JPS62132B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、粒状物の製造方法に関する。更に詳
しくは、粒度の均一性の高い粒状物の製造方法に
関する。

従来、例えば、医薬品の分野において、粒状消
化酵素剤を製造する方法としては、消化酵素薬物
および賦形剤等を混合し、これらを懸濁状態で練
合せ、造粒、乾燥、粉砕したのち、篩分けしてあ
る範囲の粒状物のみを取得する方法が知られてい
る。

しかしながら、このような方法による場合に
は、比較的均一な粒度のものが得難く、それ故、
篩分けによつて粒度を揃える必要があるため粒状
物製品の歩留りが悪く、例えば、上記の如き消化
酵素剤の場合においては、せいぜい70〜80％程度
の製品歩留りしか得られていないのが現状であ
る。

しかも、上記消化酵素剤の場合についてみる
と、これは一般に胃溶性の消化酵素薬物と腸溶性
の消化酵素薬物とを別異の粒状物としたのち混合
して、製品としたものであるため、これらの２つ
の粒状物の粒度、比重および形状の相違は、これ
ら２つの粒状物の分離を促進する結果となり望ま
しくない。

しかして、本発明者らは、上記の如き欠点を改
良して粒度および形状の揃つた粒状物を98〜99％
に達するほどの高収率（高い歩留り）で製造する
方法を提供すべく鋭意研究を行つた結果、核剤を
遠心力により回転せしめつつ、これに被覆成分を
被覆せしめる方法によれば、上記の如き目的が充
分に達成し得ることを究明し、本発明に到達した
ものである。

すなわち、本発明は、薬効を示さない非毒性の
炭水化物結晶微粒を遠心力により回転せしめつ
つ、該微粒上に、該微粒の炭水化物と同種または
異種の炭水化物を被覆せしめ、全体として凸状の
球状核剤を得、次いで得られた該核剤を遠心力に
より回転せしめつつ、該核剤上に薬物成分を被覆
せしめることを特徴とする粒状物の製造方法であ
る。

核剤を用いるかあるいは核剤を用いずに生成し
た微粉物を核剤として作用せしめ、これらを遠心
力で回転せしめつつ、その上に被覆成分を被覆せ
しめて造粒せしめる方法は、例えば、遠心流動コ
ーテイング造粒機として知られる造粒機を用いる
ことにより行い得ることが知られている。

しかしながら、その際、核剤として全体として
凸状の球状核剤を用いる方法は知られていない。

上記の遠心流動コーテイング造粒機とは、内側
壁面に沿つて幾分せり上つた内型底面が回転する
ようになつている全体としてバケツト型の造粒機
であり、造粒の際には円型底面を回転させ、そこ
に予め核剤を投入しておくかあるいは核剤を投入
することなしに、上方よりゆつくりと糊剤を含む
被覆成分（有効成分）を落下せしめて、該核剤あ
るいは自然に生成した該被覆成分が凝集して生長
した粉末を核剤として、その上に次第に被覆成分
を付着せしめて粒を生長させ造粒する方法であ
る。

しかして、この造粒機を用いる上記造粒方法に
よれば、比較的球状あるいは楕円状の粒状物が製
造し得る特徴があるが、核剤を用いない場合に
は、粒度分布の広い特に微粉体の多い粒状物が多
量に生成し易い欠点があり、また、核剤を用いた
場合でも、核剤は一般に微粉であり、また、結晶
性であるため、微粉核剤の各立体形成面に対する
被覆が均一に行われ難く、特に比較的小粒の粒状
物を製造する場合等には、核剤の一部が表面に覆
われた製品価値の小さい粒状物が生成し易い欠点
がある。

しかるに、任意の断面形状が円形状あるいは楕
円状等のいわゆる丸みを帯びた全体として凸状の
球状核剤を用いた場合には、上記の如き被覆成分
のみが凝集して生長した微粉体の生成は殆んど見
られず、また、用いる核剤が球状を呈している故
に均一な形状および粒度を示すものを揃え易く、
従つて、被覆成分の被覆を均一に完成させ粒度の
揃つた粒状物を取得し得、しかも、用いた核剤の
一部が表面に露出した製品価値の小さい粒状物が
殆んど生成しないことがわかつた。

