JPS6212766B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は式（）： で表わされるプロピオンヒドロキサミン酸を有効
成分とする新規な感染性腎臓結石症治療剤に関す
る。

式（）： で表わされるアセトヒドロキサミン酸（以下、
AHAという）が感染性腎臓結石症の治療に使用
されることは公知である。たとえば、A.マーテ
リーら（A.Martelli et al）（Urology、Vol.
、４、320〜（1981））は、AHAが尿中アンモ
ニウムおよび尿のPHを減少させまた抗生物質治療
を促進させることにより、ウレアーゼ産生バクテ
リアによつてひきおこされる腎臓結石症の治療に
有効であることを指摘している。

しかしながら、AHAには催奇形性のあること
が知られており、たとえば、S.カウブら（S.
Caube et al）（Cancer Res.26、1448（1966））
は、妊娠12日目のメスラツトにAHA単独（una
tantum）を復腔内投与すると、750mg／Kg体重で
は胎児の50％に奇形が生じ、1000mg／Kg体重では
胎児の55％が死亡し、生きのびた胎児の100％に
奇形が生じ、また1500mg／Kg体重では胎児の再吸
収（reabsorption）が100％であることを見いだ
した。またTh.フオン・クレイビツグら（Th.von
kreybig）（Arzneim.Forsch.18、645−657
（1968））もAHAの催奇形性についてカウブらの
結果と同様の結果を認めた。

その他にもAHAには突然変異誘発性があるこ
とがわかつている。たとえば、E.ボーレンフロ
イントら（E.Borenfreund et al）（J.Nat.Cancer
Inst.32、667（1964））は、チヤイニーズハムス
ターの胚の培養細胞にAHAを1.1×10^-4Mになる
ように加えると、DNAの損傷によりひきおこさ
れる染色体の形態的変化が生じることを示した。

またベルギー特許第873836号（1980年１月16
日）には、ネズミチフス菌の２種の菌株、
TA100とTA98を用いてAHAの濃度40000μｇ／
プレートでアメス（Ames）テストを行なつた結
果、やはり突然変異誘発性があることが報告され
ている。

以上のような性質があるためAHAを感染性腎
臓結石症の治療に用いることは好ましくない。

プロピオンヒドロキサミン酸（以下、PHAと
いう）が感染性腎臓結石症に有効であり、かつ
AHAとは異なり催奇形性も突然変異誘発性もな
いことが見いだされた。

つぎにAHAとPHAを系統だてて比較した結果
を示す。

（Irwin法による行動試験） AHAまたはPHAを1000mg／Kg体重で経口投与
したところ、質および量ともに同様な現象がみら
れた。すなわち、同程度の覚醒の減退、運動の減
少、わずかな眼瞼下垂およびわずかな呼吸緩除が
AHAにもPHAにもみとめられた。両者とも250
mg／Kg体重以下では前記の各症状は現われなかつ
た。

（心血管耐性） ウサギにAHAまたはPHAを100mg／Kg体重で経
口投与したところ、血圧がわずかに（20％ほど）
下がつた。PHAでは10〜30分間位の短時間だけ
下がつていたのに対し、AHAでは120分以上も下
がつていた。

100mg／Kg体重の投与量では心拍数には変化が
なかつた。

また50mg／Kg体重にすると、PHAでは血圧の
低下も心拍数の変化もなかつたが、AHAでは血
圧が15％だけ下がり、投与してから120分後も下
がつていた。

（急性毒性） マウスにAHAまたはPHAを経口投与したとき
の急性毒性は両者とも非常によく似ており、
LD₅₀値を算出したところ、AHAでは2471mg／Kg
体重（信頼限界（confidence limits）：2052〜
2971mg／Kg体重）、PHAでは2366mg／Kg体重（信
頼限界：1726〜3243mg／Kg体重）であつた。

なお、T.フオン・クレイビツグら（T.von
kreybig et al）（Arzneim.Forsch.18、645
（1968））による結果は、本発明者らの結果と一部
相反したものであるが、それはおそらくクレイビ
ツグらが本発明者らよりも精度の低い物質を用い
たためと考えられる。

（亜急性毒性） ウイスター（Wistar）種ラツトのオス８匹お
よびメス８匹にAHAまたはPHAを200mg／Kg体重
で経口投与し、４週間にわたり毎日、行動、心臓
状態、エサおよび水の摂取状況を観察し、また１
週間に２回体重を測定した。４週間経過したとこ
ろでラツトを殺して死体を解剖し、血液病学的
（hamatological）および血液化学的
（hematochemical）な検査をした。

