に代
えて水を使用した以外は同例と同一の実験を行つ
たところ、オルト酢酸トリメチルはわずか21ｇし
か得られなかつた。
実施例 ２
水酸化ナトリウムに代えて水酸化カリウムを用
いた以外は実施例１と同一の実験を行つたとこ
ろ、ほぼ同様の結果が得られた。
実施例 ３〜11
表に示す如き条件下で実施例１に準じて実験を
行つた。その結果を表に示す。
【表】DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION Orthoesters are usually produced by reacting an organic nitrile compound with an alcohol and hydrogen chloride to obtain an imide ether hydrochloride, and then alcoholysing the hydrochloride. Therefore, the orthoester reaction product liquid produced by this method contains ammonium chloride, amides, triazine derivatives, etc. as impurities. Among these impurities, ammonium chloride is produced as a by-product in equimolar amounts with the orthoester, so it is necessary to remove the ammonium chloride first. Conventionally, methods have been to remove ammonium chloride by separating the reaction product solution, or by pouring the reaction product solution into water. There are known methods for removing it. Among the above purification methods, when implementing on an industrial scale, it is essential to perform the filtration method in a closed system to ensure safety during purification because the reaction product liquid is an organic medium system. , and since amides and triazines cannot be removed by such filtration alone, there are many practical problems in that an additional operation to separate such impurities is required. The purification method does not involve the above-mentioned troublesome process and can also remove most of the amides and triazine derivatives at the same time as ammonium chloride, so it is a win-win and can be said to be a practical means. However, orthoesters are inherently unstable in water and are easily susceptible to hydrolysis, so in the purification method by adding them to water, it is necessary to shorten the contact time between the reaction product liquid and water as much as possible. ,
There is a drawback in that the process control requires careful attention, and if such a purification method can be implemented without requiring very strict process control to prevent hydrolysis of orthoester, the purification operation will be more advantageous. It can be said that the industrial value is extremely large. However, as a result of extensive research in order to satisfy such requirements, the present inventors obtained imide ether hydrochloride by reacting an organic nitrile compound with alcohol and hydrogen chloride, and then alcoholyzed the imido ether hydrochloride. When the produced orthoester reaction product solution is brought into contact with an aqueous sodium hydroxide solution or an aqueous potassium hydroxide solution, impurities such as ammonium chloride, imides, and triazines can be efficiently removed without worrying about hydrolysis of the orthoester. The present invention was completed based on the discovery that a high-quality orthoester can be advantageously obtained by removing this portion. In carrying out the present invention, first, an organic nitrile compound, alcohol, and hydrogen chloride are reacted,
The imide ether hydrochloride obtained is subjected to alcoholysis. Since such a manufacturing method is already well known, it will be briefly explained below. The imide ether hydrochloride of the present invention is produced by reacting an organic nitrile compound with an alcohol and hydrogen chloride as described above. This imide ether hydrochloride synthesis reaction can generally be expressed by the following formula. In the above formula, R 1 represents an alkyl group, a cycloalkyl group, an aryl group, or an aralkyl group, preferably an alkyl group having 1 to 10 carbon atoms, or an alkyl group having 3 to 10 carbon atoms.
cycloalkyl group having 12 carbon atoms, an aryl group having 6 to 12 carbon atoms, or an aralkyl group having 7 to 13 carbon atoms.
R2 represents an alkyl group, a cycloalkyl group, or an aralkyl group, preferably an alkyl group having 1 to 10 carbon atoms, a cycloalkyl group having 3 to 12 carbon atoms, or an aralkyl group having 7 to 13 carbon atoms. Specific examples of suitable organic nitriles include acetonitrile, propionitrile, butyronitrile, isobutyronitrile, benzonitrile, benzyl cyanide, hexyl cyanide, and the like. Examples of suitable alcohols include methanol, ethanol, propanol, isopropanol, butanol, octanol, benzyl alcohol, and cyclohexanol. When carrying out the above synthesis reaction of imide ether hydrochloride, the organic nitrile compound is mixed with a dehydrating agent (e.g. P 2 O 5 , molecular sieve, MgSO 4 ,
It is desirable to fully dehydrate it with CaCl 2 , Na 2 SO 4 , etc.) before use. The dehydrated organic nitrile compound is dissolved in an equimolar amount or a slight excess of anhydrous alcohol, and the temperature is about -30°C to +150°C, preferably -10°C to +60°C.
Anhydrous hydrogen chloride gas is introduced at a temperature of approximately -10°C to +60°C (preferably approximately equimolar amount of hydrogen chloride gas is introduced to the organic nitrile compound).