本発明で用いる上記の如き全体として凸状の球
状核剤の製造方法は如何なる方法であつても差し
支えないが、上記の如く固体結晶を機械的に粉砕
するか固体微結晶を晶出せしめる方法によつては
得難いために、球状物を製造する工夫が必要とな
る。

本発明は上記の如く、核剤を遠心力により回転
せしめつつ、その上に被覆成分を被覆せしめて造
粒する方法であるが、それ故、上記の如き核剤を
製造するにあたつても、この方法を適用するのが
便利である。

すなわち、固形物の機械的微粉砕物を遠心力に
より回転せしめつつ、これに上記固体成分と同一
又は異種のより微粉砕物と糊剤との混合被覆成分
を付着させ造粒せしめて製造する方法である。こ
のような方法によれば、最初の機械的微粉砕物の
一部の表面が露出することはあるが、全体として
凸状の粒状物が得られる。このものは核剤として
用いられ、製品粒状物の内に完全に包含されるも
のであるから、上記の如き一部表面が露出するこ
とについて何ら問題はなく、上記の如き方法によ
れば、本発明の核剤として好適に用いられる全体
として凸状の球状核剤が高い収率で製造される利
点がある。具体的には、例えば、乳糖、グラニユ
ー糖の如き結晶の微粉末（例えば、32〜42メツシ
ユ）に対し、これを遠心流動コーテイング造粒機
中に投入して遠心力により回転せしめつつ、糊剤
として例えばポリビニルピロリドンを用いて、こ
れに上記微粉砕物よりも更に一層微粉の乳糖、グ
ラニユー糖等を被覆せしめることにより、全体と
して凸状の球状核剤（例えば、24〜32メツシユ）
を、所望の粒度における歩留り96〜99％程度で製
造することができるのである。

このようにして製造した全体として凸状の球状
核剤は、本発明方法の核剤として好適に使用しう
るもので 特に、該核剤が上記の如く薬効を示さない非毒
性の乳糖、グラニユー糖、シヨ糖の如き炭水化物
あるいはリン酸カルシウムの如き無機鉱酸塩であ
る場合には、人間を含む動物に投与しうるため、
これを核剤として薬効成分を被覆成分とすること
ができるので、均一に粒度の揃つた粒状薬剤を製
造するための核剤形成成分として望ましい。

それ故、上記の如き成分からなる核剤を製造す
る場合において、薬効を示さない非毒性の炭水化
物結晶微粒を遠心力により回転せしめつつ、該微
粒上に該微粒の形成成分である炭水化物と同種又
は異種の炭水化物を被覆せしめる場合には、粒度
が均一となるだけでなく、更に比重が比較的揃つ
た全体として凸状の球状核剤が製造し易く望まし
いことがわかつた。

本発明方法は、上記の如くして予め成形した全
体として凸状の球状核剤を遠心力により回転せし
めつつ、該核剤上に被覆成分を被覆せしめより大
きな粒度に造粒せしめることにより行なわれる。

それ故、核剤成分および被覆成分を選択するこ
とにより、適用分野に応じた粒状物を製造するこ
とができる。例えば、粒状物更には均一粒度の粒
状物が望ましい消化酵素剤、抗生剤、消炎鎮痛剤
のごとき薬剤、肥料、動物用飼料あるいはある種
の菓子、調味料、嗜好食品等に利用しうるもので
ある。