すべての試験期間中を通じてAHAを投与した
ラツトにもPHAを投与したラツトにも行動の異
常はみられなかつた。

一方、AHAを投与したラツトではすでに第１
日目からエサの消耗量の減少がみられ、オスでも
メスでもコントロールのものに比べて体重の増加
がみとめられた。同様にPHAを投与したラツト
でもエサの消耗量の減少および体重の増加がみと
められたが、それらの現象はAHAを投与したば
あいに比べてわずかに顕著に現われた。

AHAを投与したばあいにもPHAを投与したば
あいにも、解剖検査により主要臓器（胸腺、精
巣、心臓、肝臓）において、肉眼的には病変はみ
とめられなかつたが栄養の低下がみとめられた。
一方、血液化学パラメーターには顕著な差がみと
められなかつた。

（突然変異誘発性） AHAに関しては前述したごとくである。PHA
に関してもAHAのばあいと同様にしてマウスま
たはチヤイニーズハムスターの胚の培養細胞に
PHAを1.1×10^-4Mになるように加えたところ、
24〜72時間インキユベーシヨンしてもDNAの損
傷によりひきおこされる染色体の形態的変化はみ
とめられなかつた。広範囲の突然変異原によつて
ヒスチジン依存からヒスチジンプロトトローフに
戻されうる特異性および感受性にしたがつて選択
されたネズミチフス菌（用いた菌株：TA1535、
TA100、TA1538、TA97およびTA98）の変異株
を用いてアメス（Ames）テストを行なつた。
PHAは2000μｇ／プレートより大きな投与量で
TA97およびTA98に対してのみ弱い突然変異誘
発性を示したが、AHAは500μｇ／プレートの投
与量ですべての菌株に対して突然変異誘発性を示
した。

（催奇形性） AHAの催奇形性は前述したごとくである。

PHAに関しては妊娠13日目のラツトに300mg／
Kg体重で腹腔内投与した。死亡した胎児の数は
AHAのばあいに比べてわずかに高かつたが
（AHAの50％に対して55％）、生きのびた胎児は
形態学的な見地からは完全に正常な発生をなしと
げた。

以上のことからPHAには催奇形性も突然変異
誘発性もないことがわかつた。

つぎにPHAを用いて治療を行なつた臨床例を
あげて本発明をさらに詳しく説明する。

（臨床例１、32才 男） (1) ウレアーゼ産生バクテリアによる尿感染症 (2) 腎臓結石が再発 シカツノ（staghorn）状腎臓結石症の多再発の
ため右腎結石を切除した。術後、プロテウス・ミ
ラビリス（Proteus mirabilis）により尿感染し
たため、特別な抗生物質治療を２ケ月間行なつた
が効果がなかつた。

該抗生物質治療に加えてPHA500mg／日を投与
して尿中の微生物を殺菌し、尿中のアワモニウム
量および尿のPHを正常値にすることを試みた。

５ケ月治療を続けた結果、薬の副作用もなく、
結石症の再発もみられなかつた。

（臨床例２、57才 男） (1) ウレアーゼ産生バクテリアによる尿感染症 (2) 腎臓結石症再発 シカツノ状結石症の多再発のため左側の腎臓を
摘出した。またシカツノ状結石の除去とともに右
側の低極性の腎臓も摘出した。

右側に結石再発、患者は常時、プロテウス・ミ
ラビリスおよびクレブシエラ（klebsiella）によ
る尿感染症のため尿のアルカリ度がきわめて高
く、尿中アンモニアは150ｍmol／より高かつ
た。

尿中微生物の耐性記録に従つて抗生物質治療を
試みたが効果がなかつた。該抗生物質治療に加え
てPHA375mg／日を併用したところ、尿は酸性と
なり、尿中アンモニウムの量も減少し、尿感染症
も治すことができた。しかし薬物で一時的に抑え
たにすぎないためウレアーゼ産生バクテリアのク
レブシエラが再発した。

５ケ月間治療を続けたが、副作用も結石の容積
増加もみとめられなかつた。

（臨床例３、35才 女） (1) ウレアーゼ産生バクテリアによる尿感染症 (2) 腎臓結石再発 右側腎臓の腎結石を２ケ所切除し、左側腎臓の
腎結石の２カ所あるうちの１カ所を切除した。

患者は右側腎臓にシカツノ状腎臓結石があり、
重篤な腎盂腎炎であつた。

切除して取りだした結石の化学成分はアンモニ
ウム−マグネシウムホスフエイトおよび炭酸塩−
リン灰石（carbonate−apatite）であつた。

８ケ月間抗生物質治療を続けたにもかかわら
ず、患者にプロテウス・ミラビリス尿感染し、細
菌数は10⁵細菌／ml尿であつた。該抗生物質治療
とPHA500mg／日を併用して治療した結果、尿中
のアンモニウム量は正常値に戻り、病的な結晶尿
もなくなつた。