By leaving it for about 100 hours, imide ether hydrochloride can be obtained almost quantitatively. If desired, by adding to this reaction system an anhydrous solvent (such as ether, hexane, chloroform, dioxane, carbon tetrachloride, etc.) that does not directly participate in the reaction and does not dissolve the formed imidoether hydrochloride, The resulting imide ether hydrochloride may be easily precipitated. After the imide ether hydrochloride synthesis reaction, the reaction mixture can be subjected to alcoholysis as it is or after being subjected to a simple concentration treatment under reduced pressure. Alternatively, the mixture after the imino ester hydrochloride synthesis reaction can be concentrated to dryness, or the produced imide ether hydrochloride can be separated by crystallization from the reaction mixture and subjected to alcoholization. This alcoholysis reaction can generally be expressed by the following formula. In the above formula, R 1 and R 2 have the same meanings as above. R 3 may be the same as or different from R 2 and represents an alkyl group, a cycloalkyl group, an alkenyl group, a cycloalkenyl group, or an aralkyl group, preferably an alkyl group having 1 to 10 carbon atoms or an alkyl group having 3 to 12 carbon atoms. A cycloalkyl group having 1 to 10 carbon atoms, a cycloalkenyl group having 3 to 12 carbon atoms, or an aralkyl group having 7 to 13 carbon atoms. R4
is usually the same as R 2 , but in some cases it is the same as R 3 . Suitable alcohols include methanol, ethanol, propanol, butanol, octanol, benzyl alcohol, cyclohexanol, allyl alcohol, prenol, cinnamyl alcohol, and the like. In the present invention, when imide ether hydrochloride is subjected to direct alcoholysis without isolating it from the system, it is necessary to add a basic substance to adjust the pH to 2 to 7 and carry out the reaction. The yield of orthoester decreases both when the pH value is too low and when the pH value is too high. Furthermore, due to the addition of this basic substance,
PH adjustment does not need to be carried out during the entire period of the reaction, but can be done by adding alcohol within a short time after adding a basic substance to imidoether hydrochloride or within a short time after adding alcohol to imidoether hydrochloride. The PH value of the reaction solution at the beginning of the reaction should be adjusted to within the range of 2 to 7 by adding a basic substance to the imide ether hydrochloride, or by adding alcohol and a basic substance to imide ether hydrochloride almost simultaneously. After this pH adjustment, the temperature is usually about -30℃~
About 2-100 at a temperature of 150℃ preferably -10℃ to 60℃
Orthoester can be produced in good yield just by leaving it for about an hour. Examples of basic substances used here include aliphatic amines, amino alcohols, aromatic amines, hydrazine derivatives, nitrogen-containing organic salts such as ammonia, alkali metal alcoholates, alkali metal hydroxides, alkali metal carbonates, alkali Examples include metal amides. When carrying out this alcoholysis reaction,
Solvents that do not directly participate in the reaction, such as ether, hexane, benzene, chloroform, dioxane,
There is no problem in allowing carbon tetrachloride or the like to exist in the reaction system. The orthoester reaction product solution produced as described above is purified by contacting it with a specific aqueous alkaline solution. Contact can be carried out by pouring the produced liquid into an alkaline aqueous solution, adding an alkaline aqueous solution to the produced liquid, etc.
Any method can be adopted. As the alkali, preferably a caustic alkali such as sodium hydroxide or potassium hydroxide is used. Even if water-soluble bases other than such alkalis are used, the effects of the present invention cannot be obtained. It is sufficient to use the alkali in an amount of 20 mol % to 50 mol % based on the ammonium chloride contained in the product solution. Usually, alkaline aqueous solution is used at a concentration of about 2 to 10% by weight; if the amount of water is too small, it will be difficult to dissolve ammonium chloride, while if it is too large, the amount of orthoester dissolved in the aqueous phase will increase and decompose. may occur. In short, it is sufficient if the amount of water used is sufficient to dissolve ammonium chloride. Temperature at the time of contact is room temperature ~
Selected from a range of about 0°C. After contact, the liquid is allowed to stand still to separate into an organic layer and an aqueous layer. Since orthoester is included in the organic layer,
After separating this, if necessary, the aqueous layer is further extracted with a suitable solvent and then distilled to obtain the desired orthoester. Note that, if necessary, it is of course possible to dehydrate the above-mentioned stock solution or to adjust the pH by adding a base prior to distillation. The orthoester thus obtained does not contain any impurities such as ammonium chloride, amides, triazines, etc., and a product of extremely high purity is obtained, and the orthoester is hydrolyzed during contact with an aqueous alkaline solution. Orthoesters can be purified in high yields with almost no problems. The orthoester thus obtained is widely used, for example, as an intermediate or reagent for pharmaceutical production. Next, the method of the present invention will be explained in more detail by giving examples. Example 1 Into a 2000 ml three-necked flask equipped with a thermometer, reflux condenser, stirring device, and hydrogen chloride gas blowing device,
Acetonitrile 82.1g, methanol 64.1g, n-
500 g of hexane was charged, and 74.7 g of hydrogen chloride gas was introduced into the solution while stirring while cooling to 5°C. This mixture was kept at 20°C and reacted with stirring for 15 hours. The thus obtained slurry containing methyl acetimide ether hydrochloride was adjusted to pH 6.0 with a sodium methylate-methanol solution.
After that, methanol was added to make the total amount of methanol 134.6g. Then the system was heated to 30℃
The mixture was reacted for 15 hours to obtain a trimethyl orthoacetate reaction product solution. After the reaction product solution was cooled to 5° C., it was poured into 400 g of a 5% aqueous sodium hydroxide solution. After stirring for 10 minutes, confirm the dissolution of ammonium chloride and leave it still.
After layer separation, the n-hexane layer was separated and subjected to distillation.
A 108-109° C. fraction was collected, yielding 195.9 g (81.5%) of trimethyl orthoacetate. The total nitrogen content (amides, triazines) was only 3.5 ppm, and it was clear that trimethyl orthoacetate of extremely high purity was obtained. As a comparative example, the same experiment as the same example was conducted except that water was used instead of the aqueous sodium hydroxide solution, and only 21 g of trimethyl orthoacetate was obtained. Example 2 The same experiment as in Example 1 was conducted except that potassium hydroxide was used instead of sodium hydroxide, and almost the same results were obtained. Examples 3 to 11 Experiments were conducted according to Example 1 under the conditions shown in the table. The results are shown in the table. 【table】