本発明方法により粒状物を製造する方法を具体
的に記載すれば次の通りである。

前記の如くして製造した全体として凸状の球状
核剤の所定量を、遠心流動コーテイング造粒機中
に投入して、この球状核剤を遠心力（ローターの
回転による）により回転せしめつつ、同時に遠心
流動コーテイング造粒機の側壁と回転体との間
（スリツト）から吹き出す空気流により制禦され
た高さまで上方に吸き上げ、この吹き上げられた
流れの上方に位置するスプレーガン（例えば、ペ
ン型スプレーガン、0.5ｍ／ｍφ）より、例え
ば、砂糖と水との適当な混合により作られたシロ
ツプ液あるいは水単独又はメタノール、エタノー
ル、イソプロパノール、アセトン、メチルエチル
ケトン、メチルイソブチルケトン等の低沸点の有
機溶媒あるいは水等の単独溶媒又は混合溶媒に、
例えばポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピ
ルセルローズ、ヒドロキシプロピルメチルセルロ
ーズ等の有機重合体を溶解した溶液（コーテイン
グ液）を噴霧させて、該球状核剤を湿潤させ、更
に、この遠心流動コーテイング造粒機の上方に位
置するコーテイング粉末導入口よりコーテイング
粉末を導入して上記湿潤した球状核剤に付着させ
ると云う操作を一定時間行うことにより、所望の
粒度の粒状物を歩留り97〜99％程度で製造するこ
とができるのである。上記方法において、一般に
は、球状核剤の回転、空気による吹上げ、コーテ
イング液の噴霧およびコーテイング粉末の投入
は、定常状態において同時的に行なわれるが、場
合によつては、間欠的に行つてもよい。スプレー
ガンの空気圧、同空気量、ローターの回転数およ
び温度、スリツトからの空気量、空気圧および空
気の温度等の機械操作条件、更には、コーテイン
グ粉末の種類、量、コーテイング液の種類、濃度
等の基材条件は、いずれも目的とする製品に応じ
て繰返し試験をすることにより容易に決定するこ
とができるものであり、例えば、これらの具体的
操作条件については実施例に記載した通りであ
る。

本発明方法により製造される目的物は、予め成
形した全体として凸状の球状核剤を用いる点にあ
り、また、これを遠心力により回転せしめつつそ
の上に被覆成分を被覆せしめる点にある。それ
故、目的物の種類の如何は問わないのは、本発明
の目的からして明らかであり、粒度の揃つた且つ
比較的均一な被覆を要求する製品については、例
えば、既に前記した諸分野に及ぶのである。

本発明の好ましい実施態様は、上記本願発明の
特徴および目的に鑑み、予め成形した全体として
凸状の球状核剤が薬効を示さない非毒性成分より
形成されているものであり、また、予め成形した
全体として凸状の球状核剤が薬効を示さない非毒
性の炭水化物または無機鉱酸塩より形成されてい
るものであり、更に好ましくは、予め成形した全
体として凸状の球状核剤が、薬効を示さない非毒
性の炭水化物結晶微粒を遠心力により回転せしめ
つつ、該微粒上に、該微粒の炭水化物と同種また
は異種の炭水化物を被覆せしめた全体として凸状
の球状核剤のものを用いる態様である。