なお、PHAによる副作用はなく、左側腎臓に
おける結石の再発もみとめられなかつた。

（臨床例４、37才 女） (1) ウレアーゼ産生バクテリアによる尿感染症 (2) 腎臓結石再発 1976年および1978年に右側腎臓の腎結石を切除
し、1980年に左側も切除した。患者はなおも右側
にシカツノ状腎臓結石があつたため、右側の結石
切除を予定していた。

切除された結石の化学成分はアンモニウム−マ
グネシウムホスフエイトおよび炭酸カルシウムで
あつた。

また患者は昔からプロテウス・ミラビリスおよ
びクレブシエラによる尿感染症であつた。

抗生物質とPHA500mg／日を併用して治療した
結果、３ケ月後には尿中のアンモニウム量および
尿のPHが正常値に戻り、治療前には常にみられた
病的な結晶尿もでなくなつた。

なお、副作用および左側腎臓における結石の再
発もみとめられなかつた。

（臨床例５、30才 男） (1) ウレアーゼ産生バクテリアによる尿感染症 (2) 腎臓結石再発 シカツノ状腎臓結石再発のため、右側腎臓を摘
出した。また腎盤（pelvis）および腎杯
（calyx）のシカツノ状腎臓結石を除去するため左
側の腎臓を切開した。

切除した結石の化学成分はアンモニウム−マグ
ネシウムホスフエイトおよび炭酸カルシウムであ
つた。

術後も患者はプロテウス・ミラビリスによる執
拗な尿感染症を呈し、尿中アンモニウム量は150
ｍmol／と高く、また尿のアルカリ度およびPH
がきわめて高く、さらに炭酸塩−アパタイトの結
晶尿がでた。

左側腎臓結石切除から８ケ月後に腎杯上部に局
在する腎臓結石が再発した。４年間にわたつて多
種多様な抗生物質治療を続けたが、尿感染症も治
らず、尿中の物理化学成分パラメーターも正常値
にならなかつた。

該抗生物質に加えてPHAを併用して治療した
結果、尿中アンモニウム量および尿のPHを正常化
し、尿感染症を治し、すでに形成されていた結石
の成長を抑え、また結石の再発も防ぐことができ
た。

投与量500mg／日で３ケ月間投与した段階では
副作用はなかつた。

本発明の感染性腎臓結石症治療剤はPHAまた
はその薬理学的に許容しうる塩を有効成分とす
る。

薬理学的に許容しうる塩としては、無機塩とし
てはたとえば、ナトリウム塩、カリウム塩、カル
シウム塩、マグネシウム塩などがあり、有機塩と
してはたとえば、グルコサミン塩、トロメタミン
塩あるいはリジン、アルギニンなどのアミン酸塩
などがある。

PHAはそれが遊離酸のままであつても薬理学
的に許容しうる塩であつても適当な内用賦形剤と
組合せたカプセル剤、錠剤、糖衣錠、あるいは分
散状粉末の形で経口投与することができ、前記各
薬剤には着色剤、香料などが含まれていてもよ
い。

該薬剤は１日１回以上投与し、１回の投与量は
PHAとしておよそ25〜500mg、好ましくは50〜
250mgであり、たとえばカプセル剤または錠剤な
らPHAの遊離酸として72.5〜125〜250mgが好まし
く、糖衣錠ならPHAの遊離酸として72.5〜225〜
250mgが好ましい。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ プロピオンヒドロキサミン酸を有効成分とす
   る感染性腎臓結石症治療剤。 ２ 前記プロピオンヒドロキサミン酸の薬理学的
   に許容しうる塩である、ナトリウ塩、カリウ塩、
   カルシウム塩、マグネシウム塩、グルコサミン
   塩、トロメタミン塩、リジン塩、またはアルギニ
   ン塩を有効成分とする特許請求の範囲第１項記載
   の感染性腎臓結石症治療剤。 ３ 経口投与剤である特許請求の範囲第１項また
   は第２項記載の感染性腎臓結石症治療剤。 ４ 前記経口投与剤がカプセル剤、錠剤、糖衣錠
   またはそれらと同等な剤形である特許請求の範囲
   第１項、第２項または第３項記載の感染性腎臓結
   石症治療剤。 ５ 前記プロピオンヒドロキサミン酸を25〜500
   mg含む特許請求の範囲第１項、第２項、第３項ま
   たは第４項記載の感染性腎臓結石症治療剤。