以下、実施例をあげ本発明方法を詳述する。こ
れらの実施例は、限られた分野における実施例を
例示したものであり、本発明はこれらに何ら限定
されるものではない。

実施例 １ (1) 遠心流動コーテイング造粒機（内容積約10
）を用い下記条件下に全体として凸状の球状
核剤（基顆粒）を製造した。

遠心流動コーテイング造粒機の操作条件： スプレーガン ペン（pen）型0.5ｍ／ｍφ スプレー空気圧 1.5〜2.0Kg／cm² スプレー空気量 35〜40／min ローター回転数 150〜170r.p.m スリツト空気量 150／min スリツト空気温度 50〜70℃ 基顆粒製造に用いた基材（下記４水準）： (1) 微粉核剤 乳糖32−42メツシユ 2.5Kg コーテイング粉末 乳糖200メツシユ 2.5Kg コーテイング液 １％ポリビニルピロリド
ン水溶液 1.2 (2) 微粉核剤 乳糖32〜42メツシユ 2.5Kg コーテイング粉末 コーンスターチ200メ
ツシユ 2.5Kg コーテイング液 １％ポリビニルピロリド
ン水溶液 1.2 (3) 微粉核剤 グラニウ糖32〜42メツシユ
2.5Kg コーテイング粉末 乳糖200メツシユ 2.5Kg コーテイング液 １％ポリビニルピロリド
ン水溶液 1.2 (4) 微粉核剤 グラニウ糖32〜42メツシユ
2.5Kg コーテイング粉末 コーンスターチ200メ
ツシユ 2.5Kg コーテイング液 １％ポリビニルピロリド
ン水溶液 1.2 上記操作条件および基材を用い、遠心流動コ
ーテイング流動機に微粉核剤の全量を入れ、ロ
ーターを回転しつつスリツトより空気を吹き込
み、上記微粉核剤を空気により吹き上げつつ全
体として遠心力により回転させておき、これ
に、コーテイング粉末およびコーテイング液を
除々に投入し、該微粉核剤上にコーテイング液
で粘着せしめてコーテイング粉末を被覆せしめ
た。その結果、微粉核剤は結晶微粉であつたた
め鋭利な角ばつた部分を持つていたが、上記の
如くして製造した基顆粒は、いずれも全体とし
て凸状の球状核剤、20〜36メツシユのものであ
つた（歩留り98％）。

なお上記(4)の水準においてコーテイング液
を、１％ポリビニルピロリドン水溶液に替え
て、３％ポリビニルピロリドンエタノール溶
液、３％ポリビニルピロリドンイソプロパノー
ル溶液、30％ポリビニルピロリドンエタノール
溶液、30％ポリビニルピロリドンイソプロパノ
ール溶液、１％ヒドロキシプロピルセルローズ
エタノール溶液および１％ヒドロキシプロピル
セルローズイソプロパノール溶液をそれぞれ用
いた場合について同様の実験を行つた（ただ
し、スリツト空気温度は25〜30℃とした）が、
上記とほぼ同様な結果が得られた。

(2) 上記の如くして製造した基顆粒を用いて、遠
心流動コーテイング造粒機を用い下記条件下に
粒状物（胃顆粒）の製造を行つた。

遠心流動コーテイング造粒機の操作条件： スプレーガン Pen型0.5ｍ／ｍφ スプレー空気圧 1.5〜2.0Kg／cm² スプレー空気量 35〜40／min ローター回転数 150〜170r.p.m スリツト空気量 100／min スリツト空気温度 25〜30℃ 胃顆粒製造に用いた基材： 全体として凸状の球状核剤（上記水準(1)のも
の） 1.2Kg コーテイング粉末胃溶性消化酵素剤（100メツ
シユ） 2.25Kg コーテイング液３％ポリビニルピロリドンイソ
プロパノール溶液 １ 実際の製造は、上記実施例１の(1)の方法に準
じて行つた。得られた胃顆粒は、全体として凸
状の球状粒状物であり、用いた球状核剤の表面
全体がコーテイング粉末で被覆されており球状
核剤が外表面を形成しているものは見られなか
つた。その大きさは、16〜32メツシユ（歩留り
97％）であつた。

また、上記コーテイング液を、３％ポリビニ
ルピロリドンエタノール溶液、30％ポリビニル
ピロリドンイソプロパノール溶液、30％ポリビ
ニルピロリドンエタノール溶液、１％ヒドロキ
シプロピルセルローズイソプロパノール溶液お
よび１％ヒドロキシプロピルセルローズエタノ
ール溶液に替えて、上記と同様にして胃顆粒を
製造したところ、ほぼ上記と同様のすぐれた結
果が得られた。

比較例 １ この比較例は、実施例１に用いた流動コーテイ
ング造粒機を用い、核剤として結晶微粉の乳糖を
そのまま用いて胃顆粒を製造した場合を記したも
のである。

遠心流動コーテイング造粒機の操作条件： スプレーガン ペン型 0.5ｍ／ｍφ スプレー空気圧 1.6Kg／cm² スプレー空気量 30／min ローター回転数 160r.p.m スリツト空気量 100／min スリツト空気温度 20〜25℃ 胃顆粒製造に用いた基材： 結晶微粉核剤 乳糖35〜40メツシユ 1.2Kg コーテイング粉末 胃溶性消化酵素剤（200メツ
シユ） 2.25Kg コーテイング液 30％ポリビニルピロリドンイソ
プロパノール溶液 700ml 上記実験は、上記実施例１の(1)の方法に準じて
行つたが、得られた胃顆粒は、用いた結晶微粉核
剤が全体として凸状の球状粒状物ではなく、一部
鋭角部分を有しているものであつたため、当該核
剤の一部が表面に露出しており、製品として使用
し難いものであつた。

実施例 ２ 遠心流動コーテイング造粒機を用い、下記条件
下に実施例１の(1)と同様の方法で、腸顆粒を製造
した。

遠心流動コーテイング造粒機の操作条件： スプレーガン ペン型0.5ｍ／ｍφ スプレー空気圧 1.5〜2.0Kg／cm² スプレー空気量 35〜40／min ローター回転数 150〜170r.p.m スリツト空気量 100／min スリツト空気温度 25〜35℃ 腸顆粒製造に用いた基材： 全体として凸状の球状核剤（上記実施例１の(1)の
水準(4)のもの） 0.6Kg コーテイング粉末腸溶性消化酵素剤（200メツシ
ユ） 1.334Kg コーテイング液３％ポリビニルピロリドンイソプ
ロパノール溶液 1.8 得られた腸顆粒は、全体として凸状の球状粒状
物であり、用いた球状核剤の表面全体がコーテイ
ング粉末で被覆されており、球状核剤が外表面を
形成しているものは見られなかつた。その大きさ
は、16〜32メツシユ（歩留り97.5％）であつた。
また、上記コーテイング液を、３％ポリビニルピ
ロリドンエタノール溶液、30％ポリビニルピロリ
ドンイソプロパノール溶液、30％ポリビニルピロ
リドンエタノール溶液、１％ヒドロキシプロピル
セルローズイソプロパノール溶液および１％ヒド
ロキシプロピルセルローズエタノール溶液に替え
て、上記と同様にして腸顆粒を製造したところ、
ほぼ上記と同様のすぐれた結果が得られた。

なお、上記実験で得られた腸顆粒は、日本薬局
方第一般試験法第33項崩壊試験法により試験した
ところ、いずれの腸顆粒も３分以内で崩壊した。

実施例 ３ 上記実施例２で得られた腸顆粒に対し、実施例
１の(1)の方法に準じて、胃難溶性で腸溶性のコー
テイング被覆を行つた。

実験条件は下記の通りである。

遠心流動コーテイング造粒機： スプレーガン ペン型0.5ｍ／ｍφ スプレー空気圧 1.5〜2.0Kg／cm² スプレー空気量 35〜40／min ローター回転数 150〜170r.p.m スリツト空気量 400／min スリツト空気温度 25〜30℃ 腸溶性コーテイングに用いた基材： 腸顆粒 1.5Kg コーテイング液（ヒドロキシプロピルメチルセル
ロースフタレートを被覆主成分とするメチレンク
ロライド・エタノール混合溶媒溶液） ６ 得られた腸溶性コーテイング被覆腸顆粒は、ほ
ぼ完全に被覆されており（歩留り100％）、日本薬
局方一般試験法第33項崩壊試験法により試験した
ところ、液60分合格後液３分以内で崩壊し
た。

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. １ 薬効を示さない非毒性の炭水化物結晶微粒を
   遠心力により回転せしめつつ、該微粒上に、該微
   粒の炭水化物と同種または異種の炭水化物を被覆
   せしめ、全体として凸状の球状核剤を得、次いで
   得られた該核剤を遠心力により回転せしめつつ、
   該核上に薬物成分を被覆せしめることを特徴とす
   る粒状物の製造方法。